Автореферат и диссертация по медицине (14.01.15) на тему:ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ АЛЕНДРОНАТА НА ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ЭНДОПРОТЕЗА ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА

на правах рукописи

Тургумбаев Тимур Нуржанович

Изучение влияния алендроната на формирование вторичной стабильности эндопротеза тазобедренного сустава.

14.01.15. Травматология и ортопедия.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□3493565

Москва-2010 г.

003493565

Работа выполнена в ФГУ «Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

доктор мед. наук, профессор Родионова Светлана Семеновна Официальные оппоненты:

доктор мед. наук Скороглядов Александр Васильевич кандидат мед. наук Колондаев Александр Федорович

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский ' клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «09» апреля 2010 г в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.112.01 в ФГУ Центральном научно-исследовательском институте травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова Росмедтехнологий Адрес: 127299, г. Москва, ул. Приорова 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЦИТО.

Автореферат диссертации разослан « Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

» 2010 г.

Михайлова Л.К.

Актуальность работы.

Тотальное эндопротезирование одно из востребованных операций при лечении заболеваний и повреждений суставов (Цваймюллер К. 2005). Широкое внедрение этой операции в клиническую практику позволяет не только улучшить качество жизни людей, но и вернуть работоспособность, что немаловажно, учитывая рост заболеваемости тазобедренного сустава, в том числе у лиц молодого и среднего возраста (Ключевский В.В. и др. 2009). Однако выполнение операции сопряжено с высоким риском повторных вмешательств (Ахтямов И.Ф. 2006). Несмотря на улучшение дизайна, качества используемого материала и технологии изготовления имплантатов, значительная часть пациентов, спустя 5-10 лет, нуждается в ревизионных вмешательствах (Ребегееп А.В. е1 а1. 2005). Наиболее частой причиной неудач является асептическая нестабильность, частота которой колеблется от 20% до 37% (Прохоренко В.М. 2006). «Выживаемость» эндопротезов тазобедренного сустава, прежде всего, связывают с его первичной стабильностью (КоЫ Б. е1. а1. 2005), которая в свою очередь обеспечивается не только подгонкой ножки имплантата, его дизайном и характером покрытия, но и состоянием ремоделирования в период адаптивной перестройки прилежащей к эндопрогезу костной ткани (Слетал А.Н. е1. а1. 2006). Роль исходного нарушения ремоделирования костной ткани в развитии асептической нестабильности подтверждается случаями неудовлетворительных результатов при использовании эндопротезов 3-го поколения, увеличением риска ее развития при эндопротезировании на фоне остеопороза, асептического некроза головки бедренной кости у пациентов, принимающих глюкокортикоиды или оперированных на фоне таких вредных привычек, как алкоголизм и курение (Родионова С.С. и др. 2008; Клюшниченко И.В. 2008). Оптимизация интенсивности резорбции и костеобразования в костной ткани, прилежащей к эндопротезу (Миронов С.П. и др. 2006), наиболее актуальна в течение первого года после операции, так как стрессовое ремоделирование являясь реакцией приспособления кости к новым условиям, первоначально

3

проявляется усилением остеолиза (Arabmolagh M. et. al. 2006). Прогрессивная потеря костной ткани в период стрессового ремоделирования может сопровождаться, ранней асептической нестабильности. (Hallan G. et. al. 2006) Интенсивность резорбции костной ткани, как установлено, является процессом, который можно регулировать различными фармпрепаратами (Bhandari M. et.al. 2005; Lai К. et. al. 2005). В настоящее время наиболее перспективными из них считаются бисфосфонаты (Wang C.J. et. al. 2006). К препаратам этой группы относится и алендронат. Его влияние на интенсивность резорбции костной ткани показано не только в экспериментальных исследованиях на крысах (Tadayoshi Т. 2006), но и в клинической практике при лечении высокооборотных форм системного остеопороза (Chapurlat R.D.et.al. 2008). В крупномасштабных клинических исследованиях доказана безопасность его непрерывного применения сроком до 10 лет. (Hochberg M. et. al. 2006) Имеется ряд сообщений о применении алендроната при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов (Arabmotlagh M. et.al. 2006; Nishioka T. et. al. 2007). Авторы отметили заметное, по сравнению с контрольной группой, снижение потери МПК в зонах, прилежащих к имплантату. Однако есть и противоположные сообщения (Rubash Н.Е. et.al. 2005), в которых не выявлено влияния алендроната на интенсивность остеолиза прилежащей к эндопротезу костной ткани. Сохранение дефицита минеральной плотности костной ткани (МПК) в зонах Груена, (Fottner A. et. al. 2006), за счет увеличения микроподвижности имплантата, исключает возможность вторичной (биологической) стабильности и тем самым создает условия для развития ранней асептической нестабильности.

До настоящего времени неясно, за счет каких механизмов при использовании алендроната увеличивается МПК зон Груена: только за счет снижения интенсивности резорбции или препарат способен увеличивать интенсивность костеобразования? Нет данных о связи эффективности лечения с возрастом, полом, наличием остеопороза и особенностями

4

нагрузки зон Груена. Практически отсутствуют сведения о возможности использования алендроната у мужчин, хотя ранее было показано (Клюшниченко И.В. 2008), что интенсивность резорбции губчатой кости зон Груена в период адаптивной перестройки у мужчин, как и у женщин, опережает возрастную атрофию. Известные данные (Клюшниченко И.В. 2008) о сохранении в зонах R3 и R5,представленных кортикальной костью, независимо от пола, дефицита МПК, относительно базовых измерений, даже спустя 15 месяцев требуют изучения влияния алендроната не только на губчатую, но и кортикальную кость.

Выше изложенное стало основанием для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования: Оптимизация условий формирования вторичной (биологической) стабильности эндопротеза тазобедренного сустава у лиц разного пола и возраста.

Задачи исследования:

1 В сравнительном контролируемом исследовании изучить влияние алендроната (фосамакса) на динамику МПК зон Груена у женщин в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава.

2 Оценить влияние возраста на эффективность использования алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин.

3 В сравнительном контролируемом исследовании дать оценку эффективности применения алендроната при эндопротезировании пациенток с системным остеопорозом и деформирующим артрозом.

4 Оценить влияние алендроната на динамику МПК зон Груена в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования мужчин.

5 С учетом особенностей динамики МПК во временном интервале 3-15 месяцев дать оценку влияния алендроната на механизмы

ремоделирования в период формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата. 6 Оценить влияние алендроната на кортикальную кость зон Груена и массу костной ткани вне контакта с имплантатом.

Научная новизна

Впервые в клинике в сравнительном контролируемом исследовании установлено, что алендронат (70 мг. один раз в неделю) при приеме в период адаптивной перестройки после эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин, не снижая интенсивности потери кости, обеспечивает прирост МПК за счет усиления интенсивности костеобразования.

Доказано, что под влиянием алендроната остеоинтеграция на границе «имплантат-кость», как обязательный компонент формирования вторичной (биологической) стабильности, во временном интервале 6-15 месяцев происходит интенсивнее, чем в контрольной группе.

Отмечена возрастная зависимость влияния алендроната на течение адаптивной перестройки: использование препарата более эффективно у лиц моложе 55 лет.

Показана способность алендроната позитивно изменять хаотический характер ремоделирования, наблюдаемый в период адаптивной перестройки костной ткани у пациентов, оперированных на фоне остеопороза.

Выявлено, что алендронат нормализует интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости зон Груена, а также оказывает влияние на костную ткань вне контакта с имплантатом.

Доказано, что у мужчин прием алендроната, также как у пациенток с остеопорозом, обеспечивает переход ремоделирования на уровень близкий к норме.

Использование алендроната впервые показало возможность «перераспределения» массы костной ткани из зоны вне контакта с эндопротезом (Я4), в проксимальные зоны Груена, восстановление МПК которых необходимо для формирования первичной стабильности.

6

Практическая значимость

С целью ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава обоснована целесообразность назначения алендронат 70 мг. один раз в неделю (фосамакс 70) в течение 12 месяцев после операции.

Применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки) тазобедренного сустава независимо от пола снижает у пациентов риск сохранения дефицита МПК зон Груена.

Доказано, что в группу риска, требующую обязательного назначения алендроната в послеоперационном периоде, должны войти женщины в возрасте пред- и ранней менопаузы, а также пациентки, которым операция эндопротезирования проводится на фоне системного остеопороза.

Установлено, что длительное назначение алендроната после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у мужчин, также как и у женщин, повышает шанс формирования вторичной стабильности.

Обоснована необходимость назначения алендроната в сочетании с альфакальцидолом (не менее 0.5 мкг).

Доказано, что рентгеновская денситометрия (ортопедическая программа) должна быть включена в обязательный перечень исследований у пациентов после операции эндопротезирования, так как является оптимальным количественным методом контроля за восстановлением массы костной ткани, прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза Положения, выносимые на защиту

Под влиянием алендроната ремоделирование костной ткани, прилежащей к эндопротезу, переходит на более высокий уровень, но усиление не выходит за пределы физиологического, что обеспечивает прирост МПК и после отмены препарата.

Восстановление под влиянием алендроната массы костной ткани, . вокруг бедренного компонента эндопротеза, является способом ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практик}' ортопедического отделения НИИ ревматологии РАМН.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: III Российском конгрессе по остеопорозу. Екатеринбург. 6-8 октября 2008, Всероссийской конференции «Эндопротезирование крупных суставов». Конференции с международным участием Москва 2009, IV конференции с международным участием. Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии. Москва. 11-12 февраля 2009.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, 3 из них в изданиях рекомендуемых ВАК.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 131 странице, иллюстрирована 38 рисунками и 36 таблицами, состоит из 4 глав, введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы.

Содержание работы Материалы и методы

С учетом поставленных цели и задач проводилось открытое сравнительное контролируемое исследование, в которое включались пациенты после операции эндопротезирования тазобедренного сустава. Исследование выполнялось в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации и правилами качественной клинической практики.

Объектом исследования стали 180 человек (женщин-132 и мужчин-48) в возрасте от 32 до 75 лет, которым выполнялась операция

8

эндопротезирования одного (171 человек) или двух (9 человек) тазобедренных суставов.

Пациенты случайным образом были разделены на 2 группы. В одной из них больные (50 человек) получали антирезорбтивный препарат OOCAMAKC/FOSAMAX. (активное - действующее вещество: Алендронат натрия/Alendronate sodium. Регистрационный номер: П №008977 от 05.08.2005. Изготовитель «Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды Ваардервег 39,2031 БН Хаарлем, Нидерланды/Waarderweg 39,2031 BN Haarlem,the Netherlands) в сочетании с карбонатом кальция, в другой (133 человека) -только карбонат кальция.

В обеих группах лицам старше 50 лет дополнительно назначали альфакальцидол в суточной дозе 0.5 мкг., так как известно (Holick М F et al 1989; Schacht Е. et.al. 1999) что концентрация Д-гормона в сыворотке с возрастом (в силу нарушения его метаболизма в стареющей коже, использования гиполипидемической диеты, наличия гипертензии, или хронических воспалительных заболеваний) снижается.

Лечение в обеих группах начиналось спустя 2-2,5 недели после операции эндопротезирования и продолжалось в течение 12 месяцев.

Контрольная группа пациентов включала лиц обоего пола подобранных к случаям исследуемой группы по предварительно определенным параметрам. Учитывался возраст, вес, суточное потребление кальция с пищей, наличие или отсутствие вредных привычек как курение, употребление алкоголя и возможность проведения повторных рентгенденситометрических исследований массы костной ткани прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза. Часть пациентов была взята из базы данных, имеющихся в научно-клиническом центре остеопороза ФГУ ЦИТО. Индивидуальный контроль для каждого случая, получавшего алендронат, подбирался выявлением пациентов наиболее близких по возрасту, полу и времени наблюдения. В контрольную группу включались пациенты с такой же патологией, как и в группе лечения. У включенных в

9

исследование пациентов с диспластическим и деформирующим артрозом для выявления сопутствующего остеопороза проводилось денситометрическое обследование поясничного отдела позвоночника (фронтальная проекция, L2-L4) и шейки бедренной кости (на здоровой стороне).

В исследование вошли только пациенты, которым имплантировался эндопротез Цваймюллера, фирмы «Эндопротетик плюс», что исключало влияние дизайна эндопротеза на потерю МПК в сравниваемых группах. Из исследования исключались пациенты, у которых по первым послеоперационным рентгенограммам выявлялись отклонения «метафизарного заполнения», вальгусное или варусное отклонение ножки эндопротеза превышало 10 градусов, так как подобные отклонения могли повлиять на особенности течения адаптивной перестройки прилежащей костной ткани.

Ходьба с помощью двух костылей разрешалась с третьего дня после операции и в течении 6 недель рекомендовалась частичная нагрузка на оперированную конечность. Разгрузка с помощью двух костылей продолжалась до 3-х месяцев, затем - еще 3-4 месяца - с тростью.

Для исключения влияния техники хирургического вмешательства на особенности динамики массы костной ткани, прилежащей к эндопротезу, операции у пациентов сравниваемых групп выполнялись только в отделении эндопротезирования крупных суставов Центрального научно-исследовательского института травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова (одной и той же бригадой хирургов во главе с В. И. Нуждиным ).

Количественная оценка массы костной ткани, прилежащей к эндопротезу, проводилась в зонах Груена (Gruen 1987), которые определяли во фронтальной плоскости в положении больного на спине.

Исследование выполняли по ортопедической программе Prosthetic hip на рентгеновских денситометрах «Lunar Prodigy» (США.) Первое измерение МПК расценивалось как базовое. При последующих измерениях рассчитывали изменение МПК в процентах по отношению к базовой

10

величине. Повторные исследования выполняли через 3, 6, 9, 12 и 15 месяцев. Все измерения и оценка результатов производились одним и тем же исследователем в отделении лучевой диагностики Центрального научно-исследовательского института травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова (зав. отделением - доктор мед. наук, проф. А.К. Морозов) совместно с исполнителем данной работы. Для исключения влияния укладки на показатель МПК, исследуемая конечность закреплялась в специальном зажимном устройстве, которое обеспечивало продолжительную фиксацию в положении 30 градусов внутренней ротации. Чтобы добиться воспроизводимых результатов последующие измерения проводили в точно такой же ротационной позиции.

Пациенты обеих групп перед проведением первой рентгенденситометрии заполняли стандартный опросник, включающий социально-демографический раздел (пол, возраст, вес, рост), вопросы, касающиеся суточного употребления кальция, наличия или отсутствие вредных привычек - злоупотребление алкоголем и курение.

В группах контроля соотношение лиц курящих и злоупотреблявших алкоголем соответствовало их соотношению в группе лечения. Дополнительное назначение карбоната кальция нивелировало различия его суточного потребления у лиц сравниваемых групп.

Всем пациентам выполняли рентгеновские снимки тазобедренных суставов сразу после операции, через 3, 6, 9 и 15 месяцев в переднезадней проекции. Спустя 15 месяцев все пациенты имели 1 тип фиксации (классификация C.A.Enqh) - костное врастание, характеризующееся отсутствием зоны демаркации (просветления) вокруг структурированных поверхностей эндопротеза. До операции функциональное состояние оценивалось - в среднем 56 баллов, спустя 12 месяцев после операции -92балла (Harris W.H. 1969)

Полученные данные обрабатывали с помощью статистического пакета SPSS. Принадлежность к нормальному распределению значений МПК в

11

каждой группе была тестирована с использованием критерия Колмогорова— Смирнова. При неоднородности дисперсий в двух сравниваемых группах (тест Левина), которая была отмечена примерно в половине выборок, применяли t-тест Уэлча (Welch), в остальных случаях — t-тест для двух независимых выборок с двусторонним 5% уровнем значимости. В отдельных случаях существенного отклонения от нормального распределения использовали U-критерий Манна—Уитни. По тем же причинам для проведения дисперсионного анализа использовали (судя по тесту Левина) либо метод Уэлча, либо обычный однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA). Для сравнения выборочных значений МПК с константой применили t-критерий для одной выборки с двусторонним 5% уровнем значимости. Оценку доли положительных и отрицательных результатов в основной группе в сравнении с контролем проводили с использованием таблиц сопряженности 2x2 с анализом по точному критерию независимости Фишера с двусторонним 5% уровнем значимости (таблицы сопряженности 1-го типа). С помощью тех же таблиц вычисляли ряд показателей клинического исхода. В отдельных случаях была использована таблица 2x4 с анализом по Кохрану—Мантелу. Так как критерием эффективности лечения бисфосфонатом к моменту завершения адаптивной перестройки являлось восстановление либо прирост МПК относительно ее базовых значений, то с позиции доказательной медицины оценивалась не только частота сохранения дефицита МПК, но и рассчитывали также показатели, как относительный риск сохранения дефицита (ОР), снижение относительного риска его сохранения (СОР), шанс его сохранения и, наконец, число больных, которых надо лечить алендронатом, чтобы предотвратить формирование дефицита МПК относительно базовых значений к 15-му месяцу после операции у одного больного (ЧБНЛ).

Результаты собственных исследований:

Исследование, основанное на сравнительном проспективном (в течение

15 месяцев с момента операции эндопротезирования) анализе результатов

12

количественной многократной оценки МПК зон Груена, проводили раздельно для женщин и мужчин. Кроме того, у женщин оценивали влияние возраста и системного остеопороза на эффективность использования алендроната для ранней профилактики асептической нестабильности.

Использование алендроната при эндопротезированин тазобедренного сустава у женщин.

Включенные в исследование 130 женщины случайным образом были разделены на две группы: получавших 38 (основная группа) и не получавших 94 (контрольная группа) алендронат. Завершили исследование (15 месяцев после операции) 30 пациенток основной группы и 85-контрольной.

Выявлено, что на фоне приема препарата потеря МПК к 6-му месяцу после операции, так же как и в контрольной группе, была достоверной относительно базовых значений, более того, в зоне Я7 она оказалась достоверно выше, чем в группе контроля. Различия МПК с базовыми значениями в группе, получавшей алендронат, сохранялись даже к 9-му месяцу от начала его приема. Ситуация изменилась только к 12-му месяцу, когда в группе лечения в зоне КЗ и 115 (представлены кортикальной костью) МПК практически восстанавливалась до базовых значений. В Ш и Я6 (представлены губчатой или сочетанием губчатой и кортикальной кости) не только восстанавливалась, но и достоверно их превышала (р<0.05). Дефицит МПК оставался только в зоне Я4 (достоверный, р<0.05) и 117 (недостоверный). Следует учесть, что в этих зонах потеря костной ткани к 6-ому месяцу была наиболее выраженной.

Спустя 15 месяцев после эндопротезирования у пациенток, получавших алендронат, дефицит МПК сохранялся только в зоне 114, в остальных масса костной ткани превышала базовые значения, причем в большинстве зон достоверно: и Кб (0.05>р>0.01), Я2, 113, Я5 (р<0.01). В К7 МПК превышала базовые значения (2.7%±1.4%), но различия оказались недостоверными (р=0.065). Связь прироста МПК в зоне Ш и К.7 с наличием гетеротопических оссификатов, которые нередко выявляются уже в ранние

13

сроки после операции исключалась. Пациенты с гетеротипическими оссификатами (2 случая), выявленными при рентгенографии (выполнялась всем больным в срок 12-15месяцев) были исключены из анализа, поэтому отмеченный прирост МПК в проксимальных зонах связывали только с изменением массы прилежащей к эндопротезу бедренной кости.

В контрольной группе к 15 месяцу после эндопротезирования дефицит МПК относительно базовых величин сохранялся в 2-х проксимальных зонах (Я6 и 117), причем в зоне Кб был не ттолько достоверным (р<0.05), но и увеличился по сравнению с предыдущим исследованием, проведенным спустя 12 месяцев после операции. Сохранение в этих зонах более выраженного дефицита отмечено и другими исследователями. (ВЬапс1ап М. еЬ а1. 2005)

Что касается возможности влияния апендроната на кортикальную кость, отмечено, что в КЗ и Я5, представленных только кортикальной костью восстановление МПК в сроки от 6-15 месяцев, хотя и отстает от восстановления губчатой кости, происходит интенсивнее, чем в контрольной группе. В зоне Ю к 15 месяцу МПК относительно ее базовых значений в группе лечения была выше: соответственно 3.5%±1.49% против 1.3%±2.25%, более того, динамика МПК во временном интервале 6-15 месяцев удовлетворительно описывалась линейной функцией только в группе получавшей алендронат, соответственно г=0.39, р=0.003, УК=1.01.

В зоне 115 при обследовании через 15 месяцев после операции МПК в группе лечения, в отличие от группы контроля, достоверно (0.05>р>0.01) превышала ее базовые значения: соответственно 3.8%±1.8% против 0.24%±2.0%. И хотя изменения МПК в группе контроля, как и в группе получавшей алендронат, имели характер близкий к линейному, коэффициент корреляции в контрольной группе оказался крайне низким (г=0.10, р=0.049).

Выявленные различия дают основание считать, что увеличение МПК в зонах Ш и Л5 в группе лечения связано только с приемом алендроната, а не с плотностью диафизарной подгонки, и перемещением

14

нагрузки с метафизарной области на диафиз, как считал Laine H.J. et.al. (2000). Анализ характера изменений МПК этих зон в сравниваемых группах выявил, что алендронат нивелирует влияние нагрузки на интенсивность резорбции. Так в контрольной группе, в отличие от группы лечения, в зоне R5, испытывающей при нагрузке воздействие большей силы (действует сила «на сжатие»), прирост МПК оказался менее выраженным, чем в зоне Ю,где действует сила «на растяжение».

Сохранение к 15 месяцу дефицита только в зоне R4 (общая группа пациенток) или его большая выраженность (мужчины и пациентки с сопутствующим остеопорозом) в группах, получавших алендронат, является по нашему мнению примером ранее описанного феномена «перераспределения» МПК. В этих случаях происходит уменьшение массы кости в менее заинтересованных участках, как, например, зона R4, на ремоделирование которой наличие эндопротеза оказывает минимальное влияние и ее увеличение в участках, непосредственно с ним контактирующих. «Перераспределение» направлено на компенсацию потери МПК в проблемных зонах, где интенсивность ремоделирования выше. Этот феномен ранее был отмечен, при переломах костей предплечья (Свешников А.А. и др. 1985), у пациентов с остеомаляцией (Родионова С.С. 1992) на фоне лечения.

Так как, при обследованиях на рентгеновских денситометрах (ДХА) ошибка воспроизводимости увеличивается по мере уменьшения площади исследования, то наряду с оценкой МПК отдельных зон Груена проводили анализ средней МПК всех зон, исключая R4. Оценка средней суммарной для всех зон МПК, была обозначена как RR (%), позволила выявить статистически значимый эффект применения алендроната спустя 12 месяцев с момента операции, т.е. раньше чем анализ МПК отдельных зон достоверно подтверждена эффективность лечения алендронатом. Исходя из того что снижение ошибки воспроизводимости за счет увеличения зоны анализа (проводилось только в рамках стандартной программы) выявили

15

эффективность лечения в более ранние сроки, можно полагать, что при большем числе наблюдений статистически значимые различия по отдельным зонам Груена также будут определяться в более ранние сроки.

Близкие к линейным изменения динамики МПК отдельных зон, выявленные на временном интервале 3-15 месяцев, позволили рассчитать средний ежемесячный прирост МПК (%). Установлено, что на фоне приема алендроната в промежутке 6-15 месяцев ежемесячный прирост МПК максимальным оказался именно в зоне И.6 (1.86% в месяц). Так как зона Кб играет важную роль в обеспечении вторичной стабильности при любом типе фиксации ножки, (Бе1аипау С. е):.а1. 2001) то полученные данные служат серьезным аргументом в пользу того, что алендронат повышает вероятность профилактики асептической нестабильности.

На фоне лечения не менее интенсивно восстанавливалась и МПК других проксимальных зон. Так прирост в зоне 117 и К1, представленных губчатой костью составил, соответственно 1.57% и 1.54% в месяц. Восстановление массы костной ткани этих зон имеет, как известно принципиальное значение для профилактики асептической нестабильности имплантата. (Вгоёпег W. е1. а1. 2004) Позитивное влияние алендроната на остеоинтеграцшо подтверждалось и величиной ежемесячного прироста показателя ЯЯ, который был выше, чем в группе контроля, более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%.

В контрольной группе восстановление МПК в сроки 6-15 месяцев также имело место, но происходило менее интенсивно, а в некоторых зонах (зона Кб) дефицит МПК за указанный временной промежуток не только увеличился с 1% до 5%, но и стал достоверным относительно базовых значений.

Эффективность алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин разных возрастных групп.

Известные данные об усилении интенсивности резорбции в возрасте

пред и ранней менопаузы (Родионова С.С. с соавт. 2000) стали основанием

16

для сравнения эффективности алендроната у пациенток двух возрастных групп: в возрасте <55 лет (43 пациентки: 12 из них получали алендронат, 31-составили контрольную группу) и >55 лет (73 женщины: из них 18 получали алендронат, 55 -вошли в контрольную группу). В выделенных группах сравнивалась частота сохранения дефицита МГ1К к 15 месяцу после операции. Проведенный анализ по совокупности отдельных зон 112, КЗ, Я5, 116 (тест Кохрана-Мантела и таблицы 4x2) показал, что использование препарата эффективнее у лиц <55 лет, различия между группами оказались близкими к статистически значимым (р=0.055). В то же время как при сравнении двух возрастных групп контроля тенденция к увеличению частоты дефицита в возрастной группе >55 лет наблюдалась только в зоне Кб (р=0.087). Полученные данные дают основание считать, что алендронат снижает риск формирования дефицита в большей степени в проксимальных зонах у лиц <55. Подтверждалось это и сравнением в выделенных группах и такого показателя как ежемесячный прирост МПК на интервале 6-15 месяцев. Лучшие результаты отмечены у женщин возрастной группы <55 лет: соответственно 1.51% против 1.16% в группе >55. Выявленное различие эффективности препарата связываем с более высоким уровнем ремоделирования у лиц группы <55, что предполагает не только большую интенсивность резорбции, но и соответственно более интенсивное костеобразование.

Подтверждением различия интенсивности ремоделирования у женщин возрастной группы до <55 лет и >55 лет (АЫОУА) стал анализ средних значений во временном интервале 3-15 месяцев. Так при сопоставлении групп контроля отмечены выраженные отличия: у женщин <55 лет среднее значение в различных временных точках достоверно отличались (р=0.003), что свидетельствовало о исходном высоком уровне ремоделирования. В противоположность этому в возрастной группе >55 лет различия средних значений ИЛ во временных точках отсутствовали, что по нашему мнению, отражало крайне низкую интенсивность ремоделирования.

17

Подобное состояние нередко описывается как «ленивая кость». Полагаем, что в такой ситуации нарушение костеобразования, снижает возможность адекватной остеоинтеграции на границе «имплантат-кость». Алендронат нивелировал эти возрастные различия интенсивности: значения МПК в исследуемых временных точках в возрастной группе женщин >55, как и у лиц <55 стали достоверно отличатся друг от друга (р<0.001), что доказывало переход ремоделирования на более высокий уровень и повышало шанс на восстановление МПК.

Эффективность алендроната при эндопротезировании на фоне остеопороза и дефартроза.

Такое же изменение ремоделирования под влиянием алендроната отмечено и у пациентов, которым эндопротезирование проводилось на фоне системного остеопороза. В общей группе таких пациенток оказалось 32 (15 из них получали алендронат, 17 составили контрольную группу). К б месяцу после операции в группе получавшей бисфосфонат достоверная относительно базовых значений потеря МПК выявлялась во всех зонах Груена, в группе контроля - только в зонах К2 и Я7. При сравнении показателя Ш1 были отмечены и межгрупповые различия: потеря превалировала в группе лечения (р=0.046, АЫОУА). Однако в последующие 615 месяцев в группе лечения, в отличие от группы контроля, наблюдался интенсивный прирост костной массы. К 12 месяцу МПК в группе лечения восстановилась до исходных значений или даже (недостоверно) превышала их, в группе контроля, наоборот, дефицит МПК увеличился по сравнению с предыдущим обследованием. В этот период в группе лечения достоверно выше оказалась МПК зоны 113 и 115 (представлены кортикальной костью) и показатель ЯК. Эти различия между группами подтверждают способность алендроната изменять интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости.

Анализ значений И1 на интервале 6-15 месяцев (дисперсионный анализа АЖ)УА) в сравниваемых группах пациенток оперированных на

18

фоне остеопороза выявил, что в контрольной группе изменения МПК в исследуемых временных точках носили хаотический характер несвойственный нормальному течению ремоделирования: различия значений были недостоверны (р<0.06). В то время, как в группе получавшей бисфосфонат, значения ЯК в исследуемых временных точках достоверно отличались (рО.ООО). Сравнение ежемесячного прироста МПК на интервале 6-15 месяцев подтверждало переход ремоделирования в группе лечения на более высокий уровень почти в 2 раза: 1.28% против 0.16% в группе контроля.

В группе пациенток оперированных на фоне деформирующего артроза: средние значения показателя КК. в исследуемых временных точках достоверно отличались как в группе получавшей бисфосфонат(р<0.000), так и контроле (р=0.031). Однако в группе получавшей алендронат ежемесячный прирост оказался выше почти в 2 раза: соответственно 1.31% против 0.70%.

При сравнении частот сохранения дефицита МПК к 15 месяцу среди оперированных на фоне остеопороза и деформирующего артроза (использовались 4-польные таблицы, точный критерий независимости Фишера) не удалось отметить достоверных или даже близких к достоверности различий между сравниваемыми группами, что подтверждало способность алендроната нивелировать разнонаправленные нарушения ремоделирования.

Использование алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у мужчин.

Учитывая влияние пола (Клюшниченко И.В. 2008) на течение адаптивной перестройки костной ткани, прилежащей к эндопротезу, проведено сравнительное исследование эффективности алендроната при эндопротезировании мужчин. Алендронат получали 12 пациентов, в группу контроля вошло 36 мужчин.

У мужчин, как и у женщин, во всех зонах сравниваемых групп к 6 месяцу выявлялась потеря МПК, но более выраженной оказалась в

19

контрольной группе. Это отличие связываем с большим разбросом исходных данных, что при небольшом числе включенных в группу лечения (в контроле группа была больше) не могло не отразиться на показателях. МПК в группе лечения снижалась вплоть до 9-го месяца во всех зонах кроме R1 и восстанавливалась, как и у женщин, 15 месяцу (недостоверное превышение базовых значений). К 15 месяцу в группе мужчин получавших бисфосфонат, дефицит МПК достоверный (р<0.01 ) относительно базовых значений, имел место только в зоне R4, в остальных - недостоверно их превышал. В группе контроля, наоборот, дефицит МПК относительно базовых значений сохранялся во всех зонах, причем в R3 и R5 достоверный: соответственно (р<0.01 и 0.05>р>001). В этих же зонах были отмечены достоверные различия между группами. Показатель RR как в группе лечения, так и в группе контроля достоверно превышал базовые значения, соответственно (р=0.024) и (р=0.034). Тем не менее, различия показателя RR (выше в группе лечения) между сравниваемыми группами были достоверными.

В группе получавший бисфосфонат (дисперсионный анализ, ANOVA) значения показателя RR в исследуемых временных точках достоверно отличались друг от друга (р<0.047, метод Welch), в то время как в группе контроля различий не наблюдалось (р=0.7). Отсутствие различий является, по всей видимости, отражением низкой интенсивности ремоделирования. Характер изменений кривой МПК в интервале 6-15 месяцев в группе контроля имел сходство с кривыми контрольных групп женщин оперированных на фоне остеопороза и лиц >55 лет. Также как и у женщин этих групп, у мужчин прием алендроната, увеличивая интенсивность ремоделирования, приближал его уровень к норме, что обеспечивало больший, чем в группе контроля прирост массы костной ткани. Однако эффективность алендроната у мужчин оказалось неоднозначной для проксимальных зон Груена (Rl, R2, R6 и R7). Так более выраженным ОР оказался в зонах, испытывающих при циклической нагрузке действие силы «на растяжение» (Rl, R2): 0.19 и 0.17 против 0.86 и 0.48 в зонах действия илы

20

«на сжатия» (R7h R6). Для зон R7h R6 оказался и более высоким шанс сохранения дефицита МПК. Выявленные различия могли быть связаны только с величиной нагрузки. Полагаем, что физическая активность в послеоперационном периоде может быть и отрицательным фактором, действие которого полностью не нивелируется назначением алендроната.

Что касается действия алендроната на механизмы ремоделирования костной ткани, то можно предположить, что некоторое усиление потери МПК имеет своей «целью», как показали изменения МПК через 12 и 15 месяцев после операции, обеспечение более интенсивного прироста массы костной ткани в последующем. Известно, что процессы резорбции и костеобразования как в норме, так и при патологических состояниях остаются взаимообусловленными (Little D.G. et.al. 2007) и изменение одного из них неизбежно приводит к аналогичному изменению другого. По крайней мере, при эндопротезировании в первые после операции месяцы одновременно с увеличением маркеров резорбции было отмечено и увеличение маркеров костеобразования (Arabmotlagh М. et.al. 2006) Подобное изменение механизмов ремоделирования авторы рассматривали как обязательный компонент процесса остеоинтеграции.

Полагаем, что интенсивность ремоделирования под влиянием

алендроната переходит на другой уровень. Однако это усиление не выходит

за пределы физиологичного, что подтверждается большим приростом МПК в

группе лечения по сравнению с контрольной группой. Более того, МПК зон

Груена в группе пациенток, получавших алендронат, продолжала

увеличиваться с большей интенсивностью, чем в контрольной группе даже

спустя 3 месяца после прекращения лечения, причем ежемесячный прирост

МПК по отдельным зонам (за исключением R4) превышал этот показатель

контрольной группы в 2 раза и более. Интенсивный и продолжительный

прирост костной массы в группе лечения свидетельствовал о влиянии

алендроната на процесс костеобразования. Это подтверждалось линейной

21

корреляцией показателей прироста МПК с фактором времени, отмеченной на интервале 6-15 месяце. В контрольной группе корреляция была выражена слабее; 0.15 против 0.51 в группе лечения. Способность алендроната оказывать анаболический эффект на остеобласты была показана ранее в эксперименте (Im G.I. et.al. 2004).

Применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезировашш (период адаптивной перестройки) создает оптимальные условия для формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата. Это подтверждалось тем, что во всех зонах Груена у женщин общей группы, в том числе и при остеопорозе (за исключением R2) и у мужчин (кроме зоны R3) показатель СОР превышал 50%, а показатель ОР также по всем зонам, кроме R4, был ниже 1,0 (от 0,31 до 0,47). Согласно представлениям доказательной медицины (Флетчер Р. с соавт. 2004) это возможно только при клинически значимой эффективности применения препарата.

Назначение альфакальцидола пациентам старше 50 лет, как группы лечения, так и группы контроля, было связанно с известными данными о возрастных нарушениях его метаболизма, а также ростом числа лиц в популяции с его дефицитом (Casado M. et.al. 1998). Целесообразность комбинированного назначения бисфосфонатов с активными метаболитами витамина Д была ранее показана при лечении системного остеопороза.

Выводы

1 Прием алеидроната 70 мг один раз в неделю в течение 12 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин улучшает условия формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата, так как снижает относительный риск (СОР) сохранения дефицита МПК по зонам Груена Ш, Я2, ЮД5Д6, Я7 на 53%-66%, шанс сохранения дефицита -в 3-7 раз.

2 Использование алендронат увеличивает средний по зонам Груена ежемесячный прирост МПК по сравнению с контролем более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%. Максимальный прирост (1.86%) происходит в Кб, зоне обеспечивающей биологическую стабильность при любом типе фиксации ножки имплантата. Стимулирующий костеобразование эффект сохраняется в течение 3-х месяцев и после отмены препарата.

3 Использование алендроната после операции эндопротезирования более эффективно у женщин в возрасте пред и ранней менопаузы (СОР 59%-86% ,ОР 0.14-0.41),а также лиц, оперированных на фоне системного остеопороза (СОР 43%-74%,ОР 0.25-0.57).

4 У мужчин, как и у женщин, прием алендроната в течение 12 месяцев с момента операции эндопротезирования увеличивает на интервале 6-15 месяцев интенсивность костеобразования, но его эффективность более выражена для зон Ш и 112, т.е. зонах действия сил «на растяжение».

5 Алендронат оказывает влияние на ремоделирование не только губчатой, но и кортикальной кости, как зон прилежащих к имплантату (Ю и 115), так и вне контакта с ним (114).

6 Под влиянием алендроната ремоделирование прилежащей к имплантату костной ткани переходит на более высокий уровень за счет того, что интенсивность костеобразования повышается адекватно интенсивности резорбции.

Практические рекомендации.

С целью ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки) тазобедренного сустава независимо от пола, возраста, на фоне системного остеопороза или без него целесообразно назначение алендроната 70 мг. один раз в неделю (фосамакс 70) в течение 12 месяцев.

Пациентам старше 50 лет, независимо от пола, необходимо прием алендроната сочетать с альфакальцидолом (не менее 0.5 мкг).

Рентгеновская денситометрия (ортпедическая программа) должна быть включена в обязательный перечень исследований пациентов после операции эндопротезирования, так как является оптимальным количественным методом контроля за восстановлением массы костной ткани прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза.

Публикации

1 Родионова С.С. Нуждин В.И. Морозов А.К., Клюшниченко И.В.

Тургумбаев Т.Н. Остеопороз как фактор риска асептической нестабильности при эндопрпотезированип тазобедренного сустава // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова - 2007. -№2-С. 35-40

2 Родионова С.С., Нувдин В.И., Клюшниченко И.В., Тургумбаев Т.Н.

Курение и злоупотребление алкоголем - факторы риска асептической нестабильности эндопротезов тазобедренных суставов // Вестник Российской Академии медицинских наук - 2008 -№9-С. 6-12

3 Родионова С.С., Нуждин В.И., Тургумбаев Т.Н. Курение у женщин как

фактор риска асептической нестабильности эндопротезов тазобедренных суставов. // Третий Российский конгресс по остеопорозу. Екатеринбург. 6-8 сентября. - 2008 - С. 124

4 Родионова С.С., Тургумбаев Т.Н., Нуждин В.И, Мунина Л.И. Влияние

алендроната на динамику минеральной плотности кости (МПК) зон Груена в период адаптивной перестройки. И Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии: IV конференция с международным участием М. - 2009. - С.110

5 Шумский A.A., Тургумбаев Т.Н. Системная потеря костной ткани у

пациентов с асептическим некрозом головки бедренной кости. // Эндопротезирование крупных: Всероссийской конференции суставов. -М. 2009-С 113

6 Родионова С.С., Тургумбаев Т.Н., Нуждин В.И. Влияние алендроната

(фосамакс) на первичную стабильность при эндопротезировании тазобедренного сустава И Эндопротезирование крупных суставов: Всероссийской конференции. - М. 2009 — С. 113

7 Родионова С.С., Тургумбаев Т.Н., Применение алендроната в

послеоперационном периоде для профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. - 2009. - №3 — С. 36-44.

Тотальное эндопротезирование стало одной из самых востребованных операций при лечении заболеваний и повреждений суставов [1,8]. Широкое внедрение этой операции в клиническую практику позволяет не только улучшить качество жизни людей, но и вернуть им работоспособность, что немаловажно, учитывая рост заболеваемости тазобедренного сустава, в том числе у лиц молодого и среднего возраста [3,5]. Однако выполнение операции сопряжено с высоким риском повторных вмешательств [13]. Несмотря на улучшение дизайна, качества используемого материала и технологии изготовления имплантатов, значительная часть пациентов, спустя 5-10 лет, нуждается в ревизионных вмешательствах [95]. Наиболее частой причиной неудач является асептическая нестабильность, частота которой колеблется от 20% до 37% [14]. «Выживаемость» эндопротезов тазобедренного сустава, прежде всего, связывают с его вторичной (биологической) стабильности [74], которая в свою очередь обеспечивается не только подгонкой ножки имплантата, его дизайном и характером покрытия [55,76], но и состоянием ремоделирования в период адаптивной перестройки прилежащей к эндопротезу костной ткани [48]. Роль исходного нарушения ремоделирования костной ткани в развитии асептической нестабильности подтверждается случаями неудовлетворительных результатов при использовании эндопротезов 3-го поколения [58], увеличением риска ее развития при эндопротезировании на фоне остеопороза, асептического некроза головки бедренной кости у пациентов, принимающих глюкокортикоиды или оперированных на фоне таких вредных привычек, как алкоголизм и курение [4,17,48]. Оптимизация адаптивных изменений (стрессовое ремоделирование) в костной ткани, прилежащей к эндопротезу, [10] наиболее актуальна в течение первого года после операции, когда остеолиз особенно выражен [106]. Прогрессивная потеря костной ткани в период стрессового ремоделирования может иметь, по мнению Иаввтап

А.Н. е1.а1. [55], очень тяжелые последствия в виде развития ранней асептической нестабильности

Интенсивность резорбции костной ткани, как установлено, является процессом, который можно регулировать различными фармпрепаратами [61,80]. В настоящее время наиболее перспективными препаратами, способными ее изменять, считаются бисфосфонаты [119]. К препаратам этой группы относится и алендронат. Его влияние на интенсивность резорбции костной ткани показано не только в экспериментальных исследованиях на крысах [87], но и в клинической практике при лечении высокооборотных форм системного остеопороза [38,42,49].В крупномасштабных клинических исследованиях доказана безопасность его непрерывного применения сроком до 10 лет.

Имеется также ряд сообщений о применении алендроната при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов [26,69,118]. Отмечено заметное, по сравнению с контрольной группой, снижение потери МПК в зонах, прилежащих к имплантату. Однако есть и противоположные сообщения [107], авторы которых не выявили влияния алендроната на интенсивность остеолиза прилежащей к эндопротезу костной ткани. Сохранение дефицита минеральной плотности костной ткани (МПК) в зонах Груена, как известно [70], за счет увеличения микроподвижности имплантата, исключает возможность вторичной (биологической) стабильности и тем самым создает условия для ранней асептической нестабильности.

До настоящего времени неясно, за счет каких механизмов увеличивается МПК зон Груена: только за счет снижения интенсивности резорбции или препарат способен увеличивать интенсивность костеобразования? Нет данных о связи эффективности лечения с возрастом, полом, наличием остеопороза и особенностями нагрузки зон Груена. Практически отсутствуют сведения о возможности использования алендроната у мужчин, хотя ранее было показано [4], что интенсивность резорбции губчатой кости зон Груена в период адаптивной перестройки у мужчин, как и у женщин, опережает возрастную атрофию. Известные данные [4] о сохранении в зонах ИЗ и И.5,пред ставленных кортикальной костью, независимо от пола, дефицита МПК, относительно базовых измерений, даже спустя 15 месяцев требуют изучения влияния алендроната не только на губчатую, но и кортикальную кость.

Вышеизложенное стало основанием для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования:

Оптимизация условий формирования вторичной (биологической) стабильности эндопротеза тазобедренного сустава у лиц разного пола и возраста.

Задачи исследования:

1. В сравнительном контролируемом исследовании изучить влияние алендроната (фосамакса) на динамику МПК зон Груена у женщин в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава.

2. Оценить влияние возраста на эффективность использования алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин.

3. В сравнительном контролируемом исследовании дать оценку эффективности применения алендроната при эндопротезировании пациенток с системным остеопорозом и деформирующим артрозом.

4. Оценить влияние алендроната на динамику МПК зон Груена в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования мужчин.

5. С учетом особенностей динамики МПК во временном интервале 3-15 месяцев дать оценку влияния алендроната на механизмы ремоделирования в период формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата.

6. Оценить влияние алендроната на кортикальную кость зон Груена и массу костной ткани вне контакта с имплантатом.

Научная новизна

Впервые в клинике в сравнительном контролируемом исследовании установлено, что алендронат (70 мг. один раз в неделю) при приеме в период адаптивной перестройки после эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин, не снижая интенсивности потери кости, обеспечивает прирост МГЖ за счет усиления интенсивности костеобразования.

Доказано, что под влиянием алендроната остеоинтеграция на границе «имплантат-кость», как обязательный компонент формирования вторичной (биологической) стабильности, во временном интервале 6-15 месяцев происходит интенсивнее, чем в контрольной группе.

Отмечена возрастная зависимость влияния алендроната на течение адаптивной перестройки: использование препарата более эффективно у лиц моложе 55 лет.

Показана способность алендроната позитивно изменять хаотический характер ремоделирования, наблюдаемый в период адаптивной перестройки костной ткани у пациентов, оперированных на фоне остеопороза.

Выявлено, что алендронат нормализует интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости зон Груена, а также оказывает влияние на костную ткань вне контакта с имплантатом.

Доказано, что у мужчин прием алендроната, также как у пациенток с остеопорозом, обеспечивает переход ремоделирования на уровень близкий к норме.

Использование алендроната впервые показало возможность «перераспределения» массы костной ткани из зоны вне контакта с эндопротезом (114), в проксимальные зоны Груена, восстановление МГЖ которых необходимо для формирования вторичной (биологической) стабильности.

Практическая значимость

С целью ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава обоснована целесообразность назначения алендронат 70 мг. один раз в неделю (фосамакс 70) в течение 12 месяцев после операции.

Показано, что применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эн до протезирования (период адаптивной перестройки) тазобедренного сустава независимо от пола снижает у пациентов риск сохранения дефицита МПК зон Груена.

Доказано, что в группу риска, требующую обязательного назначения алендроната в послеоперационном периоде, должны войти женщины в возрасте пре- и ранней менопаузы, а также пациентки, которым операция эндопротезирования проводится на фоне системного остеопороза.

Установлено, что длительное назначение алендроната после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у мужчин так же, как и у женщин, повышает шанс завершения адаптивной перестройки восстановлением МПК зон Груена.

Обоснована необходимость назначения алендроната в сочетании с альфакальцидолом (не менее 0.5 мкг) пациентам старше 50 лет, независимо от пола.

Доказано, что рентгеновская денситометрия (ортопедическая программа) должна быть включена в обязательный перечень исследований у пациентов после операции эндопротезирования, так как является оптимальным количественным методом контроля восстановления массы костной ткани, прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза

Положения, выносимые на защиту

1. Под влиянием алендроната ремоделирование костной ткани, прилежащей к эндопротезу, переходит на более высокий уровень, но усиление не выходит за пределы физиологического, что обеспечивает прирост МПК и после отмены препарата.

2. Восстановление под влиянием алендроната массы костной ткани, вокруг бедренного компонента эндопротеза, является способом ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику ортопедического отделения НИИ ревматологии МЗ РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: Третьем Российском конгрессе по остеопорозу. Екатеринбург. 6-8 октября 2008; Всероссийской конференции эндопротезирование крупных суставов. Конференции с международным участием Москва 2009.IV конференции с международным участием. Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии. Москва. 1112 февраля 2009.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 рисунками и 36 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы.

Выводы

1. Прием алендроната 70 мг один раз в неделю в течение 12 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин улучшает условия формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата, так как снижает относительный риск (СОР) сохранения дефицита МПК по зонам Груена 1*1, 1*2, 1*3,1*5,1*6, 1*7 на 53%-66%, шанс сохранения дефицита -в 3-7 раз.

2. Использование алендронат увеличивает средний по зонам Груена ежемесячный прирост МПК по сравнению с контролем более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%. Максимальный прирост (1.86%) происходит в 1*6, зоне обеспечивающей биологическую стабильность при любом типе фиксации ножки имплантата. Стимулирующий костеобразование эффект сохраняется в течение 3-х месяцев и после отмены препарата.

3. Использование алендроната после операции эндопротезирования более эффективно у женщин в возрасте пред и ранней менопаузы (СОР 59%-86% ,ОР 0.14-0.41),а также лиц, оперированных на фоне системного остеопороза (СОР 43%-74%,ОР 0.25-0.57).

4. У мужчин, как и у женщин, прием алендроната в течение 12 месяцев с момента операции эндопротезирования увеличивает на интервале 6-15 месяцев интенсивность костеобразования, но его эффективность более выражена для зон 1*1 и 1*2, т.е. зонах действия сил «на растяжение».

5. Алендронат оказывает влияние на ремоделирование не только губчатой, но и кортикальной кости, как зон прилежащих к имплантату (1*3 и 1*5), так и вне контакта с ним (1*4).

6. Под влиянием алендроната ремоделирование прилежащей к имплантату костной ткани переходит на более высокий уровень за счет того, что интенсивность костеобразования повышается адекватно интенсивности резорбции.

ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Потеря костной ткани, прилежащей к эндопротезу, в период стрессового ремоделирования, по мнению ряда авторов, может стать причиной развития ранней асептической нестабильности [72,78,125,130].

На связь вторичной (биологической) стабильности и «выживаемости» эндопротеза указывали и другие исследователи [74].На величину потери МПК в раннем послеоперационном периоде оказывают влияние и дооперационные нарушения ремоделирования, как, например, наличие системного остеопороза [16,48]. Снижение интенсивности резорбции с помощью бисфосфонатов в ранние сроки после операции эндопротезирования, по мнению ряда исследователей [30,39,129] предотвращает потерю костной массы и, как следствие этого снижается риск развития асептической нестабильности. В 1998 году были опубликованы предварительные результаты клинического исследования применения с этой целью алендроната (фосамакс) 10 мг/день. И хотя к настоящему времени имеются многочисленные сообщения [90,124,126] о его использовании при эндопротезировании, остается неясным, в какие сроки, в каких зонах Груена и насколько снижается интенсивность резорбции кости и как при этом меняется интенсивность костеобразования. Некоторые авторы [26], полагают, что после операции только в течение первых двух месяцев потеря МПК связана с усилением резорбции (в этот период отмечался высокий уровень ее маркеров). Однако есть данные [106], что повышенный уровень маркеров резорбции сохраняется в течение 6-12 месяцев после операции. При сравнительном анализе потери МПК в группах пациентов, получавших и не получавших алендронат, констатировано [90], что с 3-го месяца в основной группе потеря МПК прекращается, в то время как в группе контроля продолжается до 6 месяцев и дефицит МПК сохраняется даже спустя 2 года после операции. По некоторым данным [92], ежедневный прием алендроната

5 мг.) предотвращает даже минимальную потерю прилежащей к имплантату костной массы в течение первых 12 месяцев с момента операции, тогда как в контрольной группе потеря МПК нарастает вплоть до 6-го месяца. Однако последнее сообщение вызывает много вопросов и прежде всего потому, что авторы приводят данные об увеличении потери к МПК 6-му месяцу в абсолютных числах, что не принято. Кроме того, не представлены результаты измерения МПК к 12-му месяцу в группе контроля, а это не позволяет судить о том, сохранялись или нет различия в восстановлении МПК к этому сроку в сравниваемых группах. Достоверность полученных результатов ставит под сомнение и небольшое число наблюдений, тем более что имеются и противоположные данные [107], авторы которых не отметили влияния препарата на выраженность остеолиза прилежащей к эндопротезу костной ткани.

В известных нам работах редко обсуждается проблема влияния алендроната на интенсивность костеобразования в период адаптивной перестройки. Также не ясно, насколько эффективным может быть использование данного препарата для профилактики асептической нестабильности у мужчин. Открытым остается и вопрос о влиянии алендроната на МПК зон Груена у пациентов, оперированных на фоне остеопороза.

Наше исследование, основанное на сравнительном проспективном (в течение 15 месяцев с момента операции эндопротезирования) анализе результатов количественной оценки МПК зон Груена проводилось в динамике раздельно для женщин и мужчин. Кроме того, в исследование были включены разновозрастные группы женщин, что позволяли оценить влияние возраста и системного остеопороза на эффективность использования алендроната для ранней профилактики асептической нестабильности.

Участвующие в исследовании 130 женщин случайным образом были разделены на две группы: 1) получавшие 38 (основная группа) и 2) не получавшие 94 (контрольная группа) алендронат. Завершили исследование

15 месяцев после операции) 30 пациенток основной группы и 85-контрольной.

Выявлено, что на фоне приема препарата потеря МПК к 6-му месяцу после операции, так же как и в контрольной группе, была достоверной относительно базовых значений, более того, в зоне 1*7 она оказалась достоверно выше, чем в группе контроля. Это согласуется с известными данными [107], в которых не было отмечено влияния алендроната на интенсивность потери прилежащей к эндопротезу костной ткани в течение первых 6 месяцев после операции.

В нашем исследовании различия МПК с базовыми значениями в группе, получавшей алендронат, сохранялись даже к 9-му месяцу от начала его приема. Ситуация изменилась только к 12-му месяцу, когда в группе лечения в зоне 1*3 и 1*5 (представлены кортикальной костью) МПК практически восстанавливалась до базовых значений. В 1*1 и 1*6 (представлены губчатой или сочетанием губчатой и кортикальной кости) МПК не только восстанавливалась, но и достоверно их превышала (р<0.05). Дефицит МПК оставался только в зонах 1*4 (достоверный, р<0.05) и 1*7 (недостоверный). Следует учесть, что в этих зонах потеря костной ткани к 6-ому месяцу была наиболее выраженной.

Спустя 15 месяцев после операции эндопротезирования у пациенток, получавших алендронат, дефицит МПК сохранялся только в зоне 1*4, в остальных масса костной ткани, оцениваемая по ее минеральной плотности, превышала базовые значения, причем в большинстве зон достоверно: 1*1 и 1*6 (0.05>р>0.01), К2, ЫЗ, 1*5 (р<0.01). В 1*7 МПК превышала базовые значения, но различия оказались (2.7%±1.4%) недостоверными (р=0.065). Некоторые авторы [26] считают, что причина прироста МПК в зоне 1*1 и 1*7 -это гетеротопические оссификаты, которые нередко выявляются уже в ранние сроки после операции. В нашем исследовании пациенты с гетеротипическими оссификатами (2 случая), выявленными при рентгенографии (выполнялась всем больным в срок 12-15месяцев), были исключены, поэтому отмеченный прирост МПК в проксимальных зонах связывали только с изменением массы прилежащей к эндопротезу бедренной кости.

В контрольной группе к 15 месяцу после операции эндопротезирования дефицит МПК относительно базовых величин сохранялся в 2-х проксимальных зонах (R6 и R7), причем в зоне R6 был не только достоверным (р<0.05), но и увеличился в сравнении с предыдущим исследованием, проведенным спустя 12 месяцев после операции. На более выраженную, чем в других зонах, потерю МПК в зоне R6 и R7 указывали и Brodner W et.al. 2004 [34]. Однако в этом исследовании, в отличие от наших данных, выявленная к 6 месяцу потеря МПК, не изменялась во временном интервале 6-12 месяцев, как в зоне R6 и R7, так и в зонах Rl, R3, R4. Еще одной особенностью приводимых авторами данных оказалось отсутствие к 6 месяцу потери МПК в зоне R2 и R5. Последнее обстоятельство заставляет усомниться в точности проводимых авторами измерений МПК, большая часть из которых выполнялась в ручном режиме. При использовании аналогичной ножки эндопротеза (стабильность в дистальной и средней трети) другие исследователи [91,106,130] не подтвердили отсутствия потери МПК в двух последних зонах.

Что касается возможности влияния алендроната на кортикальную кость, то отмечено, что в зонах R3 и R5, представленных только кортикальной костью, восстановление МПК в сроки от 6-15 месяцев, хотя и отстает от восстановления губчатой кости, тем не менее происходит интенсивнее, чем в контроле. В зоне R3 у группе лечения к 15 месяцу МПК относительно ее базовых значений была выше, соответственно: 3.5%±1.49% против 1.3%±2.25%. Более того, динамика МПК во временном интервале 615 месяцев удовлетворительно описывалась линейной функцией только в группе получавшей алендронат, соответственно: г=0.39, р=0.003, УК=1.01.

В зоне R5,спустя в 15 месяцев после операции, МПК в группе лечения, в отличие от группы контроля, достоверно (0.05>р>0.01) превышала базовые значения соответственно: 3.8%±1.8% против 0.24%±2.0%. И хотя изменения МПК в группе контроля, как и в группе, получавшей алендронат, имели характер близкий к линейному, коэффициент корреляции в группе контроля оказался крайне низким (г=0.10, р=0.049). Выявленные различия дают основание считать, что увеличение МПК в зонах ЯЗ и Я5 группы лечения связано только с приемом алендроната, а не с плотностью диафизарной подгонки, при которой [81] увеличение МПК кортикальной кости связано с перемещением нагрузки из метафизарной области на диафиз. Анализ характера изменений МПК этих зон в сравниваемых группах выявил, что алендронат нивелирует влияние нагрузки на интенсивность резорбции. Так, в контрольной группе, в отличие от группы лечения, в зоне испытывающей при нагрузке воздействие большей силы (действует сила на «сжатие»), прирост МПК оказался менее выраженным, чем в зоне ИЗ,где действует сила «на растяжение».

Следует также отметить влияние алендроната на зону Я4. Сохранение к 15 месяцу дефицита только в этой зоне (общая группа пациенток) или его большая выраженность (мужчины и пациентки с сопутствующим остеопорозом) в группах, получавших алендронат, является, по нашему мнению, примером ранее описанного феномена «перераспределения» МПК. В этих случаях происходит уменьшение массы кости в менее заинтересованных участках, как, например, зоне Ы4, на ремоделирование которой наличие эндопротеза оказывает минимальное влияние, и ее увеличение в участках, непосредственно контактирующих с эндопротезом. «Перераспределение» направлено на компенсацию потери МПК в проблемных зонах, где интенсивность ремоделирования выше. Ранее было показано [20], что при переломах костей предплечья на фоне иммобилизации МПК увеличивалась в лучевой кости на стороне повреждения и уменьшалась в неповрежденной лучевой кости другой руки. При адекватном лечении пациентов с остеомаляцией [15] наблюдалось увеличение МПК в нагружаемых сегментах скелета (голень), при одновременном снижении

МПК костей менее нагружаемого сегмента (предплечье). Полагаем, что особенности динамики зоны 1*4 в сравниваемых группах подтверждают позитивное влияние алендроната на течение адаптивной перестройки при эндопротезировании.

Известно [40], что при обследованиях на рентгеновских денситометрах (ДХА) ошибка воспроизводимости увеличивается по мере уменьшения площади исследования, поэтому наряду с оценкой МПК отдельных зон Груена проводился анализ средней МПК всех зон, исключая 1*4. Оценка средней суммарной для всех зон МПК (была обозначена как 1*1* %) позволила выявить статистически значимый эффект применения алендроната спустя 12 месяцев с момента операции, т.е. раньше, чем анализ МПК отдельных зон, и она достоверно подтверждала эффективность лечения алендронатом. Исходя из того, что снижение ошибки воспроизводимости за счет увеличения зоны анализа (проводилось только в рамках стандартной программы) позволяло выявить эффективность лечения в более ранние сроки, можно полагать, что при большем числе наблюдений статистически значимые различия по отдельным зонам Груена также будут определяться в более ранние сроки.

Близкие к линейным изменения динамики МПК отдельных зон, выявленные на временном интервале 3-15 месяцев, позволили рассчитать средний ежемесячный прирост МПК (%).Установлено, что на фоне приема алендроната в промежутке 6-15 месяцев ежемесячный прирост МПК максимальным оказался именно в зоне 1*6 (1.86% в месяц). Так как зона 1*6 играет важную роль в обеспечении вторичной (биологической) стабильности при любом типе фиксации ножки [43,78], то полученные данные, по нашему мнению, могут служить серьезным аргументом в пользу того, что под влиянием алендроната в период адаптивной перестройки повышается вероятность формирования стабильности эндопротеза .

Не менее интенсивно на фоне лечения восстанавливалась и МПК других проксимальных зон. Так, прирост в зонах 1*7 и 1*1, представленных губчатой костью, составил, соответственно 1.57% и 1.54% в месяц. Восстановление массы костной ткани этих зон имеет, по мнению некоторых исследователей [99], принципиальное значение для профилактики асептической нестабильности имплантата. Позитивное влияние алендроната на остеоинтеграцию подтверждалось и величиной ежемесячного прироста показателя RR ,который был выше, чем в группе контроля, более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%.

Таким образом, сравнительный анализ не выявил влияния алендроната на величину потери МПК в течение первых 6 месяцев после операции, более того, в зоне R7 потеря оказалась достоверно больше, чем в группе контроля. В то же время отмечено, что после достоверного относительно базовых величин снижения МПК к 6-му месяцу во всех зонах Груена в группе пациенток, получавших алендронат, происходило восстановление массы костной ткани, которая к 12-15-му месяцу не только достигала базовых значений, но и превышала их. В контрольной группе восстановление МПК в сроки 6-15 месяцев также имело место, но происходило менее интенсивно, а в некоторых зонах (зона R6) дефицит МПК за указанный временной промежуток не только увеличился с 1% до 5%, но и стал достоверным относительно базовых значений.

Известные данные об усилении интенсивности резорбции в возрасте пре - и ранней менопаузы [12,102] стали основанием для сравнения эффективности алендроната у пациенток двух возрастных групп: в возрасте <55 лет (43 пациентки: 12 из них получали алендронат, 31-составили контрольную группу) и >55 лет (73 женщины: из них 18 получали алендронат, 55 - вошли в контрольную группу). В этих группах сравнивалась частота сохранения дефицита МПК к 15 месяцу после операции. Проведенный анализ по совокупности отдельных зон R2, R3, R5, R6 (тест Кохрана-Мантела и таблицы 4x2) показал, что использование препарата эффективнее у лиц <55 лет, различия между группами оказались близкими к статистически значимым (р=0.055). В то же время при сравнении двух возрастных групп контроля тенденция к увеличению частоты дефицита в возрастной группе >55 лет наблюдалась только в зоне 1*6 (р=0.087). Полученные данные позволяют считать, что алендронат снижает риск формирования дефицита в большей степени в проксимальных зонах и у лиц <55. Подтверждалось это сравнением и такого показателя, как ежемесячный прирост МПК на интервале 6-15 месяцев. Лучшие результаты отмечены у женщин возрастной группы <55 лет, соответственно: 1.51% против 1.16% в группе >55. Выявленное различие эффективности препарата связываем с более высоким уровнем ремоделирования у лиц группы <55, что обуславливает не только большую интенсивность резорбции, но и, соответственно, более интенсивное костеобразование.

Подтверждением разной интенсивности ремоделирования у женщин возрастной группы до <55 лет и >55 лет (А1ЧОУА) является анализ средних значений 1*1* во временном интервале 3-15 месяцев. Так, при сопоставлении групп контроля отмечено следующее: у женщин <55 лет среднее значение 1*1* в различных временных точках достоверно отличались (р=0.003), что свидетельствовало об исходном высоком уровне ремоделирования. В противоположность этому, в возрастной группе >55 лет различия средних значений 1*11 во временных точках отсутствовали, что, по нашему мнению, отражало крайне низкую интенсивность ремоделирования. Подобное состояние в медицине нередко описывается как «ленивая кость». Отмеченное [15] в такой ситуации нарушение костеобразования, полагаем, снижает возможность адекватной остеоинтеграции на границе «имплантат-кость». Алендронат нивелировал возрастную зависимость интенсивности: значения МПК в исследуемых временных точках в возрастной группе женщин >55, как и у лиц <55 достоверно отличались друг от друга (р<0.001), что доказывало переход ремоделирования на более высокий уровень и повышало шанс на восстановление МПК.

Такое же изменение ремоделирования под влиянием алендроната отмечено и у пациентов, которым эндопротезирование тазобедренного сустава проводилось на фоне системного остеопороза. В общей группе таких пациенток оказалось 32 (15 из них получали алендронат, 17 составили контрольную группу). К 6 месяцу после операции в группе, получавшей бисфосфонат, достоверная относительно базовых значений потеря МГЖ выявлялась во всех зонах Груена, в группе контроля - только в зоне 1*2 и 1*7. При сравнении показателя 1*1* были отмечены и межгрупповые различия: потеря превалировала в группе лечения (р=0.046, АЫОУА). Однако в последующие 6-15 месяцев в группе лечения, в отличие от группы контроля, наблюдался интенсивный прирост костной массы. К 12 месяцу МПК в группе лечения восстановилась до исходных значений или даже (недостоверно) превышала их, в группе же контроля, наоборот, дефицит МПК увеличивался. В этот период в группе лечения достоверно выше оказались МПК в зонах 1*3 и 1*5 (представлены кортикальной костью) и показатель 1*1*. Указанные различия между показателями в разных группах стали еще одним подтверждением способности алендроната изменять интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости.

Анализ значений 1*1* на интервале 6-15 месяцев (дисперсионный анализа АКЮУА) в сравниваемых группах пациенток, оперированных на фоне остеопороза, показал, что в контрольной группе изменения МПК во времени носили хаотический характер, несвойственный нормальному течению ремоделирования: различия значений были недостоверны (р<0.06), в то время как в группе, получавшей бисфосфонат, значения 1*1* в исследуемых временных точках достоверно отличались (р<0.000). Сравнение ежемесячного прироста МПК на интервале 6-15 месяцев подтверждало переход ремоделирования в группе лечения на более высокий уровень: 1.28% против 0.16% в группе контроля.

Аналогичный анализ, проведенный в группе пациенток, оперированных на фоне деформирующего артроза, не выявил таких отличий: средние значения показателя 1*1* в исследуемых временных точках достоверно отличались как в группе, получавшей бисфосфонат (р<0.000), так и в группе контроля (р=0.031). Однако в группе, получавшей алендронат, ежемесячный прирост оказался выше, соответственно: 1.31% против 0.70%. Как видно из сравнений (г=0.18, р=0.006), средний ежемесячный прирост МПК в группе контроля оказался ниже почти в 2 раза.

Таким образом, несмотря на то, что при деформирующем артрозе, в отличие от остеопороза, исходное ремоделирование костной ткани нарушено в меньшей степени, восстановление МПК в группе контроля в интервале 615 месяцев проходило менее интенсивно, чем в группе лечения, о чем свидетельствовала более низкая величина ежемесячного прироста. То, что при сравнении частот сохранения дефицита МПК к 15 месяцу среди оперированных на фоне остеопороза и деформирующего артроза (использовались 4-польные таблицы, точный критерий независимости Фишера) не удалось отметить достоверных или даже близких к достоверности различий между сравниваемыми группами, подтверждает, по нашему мнению, способность алендроната нивелировать разнонаправленные нарушения ремоделирования.

Исходя из известных данных [4,31,121] о влиянии пола на течение адаптивной перестройки костной ткани, прилежащей к эндопротезу, проведено сравнительное исследование эффективности алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у мужчин: алендронат получали 12 пациентов, а в группу контроля вошло 36 мужчин.

У мужчин, как и у женщин, во всех зонах сравниваемых групп к 6 месяцу выявлялась потеря МПК, но более выраженной оказалась в контрольной группе. Это отличие объесняется большим разбросом исходных данных, что при небольшом числе включенных в группу лечения (контрольная группа была больше) не могло не отразиться на показателях. МПК в группе лечения снижалась вплоть до 9-го месяца во всех зонах, кроме Я1, и восстанавливалась, как и у женщин, к 15 месяцу (недостоверное превышение базовых значений).

К 15 месяцу в группе мужчин, получавших бисфосфонат, дефицит МГПС достоверный (р<0.01) относительно базовых значений, как и у женщин, выявлялся только в зоне R4, в остальных недостоверно их превышал. В группе контроля, наоборот, дефицит МГЖ относительно базовых значений выявлялся во всех зонах, причем в R3 и R5 достоверный, соответственно: р<0.01 и 0.05>р>001. В этих же зонах были отмечены достоверные различия между группами. Показатель RR как в группе лечения, так и в группе контроля достоверно превышал базовые значения, соответственно: р=0.024 и р=0.034. Тем не менее, различия показателя RR (выше в группе лечения) в сравниваемых группах были достоверными.

В группе, получавший бисфосфонат (дисперсионный анализ, ANOVA), значения показателя RR в исследуемых временных точках достоверно отличались друг от друга (р<0.047, метод Welch), в то время как в группе контроля различий не наблюдалось (р=0.7). Отсутствие различий, как отмечалось нами ранее, объясняется низкой интенсивностью ремоделирования. Характер изменений кривой МПК в интервале 6-15 месяцев в группе контроля имел сходство с кривыми контрольных групп женщин, оперированных на фоне остеопороза, и лиц >55 лет. Так же, как и у женщин аналогичных групп, у мужчин прием алендроната, увеличивая интенсивность ремоделирования, приближал его уровень к норме, что обеспечивало больший, чем в контроле, прирост массы костной ткани. Однако эффективность алендроната у мужчин оказалась неоднозначной для проксимальных зон Груена (Rl, R2, R6 и R7). Так, более выраженным ОР оказался в зонах, испытывающих при циклической нагрузке действие силы «на растяжение» (Rl, R2): 0.19 и 0.17 против 0.86 и 0.48 в зонах действия силы «на сжатие» (R7h R6). Для зон R 7и R6 оказался и более высоким шанс сохранения дефицита МПК. Выявленные различия могли быть связаны только с величиной нагрузки. В связи с этим полагаем, что физическая активность в послеоперационном периоде может быть и отрицательным фактором, действие которого полностью не нивелируется назначением алендроната.

Таким образом, несмотря на небольшое число наблюдений и дисперсию показателей МПК у отдельных пациентов, проведенное сравнение с группой контроля убедительно доказало эффективность использования алендроната у мужчин в период адаптивной перестройки для оптимизации ее течения.

Что касается действия алендроната на механизмы ремоделирования костной ткани, то можно предположить, что некоторое увеличение потери МПК обусловлено, как показали изменения МПК через 12 и 15 месяцев после операции, обеспечить более интенсивный прирост массы костной ткани. Известно, что процессы резорбции и костеобразования как в норме, так и при патологических состояниях остаются взаимообусловленными [83] и изменение одного из них неизбежно приводит к аналогичному изменению другого. В первые месяцы после операции эндопротезирования одновременно с увеличением маркеров резорбции было отмечено и увеличение маркеров костеобразования [26]. Подобное изменение механизмов ремоделирования исследователи рассматривали как обязательный компонент процесса остеоинтеграции.

Полагаем, что интенсивность ремоделирования под влиянием алендроната переходит на другой уровень. Однако это усиление не выходит за пределы физиологического, что подтверждается большим приростом МПК в исследуемой группе и после прекращения приема препарата. Более того, спустя 3 месяца после прекращения приема препарата МПК зон Груена в группе пациенток, получавших алендронат, продолжала увеличиваться с большей интенсивностью, чем в группе контроля: ежемесячный прирост МПК по отдельным зонам (за исключением Я4) превышал этот показатель контрольной группы в 2 раза и более. Интенсивный и продолжительный прирост костной массы в группе лечения свидетельствует в пользу влияния алендроната и на процесс костеобразования. Это подтверждалось линейной корреляцией показателей прироста МПК с фактором времени, отмеченной на интервале 6-15 месяцев. В контрольной группе корреляция была выражена слабее: к 15 месяцу после операции коэффициент корреляции составил 0.15 против 0.51 в группе лечения, что подтверждает большую вероятность остеоинтеграции на границе «имплантат—кость» в группе, получавшей алендронат. Ранее в экспериментальных исследованиях [66] была показана способность алендроната оказывать анаболический эффект на остеобласты -пролиферацию и созревание клеток.

Таким образом, применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки ) создает оптимальные условия для формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата. Это подтверждается тем, что во всех зонах Груена у женщин общей группы, в том числе и при остеопорозе (за исключением Я2), и у мужчин (кроме зоны ЯЗ) показатель СОР превышал 50%, а показатель ОР также по всем зонам, кроме Я4, был ниже 1,0 (от 0,31 до 0,47). Согласно представлениям доказательной медицины [21], это возможно только при клинически значимой эффективности применения препарата.

Пациентам, как группы лечения, так и группы контроля, старше 50 лет и независимо от пола дополнительно назначался альфакальцидол в суточной дозе 0.5 мкг, что было связано с известными данными [63,110] о возрастных нарушениях его метаболизма. Целесообразность комбинированного назначения бисфосфонатов с активными метаболитами уж показана при лечении системного остеопороза [104]. По известным данным [25], назначение витамина ДЗ в комбинации с этидронатом улучшает результаты эндопротезирования. Отмеченный в последние годы [108] рост числа лиц в популяции с дефицитом витамина ДЗ, с одной стороны, и известные данные о его роли в регуляции ремоделирования - с другой [37], полагаем, являются основанием для обязательного использования при эндопротезировании, независимо от возраста, комбинации алендроната с активными метаболитами витамина ДЗ.