Исследование физико-химических особенностей взаимодействия с кровью некоторых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, применяемых при акушерских кровотечениях

Уракова, Наталья Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование физико-химических особенностей взаимодействия с кровью некоторых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, применяемых при акушерских кровотечениях

ДИССЕРТАЦИЯ

Исследование физико-химических особенностей взаимодействия с кровью некоторых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, применяемых при акушерских кровотечениях - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Уракова, Наталья Александровна Саранск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование физико-химических особенностей взаимодействия с кровью некоторых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, применяемых при акушерских кровотечениях

На правах рукописи

УРАКОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С КРОВЬЮ

НЕКОТОРЫХ ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИХ И КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск, 2005

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии факультета последипломной подготовки и повышения квалификации Ижевской государственной медицинской академии

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Н.С.Стрелков

доктор медицинских наук Ф.К.Тетелютина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Я.Моисеева доктор медицинских наук, профессор Л.П.Пегаев

Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (адрес: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская. 68).

Автореферат разослан "—"----------------2005г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук, профессор С.А. Козлов

Защита диссертации состоится

2005 г. в — часов на заседании

4*boS

&)ЪЪ55А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Особенности реализации физико-химического принципа действия лекарств на кровь продолжают оставаться в центре внимания фармакологов, клинических фармакологов, акушеров и гинекологов, поскольку в процессе интенсивной терапии акушерских кровотечений многие лекарства вводятся в значительных дозах непосредственно в кровеносное русло (Харкевич Д.А., 1999; Машкевский М.Д., 2000; Михайлов И.Б., 2001; Кулаков В.И., 2003; Jacob L.S., 1996). Значение физико-химических особенностей взаимодействия с кровью наиболее велико при введении в нее плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, поскольку они применяются чаще, а технология их применения предусматривает взаимодействие соизмеримых объемов (Клиническая анестезиология. 2001; Каркищенко H.H. и соавт., 2001). При этом разнообразие арсенала лекарственных средств и способов их применения предполагает вероятность их качественного отличия друг от друга прежде всего по таким физико-химическим показателям качества, как объем, температурный режим, кислотность, осмотичность, удельный вес и вязкость (Рязанцева Т.П., 2003; Садилова П.Ю., 2003; Туленков A.M., 2003; Тихомирова М.Ю., 2004; Иванов C.B., 2004; Стрелкова Т.Н., 2004; Бояринцева A.B., 2004). Однако, роль этих показателей качества плазмозамещающих и кровоостанавливающих средств для физико-химического состояния крови остается недостаточно изученной

Цель исследования. Оптимизировать выбор плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств за счет оценки их физико-химических особенностей взаимодействия с кровью для повышения эффективности и безопасности применения при акушерских кровотечениях

Задачи исследования. В работе были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинический диапазон объема крови, теряемой родильницами при акушерских кровотечениях, перечень назначаемых кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, их общий объем и клинические особенности применения.

2. Исследовать вероятный диапазон концентрации, температурного режима, кислотности (щелочности), осмотической активности, относительной вязкости плазмозамещающих, кровоостанавливающих и прочих лекарственных средств, вводимых родильницам при акушерских кровотечениях.

3. Исследовать клинические особенности процесса перемещения инфузионных растворов в современных устройствах для внутривенных вливаний.

4. Изучить в условиях гипо-, нормо- и гипертермии динамику показателя вязкости крови до и после введения в нее инфузионных растворов.

5, Разработать новые высокоэффективные способы остановки кровотечений и инфузионного введения плазмозамещающих лекарственных средств при акушерских кровотечениях.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований клинического диапазона некоторых физико-химических показателей качества крови, циркулирующей по кровеносным сосудам родильниц и теряемой ими при акушерских кровотечениях, а также инфузионных растворов лекарственных средств, обнаружено несоответствие этих показателей безопасному и эффективному диапазону местного физико-химического взаимодействия их друг с другом. Показано, что большинство инфузионных растворов, предназначенных для внутривенного введения, имеет при хранении и инъекционном введении температурный режим ниже 37°С (нормального показателя температуры крови), величину рН - ниже 7,38 (нормального показателя щелочности плазмы крови), величину осмотичносги - выше 280 - 300 мОсм/л воды (нормального диапазона осмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости - ниже 8 -10(нормального диапазона относительной вязкости крови). При этом введение в кровь инфузионных растворов, относящихся к плазмозамещающим жидкостям, понижает вязкость крови в условиях гипо-, нормо- и гипертермии, препятствуя значительному ее повышению в условиях охлаждения и способствуя кровоточивости.

Наиболее эффективно препятствуют повышению вязкости крови при ее охлаждении раствор 0,9% натрия хлорида и раствор 4% натрия бикарбоната, а менее эффективно - желатиноль.

Кислыми оказались растворы 5 и 10% глюкозы для инфузионного введения (рН 3,0 - 4,1), полиглюкин, реополиглюкин (рН 4,0 - 6,5), раствор 0,9% натрия хлорида, раствор Рингера (рН 4,5 - 7,0).

Для более точной характеристики потенциальной физико-химической роли растворов лекарственных средств взамен понятий «кислые» и «щелочные» нами предложены новые понятия, а именно — «закисляющие» и «защелачивающие», означающие способность растворов смешать рН тканей в кислую и щелочную стороны от иного, чем рН 7,0 уровня, в частности от уровня рН 7,4, поскольку кровь, циркулирующая в кровеносных сосудах живого человека, не может иметь показатель рН 7,0 (такой показатель рН крови не совместим с жизнью).

Гиперосмотичными растворами оказались раствор 15% маннита, раствор 25% магния сульфата, раствор 10% кальция хлорида и раствор 12,5% этамзилата, раствор 10% глюкозы, инфезол 40, желатиноль Наиболее близкими к уровню изоосмотичности плазмы оказались растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, хаес-стерил 6% раствор, раствор Рингера, полиглюкин. Гипоосмотичными оказались ацесоль и дисоль.

Установлено in vitro, что надежность гемоС1аза может быть значительно повышена за счет местного действия денатурирующих средств

В опытах -ш экспериментальных животных показано, что создание временной обратимей иМмии Кровоточащей области и согревание раны

может быть использовано для повышения надежности гемостаза при кровотечениях.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества наиболее часто применяемых в акушерской практике гшазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств. Показано, что эти растворы могут иметь разные показатели вязкости, температурного режима, объема и разную высоту столба жидкости, определяющего величину гидродинамического давления в капельницах, что нужно учитывать при внутривенном введении плазмозамещающих жидкостей с использованием устройств, предназначенных для инфузионного введения, поскольку эти физико-химические показатели качества оказывают существенное влияние на их перемещение внутри этих устройств и на процесс формирования капель в капельницах. Доказано, что в этих условиях для повышения точности дозирования лекарств следует определять не количество капель, образуемых в капельнице в единицу времени, а объем раствора, протекающего через нее.

Кроме этого in vitro показано, что разведение крови инфузионными растворами понижает ее вязкость, сохраняя текучесть при всех температурных режимах, особенно при глубоком охлаждении, что направлено на оптимизацию кровоснабжения охлажденных тканей Наиболее эффективно предотвращают повышение вязкости крови при ее охлаждении растворы 4% натрия бикарбоната и 0,9% натрия хлорида.

Показано, что растворы плазмозамещающих, кровоостанавливающих и прочих лекарственных средств могут иметь различную кислотность, концентрацию, осмотическую и денатурирующую активность, что нужно учитывать при их введении в вену и в область кровоточащей раны, поскольку эти показатели качества лекарств оказывают существенное влияние на физико-химическое состояние крови.

В связи с этим для эффективного и безопасного введения инфузионных растворов при акушерских кровотечениях рекомендуется определить показатели рН и буферной емкости крови родильницы, а затем показатель кислотности выбранных растворов и вводить их дифференцировано: закисляющие (с величиной рН менее 7,4) - в случае развивающегося алкалоза, а защелачивающие (с величиной рН более 7,4) - в случае развивающегося ацидоза.

Основные положения, выносимые на защиту :

1. Интенсивность перемещения плазмозамещающих жидкостей в устройствах для инфузионного введения не стабильна, поскольку различен объем капель, формируемых капельницами разных устройств при введении инфузионных растворов с различной вязкостью.

2. Растворы плазмозамещающих лекарственных средств являются менее вязкими, чем кровь в условиях гипер-, нормо- и гипотермии, поэтому

введение этих жидкостей в кровь снижает ее вязкость при всех температурных режимах.

3. Более точную характеристику потенциальной физико-химической роли растворов лекарственных средств, предназначенных для инъекционного введения, дают понятия не кислые и щелочные, а «закисляющие» и «защелачивающие», означающие способность растворов смещать рН тканей в кислую или щелочную стороны не от уровня рН 7,0, а от уровня рН 7,4

4. Создание ишемии кровоточащей раны, достигаемое за счет понижения гемодинамического давления в поврежденных кровеносных сосудах, согревание ее и местное применение лекарств, денатурирующих белки крови, оптимизируют гемостаз при кровотечениях

Внедрение в практику. Разработанные способы остановки кровотечений и инфузионного введения плазмозамещающих лекарственных средств при акушерских кровотечениях используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии, биохимии, хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы инфузионной терапии и физико-химического гемостаза внедрены в работу больницы скорой медицинской помощи, МУЗ ('Городская республиканская клиническая больница № 2», МСЧ № 3 и МУЗ «Городская клиническая больница № ! » города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, получено 2 патента на изобретения

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры клинической фармакологии СГМУ «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Саратов, 29 января 1998 г.) Тезисы работы были доложены на региональной научно-практической конференции, посвященной 110-летию курорта «Варзи-Ятчи» (Ижевск, 17-18 октября 1999), а также на работе Пленума правления РНОФ. (Санкт-Петербург, 19-21 октября 1999 г.) Материалы работы были доложены на научных конференциях ученых ИГМА (Ижевск, 2001, 2002, 2003, 2004); на региональной научно-практической конференции. «Актуальные проблемы амбулаторно-поли клинической помощи детям и подросткам» (Ижевск, 2003г.); на межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охрана здоровья населения» (Ижевск, 10-12 июня, 2002г ); на 5-м конгрессе молодых ученых и специалистов (Томск, 20 - 21 мая 2004 г.); на 59-й конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 26 -28 января 2004 г.); на конференции, посвященной 25-летию кафедры детских инфекций и 70-летию профессора ИГ. Гришкина «Состояние окр>жающсй среды и здоровье детей» (Ижевск, 27 января 2005 г.).

Объем и структура работы. Диссертация объемом 140 страниц, иллюстрирована 13 таблицами, 13 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 220 библиографических названий (198 отечественных и 22 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач проведен ретроспективный анализ историй родов 140 женщин, госпитализированных в 2003 - 2004 годах в родильный дом № 6 города Ижевска. Определена клиническая вариабельность величины объема крови, теряемой родильницами при естественных родах и кесаревом сечении, связь этого показателя с ОЦК, массой тела, ростом, окружностью живота, высотой дна матки рожениц, массой тела и ростом новорожденного, а также уточнены перечень назначаемых в связи с кровотечением кровоостанавливающих, плазмозамещающих и прочих лекарственных средств, особенности их дозирования и клинического применения.

Исследование величины показателя относительной вязкости плазмозамещающих жидкостей и донорской крови до и после введения в нее плазмозамещающих лекарственных средств in vitro в условиях гипо-, нормо-и гипертермии проведено в 1025 опытах с помощью лабораторного вискозиметра типа ВК-4, произведенного Полтавским стекольным заводом В опытах использованы резус-положительная и резус-отрицательная консервированная кровь 1! доноров с разными группами крови, заготовленная Ижевской станцией переливания крови, трупная кровь 5 человек, умерших внезапной смертью, а также такие качественные инфузионные растворы российских и зарубежных производителй, как 0,9% раствор натрия хлорида, 5% и 10% раствор глюкозы, 4% раствор натрия гидрокарбоната, гемодез, полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, инфезол 40, хаес-стерил 6% раствор.

Разработка способа остановки кровотечения проведена в опытах на 15 гепаринизированных кошках под общим гексеналовым наркозом.

Величина рН растворов лекарственных средств определена потенциомстрическим методом с помощью универсального ионометра ЭВ-74.

Осмолярность растворов лекарственных средств определена криоскопически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия).

Пропускная способность устройств для внутривенных вливаний инфузионных растворов определена в 205 опытах методом измерения объема вводимого раствора посредством химической мензурки с \ четом количества капель, образованных в капельнице в единицу времени.

Для статистической обработки данных была использована программа BIOSTAT, предназначенная для статистической обработки медицинских исследований, а также t - критерии Стьюдента (Гельман В.Я., 2002). Статистическая обработка данных выполнялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT SX, используя программу «Microsoft Excel». Была вычислена средняя арифметическая (М), ошибка средней арифметической (т), а также коэффициент достоверности (±), коэффициент корреляции (г). Степень различия показателей определялась в каждой серии по отношению к исходным показателям в контроле. Достоверной считалась разница показателей при Р < 0,05 и менее.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Первоначально было проведено исследование клинического диапазона величины объема циркулирующей крови, массы тела и объема крови, теряемой родильницами при естественных родах и кесаревом сечении. Установленные показатели массы тела и объема циркулирующей крови у отдельных родильниц отличались друг от друга более, чем в 2 раза, а объем утраченной ими крови в родах отличал их в 10 раз. Часть родильниц была прооперирована. В связи с этим все родильницы были разделены нами на несколько групп по типу родов и по объему кровотечения.

Первые две группы составили родильницы, родившие ребенка естественным образом. Доля потерянной ими крови не превышала 10% от объема циркулирующей крови. При этом в 9 случаях из 30 на протяжении 24 часов после родов женщинам было внутривенно введено от 200 до 1500 мл раствора 0,9% натрия хлорида, а двум родильницам дополнительно было введено соответственно 200 и 400 мл желатиноля (Табл. 1).

Таблица 1

ВЫЯВЛЕННЫЕ ВЕЛИЧИНЫ МАССЫ ТЕЛА, ОЦК, ОБЪЕМА КРОВОПОТЕРИ В РОДАХ В РАЗЛИЧНЫХ ГРУППАХ РОДИЛЬНИЦ. Примечание: * - достоверно при Р < 0,05 по сравнению с данными в первой группе родильниц.___ _______

Масса родильниц ОЦК (л) Кровопотеря в родах

(кг) Объем (мл) | Доля в % от ОЦК

В группе родильниц с кровопотерей в родах до 250 мл (п-30)

69,44 ± 1,7 4,96 ± 0,12 141 ±7,8 1 2,85 ±0,15

В группе родильниц с кровопотерей в родах более 250 мл (п=30)

75,34 ±1,9 5,38 ±0,14* 361,7 ± 15* | 6,8 ±0,3*

У родильниц с кесаревым сечением и кровопотерей менее 700 мл (п = 40)

72,77± 2,1 5,2 ±0,14 572,5 ±7,8* 11,22 ±0,29*

У родильниц с кесаревым сечением и кровопотерей более 700 мл (п = 40)

74,52 ± 2,2 | 5.315 ±0,15 752,5 ± 13,4* 18,08 ±3,54*

Вторые две группы составили родильницы, родившие путем кесарева сечения. Объем кровопотери у них оказался наибольшим, достигая порой 25% от ОЦК.

Допуская наличие прямой связи между величиной маточного кровотечения, с одной стороны, и размерами тела женщины и ее плода, с другой стороны, нами проведены соответствующие сравнительные исследования зависимости объема кровопотери от величины массы тела, роста, окружности живота, высоты дна матки роженицы, а также от массы тела и роста новорожденного Оказалось, что объем теряемой крови при естественных родах и при кесаревом сечении не имеет прямой зависимости от этих величин.

Анализ врачебных назначений показал, что в среднем в период операции и на протяжении первых суток после нее в организм родильниц вводилось около 2-х литров различных инфузионных растворов.

Причем, анализ отдельных интервалов времени между окончанием операции и первым внутривенным введением инфузионного раствора показал, что инъекционные введения были произведены в промежутке от 0,5 до 6 часов, хотя в среднем этот промежуток составил 1,9 ±0,24 час (Р < 0,05, п = 40). При этом во всех случаях был введен одинаковый объем плазмозамещающей жидкости, равный 400 мл, и отсутствовало указание точного времени начала и окончания внутривенного введения раствора, а также интенсивности его введения в кап./мин или в мл/мин, температуры вводимого раствора, марки и типа использованного устройства (капельницы). В ряде историй родов указывается о наложении пузыря со льдом на низ живота родильниц в раннем послеродовом периоде.

Наиболее часто назначались следующие плазмозамещающие жидкости' раствор натрия хлорида 0,9% - 400 мл, раствор глюкозы 5% - 400 мл, раствор глюкозы 10% - 400 мл, раствор Рингера 400 мл, полиглюкин 400 мл, реополиглюкин 400 мл, желатиноль 450 мл Одновременно с ними применялись следующие кровоостанавливающие средства- раствор этамзилата 12,5% - 2 мл, раствор кальция хлорида 10% - 10 мл и раствор окситоцина 1 мл (5 БД). Прочие лекарственные средства назначались без связи с послеродовым кровотечением.

Проведенное нами in vitro исследование величины показателя относительной вязкости донорской крови до и после введения в нее плазмозамещающих лекарственных средств in vitro в условиях гипо-, нормо-и гипертермии показало, что показатель вязкости крови весьма термозависим. Особенно изменчива вязкости крови при ее охлаждении в диапазоне от +30°С до 0°С, когда вязкость крови повышается в 5 раз (Рис. 1)

£ 10

5° С

10° С 20°С 30° С Температурный режим

ЗГС

42° С

Рис. 1 Изменение показателя вязкости консервированной донорской крови до (1) и после разведения ее на 1/5 желатинолем (2), реополиглюкином (3), 40% раствором глюкозы (4), раствором 4% бикарбоната натрия (5) или раствором 0,9% натрия хлорида (6) при различных температурных режимах

В следующей серии опытов нами была изучена динамика изменения показателя относительной вязкости крови после введения в нее различных инфузионных растворов. Для этого были использованы 0,9% раствор натрия хлорида, 4% раствор натрия гидрокарбоната, раствор 40% глюкозы, гемодез, полиглюкин, реополиглгокин, желатиноль, а также раствор, состоящий из 0,9% натрия хлорида и 6,5% спирта этилового.

Оказалось, что после введения любого из этих растворов в кровь, величина ее вязкости понижается при любом температурном режиме, но наиболее значительна эта разница при ее охлаждении. Причем, наиболее значительно понижают вязкость крови растворы 0,9% натрия хлорида , 6,5% спирта этилового, а также 4% натрия гидрокарбоната. Менее всех понижают вязкость крови реополи! люкин, полиглюкин и желатиноль.

Затем для выяснения физико-химической роли применяемых растворов лекарственных средств нами был исследован диапазон таких физико-химических показателей качества, как концентрация, температурный режим, кислотность (щелочность), осмотическая активность, относительная вязкость. Исследования проведены как на основании анализа этикеток и паспортов лекарственных средств, выданных ОТК при фармацевтических предприятиях, так и на основании собственных исследований ряда показателей при исследовании препаратов отдельных серий.

Оказалось, что этикетки всех растворов лекарственных средств содержат указания не об исшнных, а об усредненных их концентрациях. Показано, указание об истинной концентрации того или иного компонента

лекарственного препарата содержится не в этикетке, а в паспорте ОТК, сопровождающем каждую серию лекарственного средства.

Анализ показал, что у качественных лекарств допускается отклонение концентрации всех контролируемых веществ в диапазоне 5 - 10% от значения на этикетке. Также оказалось, что в нормативно-технических , документах отсутствует указание на необходимость контроля такого

физико-химического показателя качества лекарств, связанного с концентрацией их компонентов, как осмотичность.

Кроме этого, в современных НТД (включая фармакопейные статьи на "" лекарственные препараты) отсутствует требование по производству

плазмозамещающих жидкостей изощелочными, то есть с показателем pH лекарственного раствора, соответствующим уровню изощелочности плазмы человека, равного pH 7,4. Как свидетельствуют полученные данные, абсолютное большинство растворов лекарственных средств, включая воду для инъекции и раствор 0,9% натрия хлорида, кислые, то есть имеют показатель pH ниже 7,0.

Кроме этого, оказалось, что в соответствии с фармакопейными требованиями полиглюкин, желатиноль, гемодез, красгемодез, раствор папаверина гидрохлорда должны храниться при температуре от 0°С до +20°С, а реополиглюкин, раствор натрия хлорида изотонический, 5% раствор глюкозы, вода для инъекций, раствор лидокаина гидрохлорида, раствор кальция хлорида, раствор этамзилата должны храниться при температуре от +5°С до + 25°С. Лишь 10% раствор глюкозы во флаконах по 200 мл может храниться при боле высокой температуре - до +30°С.

Измерение температуры указанных растворов лекарственных средств, произведенное нами в родильных домах города Ижевска непосредственно перед введением лекарств в организм, показало, что все они имеют температуру около +24°С - + 26°С.

Помимо этого нами проведено исследование осмотической активности качественных растворов лекарственных средств. Оказалось, что показатель их осмотичности также отличается от уроовня изоосмотичности плазмы.

Оказалось, что даже 0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы, называемые изотоничными или физиологическими, не во всех » сериях являются изоосмотичными Осмотичность их в отдельных сериях у

отдельных производителей может быть ниже или выше изоосмотичного уровня (280 - 300 мОсм/л воды)

Ряд инфузионных растворов оказался гиперосмотичным. К группе гиперосмотичных относятся раствор 15% маннита. раствор 10% глюкозы, paciBop 4% натрия гидрокарбоната, раствор желатиноля, инфезол 40 Причем, как следует из приведенных результатов, наиболее гиперосмотичными являются те из них, которые содержат в своем составе наиболее высокую суммарную концентрацию осмотически активных компонентов, вносимых дополнительно в раствор 0,9% натрия хлорида Так, один из самых сложных по составу растворов является инфезол 40 (BERLINCHEMIE AG, Германия), осмотичность которого по нашим данным

составляет 810 мОсм/л воды, что почти в 3 раза превышает изоосмотический уровень плазмы. Наиболее высокой суммарной концен грацией обладает раствор 15% маннита. Этот же раствор оказался наиболее гиперосмотичным Его осмотическая активность оказалась равна 1302 ±13 мОсм/л воды В то же время, ацесоль и дисоль оказались гипоосмотичными. Наиболее близки к изо>ровню показателя осмотичносги плазмы оказались такие шгф\зионные растворы, как хаес-стерил 6%-ый раствор, 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, раствор Рингера, полиглюкин. Такие

кровоостанавливающие средства, как раствор 12,5% дицинона (1_ек ВО, Словения). Раствор 12,5% этамзилата (Верофарм) и раствор 10% кальция хлорида оказались гиперосмотичными.

Исследование величины вязкости иифузионных растворов при различных температурных режимах показало, что все инфузионные растворы обладают различными показателями относительной вязкости При этом оказалось, что вязкость растворов при охлаждении повышается

I-

о ^

т к ш п: то х л с; ф

I-

1 1-О

6п

3 -

0°С

3 2 1

10°С

20°С

30°С

40°С

Рисунок 2 Зависимость вязкости инфузионных растворов от их температурного режима. 1 - раствор 0,9% натрия хлорида, 2 - раствор 10% глюкозы, 3 - гемодез, 4 - полиглюкин, 5 - реополиглюкин.

Самыми вязкими оказались реополиглюкин, полиглюкин и желатиноль Менее вязкими оказались растворы 0,9% натрия хлорида, 4% натрия гидрокарбоната и гемодез Оказалось, что охлаждение повышает вязкость всех растворов. Причем, наиболее существенные изменения вязкости в абсолютных единицах измерения происходят при охлаждении наиболее вязких растворов. Так, при охлаждении изотонического раствора натрия хлорида с +40 до +10°С величина относительной вязкости

повышается всего на 0,3 единицы, а понижение температуры реополиглюкина и полиглюкина в этом же диапазоне повышает величину их относительной вязкости на 1,5 и 1,3 единицы (соответственно).

Дальнейшие исследования были посвящены исследованию роли физико-химических показателей качества плазмозамещающих жидкостей на процесс их перемещения в устройствах для внутривенных вливаний. Оказалось, что применяемые устройства имеют существенные отличия конструктивного характера, способные повлиять на их каплеобразующую активность. В частности, среди этих устройств нет стандартов ни на один размер ни одной их детали. Поэтому имеются устройства, в которых капельницы втыкаются непосредственно в пробку лекарственной емкости, а есть и устройства, в которых капельницы располагаются на расстоянии до 18 см от емкости с раствором (Табл. 2).

Таблица 2

ПЕРЕЧЕНЬ УСТРОЙСТВ ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ВЛИВАНИЙ ИНФУЗИОННЫХ РАСТВОРОВ, ПРИМЕНЯЮЩИХСЯ В РОДИЛЬНЫХ ДОМАХ ГОРОДА ИЖЕВСКА, С УКАЗАНИЕМ РАЗМЕРОВ НЕКОТОРЫХ ИХ ЭЛЕМЕНТОВ.

№ пУ п Марка, производитель, страна Длина трубки, соединяющей капельницу с лекарственной емкостью Длина трубки, соединяющей капельницу с инъекционной иглой

1 KDM-KD Medikai GmbH Hospital Produkt Германия 18 см 141,5 см

2 -« «- 0 см 150 см

3 IMP- International Medical Products США,Китай 0 см 151 см

4 ПК 21-01-«Синтез», Курган, Россия 16 см 120 см

5 ПР 21-Об-ТЗМОИ Тюмень-медико, Россия 0 см 133 см

Так может быть устроено устройство любой марки, включая немецкое устройство типа KDM. В подобном устройстве столб жидкости, создающий гидродинамическое давление жидкости, вытекающей из канюли вну(ри капельницы, создается уровнем жидкости, находящейся как внутри емкости, так и внутри соединительной трубки. Поэтому высота столба жидкости в данном устройстве увеличивается на длину соединительной трубки.

Вслед за этим нами в лабораторных условиях проведены сравнительные исследования каплеобразующей активности этих систем при прокапывании через них полиглюкина или 0,9% раствора натрия хлорида при 20°С. Каплеобразующая способность устройств измерена по объему 100 капель, каждого из указанных растворов при прокапывании их со скоростью 20 и 120 капель в минуту.

Полученные данные свидетельствуют о том, что каждое из использованных нами устройств обладает различной каплеобразующей активностью, поскольку образуемые в их капельницах капли полиглюкина и изотонического раствора натрия хлорида имеют совершенно разный объем. При этом наиболее объемные капли формируются в устройстве марки IMP (США, Китай), а менее объемные - в устройстве марки KDM (GmbH, Германия) Так, 100 капель изотонического раствора натрия хлорида и полиглюкина, сформированные при прокапывании их со скоростью 120 капель в минуту через устройство марки IMP, образуют объемы 6,00 ± 0,03 и 5,98 * 0,02 мл (соответственно), а при прокапывании их с этой же скоростью через устройство KDM образуют объемы соответственно 5,62 ± 0,02 и 4,70 ± 0,03 мл (Р < 0,05, п - 5).

Вслед за этим нами проведены исследования объема, формируемого 100 каплями инфузионных растворов при прокапывании их через одно устройство с различной скоростью. Исследования проведены с использованием разновидности устройства KDM (GmbH, Германия), имеющего для соединения с лекарственной емкостью трубку длиной 18 см. Полученные нами результаты свидетельствуют о высокой вариабельности объема капель, формируемых одним и тем же устройством при разной интенсивности образования капель в минуту.

Как следует из полученных данных, увеличение скорости прокапывания инфузионных растворов с 20 до 120 капель в минуту ведет к прямо пропорциональному увеличению объема их капель При этом наибольший рост объема капель отмечается при увеличении скорости вливания полиглюкина, а наименьший - при вливании 0,9% раствора натрия хлорида (Рис. 3).

Мл 6-|

полиглюкин 120 кап/мин

полиглкжин 20 кап /мин

0 9% раствор натрия хлорида 120 кап/мин 0 9% раствор натрия хлорида 20 кап /мин

Рис. 3. Объемы, образуемые 100 каплями полиглюкина и изотонического раствора натрия хлорида в различных устройствах для вливаний.

Оказалось, что объем капель, образуемых в капельницах, зависит от таких изменчивых обстоятельств, как марка устройства, тип инфузионного раствора, его физико-химические показатели качества, высота столба жидкости в емкости и в устройстве, температура окружающей среды и скорость прокапывания раствора через капельницу.

После того, как нам удалось оценить некоторые физико-химические показатели качества лекарственных средств, нами была предпринята попытка изобрести новые высокоэффективные способы остановки кровотечений и безопасного внутривенного вливания инфузионных растворов

Первоначально нами было решено разработать способ остановки кровотечения за счет неспецифического медикаментозного свертывания крови независимо от ее свертывающей активности. Для этого в опытах in vitro с трупной кровью и раствором бычьего альбумина нами была показана возможность моментального физико-химического сворачивания белка крови посредством местного денатурирующего воздействия 96% этилового спирта, внесение которого в кровоточащую рану при одновременной ее ишемии оптимизирует гемостаз. Данное предложение признано изобретением с выдачей патента Российской Федерации на изобретение № 2191022.

Разрабатывая способ безопасного внутривенного вливания инфузионных растворов при массивных акушерских кровотечениях мы обратили внимание на фактическое отсутствие в настоящее время

изощелочных плазмозамещающих жидкостей, с одной стороны, а с другой -на нередкое наличие клинических ситуаций с массивными кровопотрями, осложненными угрожающим ацидозом или алкалозом. Проведенные нами теоретические исследования данной проблемы с привлечением данных по физико-химическим особенностям взаимодействия лекарств с кровью позволили установить, что общепринятое деление растворов на кислые и щелочные (с показателями менее или более 7,0) не обеспечивает правильный выбор их для эффективного и безопасного введения в кровеносное русло, поскольку кровь живого человека не может иметь рН 7,0. Она имеет рН 7,4 В связи с этим для характеристики физико-химического качества растворов лекарственных средств взамен понятий «кислые» и «щелочные» нами предложены новые понятия: «закисляющие» и «защелачивающие», означающие способность растворов смещать рН в кислую и щелочную стороны от иного, чем 7,0 уровня, в частности от уровня 7,4.

На этом основании для эффективного и безопасного инфузионного введения растворов лекарственных средств нами предложено определять, с одной стороны, рН и показатели буферной емкости крови, а с другой стороны, показатель кислотности выбранных растворов, из которых закисляющие с рН менее 7,4 следует вводить в случае развивающегося алкалоза, а защелачивающие с рН более 7,4 следует вводить в случае развивающегося ацидоза. Данное предложение также признано изобретением с выдачей патента Российской Федерации на изобретение № 2219958.

Таким образом, вскрытое нами значение некоторых физико-химических особенностей местного взаимодействия лекарственных средств с кровью и другими тканями организма может быть использовано для достижения выраженных предсказуемых местных эффектов, часть которых может быть реализована для повышения эффективности и безопасности клинического применения имеющихся инфузионных растворов и кровоостанавливающих лекарственных средств при акушерских кровотечениях.

ВЫВОДЫ

1. При хирургическом родоразрешении (кесаревом сечении) объем теряемой крови родильницами может достигать 10 - 20% от объема циркулирующей крови в их организме, что в 3 - 4 раза превышает объем теряемой родильницами крови при естественных родах. При этом морфометрические характеристики тел родильницы и ее плода не оказывают существенного влияния на объем теряемой крови при оперативном вмешательстве.

2. Оптимизация инфузионной терапии при акушерских кровотечениях может быть достигнута путем рационального применения плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств с учетом их физико-химических показателей качества.

3. Эффективность воздействия инфузионных растворов на вязкость крови зависит от температурного режима: введение их в кровь снижает ее вязкость при всех температурных режимах, но наиболее существенно - при ее глубоком охлаждении (при понижении температуры до 0 - +5°С). Наиболее эффективно препятствуют повышению вязкости крови при ее охлаждении растворы 0,9% натрия хлорида и 4% натрия гидрокарбоната

4. При одинаковом температурном режиме все инфузионные растворы обладают различной вязкостью. При комнатной температуре реополиглюкин и полиглюкин оказались наиболее вязкими- показатель их относительной вязкости более, чем в 2 раза больше, чем у гемодеза, раствора 0,9% натрия хлорида и раствора 10% глюкозы. Кроме этого, показатель вязкости реополиглюкина и полиглюкина более холодозависим: при охлаждении с +40°С до +10°С показатель их вязкости возрастает в 4 - 5 раз больше показателя вязкости изотонического раствора натрия хлорида.

5. Вводимые родильницам растворы 0,9% натрия хлорида, 5% и 10% глюкозы, 10% кальция хлорида, 12,5% этамзилата, 15% маннита, раствор Рингера, полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль и вода для инъекции имеют показатель кислотности ниже 7,4, то есть обладают закисляющей активностью.

6. Растворы 25%о магния сульфата, 15% маннита, 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, 10% кальция хлорида, 4% гидрокарбоната натрия, желатиноль, инфезол 40 имеют показатель осмотической активности, в несколько раз превышающий уровень изоосмотичности плазмы крови. Ацесоль и дисоль гипоосмотичны. Осмотичность растворов 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, полиглюкина, хаес-стерил 6% раствора, раствора Рингера близка к изоосмотичности плазмы крови человека.

7. Существующие капельницы и системы для внутривенных вливаний не обеспечивают точность и стабильность дозирования инфузионных растворов, так как объем формируемых ими капель в клинических условиях не стабилен. В связи с этим капельницы не могут служить измерительными устройствами для точного дозирования лекарственных средств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности и безопасности инфузионного введения растворов лекарственных средств при акушерских кровотечениях рекомендуется определить, с дной стороны, показатели рН и буферной емкости крови родильницы, а с другой стороны, показатель рН выбранных растворов, из которых закисляющие (с величиной рН менее 7,4) следует вводить в случае развивающегося алкалоза, а защелачивающие (с величиной рН более 7,4) следует вводить в случае развивающегося ацидоза.

2. Для повышения точности дозирования инфузионного рас [вора следует опираться не столько на интенсивность каплеобразования в капельнице, выражаемого в каплях/мин, сколько на пропускную способность утройства, выражаемую в мл/мин

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Валеев Т.А., Уракова H.A. Влияние плазмозамещающих жидкостей на вязкость и текучесть крови в условиях гипотермии./ Тезисы докладов межвузовской научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры клинической фармакологии СГМУ «Клиническая фармакология -практическому здравоохранению» (Саратов, 29 января 1998 г.). - Саратов: Изд-во СГМУ. - 1998. - С. 152.

2. Ураков А.Л., Пинегин AB., Наливайко Л.Р., Уракова H.A., Поздеев А Р. Влияние локальной гипо- и гипертермии на метаболизм, эластичность тканей, просвет кровеносных сосудов, текучесть крови, процесс тромбообразования и болевую чувствительность человека и теплокровных животных/ Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 110-летию курорта «Варзи-Ятчи» (Ижевск, 17-18 октября 1999). Под ред. В.В.Трусова,- Ижевск.-1999.-С.105-106

3. Ураков А.Л., Уракова H.A., Кравчук Е.А. Местное действие лекарственных средств в охлажденных участках тела// Тезисы Пленума правления РНОФ. (Санкт-Петербург, 19-21 октября 1999 г.). - С-П6.-1999,-С.125-126

4. Рязанцева Т.П., Коровяков А.П., Пескова М.В., Уракова H А, Харалдина Е.А Опыт определения осмолярности водных растворов лекарственных средств из различных фармакологических групп// Труды Ижевской государственной медицинской академии. T.XXXIX. - Ижевск. Экспертиза. - 2001г. - С. 64-65.

5. Коровяков А.П., Стрелков Н.С., Уракова H.A., Ураков А.Л., Корепанова М.В. Физико-химические резервы в оптимизации гемостаза// Нижегородский медицинский журнал.-2003.-№2,- 59-61

6. Иванов C.B., Бояринцева A.B., Уракова H.A., Садилова П.Ю., Овчинникова E.H. Физико-химические показатели качества растворов лекарственных средств как информация к размышлению о механизме их местного действия// Материалы региональной научно-практической конференции: «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам». Ижевск: Экспертиза. — 2003. - С. 73-74.

7. Кутявина П.Ю., Уракова Н.А, Туленков A.M., Тихомирова М.Ю., Коровяков А.П., Шумихина Г.В. Хронозависимое изменение состояния форменных элементов и плазмы крови человека при взаимодействии ее с растворами лекарственных средств различной осмотичности и кислотности в условиях i ипо -, нормо - и гипертермии // Труды Ижевской государственной медицинской академии.- T.XL. - Ижевск: Экспертиза. - 2002 г. - С. 48-49.

8 Ураков А.Л , Стрелкова Т.Н , Пескова М.В., Алхазова Р.Т , Перцева H.A., Ьояринцева A.B., Уракова H.A. Термозависимость физико-химических показателей качества и местного действия лекарственных средств// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов В.59. Пятигорск 2004. - С.221-222.

9. Уракова H.A., Стрелкова Т.Н., Соколова Н.В. Клиническая термозависимость местного действия лекарственных средств // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Т. XLII. Ижевск. 2004,-С. 45

10. Уракова H.A., Садилова П.Ю., Туленков A.M., Овчинникова E.H., Термо -, осмо - и кислотозависимость местного действия лекарственных средств на кровь и другие живые ткани// Обязательное медицинское страхование и реформы в здравоохранении: Сборник статей по материалам межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охрана здоровья населения» (Ижевск, 10-12 июня, 2002г.).- Ижевск: Изд-во Удмуртского университета.-2003. - С.308-310

11. Тетелютина Ф.К., Уракова H.A., Соколова Н.В. Морфологические особенности сгустка крови, сформированного под воздействием этилового спирта //Морфологические ведомости,- 2004,- №3-4. - С.62-63

12. Уракова НА., Соколова Н.В. Применение закономерностей гидродинамики для предсказания вероятности развития процессов внутриматочной фармакокинетики лекарственных препаратов, введенных в матку в раннем послеродовом периоде при послеродовых кровотечениях// Науки о человеке/ Сборник работ 5-го конгресса молодых ученых и специалистов (Томск, 20 - 21 мая 2004 г.). Томск,- 2004. -С. 181

13. Тетелютина Ф.К., Стрелков Н.С., Уракова H.A., Ураков A.JI Локальная гипотремия как причина «переохлаждения» и возникновения «простудных» заболеваний/ Материалы конференции, посвященной 25-летию кафедры детских инфекций и 70-летию профессора И.Г.Гришкина «Состояние окружающей среды и здоровье детей» (Ижевск, 27 января 2005 г.). Выпуск 2. - Ижевск. - 2005. - С. 178 - 179.

14. Чирков В.И., Тетелютина Ф.К., Дементьева Л.П., Уракова H.A. Совершенствование акушерской помощи при массивных кровопотерях/Медико-социальные проблемы демографии: Сборник статей. Ижевск, 2004. - С. 265 - 266

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Витер В.И., Поздеев А.Р., Коровяков АII Уракова H.A., Кравчук А.П., Корепанова М.В., Бояринцева А В Способ остановки кровотечения. Патент РФ на изобретение №2191022// Изобретения. Полезные модели.- 2002.- №29.-С.219.

2. Стрелков Н.С , Серебренникова К Г , Уракова Н.А , Тихомирова М Ю., Коровяков А.П., Ураков А.Л , Котодкин Д Е. Способ инфузионного введения растворов лекарственных средств при кровопотерях. Патент РФ на изобретение № 2219958./' Изобретения. Полезные модели. - 2003. - № 36.

Р-7125

РНБ Русский фонд

2006-4 4305

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 06.04.2005. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ №539.

Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

Оглавление диссертации Уракова, Наталья Александровна :: 2005 :: Саранск

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ИЗУЧЕНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПРИНЦИПОВ ДЕЙСТВИЯ С КРОВЬЮ ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИХ И КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2.1. Клинические особенности состояния крови, циркулирующей внутри кровеносного русла и истекающей из ран при акушерских кровотечениях.

2.2. Местная фармакокинетика и фармакодинамика кровезаменителей, плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств при непосредственном введении их в порцию крови, находящейся внутри кровеносного русла или на раневой поверхности.

2.3. Влияние физико-химических показателей качества лекарственных средств на морфофункциональное состояние крови.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Акушерское исследование пациентов.

3.2. Методика экспериментального моделирования кровотечений

3.3. Методика измерения величины рН растворов лекарственных средств и крови.

3.4. Методика измерения осмотической активности растворов лекарственных средств и крови.

3.5. Методика измерения вязкости лекарственных средств и крови.

3.6. Методика измерения объема капель, образуемых капельницами.

3.7. Методика статистической обработки данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4. ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ СОСТОЯНИЯ КРОВИ, ЦИРКУЛИРУЮЩЕЙ ПО КРОВЕНОСНЫМ СОСУДАМ И ТЕРЯЕМОЙ РОДИЛЬНИЦАМИ ПРИ АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЯХ

4.1. Определение клинического диапазона величины объема циркулирующей крови у родильниц и объема крови, теряемой ими при естественных родах и кесаревом сечении.

4.2. Выяснение перечня и особенностей клинического применения плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, назначаемых родильницам при акушерских кровотечениях.

4.3 Исследование in vitro в условиях гипо-, нормо- и гипертермии величины показателя вязкости донорской крови до и после введения в нее плазмозамещающих лекарственных средств.

5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИХ И КРОВООСТАНАВЛИВАЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ТЕКУЧЕСТЬ КРОВИ

5.1. Исследование концентрации, температурного режима, кислотности (щелочности) и осмотической активности некоторых плазмозамещающих, кровоостанавливающих и прочих лекарственных средств.

5.2. Изучение величины вязкости некоторых инфузионных растворов при различных температурных режимах.

5.3. Исследование роли физико-химических показателей качества плазмозамещающих жидкостей на процесс их перемещения в устройствах для внутривенных вливаний.

6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ

ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ

КРОВОТЕЧЕНИЯХ

6.1. Разработка способа остановки кровотечения.

6.2. Разработка способа инфузионного введения растворов лекарственных средств при акушерских кровотечениях.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Уракова, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность темы. Особенности реализации физико-химического принципа действия лекарств на кровь продолжают оставаться в центре внимания фармакологов, клинических фармакологов, акушеров и гинекологов, поскольку в процессе интенсивной терапии акушерских кровотечений многие лекарства вводятся в значительных дозах непосредственно в кровеносное русло (Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000; Михайлов И.Б., 2001; Кулаков В.И., 2003; Jacob L.S., 1996). Значение физико-химических обстоятельств взаимодействия с кровью наиболее высоко при введении в нее плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, поскольку они применяются чаще, а технология их применения предусматривает взаимодействие соизмеримых объемов (Клиническая анестезиология. 2001; Каркищенко H.H. и соавт., 2001). При этом разнообразие арсенала лекарственных средств и способов их применения предполагает вероятность их качественного отличия друг от друга прежде всего по таким физико-химическим показателям качества, как объем, температурный режим, кислотность, осмотичность, удельный вес и вязкость (Рязанцева Т.П., 2003; Садилова П.Ю., 2003; Туленков A.M., 2003; Тихомирова М.Ю., 2004; Иванов C.B., 2004; Стрелкова Т.Н., 2004; Бояринцева A.B., 2004). Однако, роль этих показателей качества плазмозамещающих и кровоостанавливающих средств для физико-химического состояния крови остается недостаточно изученной.

Задачи исследования. В работе были поставлены следующие задачи:

5. Разработать новые высокоэффективные способы остановки кровотечений и инфузионного введения плазмозамещающих лекарственных средств при акушерских кровотечениях.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований клинического диапазона некоторых физико-химических показателей качества крови, циркулирующей по кровеносным сосудам рожениц и теряемой ими при акушерских кровотечениях, а также инфузионных растворов лекарственных средств, обнаружено несоответствие этих показателей безопасному и эффективному диапазону местного физико-химического взаимодействия их друг с другом. Показано, что большинство инфузионных растворов, предназначенных для внутривенного введения, имеет при хранении и инъекционном введении температурный режим ниже 37°С (нормального показателя температуры крови), величину рН - ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности плазмы крови), величину осмотичности - выше 280 - 300 мОсм/л воды (диапазона изоосмотичности плазмы крови), показатель относительной вязкости - ниже 8 (нормального показателя относительной вязкости крови). При этом введение в кровь инфузионных растворов, относящихся к плазмозамещающим жидкостям, понижает вязкость крови в условиях гипо-, нормо- и гипертермии, препятствуя значительному ее повышению в условиях охлаждения и способствуя кровоточивости.

Наиболее эффективно препятствуют повышению вязкости крови при ее охлаждении 4% раствор бикарбоната натрия и 6,5% раствор спирта этилового, а менее эффективно - желатиноль.

Для более точной характеристики потенциальной физико-химической роли растворов лекарственных средств взамен понятий «кислые» и «щелочные» нами предложены новые понятия, а именно - «закисляющие» и «защелачивающие», означающие способность растворов смещать рН тканей в кислую и щелочную стороны от иного, чем рН 7,0 уровня, в частности от уровня рН 7,4, поскольку кровь живого человека не может иметь показатель рН 7,0 (такой показатель рН крови не совместим с жизнью).

Гиперосмотичными растворами оказались раствор 15% маннита, раствор 25% магния сульфата, раствор 10% кальция хлорида и раствор 12,5% этамзилата, раствор 10% глюкозы, инфезол 40, желатиноль. Наиболее близкими к уровню изоосмотичности плазмы оказались растворы 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, хаес-стерил 6% раствор, раствор Рингера, полиглюкин. Гипоосмотичными оказались ацесоль и дисоль.

Установлено in vitro, что надежность гемостаза может быть значительно повышена за счет местного действия денатурирующих средств.

В опытах на экспериментальных животных показано, что создание временной обратимой ишемии кровоточащей области и согревание раны может быть использовано для повышения надежности гемостаза при кровотечениях.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон физико-химических показателей качества наиболее часто применяемых в акушерской практике плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств. Показано, что эти растворы могут иметь разную вязкость, поверхностную активность, разный температурный режим, разный объем и разную высоту столба жидкости, определяющего величину гидродинамического давления, что нужно учитывать при внутривенном введении плазмозамещающих жидкостей с использованием устройств, предназначенных для инфузионного введения, поскольку эти физико-химические показатели качества оказывают существенное влияние на способность их перемещения внутри этих устройств и на процесс формирования капель в капельницах. Доказано, что в этих условиях для повышения точности дозирования лекарств следует определять не количество капель, образуемых в капельнице в единицу времени, а объем раствора, протекающего через нее.

Кроме этого in vitro показано, что разведение крови инфузионными растворами понижает ее вязкость, сохраняя текучесть при всех температурных режимах, особенно при глубоком охлаждении, что направлено на оптимизацию кровоснабжения охлажденных тканей. Наиболее эффективно предотвращают повышение вязкости крови при ее охлаждении растворы 4% бикарбоната натрия и 0,9% натрия хлорида.

В связи с этим для эффективного и безопасного введения инфузионных растворов при послеродовых маточных кровотечениях рекомендуется определить показатели рН и буферной емкости крови родильницы, а затем показатель кислотности выбранных растворов и вводить их дифференцировано: закисляющие (с величиной рН менее 7,4) - в случае развивающегося алкалоза, а защелачивающие (с величиной рН более 7,4) - в случае развивающегося ацидоза.

Основные положения, выносимые на защиту.

2. Растворы плазмозамещающих лекарственных средств являются менее вязкими, чем кровь в условиях гипер-, нормо- и гипотермии, поэтому введение этих жидкостей в кровь снижает ее вязкость при всех температурных режимах

Внедрение в практику. Разработанные способы остановки кровотечений и инфузионного введения плазмозамещающих лекарственных средств при акушерских кровотечениях используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии, биохимии, хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы инфузионной терапии и физико-химического гемостаза внедрены в работу больницы скорой медицинской помощи, МУЗ «Городская республиканская клиническая больница № 2», МСЧ № 3 и МУЗ «Городская клиническая больница № 1» города Ижевска.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, получено 2 патента на изобретения.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на межвузовской научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры клинической фармакологии СГМУ «Клиническая фармакология - практическому здравоохранению» (Саратов, 29 января 1998 г.). Тезисы работы были доложены на региональной научно-практической конференции, посвященной 110-летию курорта «Варзи-Ятчи» (Ижевск, 17-18 октября 1999), а также на работе Пленума правления РНОФ. (Санкт-Петербург, 19-21 октября 1999 г.). Материалы работы были доложены на научных конференциях ученых ИГМА (Ижевск, 2001, 2002, 2003, 2004); на региональной научно-практической конференции: «Актуальные проблемы амбулаторно-поликлинической помощи детям и подросткам» (Ижевск, 2003г.); на межрегиональной научно-практической конференции «Итоги и перспективы развития обязательного медицинского страхования и охрана здоровья населения» (Ижевск, 10-12 июня, 2002г.); на 5-м конгрессе молодых ученых и специалистов (Томск, 20 -21 мая 2004 г.); на 59-й конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 26 - 28 января 2004 г.); на конференции, посвященной 25-летию кафедры детских инфекций и 70-летию профессора И.Г. Гришкина «Состояние окружающей среды и здоровье детей» (Ижевск, 27 января 2005 г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование физико-химических особенностей взаимодействия с кровью некоторых плазмозамещающих и кровоостанавливающих лекарственных средств, применяемых при акушерских кровотечениях"

8. ВЫВОДЫ

4. При одинаковом температурном режиме все инфузионные растворы обладают различной вязкостью. При комнатной температуре реополиглюкин и полиглюкин оказались наиболее вязкими: показатель их относительной вязкости болеее, чем в 2 раза больше, чем у гемодеза, раствора 0,9% натрия хлорида и раствора 10% глюкозы. Кроме этого, показатель вязкости реополиглюкина и полиглюкина более холодозависим: при охлаждении с +40°С до +10°С показатель их вязкости возрастает в 4 - 5 раз больше показателя вязкости изотонического раствора натрия хлорида.

6. Растворы 25% магния сульфата, 15% маннита, 12,5% этамзилата, 10% глюкозы, 10% кальция хлорида, 4% гидрокарбоната натрия, желатиноль, инфезол 40 имеют показатель осмотической активности, в несколько раз превышающий уровень изоосмотичности плазмы крови. Ацесоль и дисоль гипоосмотичны. Осмотичность растворов 0,9% натрия хлорида, 5% глюкозы, полиглюкина, хаес-стерил 6% раствора, раствора Рингера близка к изоосмотичности плазмы крови человека.

9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности и безопасности инфузионного введения растворов лекарственных средств при акушерских кровотечения рекомендуется определить, с дной стороны, показатели рН и буферной емкости крови родильницы, а с другой стороны, показатель рН выбранных растворов, из которых закисляющие (с величиной рН менее 7,4) следует вводить в случае развивающегося алкалоза, а защелачтвающие (с величиной рН более 7,4) следует вводить в случае развивающегося ацидоза.

2. Для повышения точности определения скорости внутривенного введения инфузионного раствора следует опираться не столько на интенсивность каплеобразования в капельнице, выражаемого в каплях/мин., сколько на ее пропускную способность, выражаемую в мл/мин.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Уракова, Наталья Александровна

1. Абакумов М.М. Оценка объема и степени кровопотери при травме груди и живота / Абакумов М.М., Ложкин A.B., Хватов В.Б./ Хирургия. -2002.-№ 11. С. 4-5. '

2. Адамович Г.А. Влияние инфузионной терапии на осмотический гомеостаз при хирургических заболеваниях легких и сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1987. - 17 с.

3. Адамян Л.В. Нарушение связывания железа при эндометриозе./ Адамян Л.В., Гаспарян С.А., Сереженков В.А., Ванин А.Ф. и др./ Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. - С. 24 27.

4. Адо А.Д. Патологическая физиология /Адо А.Д., Новицкий В.В.// Томск: Изд-во ТГУ, 1994. 466 с.

5. Азизов И.К. Анализ и контроль качества лекарственных веществ с использованием спектральных методов анализа в видимой области спектра: Автореф. дисс. . докт. фарм. наук. М., 1993. - 222 с.

6. Айламазян Э.К. Молекулярная медицина новое направление в акушерстве и гинекологии. / Айламазян Э.К., Баранов B.C./ Акушерство и гинекология. - 2002. - № 4. - С 9 - 14.

7. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в гинекологии/ Айламазян Э. К., РябцеваИ. Т.//. Спб.: Гиппократ. 1992, 176 с.

8. Акатов И.В. Коррекция коллоидно-осмотического давления и водных секторов у больных с травматическим шоком: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1991.-26 с.

9. Акушерская и гинекологическая помощь. Под ред. В. И. Кулакова. М.: Медицина - 1995,-300 с.

10. Ю.Алекберзаде A.B. Эндоскопический гемостаз у больных с кровоточащей пептической язвой./ Алекберзаде A.B., Липницкий Е.М./ Хирургия. 2004. -№ 6,- С. 63 - 66.

11. Амосов В.И. Экспериментальное моделирование тромбоэмболии легочной артерии./ Амосов В.И., Золотницкая В.П., Власов Т.Д., Литвинов А.П./Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. - № 3(7). - С. 54-57.

12. Антипов А.Б. Осмотическое состояние и его значение в практической анестезиологии и реаниматологии / А.Б. Антипов, С. А. Маркин, С. Ю. Залетов, А. Э. Маневич // Анестезиология и реаниматология. 1980. - № 3. — С. 6-11.

13. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь. Изд-во: СГМА, 2000. - 422 с.

14. Атдуев В.А. Резекция почки при опухолях ее паренхимы./ Атдуев В.А., Овчинников В.А./ Российский онкологический журнал. 2003. - № 1. - С. 10 -14.

15. Балткайс Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты)/ Я.Я. Балткас, В.А. Фатеев//. — М.: Медицина, 1991.-304 с.

16. Баркаган З.С. От больного к открытию: традиционный путь распознавания ранее неизвестных болезней и компонентов биологических систем// Тер. Архив. 2004. - № 7. - С. 92 94.

17. Батракова Г.Е. Фармакология: Учебник для мед. инс-тов. Киев.: Вища школа, 1980.-455 с.

18. Беленький А.Г. Эпидуральные инъекции в лечении вертебрального корешкового синдрома.// Consilium medicum 2004 -. № 8.- С 555 - 557.

19. Белокриницкая Т.Е. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки./ Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н./Вопросы онкологии. 2003.- № 1. - С. 51 - 54.

20. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. Издание 2-е исправленное и дополненное./ Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.//М.: Универсум паблишин. 1997, 531 с.

21. Бодяжина В.И. Неоперативная гинекология / Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович Л.Г.//. М.: Медицина, 1990. 544 с.

22. Болыпая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том1 / председатель редколлегии Ю.Л. Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. - 354с.

23. Болыная Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том2 / председатель редколлегии Ю.Л. Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. - 821с.

24. Бондарева Л.В. Мониторинг качества лекарственных средств, находящихся в обороте на региональном фармацевтическом рынке / Л.В. Бондарева, В.В. Шаповалов, В.А. Шаповалова // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.

25. Бояринцева A.B. Клинические особенности реализации местного действия ринотропных лекарственных средств с учетом морфофункционального состояния слизистой оболочки полости носа/ Автореферат канд. дисс. Саранск. 2004.- 17 с.

26. Бруххаузен Ф.Фон. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практическое руководство / Ф. Фон Бруххаузен, X. Вельхенер, X. Гробекер; Под ред. Г.Фюльграффа, Д. Пальма; Пер. с нем. Г. И. Шаранды и др.//Минск: Беларусь, 1996. 689 с.

27. Варпаховская И. На рынке медикаментов Великобритании /Варпаховская И., Мефедовский В.//. Remedium. 1997. № 8. С. 40 - 43.

28. Ветон A.B. Терморегуляторные реакции млекопитающих в условиях действия повышенного давления азота/ Ветон A.B., Лучаков Ю.И., Попов

29. A.A., Алексеева О.С.// Российский физиологический журнал.-2003.-№2.-С.139-145

30. Вихляева Е.М., Николаева Е.И. Возможность выбора и приемлимость различных методов контрацепции после родов.// Акушерство и гинекология. -2003.-№6.-С. 20-24.

31. Вишневский В.А. Обширные резекции печени у больных с высоким хирургическим риском./ Вишневский В.А., Назаренко H.A., Икрамов Р.З., Тарасюк Т.И. и др./ Хирургия. 2003. - № 8. С. 4 - 5.

32. Вопросы общей хирургии для детских хирургов: Учеб. пособие /Ред.

33. B.А. Бушмелев/Ижевск.2000.-216 с.

34. Воробьева Т.В. Современный уровень требований к инъекционным лекарственным формам / Т. В. Воробьева, Т. С. Михайлова // Фармация. -1986. № 2. - С.70-74.

35. Воропаева Е.Е. Патоморфология эндометрия при бактериальном вагинозе./ Воропаева Е.Е., Казачкова Е.Л., Медведев Б.И., Казачкова Э.А. исоавт.// Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка 2003»,-М., 2003.-С.52-53

36. Вудли М. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. /Вудли М, Уэлан А. // М.Медицина, 1995. 831 с

37. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии./ Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П.Р., Петров В.И. и др. // Волгоград. -1996.-451 с.

38. Гарбузенко Д.В. Профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени.// Рос. Журнал Гастроэнтер., Гепатол., Колопроктол. 2004. - № 4. - С. 8 - 10.

39. Гегузин Я.Е. Практикум по коллоидной химии. М.: Наука. - 1973. — 286 с.

40. Гельман В.Я. Медицинская информатика (Практикум). 2-е изд. - С-Петербург: Питер, 2002. - 468 с.

41. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис /Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Буркевич С.З.// Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 697 - 706.

42. Гельфанд Б.Р. Интраабдоминальные инфекции //Антибактериальная терапия. Практическое руководство./ Ред. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов. М.:РЦ «Фармединфо».-2000.- С. 114-118

43. Голиков А. П. Справочник по неотложной терапии / А.П. Голиков, А. М. Закин//. -М.: Медицина, 1981. 102 с.

44. Гордиенко Е.А. Руководство по интенсивной терапии /Е.А. Гордиенко, A.A. Крылов//. Л.: Медицина. - 1980. - 303 с.

45. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.51 .Государственная Фармакопея СССР: Вып: 2 / МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. - 664 с.

46. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 120 с.

47. Государственный реестр лекарственных средств. T.I. VII ежегодное периодическое издание. - Москва, 2002. - 1300 с.

48. Государственный реестр лекарственных средств. Т.2. Типовые клинико-фармакологические статьи. Официальное издание. М.: ООО "Культурная инициатива".-2000.- 749с.

49. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Д.Г. Грэхам Смит, Дж. К. Аронсон//. -М.: Медицина - 2000. - 744 с.

50. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков/ СПб., 2000,-574 с.

51. Гусель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии/ Гусель В.А., Маркова И.В. //. Д.: Медицина. 1989. 320 с.

52. Дарбинян Т. М. Руководство по анестезиологии /М.: Медицина, 1973. -560 с.

53. Долина O.A. Анестезиология и реаниматология: Учеб. пособие / М.: Медицина, 1998. 544 с.

54. Домрачев С.А. Травматичные операции на органах пищеварительного тракта без использования компонентов донорской крови./ Домрачев С.А., Курбанов Ф.С., Чиников М.А., Стефанов С.А. и др./ Хирургия. 2003.- № 5. -С. 41-42.

55. Евстратова К.И. Физическая и коллоидная химия: Учеб. для фарм. вузов и факультетов / К. И. Евстратова, Н. А. Купина, Е. Е. Малахова. // М.: Высш. шк., 1990 г.-487 с.

56. Евтушенко Н. С. Экспертная оценка лекарственных средств по результатам государственного контроля / Н. С. Евтушенко, А. И. Лутцева, Н. В. Триус // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. -М., 2002.-С. 832

57. Ермолов A.C. Бескровная хирургия в отечественной медицинской практике./ Ермолов A.C., Хватов В.Б. / Вестник службы крови. 2003. - № 3. - С. 5 - 9.

58. Зиновьев Д.Ю. Редкие причины желудочно-кишечных кровотечений / Зиновьев Д.Ю., Ковалев К.В., Климашевич A.B./ Хирургия. 2003. - № 11. С. 42-43.

59. Иванов C.B. Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2004.- 17 с.

60. Игнатов Ю.Д. Значение научных идей В.В.Закусова для современной экспериментальной и клинической фармакологии.// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.- №2. С.69-71.

61. Каркищенко Н. Н. Фармакокинетика /H.H. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева, В. Н. Каркищенко//. Ростов н/Д.: Феникс, 2001. -384 с.

62. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии (Рук-во и справочник для врачей и студентов). М.: IMP Медицина, 1996. - 560 с.

63. Каркищенко H.H. Лекарственная профилактика. Москва: Воентехлит. -2001.-751 с.

64. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / пер. с англ. М.-СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - 612 с.

65. Кармазановский Г.Г. Клинические аспекты внутрисосудистого контрастирования при рентгеновских исследованиях //Медицинская визуализация.2003.- №3.-С. 131-137

66. Кира Е.Ф. Перспективы использования оценки качества жизни гинекологических больных./ Кира Е.Ф., Рухляда H.H. / Акушерство и женские болезни. 1999.- № 1. - С. 30 - 34.

67. Кирсанов В.И. Разработка и исследование технических средств измерения концентраций осмотически активных веществ в биологических жидкостях и водных растворах: Автореф. дис. . канд. тех. наук / М., 1986. -14 с.

68. Кирсанов В.И. Установка для определения концентрации осмотически активных веществ в биологических жидкостях/ В. И. Кирсанов, Ю. Г. Монин, М. М. Соколова // Физиологический журнал СССР. 1976. - T.XII, № 10. - С. 1546-1548.

69. Клиническая анестезиология. Справочник. М.:Медицина 2001.-816 с.

70. Клиническая фармакология /Под ред. В. В. Закусова. — М.: Медицина, 1978.-607 с.

71. Клиническая фармакология. /Ред. В. Г. Кукес. М.: Издательство Московской медицинской академии. 1991. - 444 с.

72. Кобылянский В.И. Влияние гипертонического раствора хлорида натрия на клиренс верхнечелюстных пазух у больных острым гнойным гайморитом./

73. Кобылянский В.И., Коненченкова Н.Е., Матросова Л.М., Рузенко О.В./ Вестник оториноларингологии. 2004. - № 5. - С. 9 - 12.

74. Козинец Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи.Клиниеское значение анализов/ С.-Пб., -1997. 125 с.

75. Козлов В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции// Регионарное кровообращение и микроциркуляция.// 2003. -№ 3 (7). - С. 79 - 85.

76. Константинов Б.А. Трансфузиология в хирургии./ Константинов Б.А., Рагимов A.A., Дадвани С.А./ М., 2000. - 528 с.

77. Краснопольский В.И. Организационные и медико-социальные аспекты урогеникологии.// Акушерство и гинекология. 2003. № 5. - С. 5 - 7.

78. Краснопольский В.И. Синтетический материал в хирургии тазового дна./ Краснопольский В.И., Попов A.A., Буянова С.Н., Мачанските О.В. и др./ Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. - С. 36 - 38.

79. Краснюк И. И. Определение неорганических ионов в инфузионных растворах с помощью ионоселективных электродов/ Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С. 425-426.

80. Краснюк И. И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: Автореф. дис. . докт. мед. наук /М.-1999.-46 с.

81. Краснкж И.И. Оценка однородности и осмотической активности инфузионных растворов различного состава / И.И. Краснюк, В.А. Попков, В.Ю. Решетняк, Т.С. Кондратьева и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С. 654.

82. Краткий справочник по анестезиологии и интенсивной терапии: современные алгоритмы диагностики и лечения / Под ред. Руднова В. А. -Екатеринбург. 1995. 100 с.

83. Кротовский Г.С. Нарушение реологических свойств крови и их коррекция при посттромбофлеботическом синдроме./ Кротовский Г.С., Зудин A.M., Котов А.Э., Учкин И.Г. и др./ Хирургия.2003.-№ 2. С. 33 - 34.

84. Крылов Ю. Ф. Фармакология: учебник / Ю. Ф. Крылов, В. М. Бобырев// М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. 352 с.

85. Кукес В.Г. Взаимодействие лекарственных средств/ Кукес В.Г., Рудаков А.Г.//Клиническая медицина.-1984.-№6.-С.9-16

86. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник /Научн. Ред. А.З. Байгурина. 2 изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с.

87. Кулаков В.И. Актуальные проблемы антимикробной терапии и профилактики инфекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии./ Кулаков В.И., Гуртовой Б.А., Анкурская А.С., Антонов А.Г. / Акушерство и гинекология. 2004. - № 1. - С. 3 - 6.

88. Кулаков В.И. Вспомогательная репродукция: настоящее и будущее. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 1. - С. 3 - 7.

89. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем, проблема настоящего и будущего.// Акушерство и гинекология. - 2003. - № 6. - С. 3- 6.

90. Кулаков В.И. Новые технологии и научные приоритеты в акушерстве и гинекологии. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 3 - 5.

91. Кулаков В.И. Оперативная гинекология. /Кулаков В.И., Селезнев Н.Д., Краснопольский В. И. //Руководство для врачей. М.: Медицина. 1990. 464 с.

92. Кулаков В.И. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации/ Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова З.З./ Акушерство и гинекология. -2004. № 2 - С.З - 5.

93. Кулаков В.И. Пути снижения материнской смертности, обусловленной акушерскими кровотечениями./ Кулаков В.И., Серов В.К., Абубакирова A.M., Баранов И.И. и др. / Акушерство и гинекология. 2004. - № 1. - С. 3 - 4.

94. Кулаков В.И. Пути совершенствования акушерско-гинекологической помощи в стране. / Материалы 5 Российского форума «Мать и дитя».- М.-2003.-C.3-4

95. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт// Пер. с англ. -М.: Медицина, 1993. 640 с.

96. Лубнин А.Ю. Кровесберегающие методики в нейрохирургии./ Лубнин А.Ю., Громова В.В., Гаджиева O.A./ Материалы сборника «Бескровная хирургия итоги и перспективы развития. М., 2002. - С. 135 - 137.

97. Макешова А.Б. Особенности регуляции эритропоэза у жителей высокогорья./ Макешова А.Б., Левина A.A., Мымукова Ю.И., Раимжанов А.Р. / Тер. Архив. 2004. № 11. - С.95 - 96.

98. Маркова И.В. Педиатрическая фармакология/ Маркова И.В., Калиничева В. И. //. Л.: Медицина. - 1980. - 495 с.

99. Ш.Маркова И.В. Фармакология: Учебник для студентов педиатрических факультетов мед-ких институтов / И.В. Маркова, М.В. Неженцев//С-Пб.: СОТИС, 1997. 472 с.

100. Маслякова Г.Н. Сущность и значение ДВС-синдрома при остром перитоните.// Хирургия. 2002. - № 2. - С 21 - 22.

101. ПЗ.Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2000.-Т. 1.- 540 с.

102. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2000.-Т. 2.- 608 с.

103. Мешковский А. П. Лекарственное обеспечение России взгляд из Женевы 2 года спустя.// Фарматека. - 1997. - № 2. - С. 10-16.

104. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студ. пед. и леч. ф-в в мед. вузах.:"Фолиант" СПб, 1998, 496 с.

105. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии Руководство для врачей - СПб.: Фолиант. - 2001.-736 с.

106. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии.-СПб.:Фолиант, 1999. 480 с.

107. Михайлова H.H. Изучение осмолярности глазных капель / H.H. Михайлова, И. И. Краснюк, В. Ю. Решетняк, В. А. Попков, и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1999. - С.443.

108. Молдавер Б.Л. Изучение осмоляльности стерильных растворов /Молдавер Б.Л., Марьянчик И.В., Балаклав H.A.// Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. -М., 2002. 832 с.

109. Морган Дж.Э. Клиническая анестезиология / Морган Дж.Э., Михаил М.С.// Пер. с англ.- М., 2000.-Т.2.-400 с.

110. Морозов Ю.А. Гемореологические изменения при реконструктивных операциях на аорте./ Морозов Ю.А., Ройтман Е.В./ Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. - № 3. - С. 26 - 30.

111. Москаленко Ю.Е. Проблемы регуляции мозгового кровообращения и их связь с ликвородинамикой.// Регионарное кровообращение и микроциркуляция.// 2002.- № 1. - С. 78 - 81.

112. Немытин Ю.В. Возможности кровяной фармакохолодовой кардиоплегии при длительных сроках пережатия аорты./ Немытин Ю.В., Лемешкин A.A., Корниенко А.Н., Шуварин М.И. и др./ Военно-медицинский журнал. 2003. -№3.- С. 70-71.

113. Никифоров B.C. Реология крови в процессе терапии больных ишемической болезнью сердца. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.// 2002.- № 1. - С. 60 - 65.

114. Никонов А.П., Сехин С.В., Анкирская A.C. Инфекция в акушерстве и гинекологии // Антибакттериальная терапия. Практическое руководство./ Ред.

115. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов М.:РЦ «Фармединфо».-2000.- С. 127-130

116. Оно С. Молекулярная теория поверхностного натяжения в жидкостях / Оно С., Кондо С.// М.: Изд-во Иностранной литературы, 1963. - 292 с.

117. Покровский В.М. Физиология человека: Уч. для студ. мед. ин-тов: в 2-х томах./ Покровский В.М., Коротько Г.Ф. // М.: Медицина, 1998. т. 1-447 с.

118. Потрашкова И.В. Осмолярность показатель качества инфузионных растворов / И.В. Потрашкова, Т.Н. Боковикова, И.И. Краснюк, В.Ю. Решетняк и др.// Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. - М., 1999.-С. 460.

119. Практическое руководство по разработке и внедрению формулярной системы в лечебных учреждениях / Проект «Рациональный фармацевтический менеджмент в России" Арлингтон, Вирджиния / Москва, Россия, 1997.- 298 с.

120. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. — М.: Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. 256 с.

121. Пура К.С. Варианты коррекции гемодинамических нарушений при кесаревом сечении в условиях длительной эпидуральной анестезия/Пура К.С., Левинзон A.C.// Анестезиология и реаниматология.-№2.-2003.-М.:Медицина.-С. 17-19.

122. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС-2004». 1502 с.

123. Ризванова Е.В. Артериальная гипертензия при беременности./ Ризванова Е.В., Ослопов В.Н., Фаткуллин И.Ф./ Казанский мед. журнал. -2004.-3 5.-С. 392-395.

124. Рязанцева Т.П. Экспериментально-клиническое исследование влияния кристаллоидных и коллоидных плазмозамещающих жидкостей на осмолярность плазмы при гипо-, нормо- и гиперосмолярных состояниях./ Автореф. канд дисс. Саранск. 2003. — 24 с.

125. Садилова П.Ю. Влияние уровней осмолярности и кислотности лекарственных средств для инъекций на состояние некоторых форменных элементов крови на человека при взаимодействии in vitro: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2003.- 28 с.

126. Саттыбаева Р. К. Влияние осмотических раздражителей на системную и региональную гемодинамику (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук Алма-Ата, 1988. - 30 с.

127. Сергеев П. В. Очерки биохимической фармакологии / П. В. Сергеев, П. А. Галенко Ярошевский, Н. JI. Шимановский.// М.: РЦ «Фармед-инфо», 1996.-384 с.

128. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ /Сергеев П.В., Шимановский H.JL// М.: Медицина, 1987. 400с., ил.

129. Середенин С.Б. Генетико-биохимическое развитие проблемы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам /Середенин С.Б., Вальдман Е.А.// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. -т.66.-№2,- С.57-59.

130. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности (цикл клинических лекций). М., 1999.-138 с.

131. Синицин В.Е. Нефротоксичность рентгеноконтрастных средств. (Комментарии редакции к статье Ю.А.Поляева и соавт.)// Медицинская визуализация.-2003.-№4.-С.135-137

132. Синицин В.Е. Применение ионных рентгенконтрастных средств в современной лучевой диагностики. Вопросы клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономика//Медицинская визуализация.-2003.-№1.-С.121-127

133. Справочник ВИДАЛЬ Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2002. - 1504с.

134. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: АстраФармСервис, 1998. 1600 с.

135. Справочник по акушерству и гинекологии / Под ред. Савельевой Г. М.- М.: Медицина. 1992. - 352 с.

136. Справочник по реаниматологии / Под ред. И. 3. Клявзуника. Минск: Беларусь, 1978.-239 с.

137. Степовая Е.А. Особенности состояния мембран и метаболизма эритроцитов у больных раком легкого. / Степовая Е.А., Новицкий В.В., Гольберг В.Е., Рязанцева Н.В. и др./ Вопросы онкологии. 2004. - № 1. - С. 63 - 67.

138. Стойко Ю.М. Язвенные желудочно-кишечные кровотечения./ Стойко Ю.М., Багненко С.Ф., Курыгин A.A., Вербицкий В.Г. и др./ Хирургия. 2002.- № 8. С. 32-33.

139. Страчунский Л.С. Состояние антибиотикорезистентности в России./Клин.фармакология и терапия.-2000.№2.-С.6-9

140. Стрелков Н.С. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом/ Н.С. Стрелков, А.Л. Ураков, А.П. Коровяков и др.// Изобретения. Полезные модели. 2003. - № 9. - С. 312.

141. Стрелковский В.П. Кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта после операций на органах брюшной полости./

142. Стрелковский В.П., Шишин К.В., Старков Ю.Г., Домарев JI.B./ Хирургия. -2004. № 8. - С. 76 - 77.

143. Суджян А. В. Инфузионная терапия как важный компонент в комплексном лечении критических больных/ А. В. Суджян, С. А. Чухаджян// Сборник научных трудов молодых ученых. Минск: Беларусь, 1990. - С. 167.

144. Тамербулатов М.В. Лапороскопическая спленэктомия в общехирурическом стационаре./ ТамербулатовМ.В., Сендерович Е.И., Гололобов Ю.Н./ Хирургия. 2004. - № 3. - С. 42 - 46.

145. Таричко Ю.В. Хирургия без донорской крови. / Таричко Ю.В., Ермолов A.C., Немытин Ю.В., Домрачев С.А. и др./ Хирургия. 2004. - № 10. -С. 63-67.

146. Тетелютина Ф.К. Течение периода новорожденности и послеродового периода у женщин с пороками сердца при совместном пребывании матери и ребенка / Тетелютина Ф.К., Сушенцова Т.В., Секерина О.В., Сахабутдинова

147. Е.П. // Материалы 5-го Российского научного форума «Охрана здоровья матери и ребенка». Москва 1-4 июля 2003 г.-М:Авиаиздат.-2003.-С.432-433

148. Тетелютина Ф.К. Эмболизация внутренних подвдошных артерий при акушерских кровотечениях/ Тетелютина Ф.К., Дементьева Л.П., Перевалов

149. A.П.// Материалы 5-го Российского научного форума «Мать и дитя». Москва, 2-4 июля 2003.-С.229

150. Тетелютина Ф.К. Эффективность вильпрофена при лечении больных хламидиозной инфекцией в сочетании с цервикальной эктопией./ Тетелютина Ф.К., Жуковская И.Г., Полякова М.А., Ежова О.Б./ Акушерство и гинекология. 2003. -№5.-С55-56.

151. Тимофеев И. В. Патология лечения. Руководство для врачей / С-Пб.: Северо-запад, 1999. 656 с.

152. Тихомирова М.Ю. Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор./Автореферат канд.дисс. Саранск. 2004.- 20 с.

153. Туленков A.M. Влияние некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств на их гемостатическую активность: : Автореферат канд. дисс. Саранск. 2003.- 17 с.

154. Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз и беременность./ Тютюнник

155. B.Л., //Русский медицинский журнал.-2001.-Т.9.-№19.-С.833-835

156. Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз у беременных: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение/ Фарматека.-2003.№11 (74)-С.62-66

157. Ураков А. Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат. - 1997. - 164 с.

158. Ураков A.JI. Как действуют лекарства внутри нас. Самоучитель по фармакологии / Ижевск: Удмуртия, 1995. 432 с.

159. Ураков А.Л. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии.// Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1998. - T.XXXVI. - С.59-63.

160. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск III. М.: ЭХО, 2002. -936с.

161. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск IV. М.: ЭХО, 2003. -928с.

162. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система) В.2. М., 2001.- 930 с.

163. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск 1. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 975 с.

164. Федоров В.Д. Учение о ране: от A.B. Вишневского до наших дней./ Федоров В.Д., Светухин A.M., Глянцев С.П./ Хирургия. 2004.- № 8. - С. 56 -58.

165. Федоров В.Д., Внедрение одномоментных сочетанных операций в хирургическую практику.// Анналы хирургии. 2001. - № 4. - С. 33 -38.

166. Физическая энциклопедия / Гл. ред. A.M. Прохоров Ред. кол. Д.М. Алексеев, A.M. Балдин, A.M. Бонч-Бруевич, A.C. Боровик-Романов и др. М.: Большая Российская энциклопедия. Т.З, 1992. - 672с.

167. Фисенко В.П. Лекарственные взаимодействия //Антибактериальная терапияю Практическое руководство./ Ред. Л.С.Страчунский, Ю.Б.Белоусов, С.Н.Козлов. М.:РЦ «Фармединфо».-2000.- С. 174-179

168. Фисенко В.П. Эффективность и безопасность ллекарственных средств, применяемых в перинатологии./ Фисенко В.П., Аксенова О.Г./ 2002. - № 4. — С.6-9.

169. Хабриев Р.У. Проблема фальсификации лекарственных средств / Р.У. Хабриев, Р.И. Ягудина, Ж.И. Аладышева // Фармация. 2000. - Т. 49, № 1. -С. 18-22.

170. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник- 6-ое изд., перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 661 с.

171. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 7-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД,2003. 728 с.

172. Хвещук П. В. Основы доказательной фармакотерапии / П. В. Хвещук, А. В. Рудакова// С-Пб., 2000. 235 с.

173. Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика . М.: Медицина. 1985.-463 с.

174. Шандер А. Бескровные методы лечения. Альтернативы переливанию кров.// Сборник научных докладов «Проблемы бескровной хирургии» . М. 2001.-С. 30-44.

175. Шапкин Ю.Г. Активная тактика в лечении кровоточащей язвы./ Шапкин Ю.Г., Капралов C.B., Матвеева E.H., Урядов С.Е. и др./ Хирургия.2004.-№3.-С.29-31.

176. Шапкин Ю.Г. Течение ближайшего и отдаленного послеоперационных периодов у детей, оперированных на травмированной селезенке./ Шапкин Ю.Г., Масляков В.В./ Вестник Хирургии. 2004. - № 3. -С. 59-60.

177. Шевченко Ю.Л. Качество жизни в кардиохирургии.// Вестник РВМА. -2000.-т. 19. С 5 - 15.

178. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных./Под. ред. М.М.Шехтмана//М.:Триада- Х.1999.-816 с.

179. Шмыков Н.Г., Ураков A.JI. Температурный режим тканей как фактор реализации вазотропного действия лекарственных средств.// Человек и лекарство: Тезисы докладов IV Российского национального конгресса. — М. — 1997.-С. 146.

180. Эмануэль В. JI. Осмометрия в клинической лабораторной диагностике / С-Пб.: С-ПбГМУ, 1995. 32 с.

181. Энциклопедия судебной медицины/ Под ред. Аверьяновой Т. В. — М.: Юристъ, 1999.-551 с.

182. Эпштейн С. А. Эпидуральная анальгезия родов наропином и фентанилом/ Эпштейн С.А., Алиев Ф.Б., Храмова JI.C., Николаев И.В. и др.// Вестник интенсивной терапии. 2003.-№1.-С. 52-54

183. Ярема И.В. Малоинвазивные методы хирургического лечения метастатического поражения печени./ Ярема И.В., Колобов С.В., Трандофилов М.М./ Российский онкологический журнал. 2004. - № 3. - С.36 -39.

184. Auler J. Hemodynamic effects of hypertonic sodium chloride during surgical treatment of aortic aneurysms / J. Auler, M. Periera, R. V. Gomide -Amaral et al. // Surgery. 1987. - V. 101. - P. 594 - 601.

185. Baek S.M. Early prediction of acute renal failure and recovery. II. Renal function response to furosemide/ S.M. Baek, R. S. Brown, W. C. Shoemarer// Arm. Surg. 1973. - V. 178, № 5. - P. 605-608.

186. Carlin A.M. Prophylactic and therapeutic inferior vena cava filters to prevent pulmonary embol in trauma patients/ Carlin A.M., Tyburski J.G., Wilson R.F., Steffes CJ Arch. Surg. 2002. -N 5. - P. 521 -525/

187. Cipoletta L. Endoclips versus hearter probe in preventing early recurrent bleeding from peptic ulcer: a prospective and randomized trial./ Cipoletta L., Bianco M.A., Marmo R. e. al./ Gastrointest. Endosco. 2001/ N 2. -P. 147 - 151/

188. Currie L.J. The use of fibrin glue in skin grafts and tissue-engineered skin replacements: a review. / Currie L.J., Sharpe J.R., Martin R. /Plast & Reconstr Surg.-2001.-v. 108.-N6-P. 1713- 1726/

189. Dubick M. A. Dose response effects of hypertonic saline and dextran on cardiovascular responses and plasma volume expansion in sheep/ M. A. Dubick, J. M. Davis, T. Myers et al./ Shock. 1995. - V. 3. - D. 137-144.

190. Griffith C. A. The family of Ringer's solutions/ C. A. Griffith// Nat. Intravenous Therap. Assos. 1986. - V. 9. - P. 480 - 483.

191. Gross F. Drug researh : dead end or new horisont? // Br. Med. T. 1985. -№ 44.- P. 448-456.

192. Hardy J.F. Current information on the benefits of allogeneic blood/ Hardy J.F., Belisle S. /TATM J 2000.- N 3. P. 15 - 25/

193. Heiss M.M. Immunosuppression and transfusion.// TATM J. 2000. N 3. -P. 26-31/

194. Jacob L. S. Pharmacology. 4-th edition. Baltimore: Williams and Wilkins. -1996.-385 p.

195. Kinoshita Y. Usefulness of autologous blood transfusion for avoiding alligenic transfusion and infectious complications after esophageal cancer resection./ Kinoshita Y., Udagawa H., Tsutsumi K. et al. / Surgery/ 2000/ - N 2. -P. 185- 192.

196. Matteucci M. J. Effects of hypertonic and isotonic fluid infusion on the flash evoked potentials in rats: hemorrhage, resuscitation, and hypernatremia / M. J. Matteucci, D. H. Wisner, R. A. Gunther et al. // Trauma. 1993.- P. 1-7.

197. Morcos S.R., Thomsen H.S. Adverse reactions to iodinated contrast media III Enr. Radiel. 2001.-V.1 l.-P.1267-1275

198. Nakayama S. Infusion of very hypertonic saline to bled rats: Membrane potentials and fluid s /Nakayama S, Kramer GC, Carlsen RC, et al /J Surg Res 1985; 38:180-186

199. Neri E. Protected iliofemoral venous thromboectomy in a pregnant woman with pulmonary embolism and ischemic venous thrombosis. / Neri E., Civeli L., Benvenuti A. e.al./ Tex. Heart. Inst. J. 2002.- N 2. - P. 130 - 132.

200. Surgery. Basic Science and Clinical Evedence Ed. J.A. Norton. New York: Springer-Verlag 2000; 2170 p.

201. Teramo K.A. Amniotic fluid erythropoietin concentrations differentiate between acute and chronic causes of fetal death./K.A. Teramo, R.Schwartz, G.K.Clemons, J.A.Widness//Acta Obstet.Gynecol.Scand. -2002.-81(3).-P.254-251

202. Tripathi K. D. Medical Pharmacology. Third edition. 1994. - 846 p.

203. Zhao Y. Thyroid functional changes of normal human fetus and newborns./ Zhao Y., Zhao L.J., Y.Q. Wei, Feng YJ.//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003 Sep; 38(9): 538-40

Оглавление диссертации Уракова, Наталья Александровна :: 2005 :: Саранск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Уракова, Наталья Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Уракова, Наталья Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций