Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот

Русских, Вероника Анатольевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Русских, Вероника Анатольевна Саранск 2007 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот

На правах рукописи

□03055576

РУССКИХ ВЕРОНИКА АНАТОЛЬЕВНА

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4 - ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск - 2007

003055576

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А.Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Котегов Виктор Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Зорькина Ангелина Владимировна доктор медицинских наук, профессор Хафизьяиова Рофия Хафизьяиовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится « Г» апреля 2007 г в _часов в на заседании

диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор С.А.Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Необходимость поиска новых эффективных и безопасных сахароснижающих препаратов обусловлена эпидемическим ростом заболеваемости диабетом. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения число страдающих им больных к 2025 г удвоится и достигнет 300 миллионов человек, 95% всех случаев заболевания приходится при этом на диабет II типа, требующий применения пероральных гипогликемических средств (Аметов A.C., 2005; Балаболкин М.И., 2002).

Существующий арсенал пероральных антидиабетических препаратов позволяет целенаправленно корректировать отдельные звенья патогенеза заболевания. Так, для уменьшения чрезмерной стимуляции глюкозой пищи инсулярного аппарата используются блокаторы а-глюкозидаз и бигуаниды. Для активации инсулина применяются производные глитазона, бигуанида и сульфонилмочевины, снижающие, кроме того, наряду с ингибиторами ß-окис-ления жирных кислот, глюконеогенез. Замедление развития диабетических ангио-, ретино-, нефропатий обеспечивают блокаторы альдозоредуктазы, би-гуаниды и сульфонилмочевинные средства второго и третьего поколений.

В настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа предлагаются различные комбинации бигуанидно-сульфонилмочевинных препаратов, превосходящие по эффективности монотерапию (Анциферов М.Б., 2002; Бритвин A.A., 2001; Балаболкин М.И. 2006, Василенко В.В., 2006;). Однако частота побочных эффектов и наличие противопоказаний остаются при этом по-прежнему высокими (Кононенко И.В., 2006).

В связи с этим является актуальным поиск антидиабетических средств комбинированного типа действия, обладающих лучшей переносимостью и меньшей токсичностью, чем производные сульфонилмочевины и бигуанида.

Проблема лечения диабета приобретает выраженный социальный характер, что обусловило принятие Правительством Российской Федерации Постановления № 647 от 01.06.96 г. «О мерах государственной поддержки лиц, страдающих сахарным диабетом», образование межведомственной комиссии по сахарному диабету и разработку федеральной целевой программы «Сахарный диабет», предусматривающей меры государственной поддержки производства российских сахароснижающих препаратов.

Целью исследования является поиск потенциальных противодиа-бетических средств среди амидов и ацилгидразидов 1,4-дикарбоновых кислот.

Задачи исследования:

1. Провести скрининг, изучить связь структуры и гипогликемического действия в ряду амидов и гидразидов янтарной, малеиновой, цитраконовой кислот.

2. Изучить гипогликемические свойства наиболее перспективного соединения - 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (2ж).

3. Изучить механизм противодиабетического действия 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

4. Исследовать спектр фармакологической активности 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты.

5. Исследовать острую и подострую токсичность 4-аминобензоилгидра-зида янтарной кислоты.

Научная новизна. Проведен скрининг 35 амидов и ацилгидразидов 1,4-дикарбоновых кислот с определением некоторых качественных характеристик зависимости сахароснижающего эффекта от их структуры. Впервые показано, что для всех амидов этих кислот сахароснижающий эффект обеспечивается использованием в качестве аминокомпонента 2-гидрокси-5-нитрофениламина и 4-пиридиламина. Выраженное гипогликемическое действие гидразида цитраконовой кислоты обеспечивает изоникотиноилгидразид, а для янтарной — 4-аминобензоилгидразид и метоксиацетилгидразид.

В работе впервые доказано наличие выраженного сахароснижающего эффекта 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (2ж), проявляющегося при введении внутрибрюшинно и через рот, сочетающегося с низкой токсичностью. Обнаружена способность 4-аминобензоилгидразйда янтарной кислоты в дозе 56,2 мг/кг усиливать у интактных животных и на фоне стероидного диабета гипогликемический эффект экзогенного инсулина, повышать толерантность к углеводной нагрузке, стимулировать синтез гликогена в печени, нивелировать гипергликемическое действие адреналина.

Впервые отмечена способность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты снижать уровень общего холестерина, триглицеридов и Р-липопротеидов у интактных крыс и на фоне экспериментального сахарного диабета. Показано его стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов и регенерацию поврежденных клеток поджелудочной железы.

Практическая значимость. Среди 35 веществ выявлены активные гипогликемические соединения, превосходящие по эффективности препараты сравнения. Выявление взаимосвязи структуры и гипогликемического действия позволяет проводить направленный химический синтез и открывает новый класс пероральных сахароснижающих средств, ценность которого констатирована и защищена выдачей патента РФ № 2183625 от 20.06.02.

Для доклинического исследования в качестве потенциального лекарственного средства предложен 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты, обладающий высокой гипогликемической активностью, комбинированным типом противодиабетического действия и низкой токсичностью.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявлена зависимость сахароснижающего действия от структуры 35 амидов и ацилгидразидов 1,4-дикарбоновых кислот на основании результатов фармакологического скрининга.

2. Изучен гипогликемический эффект и механизм противодиабетического действия 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

3. Исследован спектр фармакологической активности 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

4. Доказана низкая острая и подострая токсичности 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на II Российской научной конференции «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), VIII итоговой научной конференции «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2003), межвузовской научной конференции «ВУЗы и регион» (Пермь, 2003), Российской научной конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), международной научной конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2005), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академии (Пермь, 2001,2006).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе одна статья в центральном журнале и зарегестрирован один патент на изобретение (№ 2183625 от 20.06.2002)

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного набора, документирована 37 таблицами и иллюстрирована 26 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 351 источника, 133 из которых - работы зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты проведены на животных обоего пола: 24 мышах массой 18-22 г, 1198 крысах массой 180-240 г, 36 морских свинках массой 350-550 г, 36 кроликах «шиншилла» массой 2,0-2,5 кг (табл. 1).

Эксперименты проводились в соответствии с Европейской конвенцией по защите и использованию позвоночных животных для экспериментальных и других целей EST №123 (1986).

При изучении острой токсичности соединения на 1% крахмальной слизи вводили внутрибрюшинно и через рот с вычислением LD5o по Литчфилду и Уилкоксону.

' Действие веществ изучали: а) на животных разных видов; б) на животных интактных и с модельным диабетом; в) при введении в разных дозах внутрибрюшинно и через рот; г) в условиях различного энергетического состояния (с лишением пищи за 12-14 часов до опыта и до его окончания при проведении большей части исследований; с изъятием пищи лишь с началом опыта при изучении динамики адреналинового гликогенолиза; без предварительного голодания и изъятия пищи во время опыта при исследовании влияния на алиментарную гипергликемию). Аллоксановую модель диабета получали внутримышечным введением крысам аллоксангидрата (Chemapol) по 170 мг/кг.

Т а б л и ц а 1

Распределение животных по сериям эксперимента

Эксперимент Кол-во серий Кол-во соед. Кол-во животн. в серии Вид животн. Путь введе ния

Изучение влияния на уровень глюкозы в крови: а) скрининг на интактных животных б)скрининг на модели аллоксанового диабета в) однократное введение 2ж и препаратов сравнения интактным животным г) однократное введение в разных дозах интактным животным д) однократное введение интактным животным разных видов е) однократное введение на фоне аллоксанового диабета ж) повторное введение животным интактным и со стероидным диабетом 70 35 6 крысы в/б

14 7 6 крысы в/б

12 6 6 крысы ч/рот

32 3 6 крысы ч/рот

6 6 3 3 6 6 морские свинки кролики ч/рот ч/рот

12 6 6 крысы ч/рот

8 3 6 крысы ч/рот

Изучение механизма противодиабетического действия: а) влияние на гипогликемический эффект инсулина б) влияние на гипергликемический эффект адреналина в) влияние на синтез гликогена в печени г) влияние на толерантность к углеводной нагрузке д) влияние на уровень тощаковой липемии 8 3 6 крысы ч/рот

8 3 6 крысы ч/рот

12 3 6 крысы ч/рот

8 3 6 крысы ч/рот

Изучение спектра фармакологической активности: а) влияние на воспаление б) влияние на фагоцитоз 3 2 6 крысы ч/рот

8 3 6 крысы ч/рот

Изучение острой токсичности: 8 8 8 8 1 1 1 1 2 2 2 2 мыши крысы мыши крысы в/б ч/рот ч/рот в/б •

Изучение подострой токсичности: Методика открытого поля Влияние на состав периферической крови 8 3 10 крысы ч/рот

8 3 6 крысы ч/рот

В качестве препаратов сравнения использовали метформин («Сиофор», Berlin-Chemie), гликлазид («Диабетон», Servier).

При проведении скрининговых исследований изучаемые соединений с учетом малого количества их субстанции (200-300 мг) инъецировали интактным крысам внутрибрюшинно на 1% крахмальной слизи в широко используемой при апробации впервые синтезированных веществ дозе 50 мг/кг. Уровень гликемии характеризовали глюкозооксидазным методом до, а также через 3 и 5 час после введения веществ.

При оценке эффекта соединений помимо достоверности действия учитывалась и его стабильность. Вещества с выраженным эффектом обеспечивали его сохранение на протяжении всего 5-часового наблюдения, соединения с умеренным действием - только в одной временной точке.

Для изучения эффектов длительного введения наиболее активного соединения - 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты - проведены 2 группы экспериментов. ,

В первой их них опыты выполнены на 24 интактных крысах-самцах массой 220-240 г, которым изучаемое соединение и препараты сравнения вводили через рот ежедневно в течение 1,5 месяцев в среднеэффективных дозах (Хаджай Я.И., 1965), составляющих для 2ж 56,2 мг/кг, для гликлазид - 44,7 мг/кг, для метформина - 50,2 мг/кг. В контрольной серии использовали в эквиобъемном количестве одну крахмальную слизь.

В конце исследования у животных характеризовали в крови содержание глюкозы, холестерина, Р-липопротеидов и триглицеридов (реактивы "01уех"). После завершения эксперимента крыс под эфирным наркозом забивали, определяя антроновым методом содержание в их печени гликогена.

Во второй серии опыты проведены на крысах, которым одновременно с введением соединений в указанных выше дозах в течение 15 суток ежедневно внутрибрюшинно инъецировали дексаметазона фосфат (КИКА) по 100 мкг/кг (В.Г.Селятицкая, 2002) с последующим определением в их крови указанных выше показателей углеводного и жирового обмена.

Механизм противодиабетического действия соединения 2ж изучали:

а) в конце 1,5-месячного введения интактным крысам

- влияние на толерантность к углеводам (глюкоза по 2 г/кг через рот, дозированное кормление), на синтез гликогена в печени, на гипогликемический эффект инсулина (в/б, 1 ЕД/кг), на уровень холестерина, триглицеридов и липопротеидов в крови.

б) в конце 15-суточного введения крысам со стероидным диабетом

- влияние на толерантность к глюкозе (2 г/кг через рот), на гипогликемический эффект инсулина (в/б, 1 ЕД/кг), на уровень холестерина, триглицеридов и Р-липопротеидов в крови.

Для изучения спектра фармакологической активности 2ж исследовали: а) противовоспалительное действие (опыты на крысах, каррагениновая модель воспаления); б) влияние на фагоцитоз (опыты на крысах).

При изучении подострой токсичности 2ж у животных интактных и со стероидным диабетом исследовали: а) динамику массы тела; б) некоторые

поведенческие реакции (методика "открытое поле"); б) состав периферической крови.

Для изучения влияния длительного введения 2ж на состояние поджелудочной железы проводили ее гистологическое исследование.

Были использованы 3 группы экспериментов, в которых 2ж, гликлазид и метформин вводили крысам через рот ежедневно в среднеэффективных дозах. В первой из них сравниваемые соединения применяли у интактных животных на протяжении 1,5 месяцев, во второй - вводили в течение 15 суток крысам со стероидным диабетом, в третьей - применяли на протяжении 15 суток у крыс после в/м инъекции аллоксангидрата в диабетогенной дозе 170 мг/кг.

После забоя животных и вскрытия брюшной полости иссекали кусочек поджелудочной железы. Ткань фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Обработку материала проводили в ходе стандартной гистологической спиртовопарафиновой проводки. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином, а также по Гросс-Шультце. Морфогистологическую картину изменений в поджелудочной железе оценивали на световом исследовательском микроскопе «МБИ-3» и фотографировали на цифровом аппарате модели «Power Shot А 200 Canon» 2.0 MEGA PIXELS AF с помощью заводского набора микрофотонасадок.

Полученные результаты обрабатывали на персональном компьютере «Pentium 4» с вычислением среднего арифметического значения (М), ошибки средней арифметической (т), значений t и Р.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Зависимость гипогликемического эффекта амидов и ацилгидразидов янтарной кислоты от химической структуры. Проведен скрининг 12 замещенных амидов и 8 ацилгидразидов янтарной кислоты (ЯК), ставящий целью анализ их влияния на уровень гликемии интактных крыс.

Из 20 исследованных производных янтарной кислоты 13 веществ: ароматические амиды (1б-д), гетериламиды (1з, к, м) и ацилгидразиды (2а-в, 2е-з) проявили выраженное или умеренное гипогликемическое действие. Среди гетериламидов янтарной кислоты были обнаружены три соединения (le, и, л), для которых характерны гипергликемические свойства, такой же эффект был обнаружен и у ароматического амида (1а).

Установлено, что наиболее выраженным гипогликемическим эффектом среди амидов янтарной кислоты обладает 4-пиридиламид (1з), у которого сахароснижающее действие наблюдается через 3 и 5 часов после введения. Для других активных амидов янтарной кислоты (1б-г, 1к, м) значительный или умеренный гипогликемический эффект отмечается только через 5 часов после применения (табл. 2).

Отмечено, что у пиридиламидов янтарной кислоты (1е-з) влияние на сахар крови связано с положением амидного компонента в пиридиновом цикле. Введение его во второе положение пиридинового кольца придает соединению le гипергликемические свойства, при введении этого фрагмента в третье

положение у соединения 1ж появляется тенденция к сахароснижающему действию, а введение его в четвертое положение обеспечивает у соединения 1з выраженный гипогликемический эффект.

Наибольшим сахароснижающим действием среди исследованных ацил-гидразидов ЯК обладают изоникотиноилгидразид (2з), трифторацетил-гидразид (26), метоксиацетилгидразид (2в) и 4-аминобензоилгидразид (2ж), причем, последнее уже через 3 часа после введения снижает гликемию на 18,3%, а через 5 часов — на 32,7%.

Для ацетилгидразида янтарной кислоты (2а) характерно проявление гипогликемического эффекта уже через 3 часа после введения. Замещение атомов водорода на три атома фтора (26) и замещение метальной группы на метоксильную (2в) отодвигает развитие гипогликемического эффекта на 5 часов (табл. 3).

Таблица2

Влияние замещенных амидов ЯК на уровень гликемии интактных крыс

Доза . Уровень гликемии Доза Уровень гликемии

о О в/б, мг/кг Исходи, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. % и о О в/6, мг/кг Исхода, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час.%

1а 50 4,48+0,16 +3,1±4,8 +7,5±4,6* 1ж 50 4,83+0,22 - 8,3+2,6 -12,4±2,3

16 50 4,95+0,28 - 12,1±2,9* - 11,1±3,2* 13 50 4,38+0,21 -18,8±3,2** - 24,2±б,1*

1в 50 3,96±0,33 -15,3±4,9 -27,1±б,1* 1и 50 4,31+0,18 +3,9±3,6 +4,2±2,3*

1г 50 5,28±0,11 - 7,4±1,9 - 17,0+2,0" 1к 50 4,82±0,30 - б,3±3,0 -15,6±5,4*

1д 50 4,41+0,14 - 12,9±3,5* - 14,8±3,2* 1л 50 Ф,38±0,16 +6,9±3,5 И0,8±2,б"

1е 50 4,75±0,19 +9,4+2,6* +0,6±2,5 1м 50 5,13±0,18 - 9,7±2,6 ■ 19,8±3,2*'

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 - *, р<0,01 - " , р<0,001

ТаблицаЗ

Влияние ацилгидразидов ЯК на уровень гликемии интактных крыс

Соед. Доза в/б, мг/кг Уровень гликемии Соед. Доза в/б, мг/кг Уровень гликемии

Исходи, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. % Исхода, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. %

2а 50 4,84±0,14 -15,4±3,1" - 4,5±3,1 2д 50 5,12+0,22 - 4,5±2,4 - 6,7±2,3

26 50 4,03+0,17 -12,5+1,5 -15,7+33" 2е 50 4,42+0,29 - 15,1±ЗД** - 8,6+3,1

2в 50 4,76±0,86 -11,3 ±3,8 -29,1+6,9* 2ж 50 4,39+0,29 - 18Л±2,8" ■ 32,7±3,4*"

2г 50 5,3110,15 - 4,7±3,0 -2,1+1,4 2з 50 4,59+0,22 -12,9±4,9 -19,6+3,5*

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 - ,р<0,01- , р<0,001 -

На динамику сахароснижающего действия у аминобензоилгидразидов янтарной кислоты (2е, ж) влияет положение аминогруппы в бензольном кольце. Так, 3-аминобензоилгидразид (2е) обеспечивает максимум действия через 3 часа, когда уровень глюкозы в крови животных уменьшается на 15,1%, а 4-

аминобензоилгидразид (2ж) проявляет стабильный и выраженный эффект в течение всего времени наблюдения.

Зависимость гипогликемического эффекта амидов малеиноеой кислоты от химической структуры. Проведен скрининг 7 замещенных моноамидов малеиновой кислоты (МК) с целью анализа их влияния на содержание сахара в крови интактных крыс.

Из изученных соединений пять веществ (За-в, д, е) показали сахаросни-жающую активность, одно (Зж) — гипергликемическое действие. 5-карбокси-пентиламид малеиновой кислоты (За) снижал сахар крови только через 5 часов после введения. 2-гидроксифениламид МК (36) уменьшал гликемию на 31,1% уже через 3 часа; введение в положение 5 бензольного кольца нитрогруппы (Зв) усиливает это действие (табл. 4).

При сравнении активности таких же производных янтарной кислоты отмечено, что замена кислотного фрагмента (1в) на остаток малеиновой кислоты (Зв) усиливает сахароснижающее действие, а у 2-гидроксифенил-амидов (1а, 36) изменяет тип ответной реакции у животных.

'Г а б л и ц а 4

Влияние амидов малеиновой кислоты на уровень гликемии интактных крыс

Соед. Доза в/б, «г/кг Уровень гликемии Соед. Доза в/б, мг/кг Уровень гликемии

Исходи, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. % Исходи, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. %

За 50 5,08+0,20 -3,8+1,9 - 23,1+4,2* Зд 50 4,17±0,28 -21,6+6,4* -21,4+5,9*

36 50 5,24±0,14 - 31,1±7,2** - 11,3±2,6 Зе 50 5,12±0,10 -10,4+2,2* -12,5±3,2

Зв 50 4,62+0,30 - 32,5±8,4* -17,5±3,6* Зж 50 4,63±0,24 +5,5±3,0 +21,4+4,6"

Зг 50 5,49+0,23 - 2,0±1,9 -3,1+2,6

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 - *, р<0,01 - ", р<0,001-*"

Отмечено, что 2-пиримидиламид малеиновой кислоты (Зе), в отличие от подобного производного янтарной кислоты (1и), изменяет тип реакции с гипер-на гипогликемический. У замещенных веществ во 2 и 4 положении пиримидинового цикла отмечена противоположная закономерность (1к, Зж).

Зависимость гипогликемического эффекта амидов и гидразида цитраконовой кислоты от химической структуры. Проведен скрининг 7 амидов и 1 ацилгидразида цитраконовой кислоты (ЦК) с целью анализа их влияния на уровень глюкозы в крови интактных крыс.

Среди замещенных амидов выраженную и стабильную гипогли-кемическую активность проявили 4-пиридиламид ЦК (4д), -снижавший уровень глюкозы в крови животных через 5 часов на 35,6%, а также 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидиламид цитраконовой кислоты (4ж), уменьшавший сахар крови через 3 часа на 29,1%. В ряду ароматических амидов значительный гипогликемический эффект был обнаружен только у соединения 4в, причем, его

сахароснижающее действие проявилось лишь через 5 часов после введения. Стабильный гипогликемический эффект отмечен у соединения 5а (табл. 5).

При сравнении веществ ряда с аналогичными амидами янтарной (1г) и малеиновой (Зв) кислот отмечено, что гипогликемический эффект соединения 4в усиливается в сравнении с таковым производного янтарной кислоты и изменяет динамику эффекта по сравнению с производным малеиновой кислоты: производное малеиновой кислоты (Зв) проявляет максимальное и равное соединению 4в сахароснижающее действие уже через 3 часа после введения.

Т а б л и ц а 5

Влияние амидов и ацилгидразнда ЦК на уровень гликемии интактных крыс

Соед. Доза в/б, мг/кг Уровень гликемии Соед. Доза в/б, чг/кг Уровень гликемии

Исхода, ммоль/л Ч-з 3 час. Ч-з 5 час. % Исхода, ммоль/л Ч-з 3 час. % : Ч-з 5 час. %

4а 50 5Д2±0,15 +41,3+11,1** +18,6+8,7* 4д 50 3,88+0,26 -26,3+8,5* - 35,6±10,7*

46 50 3,94+0,14 +19,9+3,2* - 6,9+2,1 4е. 50 3,72±0,29 -6,6±1,9 -13,2±4,5"

4в 50 5,31+0,16 -4,4±2,4 -32,2+11,2* 4ж 50 4,78±0,57 -29,1±4,8**" -16,9±6,6*

4г 50 4,41±0,24 +12,4±5,4* - 4,5±1,8 5а 50 5,11+0,11 -34,6±6,3** -29,9±7,1*

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 - , р<0,01 - ** , р<0,001-

Отсутствие нитрогруппы в положении 5 бензольного кольца соединения 4а придает ему значительный гипергликемический эффект. Такая же закономерность в смене типа ответной реакции животных наблюдалась для подобного амида янтарной кислоты (1а), но была выражена слабее.

Для 2-пиримидиламидов цитраконовой (4е) и малеиновой (Зе) кислот характерен умеренный гипогликемический эффект, замена кислотного фрагмента на остаток янтарной кислоты (1 и) приводит к смене типа ответной реакции. Замена кислотного фрагмента с янтарного (1к) на цитраконовый (4ж) усиливает сахароснижающего действия амида.

Таким образом, проведенные скрининговые исследования свидетельствуют о том, что гипогликемическое действие амидов и гИдразидов янтарной, малеиновой и. цитраконовой кислот зависит как от амидной и гидразидной составляющих, так и от природы кислотного остатка.

Для всех амидов этих кислот сахароснижающий эффект обеспечивается использованием в качестве аминокомпонента 2-гидрокси-5-нитрофениламина и 4-пиридиламина. Гипогликемическую активность гидразида цитраконовой кислоты обеспечивает изоникотиноилгидразид, а янтарной - 4-аминобензоил-гидразид и метоксиацетилгидразид.

Гипогликемический эффект активных производных 1,4-дикарбоновых кислот. Проведенные скрининговые исследования производных янтарной, малеиновой и цитраконовой кислот завершились выявлением ряда активных амидов и гидразидов. Для выбора наиболее перспективного из них с целью

дальнейшего углубленного исследования была изучена специфическая эффективность веществ на фоне аллоксановой модели сахарного диабета.

Таблицаб

Влияние активных производных 1,4-дикарбоновых кислот на уровень гликемии крыс с аллоксановым диабетом

Соед. Доза в/б, мг/кг Уровень гликемии Соед. Доза в/б, «г/кг Уровень гликемии

Исходи, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. % Исходи, ммоль/л Ч-з 3 час. % Ч-з 5 час. %

5а 50 10,23+1,12 -49,1+8,6" -43,5±8,8* Зд 5 11,05±0,20 -31,7+5,5* -47,3 ±9,4*

4ж 50 12,75±0,66 -34,7±3,2"* -45,8±8,9* Зв 50 12,15±0,48 -34,6±9,8* -56,9±8,2**

4в 50 9,65+0,45 -36,6+8,9*" -52,6+10,0*" 2ж 50 12,45+0,45 -40,2+8,3** -61,9+4,5*"

2в 50 12,51±0,56 -23,6±3,8" -48,2±2,4*"

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 - , р<0,01 - ", р<0,001 - *"

У всех веществ, кроме 5а, гипогликемическая активность возрастала к 5 часу опыта и была наиболее выражена у соединений Зв (2-гидрокси-5-нитро-фениламид малеиновой кислоты) и 2ж, снижавших уровень глюкозы в крови, соответственно, на 56,9 и 61,9%. Последнее при этом превосходило по эффективности вещество Зв, так как более интенсивно уменьшало сахар крови животных и к третьему часу опыта (табл.6).

Таким образом, в опытах на крысах с модельным аллоксановым диабетом наиболее выраженные сахароснижающие свойства были обнаружены у соединения 2ж (4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты).

Гипогликемический эффект 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты. Для углублённого исследования в ряду амидов и гидразидов 1,4-ди-карбоновых кислот был выбран 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты (2ж). Основанием для этого послужила его выраженное гипогликемическое действие у животных интактных и с аллоксановым диабетом, а также обнаруженная низкая острая токсичность.

Эффект однократного введения. Соединение 2ж после внутрибрюшинного введения интактным крысам в дозе 50 мг/кг снижает уровень гликемии спустя 5 часов на 31,9%. Гипогликемическая активность соединения 2ж выражена и при пероральном введении, снижение гликемии через 3 и 5 часов составляет -17,0% и 27,8% соответственно. В отличие от метформина оно оказывает сахароснижающее действие близкое по интенсивности эффекту гликлазида. Пероральное введение соединения 2ж на фоне аллоксанового диабета обеспечивает выраженную гипогликемическую активность, превосходящую эффект гликлазида и метформина (табл.7).

При анализе зависимости гипогликемического эффекта соединения 2ж от дозы оказалось, что у крыс с аллоксановым диабетом в диапазоне доз 0,0050,03-0,05 ЬБ50 оно снижает уровень гипергликемии животных на 28,2-60,068,2% соответственно. Сульфонилмочевинный препарат сравнения гликлазид

обладает близким по выраженности эффектом, тогда как бигуанидный антидиабетик метформин действует слабее (табл.8).

Таблица7

Влияние соединения 2ж на уровень гликемии крыс с аллоксановым диабетом

Опыт Контроль

Уровень гликемии, ммоль/л Изменение гликемии, % Уровень гликемии, ммоль/л Изменение гликемии, %

0 | 3 час. | 5 час. 3 час. | 5 час. 0 | 3 час. | 5 час. 3 час. | 5 час.

4- АЯК (2ж) 50 мг/кг

12,41± 0,98 8,33± 0,94 4,85± 0,89 -32,9± 3,7* -61,0± 5,1* 12,96± 0,72 11,12± 1,03 9,95± 1,82 -14,2± 6,6 -23,2± 13,0

Гликлазид 50 мг/кг

12,63± 2,36 1 9,81± 1,76 6,64± 1,16 -22, 3± 6,9 -47,4± 6,2" 12,23± 0,87 11,07± 1,02 9,96± 1,08 -9,5± 3,2 -18,6± 5,8

Метформин 50 мг/кг

12,72± 1 1,38 9,50± 1,69 6,96± 1,13 -25,3± 11,4 -45,2± 8,8* 12,31± 0,84 11,01± 0,72 10,02± 0,86 -10,6± 5,21 -18,6± 6,6

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05-*, р<0,01 -", р<0,001-** . В каждой серии 6 животных.

Т а б л и ц а 8

Влияние соединения 2ж уровень гликемии у крыс с аллоксановым диабетом в разных дозах

Серия опытов ДЛ5о мг/кг Доза ч/рот Уровень гликемии, ммоль/л Изменение гликемии, % ЭД5о мг/кг

от 1Х>50° мг/кг

0 5час.

2ж Более 3000 0,005 15 13,21±0,82 9,49±0,32 -28,2±5,б" 56,2 (50,2-63,3)

0,03 90 15,64±1,37 6,25±1,07 -60,0±4,5*"

0,05 150 14,65±0,55 4,65±0,22 -68,2±3,Г*

Гликлазид 1420 (1080-1760) 0,005 7 16,07±1,12 11,320,76 -29,6±1,8** 44,7 (40,0-50,2)

0,03 42,6 14,32±0,88 6,87±0,46 -52,1±1,5"

0,1 142 13,66±0,79 4,78±0,40 -65,1±1,0""

Метформин 1598 (1076-2372) 0,005 8 15,65±0,93 12,13±0,93 -11,1±4,4 50,2 (44,7-56,2)

0,03 48 16,08±1,01 7,74±0,69 -51,9±1,7***

0,1 160 14,61±0,67 6,57±0,59 -55,1±2,0"*

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05-\ р<0,01 р<0,001-'". В каждой серии по б животных. - среднесмертельная доза вычислена при введении веществ крысам через рот

Таким образом, соединение 2ж при однократном применении интактным животным разных видов и крысам с модельным диабетом обнаружил высокую гипогликемическую активность. По характеру и выраженности эффекта он более близок к сульфонилмочевинным антидиабетикам.

- Эффект повторного введения. Показано, что к концу 1,5-месячного введения соединение 2ж понижало уровень тощаковой гликемии у интактных животных на 45,5%, тогда как гликлазид - на 30%, метформин - на 36%.

15-суточное введение соединения 2ж на фоне стероидного диабета уменьшает уровень тощаковой гликемии на 18%. Аналогичная способность метформина и гликлазида была менее выражена.

Механизм противодиабетического действия 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты. В результате 1,5-месячного введения интак-тным крысам соединения 2ж повышается активность вводимого внутрибрю-шинно инсулина (рис.1).

вемя.часм

2ж - о -гликлазид —о— метформин —о— контроль

достоверность отличий по сравнению с контролем при р< 0,05

Р и,с.1. Влияние 2ж на гипогликемический эффект инсулина у интактных крыс.

• - достоверность отличий по сравнению с контролем при р< 0,05 Р и с.2. Влияние 1,5-месячного введения 2ж на гипогликемический эффект инсулина у крыс со стероидным диабетом.

Стероидный диабет, как известно, является моделью инсулинорезис-тентности. На фоне 15-суточного введения дексаметазона эффект инсулина в дозе 1 ЕД/кг по сравнению с интактными животными ослабевает. Одновременное назначение соединения 2ж и препаратов сравнения повышает чувствительность к экзогенному инсулину (рис.2).

Способность соединения 2ж снижать адреналиновую гипергликемию изучали на крысах интактных и со стероидным диабетом. О наличии ее судили по нивелированию гипергликемического действия адреналина. Введение последнего интактным крысам контрольной группы вызывало быстрое повышение гликемии с достижением пика к 2 часам опыта - до +198,3%. Соединение 2ж на протяжении 3 часов сдерживало прирост гликемии, максимальные значения которой были отмечены к концу первого часа и составили лишь +95,6%. Гликлазид уменьшал выраженность гипергликемии в течение всего опыта, ограничивая её ко второму часу до +137%. Метформин же был эффективен лишь к концу 3 часа наблюдения

При пероральном введении интактным крысам контрольной группы глюкозы происходит ее быстрая абсорбция. На фоне применения соединения 2ж прирост гликемии у животных уменьшается на протяжении всего опыта, причем, к 3 часу наблюдения она снижается значительнее, чем под влиянием препаратов сравнения (рис.3).

1Й0

15мин ЗОмин 45мин 1час 1,5часа 2 часаг,5часа Зчаса

время, минуты, часы —-о— 2ж - О - гликлазид —о— метформин ■—о— контроль

•-достоверность отличий по сравнению с контролем при р£0,05 Р и с. 3. Влияние 1,5-месячного введения 2ж на толерантность интактных крыс к глюкозе.

200

ЗОмин. 45мин. - О - гликлазид —С

бОмин. метформин

■—О— контроль

• -достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 Р и с. 4. Влияние 15-суточного введения 2ж на толерантность к глюкозе крыс со стероидным диабетом.

На фоне стероидного диабета уменьшается не только чувствительность к инсулину, но и толерантность к глюкозе. У крыс нагрузка последней вызывает при этом больший подъем гликемической кривой, чем у интактных животных. Соединение 2ж, как и препараты сравнения повышают устойчивость к вводимой глюкозе (рис. 4).

К концу 1,5-месячного введения интактным крысам соединение 2ж на 29% увеличивает в их печени содержание гликогена, что сопоставимо с эффектом гликлазида и превосходит действие метформина.

Отмечена способность соединения 2ж снижать уровень общего холестерина, триглицеридов и р-липопротеидов при 1,5-месячном введении интактным животным и 15-суточном введении животным со стероидным диабетом. (табл.9,10).

Таблица9

Влияние 1,5-месячного введения 2ж на жировой обмен интактных крыс

Серия опытов Концентрация в крови

Общий холестерин, ммоль/л Триглицериды, ■ ммоль/л Р-липопротеиды, г/л

Исх. 15 сут. Изм., % Исх. 15 сут. Изм.,% Исх. 15 сут. Изм., %

2ж 1,57 ±0,13 1,37 ±0,12 н- ■ ЕР ■Мо 0,52 ±0,06 0,42 ±0,06 -19,9 ±5,4' 0,83 ±0,05 0,67 ±0,04 -18,4 ±3,9*

Гликлазид 1,62 ±0,14 1,36 ±0,19 -16,1 ±7,4* 0,52 ±0,05 0,43 ±0,05 -17,9 ±7,4* 0,81 ±0,13 0,68 ±0,14 -16,8 ±4,2*

Метформин 1;55 ±0,12 1,33 ±0,18 -14,4 ±5,9* 0,51 ±0,08 0,43 ±0,06 -16,1 ±2,5' 0,85 ±0,08 0,71 ±0,08 -16,8 ±5,0*

Контроль • 1,62 ±0,14 1,59 ±0,13 +2,5 ±4,3 0,51 ±0,07 0,53 ±0,08 +4,9 ±8,7 0,86 ±0,06 0,87 ±0,10 +1,1 ±5',6

Достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05-*, р<0,01 -**, р<0,001-"*

Таблица 10

Влияние 15-суточного введения 2ж на жировой обмен крыс со стероидным _ диабетом_

Серия опытов , Концентрация в крови

Общий холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л Р-липопротеиды, г/л

Исх. 15 сут Л Изм., % Исх. 15 сут. Изм.,% Исх. 15 сут. Изм., %

4-АЯК 1,70 ±0,14 1,5 ±0,16 -11,5 ±2,8* 0,51 ±0,07 0,39 ±0,07 -23,9 ±7,7* 0,90 ±0,04 0,83 ±0,05 -8,1 ±2,7**

Гликлазид 1,76 ±0,14 1,09 ±0,04 -37,9 ±4,6*"' 0,53 ±0,06 0,42 ±0,05 -20,1 ±7,8* 0,92 ±0,11 0,57 ±0,08 -37,8 ±1,9"'

Метформин 1,77 ±0,18 1,59 ±0,25 -9,7 ±6,9* 0,54 ±0,11 0,48 ±0,07 -10,2 ±4,0 0,88 ±0,08 0,84 ±0,06 -4,1 ±2,4"

Контроль 1,73 ±0,13 2,09 ±0,12 +21,0 ±10,4 0,51 ±0,08 0,77 ±0,10 +52,5 ±26,7 0,80 ±0,08 1,23 ±0,14 +48,5 ±14,1

Достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05-, р<0,01 - , р<0,001-

Изучение острой токсичности проводилось на интактных мышах и крысах. При пероральном и внутрибрюшинном использовании вещества в максимальной апробированной дозе 3000 мг/кг гибели животных не отмечалось.

По параметрам острой токсичности 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты относится к практически безвредным соединениям, тогда как метфор-мин и гликлазид - к малотоксичным веществам.

В плане изучения подострой токсичности было исследовано влияние соединения 2ж на массу тела крыс, состав периферической крови и поведенческие реакции.

Установлено, что изучаемое вещество не замедляет естественного прироста веса у интактных крыс и предупреждает его потерю у животных со стероидным диабетом.

Длительное введение соединения 2ж крысам интактным и со стероидным диабетом показало, что в отличие от препаратов сравнения, оно увеличивает у интактных животных количество эритроцитов и лейкоцитов, а у животных со стероидным диабетом увеличивает количество лейкоцитов.

При проведении морфогистологического исследования поджелудочной железы у крыс интактных, а также на фоне стероидного и аллоксанового диабета было отмечено, что длительное введение соединения 2ж приводит к усилению регенераторных процессов в поврежденных клетках поджелудочной железы.

Таким образом, 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты обладает комбинированным механизмом противодиабетического действия. Вещество ограничивает постпрандиальную и адреналиновую гипергликемию. Наряду с этим, данное соединение увеличивает депонирование глюкозы в виде гликогена, потенцирует гипогликемическую активность инсулина. Дополнительную терапевтическую ценность ему придает способность уменьшать содержание в крови общего холестерина, триглицеридов и р-липопротеидов, что может задерживать прогрессирование диабетических сосудистых осложнений, а также активация фагоцитоза. Преимуществом соединения является отсутствие у него отрицательного влияния на динамику массы тела, поведенческие реакции и состав периферической крови животных в условиях повторного применения.

ВЫВОДЫ

1. По результатам фармакологического скрининга 35 амидов и ацилгидра-зидов 1,4-дикарбоновых кислот установлено:

- для всех амидов этих кислот сахароснижающий эффект обеспечивается использованием в качестве аминокомпонента 2-гидрокси-5-нитрофениламина и 4-пиридиламина;

- выраженную гипогликемическую активность гидразида цитраконовой кислоты обеспечивает изоникотиноилгидразид, а для янтарной - 4-аминобен-зоилгидразид и метоксиацетилгидразид;

- использование в качестве аминокомпонента 2-гидроксифениламина придает производным янтарной и цитраконовой кислот гипергликемическое действие.

2. Проведенный скрининг выявил наиболее перспективное соединение - 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты, обладающее при однократном и повторном введении животным выраженным гипогликемическим эффектом.

3. 4-Аминобензоилгидразид янтарной кислоты обладает комбинированным механизмом противодиабетического действия: увеличивает толерантность к углеводной нагрузке, уровень гликогена в печени и сахароснижающий эффект инсулина, уменьшая при этом гипергликемическое действие адреналина, содержание в крови общего холестерина, триглицеридов и ß-липопротеидов.

4. 4-Аминобензоилгидразид янтарной кислоты стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов и регенераторные процессы в ß-клетках поджелудочной железы на фоне экспериментального диабета.

5. 4-Аминобензоилгидразид янтарной кислоты обладает низкой острой токсичностью, при повторном введении не вызывает неблагоприятных изменений динамики массы тела, поведенческих реакций и состава периферической крови животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для углубленного фармакологического исследования в качестве потенциальных гипогликемических средств рекомендуются метоксиацетил-гидразид янтарной кислоты, 2-гидрокси-5-нитрофениламид цитраконовой кислоты, 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-6-пиримидиламид цитраконовой кислоты, изоникоти-ноилгидразид цитраконовой кислоты, 2-гидроксифенил-амид малеиновой кислоты, 2-гидрокси-5-нитрофениламид малеиновой кислоты и 4-пиридиламид малеиновой кислоты.

2. Рекомендуется провести доклинические испытания 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты в качестве потенциального лекарственного средства для терапии сахарного диабета.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Противодиабетическая активность ди-у-аминобутирилбигуанидина / В.П. Котегов, Т.А. Капитоненко, Е.А. Усачев, А.Т. Година, В.А. Русских, Е.В. Пономаренко // Материалы VI Международной научно-образовательной конференции-Пермь, 2000.-С.97-98.

2. Изучение некоторых фармакологических свойств 2- и 3-аминопиридина / В.А. Русских, A.B. Долженко, Б.Я. Сыропятов, В.П. Котегов // Областная научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов «Молодежная наука Прикамья -2000»: Тезисы докладов.-Пермь.-2000.-С. 107.

3. Синтез и биологическая активность 5-карбоксипентиламидов непредельных и ароматических дикарбоновых кислот / А.Г. Томилов, A.B. Долженко, В.А. Русских, А.Т. Година, В.П. Котегов, Б.Я. Сыропятов //

Областная научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов «Молодежная наука Прикамья -2000»: Тезисы докладов.- Пермь.-2000.-С. 109.

4. Влияние на уровень глюкозы в крови метоксиацетилгидразидов некоторых дикарбоновых кислот / В.А. Русских, A.B. Долженко, Н.В. Колотова,

B.О. Козьминых, В.П. Котегов, А.Т. Година // Материалы второй- Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины».- Москва, 2001,-

C.289.

5. Сравнительное изучение некоторых фармакологических свойств аминопиридинов / А.Г. Томилов, A.B. Долженко, Б.Я. Сыропятов, В.А. Русских, В.П. Котегов // Материалы второй Российской конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» - Москва. 2001 .-С.288-289.

6. Фармакологические свойства незамещенных аминопиридинов / A.B. Долженко, В.П. Котегов, В.А. Русских, Б.Я. Сыропятов, А.Г. Томилов И Материалы научной сессии Пермской государственной медицинской академии -2001,-Пермь 2001 .-С.45-46.

7. Русских В.А. Противодиабетическая активность замещенных амидов янтарной кислоты / В.А. Русских, В.А. Болотская // Материалы 68 Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной Году Спорта и Здорового Образа Жизни - Уфа, 2003.-С.30.

8. Сравнительная оценка влияния производной янтарной кислоты на содержание форменных элементов крови / В.А. Русских, И.П. Рудакова, A.B. Старкова, C.B. Чащина // Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования. Итоги и перспективы. «Материалы межвузовской научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава. « ВУЗЫ И РЕГИОН» - Пермь, 2003 .-С. 64.

9. Влияние 4-аминобензоилгидрозида янтарной кислоты на гликемический эффект инсулина / В.А. Русских, В.П. Котегов, A.B. Долженко, Н.В. Колотова // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской научно-практической конференции.- Пермь, 2004.-С.85-86.

10. Влияние 4-аминобензоилилгидрозида янтарной кислоты на толерантность к углеводам / В.А. Русских, В.П. Котегов, A.B. Долженко, Н.В. Колотова // Рациональное использование лекарств: Материалы Российской научно-практической конференции,- Пермь, 2004.-С.86-87.

11. Влияние 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты на фагоцитарную активность нейтрофилов / В.А. Русских, В.П. Котегов, A.B. Старкова, A.B. Долженко, Н.В. Колотова // «Современные проблемы фармакологии и фармации»: Материалы Всероссийской конференции,- Новосибирск, 2005.-С.170-172.

12. Гипертензивная активность амидов янтарной кислоты / В.П. Котегов, В.А.Русских, Н.В. Колотова, A.B. Долженко, Е.А. Усачев // «Материалы

юбилейной научной сессии Пермской государственной медицинской академии 2006 года».-Пермь, 2006.-С.27-29.

13. Противодиабетическая активность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты / В.П. Котегов, В.А. Русских, Н.В. Колотова, A.B. Долженко // Пермский медицинский журнал.-2006.-Т23.-№4.-С.6-13.

ПАТЕНТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты, проявляющий гипогликеми-ческую активность / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, A.B. Долженко, А.Т. Година, Б.Я. Сыропятов, В.П. Котегов, В.А. Русских // Патент на изобретение № 2183625 от 20 июня 2002 г

Список сокращений: в/б - внутрибрюшинно, ЬО50 - среднесмертельная доза, в/м — внутримышечно, МК - малеиновая кислота, ЦК - цитраконовая кислота, ч/рот - через рот,

ЭД5 — среднетерапевтическая доза ЯК - янтарная кислота,

Лицензия ПД-И-0002

Подписано в печать 01.03.2007. Формат 90*60/16. Набор компьютерный. Усл.печ. л.1. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии ИД «Пресстайм» Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105.

Оглавление диссертации Русских, Вероника Анатольевна :: 2007 :: Саранск

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Особенности патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета.

1.2. Фармакотерапия инсулиннезависимого сахарного диабета.

1.3. Поиск потенциальных противодиабетических средств в ряду производных 1,4-дикарбоновых кислот.

2. Материалы и методы исследования.

3. Результаты исследований.

3.1. Изучение зависимости гипогликемического эффекта производных 1,4-дикарбоновых кислот от химической структуры в опытах на и нтактных крысах.

3.1.1. Замещенные амиды и ацилгидразиды янтарной кислоты.

3.1.2. Замещенные амиды малеиновой кислоты.

3.1.3. Замещенные амиды и ацилгидразиды цитраконовой кислоты

3.2. Изучение гипогликемического эффекта активных производных 1,4-дикарбоновых кислот при однократном введении через рот крысам с аллоксановым диабетом.

3.3 Изучение гипогликемического эффекта 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (4-АЯК).

3.3.1. Однократное введение 4-АЯК интактным животным.

3.3.2. Однократное введение 4-АЯК через рот крысам с аллоксановым диабетом.

3.3.3. Повторное введение 4-АЯК через рот крысам интактным и со 63 стероидным диабетом.

3.4. Изучение механизма противодиабетического действия 4-АЯК.

3.4.1. Влияние 4-АЯК на гипогликемический эффект инсулина.

3.4.2. Влияние 4-АЯК на гипергликемический эффект адреналина.

3.4.3. Влияние 4-АЯК на синтез гликогена в печени.

3.4.4. Влияние 4-АЯК на толерантность к углеводной нагрузке.

3.4.5. Влияние 4-АЯК на жировой обмен.

3.5. Изучение спектра фармакологической активности 4-АЯК.

3.5.1. Влияние 4-АЯК на воспаление.

3.5.2. Влияние 4-АЯК на фагоцитоз.

3.6. Изучение токсичности 4-АЯК.

3.6.1. Острая токсичность 4-АЯК в опытах на интактных мышах и 83 крысах.

3.6.2. Подострая токсичность 4-АЯК в опытах на интактных 84 крысах.

3.6.3. Подострая токсичность 4-АЯК в опытах на крысах со стероидным диабетом.

3.7. Патоморфологическое исследование поджелудочной железы крыс 90 на фоне длительного применения 4-АЯК.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Русских, Вероника Анатольевна, автореферат

Актуальность исследования. Сахарный диабет является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний и представляет значительную проблему для национального здравоохранения в связи с развитием сосудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидности и высокой смертности [2,26]. Из общего количества таких больных около 90% приходится на больных СД 2 типа, в терапии которого требуется применение пероральных противодиабетических средств [196,209.214].

Механизм действия существующих антидиабетических препаратов направлен на устранение трех основных метаболических расстройств: периферическую инсулинорезистентность. снижение толерантности к глюкозе и дислипидемию [6]. Однако подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение необходимой компенсации представляют для больных сахарным диабетом значительную сложность, поскольку гетерогенность заболевания затрудняет поиск патогенетического лечения [9]. К тому же. существующие препараты: производные сульфонилмочевины. бигуанида, тиазолидиндиона, глитазона. ингибиторы а-глюкозидаз - не лишены серьезных побочных свойств, снижающих их клиническую эффективность и усугубляющих течение основного заболевания [16].

Комбинированная терапия имеет ряд преимуществ перед монотерапией диабета: позволяет воздействовать на различные звенья патогенеза заболевания, менее опасна в отношении возможных осложнений. Однако прием нескольких препаратов приводит к снижению комплаентности больных в отношении лечения, что особенно важно для пожилых пациентов. В связи с этим актуальным является поиск противодиабетических веществ, обладающих широким спектром терапевтического действия и низкой токсичностью.

Цель исследования - поиск потенциальных противодиабетических средств среди амидов и ацилгидразидов 1,4-дикарбоновых кислот.

Задачи исследования

3. Изучить механизм противодиабетического действия 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

4. Исследовать спектр фармакологической активности 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

5. Исследовать острую и подострую токсичность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

Научная новизна исследования.

Проведен скрининг 35 амидов и ацилгидразидов 1.4-дикарбоновых кислот с определением некоторых качественных характеристик зависимости сахароснижающего эффекта от их структуры. Впервые показано, что для всех амидов этих кислот сахароснижающий эффект обеспечивается использованием в качестве аминокомпонента 2-гидрокси-5-нитрофениламина и 4-пиридиламина. Выраженное гипогликемическое действие гидразида цитраконовой кислоты обеспечивает изоникотиноилгидразид, а для янтарной - 4-аминобензоилгидразид и метоксиацетилгидразид.

В работе впервые доказано наличие выраженного сахароснижающего эффекта 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (2ж), проявляющегося при введении в/б и ч/рот, сочетающегося с низкой токсичностью. Обнаружена способность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты в дозе

56,2 мг/кг усиливать у интактных животных и на фоне стероидного диабета гипогликемический эффект экзогенного инсулина, повышать толерантность к углеводной нагрузке, стимулировать синтез гликогена в печени, нивелировать гипергликемическое действие адреналина.

Впервые отмечена способность 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты снижать уровень общего холестерина, триглицеридов и р-липопротеидов у интактных крыс и на фоне экспериментального сахарного диабета. Показано его стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов и регенерацию поврежденных клеток поджелудочной железы.

Практическая значимость. Среди 35 веществ выявлены активные гипогликемические соединения, превосходящие по эффективности препараты сравнения гликлазид и метформин.

Обнаружение закономерности связи структуры и гипогликемической активности позволяет проводить направленный химический синтез и открывает новый класс пероральных сахароснижающих средств, ценность которого констатирована и защищена выдачей патента № 2183625 от 20 июня 2002 года.

Для доклинического исследования в качестве потенциального лекарственного средства предложен 4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты, обладающий высокой гипогликемической активностью, широким спектром противодиабетического действия и низкой токсичностью.

Положения, выносимые на защиту

3. Исследован спектр фармакологической активности 4-аминобензоилгидразида янтарной кислоты.

4. Доказана низкая острая и подострая токсичность 4-аминобен-зоилгидразида янтарной кислоты.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе -1 статья и 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка из 351 источника, 133 из которых - работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот"

выводы

1. По результатам фармакологического скрининга 35 амидов и ацилгидразидов 1.4-дикарбоновых кислот установлено:

- выраженную гипогликемическую активность гидразида цитраконовой кислоты обеспечивает изоникотиноилгидразид, а для янтарной - 4-аминобензоилгидразид и метоксиацетилгидразид;

2. Проведенный скрининг выявил наиболее перспективное соединение (4-аминобензоилгидразид янтарной кислоты), обладающее при однократном и повторном введении животным выраженным гипогликемическим эффектом.

4. 4-Аминобензоилгидразид янтарной кислоты стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов и регенераторные процессы в р-клетках поджелудочной железы на фоне экспериментального диабета.

5. 4-Аминобензоилгидразид янтарной кислоты обладает низкой острой токсичностью. при повторном введении не вызывает неблагоприятных изменений динамики массы тела, поведенческих реакций и состава периферической крови животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для углубленного фармакологического исследования в качестве потенциальных гипогликемических средств рекомендуются метоксиацетилгидразид янтарной кислоты. 2-гидрокси-5-нитрофениламид цитраконовой кислоты. 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-6-пиримидиламид цитраконовой кислоты, изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты, 2-гидроксифениламид малеиновой кислоты. 2-гидрокси-5-нитрофениламид малеиновой кислоты и 4-пиридиламид малеиновой кислоты.

Рекомендуется провести доклинические испытания 4-аминобензоил-гидразида янтарной кислоты в качестве потенциального лекарственного средства для терапии сахарного диабета.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Русских, Вероника Анатольевна

1. Авакян О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов / О.М. Авакян II -М.:Медицина, 1988.-253с.

2. Александров А. Проблемы диагностики ншемической болезни сердца у больных сахарным диабетом типа 21 А. Александров. И. Бондаренко,

3. С. Кухаренко II Врач.-2004.-№9.-С.34-36.

4. Айзиков М.И. Результаты поиска гипогликемизируюших средств среди соединений растительного происхождения / М.И. Айзиков: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Караганда.-1975.-17 с.

5. Алеева Г.Н. Клеточные механизмы развития гипергликемии и ее фармакологическая коррекция при аллоксановом диабете (экспериментальное исследование» / Г.Н. Алеева: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Казань.- 2003.-20 с.

6. Алексеева Г.Г Влияние а и ß-адреноблокаторов на уровень гликемии, содержание гормона роста в крови и экскрецию катехоламинов с мочой при инсулинозависимом сахарном диабете /Г.Г. Алексеева. H.A. Юхлова II Пробл. эндокринол.-1979.-Т.25.-№3.-С. 13-18.

7. Аметов A.C. Перспективы лечения сахарного диабета на ближайшие 10 лет / A.C. Аметов II Рус. мед. журн.-2005.-Том13.-№6.-С.288-294.

8. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / A.C. Аметов II Пробл. эндокринол.-2002.-Т.48.-№3.-С.31-37.

9. Аметов A.C. Нарушение жизненного цикла и функций ß-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа: Учебное пособие /A.C. Аметов / М.2002.-С. 15-26.

10. Аметов A.C. Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа / A.C. Аметов. Т.Ю. Демидова. A.B. Мельник II Рус. мед. журн.-2005.-Т.13.-№28.-С. 1933-1937.

11. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа / A.C. Аметов II М.,2003.112 с.

12. Аметов A.C. Современные подходы к лечению СД 2 типа / A.C. Аметов. Т.Ю. Демидова, КВ. Овсянников // Лечащий врач.-2001.-№9.-С.26-29.

13. Анциферов М. Современные стандарты лечения больных СД 2 типа (основные положения исследования UKPDS) / М Анциферов // Врач.-2000г.-№1.-С.6-8.

14. J3. Анциферов МБ. Использование комбинированного перорального сахаронижающего препарата глибомет в лечении больных сахарным диабетом типа 2 / МБ. Анциферов. А.Ю. Майоров И Пробл. эндокринол.-2002.-Т.48.-№2 .-С .47-50.

15. Бабичев ВН. Храктеристика рецепторов ß-кпеток поджелудочной железы, связывающих сульфаниламидные препараты, при экспериментальном сахарном диабете / В.Н Бабичев. И. П. Савельева. М.И Балаболкин /I Пробл.эндокринол.-1996.-Т.42.-№5.-С.37-39.

16. Балаболкин М.И. Новые возможности длительной компенсации СД 2 типа / М.И. Балаболкин. В.М. Креминская И Клин, фармакол. и терап.-2001 .-Том 10.-№2.-С.60-64.

17. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин II М.:Медицина.-2000.-672с.

18. Балаболкин М.И. Возможности лечения сахарного диабета 2 типа на современном этапе / М.И. Балаболкин. Е.М. Клебанова II Рус. Мед. журн.-2002.-Т.10.-№11.-С.496-502.

19. Балаболкин М.И. Применение глибенкламида и метформина в виде препарата комбинированного действия в лечение сахарного диабета 2типа / М.И. Балаболкин. Е.М. Клебанова II Рус. Мед. журн.-2006.-Т.14.-№13.-С.977-981.

20. Балаболкин М.И. Монотерапия и ее место в лечении Сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин II Научно-практ. симпозиум «Новые стратегии лечения Сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии» Тезисы.-2002.-С.5-6.

21. Балаболкин М.И. Характеристика чувствительности р-клеток поджелудочной железы к аргинину и глюкозе у больных сахарным диабетом II типа / М.И. Балаболкин. М.И Гус, А.П. Калликорм II Пробл. эндокринол.-1986.-Т.32.-Ш.-С.25-28.

22. Биологически активные вещества в ряду гидразидопроизводных гетериламидов янтарной кислоты / В. 17. Черных. В.И. Кабачньш. В.А. Шаповалова и др. II Хим.-фарм. журнал.-1989.-Т.23.-№7.-С.825-828.

23. Бобырева Л.Е. Влияние фенольных антиоксидантов на развитие аллоксанового диабета у крыс /Л.Е. Бобырева II Экспер. и клин. фарм.-1997.-Т.60.-№3 .-С.51 -53

24. Бова Е. Проблемы коррекции инсулинорезистентности у больных Сахарным диабетом 2 типа / Е. Бова Врач-2003.-№ 9.-С.44-48.

25. Боечко Ф. Ф Влияние совместного введения марганца и инсулина на утилизацию глюкозы / ФФ.Боечко. Г.С.Сизоненко. Д.М.Захарик И Укр. биохим. журн.-1985.-Т.57.-№ 1.-С.85-88.

26. Бондарь И.А. Гипергомоцистеинемия: Фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета / И.А. Бондарь. В В. Клемонтов // Пробл. Эндокринол.-2004.-№2.-С.24-29.

27. Бондарь И.А. Использование сахароснижающих препаратов с системой «Флексидоза» в лечении сахарного диабета 2 типа / И.А. Бондарь. В В. КлимонтовП Рус. мед. журн.-2005.-Т.13.-№28.-С.1956-1960.

28. Бондарь И.А. Коррекция инсулинорезистентности при сахарном диабете: роль бигуанидов / И.А. Бондарь. В В. Климентов // Рус. мед. журн,-2006.-Т. 14.-№ 13.-С.967-971.

29. Бризицька А.М. Синтез аренсульфопдразид1в янтарноТ кислоти та "ix метилових еффш / А.М. Бризицька. I. С. Гриценко. ¡.Д. Сало // Фармац. журнал, (укр).-1982.-№5.-С.65-66.

30. Бритвин A.A. Исследование клинической эффективности препарата Глидиаб (ОАО « Акрихин») у больных СД 2 типа / A.A. Бритвин, Е.Ф. Цейтлина//Межд. мед. журн.-2001.-№6.-С.526-528.

31. Бутрова С.А. Метаболический синдром: потогенез. клиника, диагностика, подходы к лечению I С.А. Бутрова II Рус. мед. журн.-2001.-Т.9.-№2.-С.56-60.

32. Василенко ВВ. Сахарный диабет. Место комбинированный сахароснижающих препаратов / В В. Василенко II Рус. мед. журн.-2006.-Т.14,-№6.-С.468-469.

33. Ваапенко В В. Диабетогенный эффект лекарственных средств / В В. Василенко. А.С.Соломатин // Сов. мед.-1986.-№ 4.-С.50-54.

34. Влияние длительного введения адреноблокаторов фентоламина и обзидана на течение аллоксанового диабета у крыс / П.А.Вундер и др. И Пробл эндокринол.-1978-Т.24.-№ 5.-С.66-70.

35. Влияние изоникотиноилгидразида фталевой кислоты на толерантность к углеводам / Г.В.Рудакова и др. II Санкт-Петербургский научный форум 2003. Материалы III междунар. Науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов.-СПб.-2003.-Т2.-С.45-46.

36. Влияние пероральной гипогликемизирующей терапии на процессы инсулинрецепторного взаимодействия у больных сахарным диабетом II типа / М.И. Балаболкин и др. II Тер. арх.-1983.-Т.55.-№9.-С.136-140.

37. Влияние фенсукцинала на липидный обмен, перекисное окисление липидов и активность антиоксидантной системы кроликов с дитизоновым диабетом / НИ Горбенко и др. II Экспер. клин, фарм,-2003.-Т.66.-№4.-С.39-42.

38. Влияние фенсукцинала на развитие экспериментальной инсулинорезистентности / Н.И. Горбенко и др. II Бюлл. экспер. биол. мед.-2000.-Т. 130.-№7.-С.42-44.

39. Влияние димефосфона и мексидсша на ткани желудка и печени при введении диклофенака / В.И. Зорькин и др. II VII Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство». Москва 10-14 апр. 2000г.-М.- 2000.-С.574.

40. Воронин Г.Н. Субмикроскопические изменения в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы крыс с аллоксановым диабетом / Г.Н. Воронин. Р.П. Кучеренко И Цитология.-1967.-Том.9.-№7.-С.765-768.

41. Вылчегорский И.А. Эффективность производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты у больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы / И.А. Вылчегорский. М.Г. Москвичева. Е.Н. Чащина II Клин. мед.-2004.-№11.-С.31-35.

42. Галлер Г Пероральная терапия диабета / Г. Галлер, С. Штрауценберг // М.:Медицина.-1973.-343с.

43. Галстян Г.Р. Метаболические нарушение при сахарном диабете 2 типа и методы их коррекции / Г.Р. Галстян II Рус. Мед. журн.-2001.-Т.9.-№24.-С. 1098-1104.

44. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян II Рус. мед. журн.- 2002.-Том 10.-№27.-С. 1266-1269.

45. Гиполипидемическач активность изоникотиноилгидразида фталевой кислоты / A B Долженко и др. II Санкт-Петербургский научный форум 2003. Материалы Ш междунар. Науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов. -СП6.-2003.-Т.2.-С.39-40.

46. Глинкина ИВ. Возможности коррекции сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2 типа / ИВ Глинкина II Лечащий врач.-2005,-№5.-С.30-33.

47. Григорян A.B. Гнойные заболевания и гангрена при сахарном диабете/Л.ß. Григорян. С.С. Оганесян //Ер.: Айстан.-1979.-128с.(17-21).

48. Гурьева И.В Факторы риска развития синдрома диабетической стопы/И.В. Гурьева II Рус. мед. журн.-2003.-Том 11.-№6.-С.338-341.

49. Давиденкова Е.Ф. Возможные механизмы патогенетической взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обмена в развитии атеросклероза и сахарного диабета И типа / Е.Ф.Давиденкова. И.С. Либерман II Вестн. акад. мед. наук СССР.-1990.-№12.-С.З-7.

50. Дедов ИИ. Бигуаниды в современной практике лечения СД 2 типа / Дедов. И.Ю. Демидова. // Пособие для врачей.-Москва.-1999.-42с.

51. Дедов ИИ. Алгоритмы диагностики и лечения сахарного диабета и его осложнения / ИИ. Дедов. М.В. Шестакова. М.А. Максимова II Пособие для врачей.-М.: Медицина.-2003.-94с.

52. Дедов И И. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа / НИ. Дедов. И.Ю. Демидова II Сахарный диабет.-1999.-№ 1 .-С.23-27.

53. Дедов НИ. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения / И И. Дедов II Сахарный диабет.-1998.-№ 1 .-С.3-6.

54. Дедов ИИ Сахарный диабет / ИИ Дедов М.В. Шестакова // Руководство для врачей.-М.-2003.-С. 151-175.

55. Дедов И. И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» / ИИ. Дедов. М.В. Шестакова. М.А. Макашова II М.-2002.-88с.

56. Дедов ИИ Факторы риска ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа: Роль гиперсимпатикотонии и возможности ее коррекции / И И Дедов. A.A. Александров П Качество жизни, медицин.- 2003.-№1.-С.-16-22.

57. Демидова И.Ю Сахарный диабет 2 типа: патогенез и лечение Т.Ю. Демидова И Врач.-2000.-№1.-С.16-19.

58. Демидова И.Ю. Лечение СД 2 типа / И.Ю. Демидова II Лечащий врач.-2002.-№5.-С.40-46.

59. Демидова И.Ю Фармакотерапия сахарного диабета II типа / И.Ю Демидова И Рус. мед. журн.-1999.-Том7.-№7.-С.236-239.

60. Джанашия П.Х. Лечение сахарного диабета 2 типа / П.Х. Джанашия, Е.Ю. Мирина II Рус. мед. журн.-2005.-Т.13.-№26.-С.1761-1766.

61. Дослшення зв'язку структура-ппопнкем1чна актившсть в ряду похщних аренсульфопдразид1в янтарноТ кислоти з допомогою комплексу програм "Ознака". / B.I. Макурша и др. // Фармац. журнал. (укр).-1986.-№2.-С.69-70.

62. Древаль A.B. Авандия (розиглитазон) новые перспективы в лечении сахарного диабета 2 типа / A.B. Древаль. ИВ. Мисникова II Рус. мед. журн.-2006.-Т. 14.-№ 13.-С.956-959.

63. Ефимов A.C. Сорбитоловый путь обмена глюкозы при стрептозотоциновом диабете разной длительности и тяжести / A.C. Ефимов, И.Г. Обросова. H.H. Великий II Пробл. эндокринол.-1984.-Т.30.-№2.-С.71-76.

64. Жуков H.A. О возрастной резистентности инсулярного аппарата поджелудочной железы к воздействию некоторых поражающих факторов (аллоксан)/H.A. Жуков И Тр. Омск. мед. инс-та.-1965.-Том.64.-С.169-177.

65. Жукова Л.А. Результаты применения микронизированных форм манинила у больных СД 2 типа / Л.А. Жукова II Межд. мед. журн.-2001 .-№6.-С.522-525.

66. Замещённые амиды и гидразиды 1,4-дикарбоновых кислот. 7. Синтез и биологическая активность некоторых ацилгидразидов малеиновой, янтарной и фтадевой кислот / Н.В. Колотова и др. // Хим.-фарм. журнал,-1999.-Т.ЗЗ.-№5.-С.22-28.

67. Замещенные амиды и гидразиды 1,4-дикарбоновых кислот. Сообщение 8. Синтез и гипогликемизирующая активность замещенныхамидов и гидразидов янтарной кислоты / Н.В. Колотова идр. И Хим.-фарм. журнал.-1999.-Т.ЗЗ.-№ 12.-С.9-11.

68. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

69. Синтез и фармакологическая активность замещенных амидов и гидразидов янтарной кислоты / А.В.Долженко и dp. II Хим.-фарм. журнал.-2002.-Т.36.-№2.-С.6-8.

70. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

71. Синтез и фармакологическая активность ряда пиридиламидов дикарбоновых кислот / A.B. Долженко и др. И Хим.-фарм. журнал.-2002.-Т.36.-№3.-С. 17-19.

72. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

73. Синтез и гипогликемическая активность некоторых замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты / A.B. Долженко и др. II Хим.-фарм. журнал .-2003.-Т.З 7.-№ 1 .-С.21 -23.

74. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

75. Синтез противомикробная и противовоспалительная активность 4-антипириламидов, 2-тиазолиламидов и 1-триазолиламидов некоторых дикарбоновых кислот / A.B. Долженко и др. И Хим.-фарм. журнал.-2003.-Т.37.-№3.-С.42-44.

76. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

77. Синтез и гипогликемическая активность некоторых амидов и ацилгидразидов тетрахлорфталевой кислоты / А.В.Долженко и др. П Хим.-фарм . журнал .-2003.-Т.З 7.-№4.-С.24-26.

78. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

79. Синтез и противомикробная активность некоторых амидов иацилгидразидов янтарной кислоты / А.В. Допженко и др. // Хим.-фарм. журнал.-2003.-Т.37.-№5.-С. 10-12.

80. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

81. Синтез и изучение антибактериальной и противосудорожной активности некоторых замещенных амидов и ацилгидразидов фталевой кислоты / А.В. Допженко и др. И Хим.-фарм. журнал.-2003.-Т.37.-№7.-С.7-9.

82. Замещенные амиды и гидразиды дикарбоновых кислот Сообщение

83. Гипертензивное действие 3(6)-метил-2-пиридиламидов некоторых дикарбоновых кислот.! А.В. Допженко и др. I/ Хим.-фарм. журнал.-2003.-Т.37.-№8.-С. 12-13.

84. Замещённые амиды и гидразиды малеиновой кислоты. Сообщение 4. Изучение антиагрегационного и антитромбинового действия натриевой соли дифенилметиленгидразида малеиновой кислоты / С.Ю. Соподников и др. II Хим.-фарм. журнал.-1996.-Т.30.-№11.-С.29-30.

85. Замещённые амиды и гидразиды малеиновой кислоты. С 5. Синтез и антифлавивирусная активность некоторых амидов и гидразидов малеиновой кислоты / Н.В. Копотова и др. II Хим.-фарм. журнал.-1997.-Т.31.-№11.-С.17-19.

86. Замещённые амиды и гидразиды малеиновой кислоты. II. Синтез и биологическая активность арилиден- и диарилметиленгидразидовмалеиновой кислоты / ВО. Козьминых и др. II Хим.-фарм. журнал .-1993,-Т.27.-№ 1 .-С.45-51.

87. Защитные свойства пищевых волокон древесины и эспарцета при аллоксановом диабете у крыс / С.Г. Вайнштейн и др. // Редкол. журн. "Пробл. эндокринол." -М-1987.- 13с.

88. Защитный эффект мексидола при хроническом стрессе. / В.И Инчина и др. /IIII Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство».-Москва. 1620 апр. 1996r.-M.-1996.-C.265.

89. Зилов А.В. Патогенетическое лечение сахарного диабета 2 типа в дебюте / А. В. Зилов. ОМ. Шмидт II Рус. мед. журн.-2006.-Т.14.-№6.-С.472-475.

90. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома (синдрома инсулинорезистентности) / Ю.В. Зимин II Кардиология.-1999.-№2.-С.4-6.

91. Змша бюлопчноТ активное™ аренсульфошлсукцинамшових кислот реашями солеутворення та депдратацп / В Ф Конев и др. II Фармац. журнал. (укр).-1985.-№5.-С.49-53.

92. Значение временного фактора в реализации панкреатического и внепанкреатического механизма действия глибенкламида / Е.П.Тихонова. В В.Полторак. Т.П.Левченко и др. II Пробл. эндокринол.-1987.-Т.ЗЗ.-№2.-С.29-33.

93. Исаченко ЕМ Опыт применения Диабетона МВ в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа / Е.И. Исаченко II Здравоохранение Урала.-2000.-Том 10.-№4.-С.29-32.

94. Исследование гипогликемической активности производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты / Л.И. Тихова и др. II Тез. док. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва 16-20 апр. 1996 г. М.: РЦ «Фармединфо».-1996.-С.51-52.

95. Изучение гипогликемической активности бициклических дитерпеноидов клероданового ряда в сравнении с адебитом и манинилом / М.А. Таишухамедова и др. // Пробл эндокринол.-1992.-Т.38.-№ 1.-С.48-50.

96. Кабачний ВI Hobí аспекти медичного застосування дикарбонових кислот / В.1.Кабачний. В Ф Черних. Б.А. Самура // Фармац. журнал, (укр).-1988.-№5 .-С .29-34.

97. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения / Ю. А. Карпов II Рус. мед. журн.-2001 .-Т.9.-№24.-С.1127-1135.

98. Карпов О.И. Глимепирид (Амарил) клиническая фармакология и комплаенс при сахарном диабете / О.И. Карпов // Проблемы эндокринологии.- 2001 .-Том47.-№3.-С.41 -44.

99. Карягина И.Ю. Лабораторные технологии диагностики и мониторинга сахарного диабета /И.Ю. Карягина. Ю.В.Эмануэль.// Журн. клин, лабор. диагностика.- 2002.-№5.-С 25-32.

100. Каспаров С.А. О возможностях фармакологической регуляции функции калиевых каналов / С.А.Каспаров II Фармакол. и токсикол.-1989.-Т. 5 2 .-№3 .-С.88-93.

101. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена / И.Н Кендыш II М.:Медицина.-1985.-272 с.

102. Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции / Е.М.Клебанова, М.И. Балаболкин. В.М. Креминская // Лечащий врач.-2005.-№5.-С. 16-20.

103. Каплин ВН. Нетрадиционная иммунология инфекций / ВН. Каплин. II Изд. ПГМА.-Пермь,-1996.-160 с.

104. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа Ш.А.Хадипаш и др. II Проблемы эндокринологии.-2001.-Том 47.-№ 4.-С.30-34.

105. Коваленко AJI. Янтарная кислота: фармакологическая активность и лекарственные формы. / А.Л. Коваленко. Н.В. Белякова II Фармация.-2000.-Том XLIX.-№5-6.-C.40-43.

106. Козырицкий В.Г. Ультраструктурные изменения в гепатоцитах крыс при диабете и введении инсулина / В.Г.Козырицкий. А.Г.Минченко // Цитология и генетика.-1978.-Т.12.-№ 5.-С.397-401.

107. Колла В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. /В.Э. Колю. Б.Я. Сыропятов IIМ.-Медицина.-1998.-263 с.

108. Козьминых В О. Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот (обзор) / В О. Козьминых II Хим.-фарм. журнал.-2006.-Т40.-№1.-С.9-17.

109. Кондратьева Л.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. Современный взгляд на проблему / Л.В.Кондратьева И Рус. мед. журн.-2005.-Том13.-№6.-С.305-309.

110. Кондрашева М.Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты / Под ред. М.Н. Кондрашевой И Пущино: Институт биофизики АН СССР.-1976.-234 с.

111. Кононенко ИВ. Роль Глюкованса в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа / И В. Кононенко. О М. Смирнова II Рус. мед. журн.-2006.-Т. 14.-№ 13 .-С.945-950.

112. Конев В.Ф. Синтез ново! групи бюлопчно активних сполук ефф1в аренсульфам!Д1в янтарно'1 кислоти / В Ф. Конев. З.Г.Срьомина. I. Т Депешко II Фармац. журнал. (укр).-1984.-№2.-С.65-66.

113. Коркина М.В. Психогенно-соматогенные взаимоотношения при сахарном диабете / М.В.Коркина. Е.В.Елфимова I/ Журн. неврол. и психиат.-2004.-№11.-С.25-28.

114. Коркина М.В. Пограничные психические нарушения при сахарном диабете / Коркина М.В. Елфимова Е.В. Марилов В.В. II Журн. неврол. и психиат.- 1997.-№2.-С. 15-18.

115. Корчин Б.Ю. Фармакологическая активность адамантилсодержащих производных сукцинаминовой кислоты /Б.Ю.Корчин: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Москва.-1999.-23с.

116. Косовский М.И. Снижение тканевой чувствительности к инсулину у крыс после введения гидрокортизона или индометацина, связь с действием простагландинов / М.И.Косовский. Ф.А.Хусаинова, ТД.Гупямов И Пробл эндокринол.-1982.-Т.28.-№ 5.-С.57-60.

117. Котегов В.П. Связь структуры и противодиабетической активности производных гуанидина. / В.П. Котегов: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Казань.-1983.-14 с.

118. Лебедева Е.А. Фармакологическая блокада гликозилирования белков при сахарном диабете производными сульфонилмочевины и бигуанидами / Е.А. Лебедева И Экспер.и клин.фарм.-1996.-Т.59.-№5.-С.40-42.

119. Jleümec С.М. Влияние АКТГ гипофиза и кортизона на гликемию, глюкозурию и кетонемию при экспериментальном диабете / С.М. Лейтес. Т.С Якушева // Проблемы эндокринологии.-1955.-Том1 .-№6.-0.47-56.

120. Липсон В. В Фармакологические средства воздействия на инсулинорезистентность / В В. Липсон // Хим. фарм. журн.-1999.-Т.ЗЗ.-№7,-С.13-18

121. Липсон В.В. Современные средства для лечения сахарного диабета типа 2: достижения и перспективы поиска / В.В. Липсон. В.В. Полторак. Н.И. Горбенко I/ Хим. фарм. журн.-1997.-Т.31.-№11.-С.5-9

122. Лифиц А.Л. Методы получения химических реактивов и препаратов / А.Л. Лифиц. A.A. Вейцман. Л.Я. Дистанова II Вып. 22, ВНИИ хим. Реактивов и особо чистых хим. Веществ (ИРЕА).- Москва.- 1970.-С.114-117.

123. Лякишев A.A. Гиполипидемическая терапии при сахарном диабете 2 типа / A.A. Лякишев. С.Г. Козлов // Рус. мед. журн.-2001 .-Т.9.-№24.-С.1127-1131.

124. Майоров А.Ю Глибомет новый комбинированный препарат для лечения Сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Майоров. М.Б. Анциферов // Научно-практ. симпозиум «Новые стратегии лечения Сахарного диабета 2 типа в третьем тысячелетии»-Тезисы.-2002.-С. 12-13.

125. Майоров А.Ю Современные сахароснижающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа / А.Ю. Майоров. И.В. Науменкова // Рус. мед. журн.-2001 .-Т.9.-№24.-С. 1105-1111.

126. Метаболический синдром: возможности применения метформина IA.T. Шубина и др. II Рус. мед. журн.-2001.-Т.9.-№2.-С.77-81.

127. Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых перорапьных гипогликемических фармакологических веществ (одобрены Фармакологическим комитетом 9 февраля 1984 г., протокол № 30.-M.-1984.-9c.

128. Мкртумян A.M. Глюкованс идеальный комбинированный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа / A.M. Мкртумян. ЕВ. Бирюкова И Рус. мед. журн.-2006.-Т.14.-№6.-С.455-460.

129. Мкртумян A.M. Прандиальная регуляция и эффективная профилактика сахарного диабета 2 типа с помошью акарбозы / A.M. Мкртумян II Клин, фармакол. и терап.-2002.-№2.-С.86-88.

130. Мкртумян A.M. Сахарный диабет 2 типа: лечение в пожилом возрасте / A.M. Мкртумян. Е В. Бирюкова II Рус. мед. журн.-2005.-Т.13.-№27.-С.1838-1841.

131. Мкртумян A.M. Профилактика СД 2 типа A.M. Мкртумян. II Лечащий врач.- 2002.-№5.-С. 24-27.

132. Моисеев C.B. Сахарный диабет 2 типа: чем лечить и как лечить? 20-летний опыт исследования UKPDS / C.B. Моисеев. II Клиническая фармакология и терапия.-1999.-Том.8.-№ 2.-С.-77-81.

133. Моргоева Ф.Э. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина / Ф.Э.Моргоева. A.C. Аметов. И.А. Строков II Рус. мед. журн.-2005.-Том13.-№6.-С.302-309.

134. Моругова Т.В. Влияние антагонистов кальция на обмен углеводов и липидов при сахарном диабете / Т.В. Моругова. Ф.Х. Камилов. Д.Н. Лазарева И Эксперим. и клин. фарм.-1993.-Т.56.-№ 2.-С.37-39.

135. Моругова Т.В. Влияние некоторых антигипертензивных препаратов на углеводный обмен интактных крыс и при аллоксановом диабете / Т.В. Моругова. Э.Г. Давлетов // Эксперим. и клин. фарм.-1998.-Т.61 .-№3.-С.46-49.

136. Моругова ТВ. Метаболические эффекты исрадипина. рамиприла, эднита и ß-адреноблокаторов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с артериальной гипертензией / Т.В. Моругова. Д.Н. Лазарева II Эксперим. и клин. фарм.-1999.-Т.62.-№2.-С.39-42.

137. Недосугова JI.B. Препараты сульфанилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа / Л.В. Недосугова II Рус. мед. журн.- 2005.-Том13.-№19.-0.1346-1355.

138. Недосугова Л.В. Место метформина в лечении сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома / Л.В. Недосугова // Рус. мед. журн.-2005.-Т. 13 .-№28.-С. 1966-1968.

139. Недосугова Л.В. Новые подходы к терапии сахарного диабета / Л.В. Недосугова I/ Рус. мед. журн.-2006.-Т.14.-№13.-С.989-992.

140. Недосугова Л. В. Новые стратегии в лечении сахарного диабета 2 типа / Л.В. Недосугова И Рус. мед. журн.-2004.-Том 12.-№12.-С.732-736.

141. О содержании инсулина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом / Л.К. Старосельцева и др. П Пробл. эидокринол. -) 97). -Т. 17. -№ 3.-С.10-14.

142. Некоторые данные о зависимости между циклическими изменениями в яичниках и уровнем гликемии / Т.С.Гринченко и др. II Тер. арх.-1977.-Т.49.-№5.-С.45-47.

143. Обзор противодиабетических лекарственных средств. // Качество жизни. Медицина.-2003.-№ 1 .-С.48-52.

144. Овсепян ТР. Синтез и гипогликемическая активность новых производных тиосемикарбазида / Т.Р. Овсепян. Г.Е. Габриелян. Э Р. Диланян Н Хим.-фарм. журн.-1999.-Т.ЗЗ.-№11.-С.12-13

145. Отношение к лечению у больных сахарным диабетом. Влияние сопутствующих депрессивных и тревожно-фобических расстройств / М.Ю. Дробижев и др. // Пробл. Эндокринол.-2002.-Т.48.-№5.-С.37-39.

146. Панькив В.И. Отдаленные результаты лечения больных сахарным диабетом с вторичной резистентностью к сульфаниламидным препаратам / В.И. Панькив II Пробл. эндокринол.-1992.-Т.38.-№1.-С.12-14.

147. Полторак В. В Современные представления о панкреатическом и внепанкреатическом механизмах действия пероральных сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины / ВВ. Полторак, А.И. Гладких I/ Пробл. эндокринол.-1985.-Т.31.-№2.-С.76-85.

148. Полторак В В. Биосинтез и секреция инсулина при воздействии средств гормональной и негормональной природы / В.В Полторак: Автореф. дис. докт. мед. наук.-Киев.-1983.-48с.

149. Покровский A.A. Биохимические методы исследования в клинике /A.A. Покровский // М: Медицина.-1969.-651с.

150. Практикум по нормальной физиологии / Под ред. H.A. Агаджаняна, А.В.Коробкова. И Пособие для медицинских вузов.-М.: Высшая школа,-1983.- 328с.

151. Применение глипизида и оценка его влияния на микроциркуляцию у больных сахарным диабетом II типа / В.Г Спесивцева и др. I/ Пробл. эндокринол.-1987.-Т.ЗЗ.-№6.-С. 10-13.

152. Применение Глидиаба в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа II М.И. Балаболкин и др. II Рус. мед. Жур.-2003.-Том11.-№6.-С.358-363.

153. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете (основы нейродиабетологии) / В.М. Прихожан II М.гМедицина.-1981.-296с.

154. Производные бигуанидов при сахарном диабете. / Я.В. Благосклонная и др. // Сов. мед.-1989.-№4.-С.116-119.

155. Прозоровский В. В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В Прозоровский. М.П.Прозоровская, В.М. Демченко II Фармакология и токсикология.-1978.-№4.-С.497-502.

156. Рабкина А.Е. Влияние кортизона и АКТГ на структуру островкового аппарата поджелудочной железы / А.Е. Рабкина // Проблемы эндокринологии.-1956.-Том.2.-№5.-С. 25-31.

157. Рахимов K.P. Влияние аллоксанового диабета на ферментативную активность слизистой оболочки тонкой кишки / K.P. Рахимов. Б.З. Зарипов // Проб л. эндокринол.-1978.-Т.24.-№6.-С.85-89.

158. Редькин Ю.А. Диабетическая нейропатия: диагностика, лечение, профилактика / Ю.А. Редькин. ВВ. Богомолов. ИВ. Бахарев // Качество жизни. Медицина.-2003.-№1.-С.42-47.

159. Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом 2 типа / A.C. Аметов и др.// Рус. мед. журн.-2005.-Т.13.-№28 -С.1948-1951.

160. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ М. ИИА «Ремедиум»-2000.-568с.

161. Сагидова Р.З. Сравнительная характеристика некоторых метаболических сдвигов при аллоксановом диабете / Р.З. Сагидова // Механизмы патологических процессов.-Тащкент, 1979.- С.80-85.

162. Салазникова O.A. Влияние гипогликемических средств на гемостаз и реологию крови / О.А Салазникова: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Волгоград.-2001.-29 с.

163. Саноцкий ИВ. Методы определения токсичности и опасности химических веществ/И.В.Саноцкий. //М.:Медицина.-1970.-341 с.

164. Сезонные различия в проявлении специфического эффекта глибенкламида / А.А.Кириченко и др. // Актуальные проблемы лекарственной токсикологии: Тез. докл. науч. конф.-М., 1990.-Ч.2.-С.134.

165. Сергеев П. В. Биохимическая фармакология / П. В Сергеев-М.-.Высшая школа.-1982.-343с.

166. Селятицкая В.Г. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов / В.Г Селятицкая. О.И. Кузьминова. С В. Одинцов // Бюлл. экспер. биол. мед.-2002.-Т.133.-№4.-С.394-396.

167. Салямон JI.C. Фармакология противовоспалительных средств / Л.С. Салямон // Фармакология патологических процессов.-М.-1951.-С.15-69.

168. Синтез i бюлопчна актившсть похщних n-(N-R-оксамщосульфошл)-сукцинашлових кислот // В.П. Черних и др. И Фармац. журнал, (укр).-1983.-№ 1 .-С.44-48.

169. Синтез i взаемш перетворення гетериламшв етилендикарбонових кислот та Тх еф!р1в / В.П. Черних и др. II Фармац. журнал. (укр).-1982.-№5.-С.64-65.

170. Синтез и анальгетическая активность некоторых N,N'-замещённых сукциндиамидов. / Д. Бурдулене и др. II Хим.-фарм. журнал.-1999.-Т.ЗЗ.-№ 5.-С.35-36.

171. Синтез и гипогликемическая активность производных азолопиримидинов. / СМ. Десенко и др. II Хим.-фарм. журнал.-1995.-Т.29.-№4.-С.37-38.

172. Синтез и изучение фармакологической активности замещенных амидов 2-антрахинонсукцинаминовой кислоты / С И. Сальникова и др. II Хим.-фарм. журнал,-1990.-Т.24.-№ 5.-С.25-27.

173. Синтез и исследование противовоспалительной и анальгезирующей активности N-арильных производных N'-(2-оксиэтил)сукцинамида I Д. Бурдулене и др. // Хим.-фарм. журнал.-1996.-Т.30.-№4.-С.25-27.

174. Синтез и противовирусная активность N-арил- и N-гетерилсукцинаминовых кислот и их солей с 2-амино-2-тиазолином I Д. Бурдулене и др. II Хим.-фарм. журнал.-1996.-Т.30.-№11.-С. 17-18.

175. Синтез и противовоспалительная активность сукцинамидов, производных 4-аминоантипирина / Д. Бурдулене и др. И Хим.-фарм. журнал,-1999.-Т.ЗЗ.-№4.-С.20-22.

176. Синтез та бюлопчна актившсть арилсульфонопдразид1в малешовоТ i фумаровоТ кислот та метилових еф1р1В арилсульфонопдразщцв фумаровоТ кислоти / В.П. Черта и др. И Фармац. журнал. (укр)-1987.-№4,-С.42-45.

177. Синтез та бюлопчна активжсть дюцилдисульфаншлоксамЩв i 4-дКоксам1досульфошл-аншд1в) дкарбонових кислот / П О. Петюшн и др. И Фармац. журнал. (укр).-1984.-№1.-С.69-70.

178. Синтез та ппоппкемична активнють похщних 3-ам1но-1,2,4-триазолш та 1.2.4-триазоло 1,5-а.шримщин-2-1л сукцинамшовых кислот /

179. B.B.JlincoH и др. II Фпюл. актив, речовини.- 2000.-№2.-С.4-9.

180. Синтез, противовоспалительная и противоопухолевая активность замещённых сукцинаминовых кислот / Д. Бурдулене и dp. II Хим.-фарм. журнал,- 1999.-T.33.-№3 .-С. 13-14.

181. Система комплемента человека и сахарный диабет / Л.В.Козлов и др. И Пробл. эндокринол.-1992.-Т.38.-№6.-С.57-60.

182. Смирнова ОМ. Современные принципы лечения сахарного диабета 2 типа / О М. Смирнова II Рус. мед. журн.-2001.-Т.9.-№2.-С.74-76.

183. Соколоверова И М. Ответная реакция самок и самцов различных возрастных групп на введение диабетогенных доз аллоксана / И.М.Соколоверова II Пробл. эндокринол., гормонотерап.-1963.-Том.9.-№4,1. C.39-41.

184. Состояние и перспективы лечения сахарного диабета / А.С.Ефимов и др. //Клин. мед.-1990.-Т.68.-№10.-С.17-23.

185. Состояние и перспективы лечения сахарного диабета / С.Т.Зубкова и др./I Клин. мед.-1990.-Т.68.-№10.-С.25-30.

186. Старкова Н.П Клиническая эндокринология. / Н.П.Старкова И М.:Медицина, 1991.-511 с.

187. Сравнительная оценка гипогликемической активности ацетил-а-карнитина и хлорпропамида при экспериментальном диабете / Е.К.Ким и др. // Эксперим. и клин. фармакол.-1994.-Т.57.-№4.-С.52-53.

188. Сравнительная оценка гипогликемической активности глиоксамида и бутамида в норме и при экспериментальном диабете / Л.Д.Халеева и др. II Пробл. эндокринол.-1981 ,-Т.27.-№4.-С.46-48.

189. Старостина Е.Г. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа / Е.Г. Старостина. А.В. Древаль IIМ.: Мед .практика.-2000.-104с.

190. Строков И.А. Стратегия профилактики и лечения неврологических осложнений сахарного диабета / И.А.Строков. Ф.А.Моргоева II Рус. уед. журн.-2003.-Том11.-№6.-С.342-345.

191. Сунцов Ю.И. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета / Ю.И. Сунцов. ИИ. Дедов, C.B. Кудрякова // Сахарный диабет.-1998.-№ 1 .-С.41-44.

192. Томшов А.Г. Влияние ацильных производных аминопиридина на свертывание крови / А.Г.Томилов II Матер. 3 международн. научн.-практ.конф.-С.-Птб, 2003.-С.12-13/

193. Халеева Л.Д. Сравнительная оценка гипогликемической активности растительного комплекса из фасоли обыкновенной и хлорпропамида при экспериментальном диабете / Л.Д.Халеева, Л.Н.Малоштан. А.Г.СытникН Пробл. эндокринол.-1987.- Т.ЗЗ.-№ 2.-С.69-71.

194. Хаджай Я.И. О графическом способе определения эффективной дозы и ее доверительных границ при учете реакций в градированной форме./ Я.И. Хаджай/1 Фармакол. и токсикол.-1965.-№1.-С.118-122.

195. Хачапуридзе Д.Р. Фагоцитарная активность лейкоцитов, как системный показатель противомикробной защиты у детей раннего возраста с бронхолегочной патологией. / Д.Р. Хачапуридзе. И Автореф. дис. канд. мед. наук.-Пермь.-1990.-26 с.

196. Хим.-фарм. производство за рубежом. Деятельность фирмы "Hoecht".-M., 1989.-№5.-С.2-4.

197. Хим.-фарм. производство за рубежом. Разработка новых лекарственных средств для использования при диабете-М, 1992.-№2.-С.8-11.

198. Хумарян Н.Г. О роли у-аминомасляной кислоты в регуляции уровня гликемии при сахарном диабете / Н.Г.Хумарян. Р.С.Мимиконян II Журн. экспер. и клин. мед. -1967.-Т.7.-№ 2.-С.З-9.

199. Цыганова Е В. Метаболический синдром при сахарном диабете / Е В. Цыганова I/ Вест. Нов. Мед. технол.(Тула).-2000.Т.УИ.-№ 1.-С.141-145.

200. Цюхно З.И Функциональные методы исследования в эндокринологии. / З.И Цюхно. В.Н. Славное. Н.И. Панченко // Киев «Здоровье».-1981 .-238 с.

201. Чугунова Л.А. Дислипопротеинемия и ее лечение при СД 2 типа / Л.А. Чугунова II Ожирение. Метаболический синдром, СД 2 типа. Под ред. Дедова И.И.-Москва.-2000.-С.66-70.

202. Шарафетдинов Х.Х. Сравнительная оценка послепищевой гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 при потреблении моно- и дисахаридов и сахарозаменителей / Х.Х.Шарафетдинов. В.А.Мещерякова. О.А.Плотникова II Вопр. питания.-2002.-№2.-С.22-26.

203. Шестакова МБ. Сахарный диабет в пожилом возрасте: особенности клиники, диагностики, лечения / МБ. Шестакова II Федерал, целевая прогр. «Сахарный диабет».-М.-2002.-17 с.

204. Шмелькова Е. Заболеваемость диабетом растет / Е. Шмелькова II Фарм. вест. -2001.-№7.-С.12.

205. Шубина А. Т. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Т.Шубина, Ю.А.Карпов II Рус. мед. журн.- 2003.-Том 11 .-№19.-С. 1097-1101.

206. Экспериментальный сахарный диабет. Роль в клинической диабетологии / В.Г.Баранов и др. И Под ред. В.Г.Баранова.-Ленинград «Наука».-1983.-240 с.

207. Экспериментальное обоснование к клиническому применению противодиабетического препарата глибутида / Н.А.Блюгер и др. II Эксперим. и клин. фармакотерапия.-Рига.-1973.-вып.5.-С.37-48.

208. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения /Р.Эльдерфилд // Изд-во Иностранной литературы.-Москва.-1960.-Т.6.-СС. 105-108,164.182186.

209. Эффективность глидиаба («Акрихин», Россия) в терапии больных СД 2 типа /В.А.Галенок и др. И Здравоохранение Урала.-2002.-Том10.-№4.-С.20-22.

210. Юхлова Н.А. Опыт применения адреноблокаторов при лечении больных сахарным диабетом / Н.А.Юхлова II Пробл. эндокринол.-1978.-Т.24.-№5.-С.З-7.

211. Юшков В.В. Фармакологическая характеристика формулярных препаратов, применяемых для лечения сахарного диабета / В.В.Юшков. Т.А.Юшкова II Здравоохранение Урала.-2002.-Том10.-№4.-С.46-52.

212. A comparison of adrenal steroid diabetes in the rat / D. Ingle et al. I I Endocrinology.-1945,-Vol.37.-N 5.-P.341 -356.

213. Abbasi F. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus / F. Abbasi. J. W. Chu, T. McLaughlin II Metabolism.-2004.-Vol.53.-N2.-P.159-164.

214. Aguilar-Bryan L. Molecular biology of adenosine triphosphat-sensitive potassium channels / L. Aguilar-Bryan, J. Bryan II Endocr. Rev.-1999.-N20.-P.101-135.

215. Aida К. Inhibition of aldose reductase activities by Kampo medicines IK. Aida fetal. //Planta med.-1987.-Vol.53.-№2.-P. 131-135.

216. Almind K. Putting the genes for type 2 diabeteson the шар / K. Almind, A. Doria. C.R. Rahn. //Nat. Med.-2001.-Vol.7.-P.277-279.

217. Amino I. Phenylalanine derivatives enhancing intestinal absorption, of insulin in mice /1. Amino. K. Kawada. K. Toi II Chem. and Pharm.Bull.-1988.-Vol.36.-Nl 1 .-P.4426-4434.

218. Ashcroft F.M. Sulfonylurea stimulation of insulin secretion: lessons from studies of cloned channels / F.M. Ashcroft. F.M. Gribble II J. Diabetes Compl.-2000.-Vol. 12.-P.2182-2188.

219. Bagli J.F 2,6-disubstituted-5-cyano-4-pyrimidinyloxyacetic acid aldose reductase inhibitors / J.F. Bagli. I. W. Ellingboe. T.R. Alessi //Amer. Home Prod. Corp., Ы62734-заявл. 12.06.87, опубл. 22.11.88.

220. Bak J.F. Postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muskle glycogen synthase activity in type 2 diabetic patients / J.F. Bak. O. Schmitz. N. Sorensen II Diabetes.-1989.-№38.-P.1343-1350.

221. Barnett A H. Insulin in the Management of type 2 Diabetes / A H Barnettll Diabet. Rev. intern.-1996.-Vol.5.Nl.-P.12-16.

222. Barrett Connor E.M. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease? / E.M. Barrett Connor II Diabetes Care.-1997.-V.20.-P.-1620-1623.

223. Bahr M. Direct stimulation of myocardial glucose transport and glucose transporter -1 ( GLUTi ) and GLUT4 protein expression by the sulfonylurea glimepiride / M. Bahr. M. Holtey. G. Muller И Endocrinol.-1995.-Т.136.-№ 6.-P.2547-2553.

224. Bailey C.J. Effect of metformin on glucose metabolism in mouse soleus muscle / C.J. Bailey. LA. Puah II Diabete et metab.-1986.-Vol.l2.-№4.-P.212-218.

225. Bennet W.M. Amylin blockade enhances insulin release / W.M. Bennet, C.S. Beis, M.A. Ghatei II Diabet. Med.-1993.-T.10.-№.8.-Suppl.3.-P.20.

226. Berger S.G. Distribution of the 4-aminopyridine derivative 3-methoxy-4-aminopyridine in mice / S.G. Berger. P.G. Waser II Neuropharmacol.-1989.-Feb.-№28(2).-P. 191 -194.

227. Billman J.H. IlaTeHT CLLIA 3048585 (1962) / J.H. Billman and D.B. Borders // P.5K.Xhmh».- 1964.-№6.- 6H.-180n.

228. Boda B. Nitric oxyde synthase inhibitor facilitates focal seizures induced by aminopyridine in rat / B Boda. M. Szente II Neurosci Lett.-1996.-May.-N209(1 ).-P.37-40.

229. Bonora E. Prevalence of insulin-resistance in metabolic disorders. / E. Bonora. S. Kiechi. J. Willeit. II Diabetes.-1998.-Vol.47.-N10.-P. 1643-1649.

230. Boisser J.K. Z'utilisation d'une reaction particulière de la souris (methode de la planche a trous) pour l'etude des medicaments psichotropes / J.K. Boisser, P. Siman. J.M. Zwolfll Thirapie.-1964,-Vol. 19.-N3.-P.571 -583.

231. Buchanan DR. Effectiveness of acarbose, an alpha glucosidase inhibitor, in uncontrolled non-obese non-insulin dependent diabetes / DR. Buchanan. A. Collier. E. Rodrieques II Eur. J. Clin. Pharmacol.-1988.-Vol.34.-№l.-P.51-53.

232. Buse J.B. Progressive use of medical therapies in Type 2 diabetes / J.B. Buse. II Diabetes spectrum.-2000.-Vol.13.-N4.-P.211-228.

233. Cardiovascular effects of conventional sulfonylureas and glimepinde / K. Geisen. A. Vegh. E. Krause. J.G. Papp II Horm. Metab. Res.-1996.-Vol.28.-P.496-507.

234. Castaneda C. A randomized controlled trial of resistance exercise training to improve glycemic control in older adults with type 2 diabetes / C.

235. Castañeda. J.E. Layne. L. Munos-Orians II Diabetes Care.-2002.-Vol.25.-N8.-P.2335-2341.

236. Clissold S.P. Acarbose. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential / S.P. Clissold. C. Edwards II Drugs.-1988.-Vol.35.-№3.-P.214-243.

237. Colwell J.A. Should we use intensive insulin therapy after oral agent failure in type 2 diabetes? / J.A. Colwell II Diabetes Care.-1996,-Vol 19.-N8.-P.896-994.

238. Cryer D.R. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study / DR. Cryer. S.P Nicholas. D.H. Henry II Diabetes Care.-2005.-Vol.28.-N3.-P.539-543.

239. Cuber J.C. Metabolic and drug distribution studies do not support direct inhibitory effects of metformin on intestinal glucose absorption I J.C. Cuber. A. Bosshard. H. Vidal II Diabete et metab.-1994.-Vol.20.-№6.-P.532-539.

240. Dailey G.E. Glyburide/metformin tablets: a new therapeutic optin for the management of Type 2 diabetes / G.E. Dailey II Expert Opin Pharmacother.-2003.-Vol .-4.-N8.-P. 1417-1430.

241. Davidson M. V. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus / M.V. Davidson. A.L. Peters II Am. J. Med.-1997.-Vol.102.-P.99-110.

242. Davson K G. Diabetes in the eldery: specific needs and guidelines for management / K.G. Davson II Medicographia.-1999.-Vol.4.-P.324-328.

243. Debord J Cholinesterase inhibition by derivatives of 2-amino-4,6-dimethylpyridine / J. Debord. P NTfiaye. J.C. Bollingeri II J. Enzyme Inhib.-1997.-Apr.-N 12( 1 ).-P. 13-26.

244. DeFronzo R.A. Patogenesisof type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes / R.A. DeFronzo II Diabetes Rev.-1997.-Vol-5.-P. 177-269.

245. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus / R.A. DeFronzo II Ann Intern. Med.-1999.-Vol.l31.-P.281-303.

246. Derivatives of succinic acid. Part 2. Synthesis and hypoglycemic properties of some derivatives ofN-(benzenesulfonyl)succinamide / Z. Brzozowski fetal.// Acta Pol. Pharm.-1985.-Vol.42.-№3.-P.244-250.

247. Doitek IF. Continuing metformin when starting insulin in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized, placebo-controlled trial. / IF Douek, S.E. Allen, P. Ewings II Diabet. Med.-2005.-Vol.22.-N5.-P.634-640.

248. Droin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: double-blind, randomized, multinational study / P. Droin II J. Diabetes Complications.-2000.-Vol. 14.-N4.-P. 185-191.

249. Eckel J. Direct effects of glimepinde on protein expression of cardiac glucose transporters. / J. Eckel II Horm. Metab. Res.-1996.-Vol.28.-P.508-511.

250. Effect of shot-term glucose control on glicemic thresholds for epinrphrine and hypoglycemic symptoms // MR. Burge et al.J II J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001 .-Vol.86.-N 11 .-P.5471 -5478.

251. El-Naggar MM. Antitumor activities of vanadium (IV), manganese (IV), iron (III), cobalt (II) and copper (II) complexes of 2-methylaminopyridine / MM El-Naggar. A.M. El-Waseef. KM. El-Halafawy II Cancer Lett.-1998.-Vol. 13.-N133( 1 ).-P.71 -76.

252. Fonseca V.A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) effectively reduces hyperglycemia in patients with type 2 diabetes II V.A. Fonseca. N. Bisvas&A. Salzman II Diabetes.-1999.-Vol.48.-Nl,-P.100.

253. For the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels / FM. Sacks et al. J IIN. Engl. J. Med.-1996.-Vol.335.-P. 1001-1009.

254. Follow-up report. Profile A. Antidiabetic.Phase 3 // Drug License Opport.-1988.-Vol.8 Febr.-P.914.

255. Fround P. Human diabetes and obesity: tracking down the genes / P Fround, J. Hayer II Trends Biotechof.-1995.-N.13.-P.52-55.

256. Gale E. The myth of the metabolic syndrome / E. Gale. II Diabetes Care.-2005.-Vol.48.-P. 1679-1683.

257. Garber A.J. Durability of efficacy and long-term profile of glyburide/metformin tablets in patients with type 2 diabetes mellitus: An open-label extension study / A.J. Garber. S. Bruce. F. T. Fiedorek II Clin. Ther.-2002.-Vol.24.-P. 1401 -14013.

258. Garcia-M J.A. Stimulation of insulin release caused by intraduodenal administration of succinic acid methyl esters. / J.A Garcia-M. ML. Villanueva. 1 Velverde II Arch int. pharmacodyn. et ther.-1995.-Vol.330.-№I.-P. 116-124.

259. Girardin E. Facteurs de variation pharmacocinetiqe des sulfamides hypoglycemiants. Interactions médicamenteuses exceptees / E. Girardin II Sem. Hop. Paris.-199l.-.Vol.67.-№ 36.-P.1619-1623.

260. Gomis R. Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combined with sulfonylureas in type 2 diabetes / R. Gomis, N.P. Jones. S.E. Vallancell Diabetes-1999.-Vol.48.-Nl.-P.63.

261. Gregori F. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin / F. Gregori. F. Ambrosi, S. ManfriniIIDiabet Med.-1999.-Vol.l6.-N12.-P.1016-1024.

262. Gribble F.M. Differential sensitivity of beta-cell and extrapancreatic KATP channels to gliclazide / F.M. Gribble. F.M. Ashcroft II Diabetologia.-1999 -Vol.42.-P.845-848.

263. Gross R. Imidazolines stimulate insulin secretion from perfused rat pancreas / R. Gross. G. Bertrand. G. Ribes II Diabetologia.-1991.-Vol.34.-№2.-P.89.

264. Hanefeld M. The posprandial state and the risk of atherosclerosis / M. Hanefeld. T. Temelkova-Kurtschiev. //Diabetic medicine.-1997.-Vol. 14.-N3.-P.6-11.

265. Hayakawa T. Pioglitazone improves insulin signaling defects in skeletal muskle from wistar fatty rats. / T. Hayakawa. T. Shiraki. T. Morimoto II Biochem. and Byophys. Res. Commun.-1996.-Vol.223.-№2.-P.439-444.

266. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and European Association for the Ctudy of Diabetes / R. Kahn et al.J II Diabetologia.-2005.-Vol.48.-P. 1684-1699.

267. High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle- aged nondiabetic me / B. Balkou et al.J II Diabetes Care.-1998.-V.21.-P.-360-367.

268. Hettwer H. Structur- und enzymveranderungen an inselorganen des rattenpancreas nach alloxan- und streptozotocin-application / H Hettwer. B Dahlmann. S.D. Marjanovic II Cell and Mol. Biol.-1978.-.Vol 23.-№ 4.-S.355-367.

269. Holstein A. Lower incidence of severe gypogycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide II A. Holstein. A. Plaschke. E.H. Egberts II Diabetes Metab. Res.Rev.-2001.-Vol.l7.-P.467-473.

270. Holstein A. Contraindications can damage your heath is metformin a case in point? / A. Holstein. M. Stumvoll II Diabetologia.-2005.-Vol.48.-N12.-P.2454-2459.

271. Hubner G. Influence of trivalent chromium on the ß-cell function / G. Hubner. K. Noack, H. Zuhlke II C\m. Endocrinol.-1989.-Vol.93.-№2-3.-P.293-298.

272. Huupponen R. Significance of insulin receptors in the action of sulfonylurea drugs / R Huupponen II Ann. Clin. Res.-1988.-Vol.20.-№5.-P.373-379.

273. Identification of the potassium channel opener site on sulfonylurea receptors /1. Uhde et al. II J. Biol. Chem.-1999.-Vol.274.-P.28079-28082.

274. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients / G.Champentier et al. II Diabet. Med.-2001.-Vol. 18.-P.828-834.

275. Impruved glycaemic control with metformin-glibenclamid combined tablet therapy (Glucovans) in Type 2 dibetic patients inadequately controlled on metformin / M. Marre et al. II Diabet Med.-2002.-Vol.l9.-N8.-P.673-680.

276. Inove K. Release of amylin from perfused rat pancreas in response to glucose, arginine, ß-hydroxybutyrate and gliclazide / K. Inove. A. Hisatomi. F. Umeda II Diabetes.-1991 .-Vol.40.-№8.-P. 1005-1009.

277. Ionitoaia I.C. Cardiovascular manifestations of type 2 diabetes in the eldery II.C. Ionitoaia. C. May. A.P. Goldberg // Clinical Geriatrics.-2001. Vol.9.-P.41-51.

278. Jacobs D.B. In vitro effects of sulfonylurea on glucose transport and translocation of glucose transporters in adipocytes from streptozocin-induced diabetic rats / D.B. Jacobs. G.R. Hayes. D.H. Lockwood II Diabetes.-1989.-Vol.38.-№2.-P.205-211.

279. Kahn C.R. Intraveling the mechanism of action of Thiazolidinediones / C.R. Kahn. L. Chen. S.E. Cohen II J. Clin. Invest.-2000.-Vol.106.-P. 1305-1397.

280. Kahn C.R. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type 2 diabetes / C.R. Kahn II Diabetes.-1994.-Vol. 43.-P.1066-1084.

281. Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the patophysiplogy / S.E. Kahn И Diabetologia.-2003.-Vol.46.-Nl.-P.3-19.

282. Kimme! В. Oral Agents for Type 2 diabetes: An Update / B. Kimmel. E.M. Inzucchi II Clin. Diabetes.-2005.-Vol.23.-N2.-P.64-76.

283. Kirpichnikov D. Metformin: An Update / D. Kirpichnikov. S.I. McFarlne, J.R. Sowers II Ann intern. Med.-2002.-Vol.l37.-P.25-33.

284. Kumari K. Monoaminoguanidine inhibits aldose reductase / K. Kumari. S. Umar. V. Bansal II Biochem. Pharmacol.-1991.-Vol.41.-№10.-P. 15271528.

285. Malamas M.S. Naphtalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors / M.S. Malamas. К Sestanj И Amer. Home Prod. Corp., Ы12592-заявл. 09.02.87, опубл. 10.05.88.

286. Malaisse W.J. Repaglinide, a new oral antidiabetic agent:a review of recent preclinical studies / W.J Malaisse II Eur. J. Clin. Invest.-1999.-Vol.29.-N2.-P.21-29.

287. Marchetti P. Effect of biguanides on insulin release from porcine and human islets of Langerhans / P Marchetti. A.Di Carlo. R. Giannarelli II Diabetes.-1989.-Vol.38.-№2.-P. 158.

288. Marki B.F. Sulfonyliminoimidazolidines, a new class of oral hypoglycemic agents / B.F. Marki. W. Albrecht. M. Gasparo II Arzneim.-Forsch.-1983 .-Vol.33.-№10.-P. 1455-1463.

289. Meyerovitch J. Oral administration of vanadate normalizes blood glucose levels in streptosotochin-treated rats. Characterization and mode of action / J Meyerovitch. Z. Farfel. J. Sac II J. Biol. Chem.-1987.-Vol.262.-№4.-P.6658-6662.

290. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. / J.M. Evans et al.J II BMJ.-2005.-Vol.330.-N7503.-P. 1304-1305.

291. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. / J. Hamilton. et al.J II Diabetes Care.-2003.-Vol.26.-Nl .-P. 138-143.

292. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acidis or high glucose: a direct vtnformin effect on pancreatic beta-cells IG. Patane et a!. II Diabetes.-2001 .-Vol.-49.-N5.-P.735-740.

293. Miyazaki Y. Mechanisms of glucose-lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes / Y. Miyazaki. M. Matsuda. A. Mahancali. II Diabetes.-2001 .-Vol.50.-N2.-P. 126.

294. Mooradian A.D. Drug therapy of postpradial hyperglycemia / A D Mooradian. J.E. Thurman II Drugs.-1999.-Vol.57.-P. 19-29.

295. Morita K. Effects of hypoglycemic sulfonylureas on catecholamine secretion and calcium uptake in cultured bovine adrenal chromaffin cells / K. Morita. A. Nakanishi. Y. Murakumo II Biochem. Pharmacol.-1988.-Vol.37.-№ 5.-P.983-985.

296. Mouse models of insulin resistance / A. Nandi et al. II Physiol. Rev -2004.-Vol84.-N2.-P.623-647.

297. Muller G. The mollecular mechanism of the sensitizing activity of the anhyprglycemic sulfonilurea drug amaril / G. MuUer И Mol. Med.-2000.-Vol.6.-P.907-933.

298. New research drug. Profile A. Antidiabetic.Preclinical // Drug License Opport.-1987.-Vol.16 Nov.-P. 885.

299. Observations sur le diabete Steroide experimentale du rat / J. Franckson et al. II Acta endocrinol.-1953.-Vol.l4.-N2.-P.153-169.

300. Ohtsuka H. Effects of beta-hydroxy butyric acid on insulin binding to its receptor and on autophosphorylation of the receptor / H. Ohtsuka. K. Yamauchi. N. Ohara II Endocrinol. Jap.-1990.-Vol.37.-№6.-P.915-922.

301. Owen S. Rosiglitazone is an effective alternative to glibenclamide as first-line therapy in type 2 diabetic patients / 5. Owen. B. Charbonnel. F. Lohhqvist II Diabetologia.-1999.-Vol.42.-Nl.-P231.

302. Pat. US 5532257 (1996) / Y. Hase, T. Kumonaka, С. Shimizu et al. Benzotriazole compounds, production thereof and use thereof // №344389; заявл. 25.03.94; опубл. 02.07.96. приор. 26.03.93. №5-90550 (Япония).-РЖ Химия 1998.-2200121П.

303. PessU.E. Molecular basis of insulinstimulated GLUT4 vesicle trafficking / J. E. Pessin. D. C. Thurmond II J. Biol. Chem.-1999.-Vol.274,-P.2593-2596.

304. Petty R.G. The influence of hypoglycaemic agents on the growth and metabolism of human endothelial cells / R.G. Petty. I D. Pearson II Diabet. Med.-1992.-Vol.9.-№ 1 .-P.30-37.

305. Polonsky K.S. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus / K.S. Polonsky. B.D. Given. L.J. Hirs II New Eng. J. Med.-1998.-Vol.318.-P.-1231-1239.

306. Rachman J Changes in amylin-Like peptide concentrations and beta-cell function in response to sulphonylurea or insulin therapy in NIDDM / J. Rachman. M.J. Payne. G.C. Levy II Diabetes Care.-1998.-Vol.21.-P.810-816.

307. Rachmani R. M. Metformin in patient with type 2 diabetes: reconsideration of traditional contraindications / R.M. Rachmani. I. Slavachenski. Z. LeviII Eur. J. Intern. Med.-2002.-Vol.l3.-N7.-P.428-433.

308. Raskin P. Rosiglitazone improves glycemic control in poorly controlled, insulin-treated glycemic control / P. Raskin. J.F. Dole&E.B. Rappaport II Diabetes.-1999.-Vol.48.-N 1 .-P.94.

309. Reaven G.M. Role of Insulin Resistance in Human Disiase / G.M. Reaven II Diabetes.-1988.-Vol.37.-N12.-P.1595-1600.

310. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: Systematic review and meta-analysis / SR. Salpeter et al.J II Arch. Intern. Med.-2003.-Vol.l63.-N21.-P.2594-2602.

311. Robinson K.M. Gastanospermine glucosides are potent, selective, long-action sucrase inhibitors / K.M. Robinson. B.L. Rhinehari. M.E. Begovic II Diabetes.-1989.-Vol.38.-№2.-P. 156.

312. Rouru J. Effect of chronic treatment on glucose transporter proteins in subcellular fractions of skeletal muskle in genetically obese zucker rats / J. Rouru. M. Koulu. J. Peltonen II Hum. and Exp. Toxicol.-1995.-Vol.l4.-№10.-P.839.

313. Saenz A. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus / A. Saenz et al.JII Cjchrane Database Syst. Rev.-2005.-Vol. 20.-N3.-P.2966.

314. Scheen A. Etiopathogenie et traitement du diabete de type II / A. Scheen. P.J. Lefebvre II Tijdschr. geneesk.-1988.-Vol.44.-№13.-P.869-874.

315. Schulz A. An insulin-releasing property of imidazoline derivatives is not limited to compounds that block a-adrenoceptors / A. Schulz. A. Hasselblatt II Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol.-1989.-Vol.399.-№l.-P.75.

316. Schweizer E. H. Sulfonylminoimidazolidines. A new class of oral hypoglycemic agents. 1. l-[p- [2- (acylamino) ethyl. phenyl] sulfonil]- 2-iminoimidazolidines / E.H. Schweizer. F. Marki. C. Lehmann II J. Med. Chem.-1983.-Vol.26.-N 7.-P.964-970.

317. Singh R. The impact of gender on diabetes mellitus and its associated cardiovascular rise factors / R. Singh. S.E. Wiegers. B.J. Goldstein II Clinical Geriatrics.-2001 .-Vol.9.-P.63-72.

318. Smith S Rosiglitazone improves insulin sensitivity and reduces hyperexpression of insulin and amilin mRNAs in pancreatic islets / S. Smith. D.S. Boam. M.A. Gawthorn II Diabetes.-1998.-Vol.47.-Nl.-P.94.

319. Sobey C.G. Inhibitory effect of 4-aminopyridine on responses of the basilar artery to nitric oxide / C.G. Sobey. FM. Faraci II Br. J. Pharmacol.-1999.-Mar.-N126(6).-P.1437-1443.

320. Strippoli A. Effect of aminoguanidine on homoglobin -AGE lovois in STZ-rat. / A. Strippoli. V.C Land. C. Leonard // Diabeter.-1993.-Vol.42.-№ 1,-P.48.

321. Stratton I.M. Association of glicaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observation study I l.M. Stratton. A.L. Adlerll BMJ.-2000.-Vol.321.-P.405-412.

322. Synthesis and Biological Activity of a Novel Class of Small Molecular Weight Peptidomimetic Competitive Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase IB / S. D. Larsen et al. . II J. Med. Chem.-2002.-Vol.45.-№3.-P.598-622.

323. The Development of an Oral Antidiabetic Combination Tablet: Design, Evaluation and Clinical Benefits for Patients with Type 2 Diabetes / H Howlett et al. II Curr. Med. Res. Opin.-2003.-Vol.l9.-N3.-P.218-225.

324. Tissue specifity of sulfonilureas: studies on cloned cardiac and ¡$-cell KATP channels // F.M. Gribbleet al. . II Diabetes.-1998.-Vol.47.-P.1412-1418.

325. Tutiviler G.F. Pharmacologic profile of McN-3495 N- (1- methyl- 2-pyrrolidinylidene) N'- phenyl- 1- pyrrolidinecarboximidamide., a new, orally effective hypoglycemic agent / G.F. Tutwiler, T. Kirsch, G. Bridi II Diabetes.-1978.-Vol.27.-№8.-P.856-867.

326. Trinder P. Laboratory analysis of metabolic disfunctions / P. Trinder II Ann. clin. Biochem.-1969.-Vol.6.-P.24

327. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular complications in type 2 diabetes. / (UKPDS 39) // Br. Med. J.-1998.-№317.P.713-720.

328. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes / UKPDS 34 // Lancet.-1998.-№352.-P.837-855.

329. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes / UKPDS 38 // Br. Med. J.-1998.-Vol.317.-P.705-713.

330. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years therapy of type 2 diabetes: progressive disease // Diabetes.- 1995.-Vol.44.-P. 1249-1258.

331. UKPDS Group. Glycaemic control with diet, sulfonnylureas, metformine, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies / UKPDS 49 // JAMA.-1999.-Vol.281.-P.2005-2012.

332. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformine on complications in overweight patients with type 2 diabetes UKPDS 34 // Lancet.-1998.-Vol.352.-P.854-865.

333. Vincent D. Synergistic insulinotropic effect of succinatemethylesters and glibenclamide in anesthetized rats / D. Vincent, M.L. Villanueva. I. Valverde II Diabete et metab.-1994.-Vol.20.-№2.-P.172.

334. Wollen N. Inhibition of hepatic gluconeogenesis by metformin.Synergism with insulin / N. Wollen. C.J. Bailey II J. Biochem. Pharmacol.-1988.-Vol.37.-№22.-P.4353-4358.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот

Автореферат диссертации по медицине на тему Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот

Оглавление диссертации Русских, Вероника Анатольевна :: 2007 :: Саранск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Русских, Вероника Анатольевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Гипогликемическая активность производных 1,4-дикарбоновых кислот"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Русских, Вероника Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций