Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение психотропных эффектов пропротена (антитела в мозгоспецифическому белку S-100) (экспериментальное и клиническое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Тевдорадзе, Георгий Давидович :: 2005 :: Старая Купавна
Введение
Обзор литературы
1. Стресс лимитирующие системы в патогенезе тревоги и депрессии.
2. Характеристика препаратов, обладающих анксиолитическим действием.
3. Белок S100 как потенциальная мишень нейромодуляции.
4. Антитела к мозгоспецифическому белку S100. Препарат пропротен. Методы и материалы
1. Методы изучения анксиолитического действия
1.1. Методика приподнятого крестообразного лабиринта.
1.2. Методика оценки эмоционального стресса в тесте открытого поля.
1.3. Методика конфликтной ситуации.
1.4.Методика стресса ожидания боли на модели условного эмоционального рефлекса («условный страх»).
2. Методы изучения антидепрессивного действия
2.1. Методика поведенческого отчаяния/беспомощности.
2.2. Методика вынужденного плавания со свободно вращающимися колесами.
3. Методы изучения антиагрессивного действия.
3.1. Методика немотивированной агрессии.
3.2. Методика мотивированной агрессии.
4. Методы изучения седативного/стимулирующего и миорелаксантного действия.
5. Животные; вещества, способ их введения и дозы.
6. Методы и материалы клинического исследования.
7.Методы статистической обработки результатов.
Результаты исследования
Глава 1. Изучение анксиолитического действия пропротена на моделях ненаказуемого и наказуемого поведения.
1.1. Изучение анксиолитического действия в условиях моделей ненаказуемого поведения.
1.1.1. Исследование анксиолитического действия пропротена в методике приподнятого крестообразного лабиринта.
1.1.2. Исследование анксиолитического и седативного действия пропротена в условиях методики открытого поля.
1.2. Изучение анксиолитического действия в условиях модели наказуемого поведения.
1.2.1. Исследование анксиолитического действия пропротена в условиях наказуемого поведения в конфликтной ситуации при однократном применении.
1.2.2. Исследование анксиолитического действия пропротена в условиях наказуемого поведения в конфликтной ситуации при повторном (курсовом) применении.
1.3. Исследование анксиолитического действия пропротена в конфликтной ситуации в зависимости от типа индивидуальной реакции на стресс.
Глава 2. Изучение анксиолитического действия пропротеиа при стрессе ожидания боли на модели условного эмоционального рефлекса («условный страх»).
2.1. Изучение влияния пропротена на спонтанную эмоциональную реакцию в условиях стресса ожидания боли.
2.2. Изучение влияния пропротена на эмоциональную реакцию в условиях стресса ожидания боли при дополнительной негативной провокации.
Глава 3. Изучение антидепрессивного, антиагрессивного, седативного/ стимулирующего и миорелаксатного эффектов пропротена.
3.1. Изучение антидепрессивного действия пропротена.
3.1.1. Изучение антидепрессивного действия пропротена при использовании методики поведенческого отчаяния (беспомощности) по Porsolt.
3.1.2. Изучение антидепрессивного действия пропротена при использовании методики поведенческого отчаяния (беспомощности) по Porsolt при повторном (курсовом) применении.
3.1.3. Изучение антидепрессивного действия пропротена при использовании методики вынужденного плавания со свободно вращающимися колесами по Nomura.
3.2. Изучение антиагрессивного действия пропротена.
3.2.1. Изучение антиагрессивного действия пропротена в тесте немотивированной агрессии.
3.2.2. Изучение антиагрессивного действия пропротена в тесте мотивированной агрессии.
3.3. Изучение седативного/стимулирующего и миорелаксатного действия пропротена.
Глава 4. Изучение роли ГАМК-ергической системы в реализации ан-ксиолитического действия пропротена.
Глава 5. Изучение антистрессорного действия пропротена в сравнении с диазепамом и феназепамом у пациентов на поликлиническом стоматологическом приеме.
5.1. Распределение пациентов по группам в зависимости от их эмоционального состояния с использованием шкалы Кораха.
5.2. Оценка противотревожной активности пропротена в сравнении с диазепамом и феназепамом по шкале Спилбергера-Ханина.
5.3. Влияние пропротена, диазепама и феназепама на эмоциональное состояние больных по показателям теста САН.
5.4. Влияние пропротена, диазепама и феназепама на эмоциональное состояние, артериальное давление и частоту пульса больных по показателям шкалы В.А. Гологорского.
Обсуждение результатов
Выводы
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Тевдорадзе, Георгий Давидович, автореферат
Актуальность проблемы.
В последние годы при поиске новых нейропсихотропных препаратов внимание исследователей привлекают нейропептиды и мозгоспецифические белки. Среди них существенный интерес представляет семейство мозгоспеI цифических белков S-100, которые являются важнейшими регуляторами ин-тегративной деятельности мозга, принимая участие в реализации фундаментальных базовых функций нейронных систем, таких как генерация и проведение нервного импульса, синаптическая передача (Штарк М.Б., 1985; Donato, 2001; Heizmann et al., 2002). Являясь кальций связывающими белками, белки S-100, наряду с другими кальций регуляторными системами, участвуют в обеспечении длительной посттетнической потенциации (ДПТП) и соответственно в процессах синаптической пластичности, а также определяют иммунологические функции ЦНС (Adami et al., 2001; Rothermundt et al., 2003). В ряде экспериментов показана стресс-протекторная роль белка S100B в условиях острого повреждающего воздействия. Так, in vitro S100B препятствует гибели нейронов гиппокампа и нарушению функции митохондрий в условиях дефицита глюкозы (Barger et al., 1995), защищает культивируемые нейроны от глутаматного повреждения (Ahlemeyer et al., 2000). Как регулятор и посредник в сопряжении информационных и метаболических процессов в ЦНС белок S100B оказывает нейромодулирующее воздействие при патологических состояниях, сопровождающихся дефицитом нейропередачи и нарушением нейрональной пластичности.
В настоящее время не существует низкомолекулярных лигандов, с помощью которых можно было бы регулировать активность белка S100. Однако воздействие на функции белка S100 возможно осуществить с помощью поликлональных антител к белку S100, которые способны блокировать индукцию ДПТП в срезах гиппокампа (Lewis, Teyler, 1986; Эпштейн О.И. и со-авт. 1999а; Мотин В.Г. и соавт., 2002; Rebaudo et al., 2000).
Принципиально новым направлением регуляторного воздействия на белок S100 является использование антител к белку S100 в сверхмалых дозах (Эпштейн О.И.,1999; 2002; 2003).
В Институте медицинской и биологической кибернетики СО РАМН установлено, что антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах оказывают модифицирующее влияние на подавляющий эффект натив-ной антисыворотки к белку S-100, вызывая отмену ее блокирующего действия на развитие ДПТП и восстанавливают нарушенную индукцию ДПТП. (Эпштейн О.И. и соавт. 1999; Штарк М.Б. и соавт.,2000)
Антитела к мозгоспецифическому белку S-100 обратимо влияют на пассивные и активные характеристики мембран нейронов подглоточного комплекса ганглиев виноградной улитки (Гайнутдинов X.JL, Штарк М.Б. ,1995). Выраженный эффект на мембраны гигантских нейронов виноградной улитки оказывают и антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах, изменяя электрические характеристики мембраны изолированного нейрона:они вызывают деполяризацию мембраны, снижают амплитуду и подавляют генерацию потенциала действия; увеличивают максимальную скорость его нарастания; снижают максимальную проводимость и увеличивают стационарную инактивацию Са2+ каналов (Андрианов В.В. и со-авт.,2003; Эпштейн О.И. и соавт.,1999).
Препарат пропротен представляет собой аффинно очищенные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах. Пропротен разработан и выпускается для лечебной практики НПФ «Материа Медика Холдинг». Препарат широко применяется в медицинской практике в качестве средства лечения алкогольного абстинентного синдрома и алкогольной мотивации. (Бохан Н.А. и соавт.,2003; Гофман А.Г., и соавт.1997, 2003; Крылов Е.Н.,2003). При этом, у многих больных алкоголизмом препарат обладал способностью устранять депрессию, тревогу, беспокойство, напряжение (Александрова Н.В. и соавт.,1999; Эпштейн О.И., Комаров Е.В.,2000).
В связи с вышеизложенным, представлялось целесообразным исследовать в эксперименте психотропное действие пропротена (аффинно очищенные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в сверхмалых дозах), с целью выявления у этого препарата анксиолитических, антистрессорных, антидепрессивных, антиагрессивных, ноотропных эффектов, сопоставить спектр его психотропного действия с эффектами эталонных препаратов (диазепама, амитриптилина, пирацетама и мексидола) и изучить анксиолитические эффекты пропротена у пациентов при использовании препарата в качестве средства премедикации на амбулаторном стоматологическом приеме.
Цели и задачи исследования.
Целью исследования явилось экспериментальное изучение психотропных эффектов пропротена (аффинно очищенные антитела к мозгоспецифиче-скому белку S-100 в сверхмалых дозах) и изучение его анксиолитического действия у пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме.
Задачи исследования.
1. Исследовать анксиолитическое действие пропротена при однократном и курсовом применении в тестах приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля и конфликтной ситуации.
2. Исследовать антистрессорное действие пропротена при стрессе ожидания боли (методика условного эмоционального рефлекса), с оценкой нормализации как спонтанного поведения в стрессорной ситуации, так и эмоциональных реакций при усилении стресса дополнительным раздражителем.
3. Исследовать особенности анксиолитического действия пропротена в зависимости от типа реагирования на стресс (конфликтная ситуация, стресс ожидания боли), с оценкой влияния препарата у высоко- и низкоактивных (заторможенных, пассивных) животных с оценкой моторных, поведенческих и сомато-вегетативных проявлений стресса (нарушение дыхания, усиленная дефекация, уринация).
4. Изучить антидепрессивное действие пропротена в условиях методик поведенческого отчаяния и вынужденного плавания в бассейне с колесами и антиагрессивное действие на моделях немотивированной (раздражение на электродном полу) и мотивированной (борьба за безопасную площадку на электродном полу) агрессии.
5. Исследовать возможное участие ГАМК- ергической системы в реализации анксиолитического и антидепрессивного действия пропротена с использованием фармакологических анализаторов.
6. Изучить особенности анксиолитического действия пропротена у пациентов на поликлиническом стоматологическом приеме в сравнении с диазепамом и феназепамом.
Научная новизна
Показано, что пропротен (аффинно очищенные антитела к мозгоспе-цифическому белку S100 в сверхмалых дозах) обладает анксиолитическим, антидепрессивным и антиагрессивным видами действия. Показано, что при однократном и курсовом применении пропротен (2,5 мл/кг) в тестах приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля и конфликтной ситуации не уступает по анксиолитической активности диазепаму (2 мг/кг) и мексидо-лу (100 мг/кг), а по антидепрессивной активности в тестах поведенческого отчаяния и вынужденного плавания в бассейне с колесами - амитриптилину (10 мг/кг). Пропротен обладает антистрессорным действием при стрессе I ожидания боли и антиагрессивным действием на моделях немотивированной раздражение на электродном полу) и мотивированной (борьба за безопасную площадку на электродном полу) агрессии и не уступает по этим эффектам диазепаму. Установлено, что пропротен оказывает эффект у животных с раз
• личным типом индивидуальной реакции на стресс: высокоактивных и низкоактивных (заторможенных, пассивных), нормализуя как моторные, так и со-мато-вегетативные проявления стресса. Диазепам оказывает влияние только на высокоактивных и не изменяет поведение низкоактивных животных. Блоt када компонентов ГАМК-А хлор-ионофорного комплекса бикукуллином или пикротоксином достоверно уменьшает анксиолитическое действие пропро-тена, что свидетельствует о вовлечении ГАМК-ергической системы в реализацию его анксиолитического действия.
На стоматологическом поликлиническом приеме пропротен, также как феназепам и диазепам, устраняет тревогу, улучшает самочувствие и настроение у больных с низким, умеренным и, особенно эффективно, с высоким уровнем ситуационной тревожности (шкалы Спилбергера-Ханина и В.А. Го-логорского, тест САН). Пропротен не вызывает статистически достоверного изменения артериального давления, но уменьшает частоту сердечных сокращений.
Научно-практическая ценность.
Установлено, что пропротен обладает уникальным спектром психотропных эффектов, сочетая анксиолитическое, антидепрессивное и антиагрессивное действия и имеет преимущества перед известными препаратами — диазепамом и амитриптилином. Не уступая диазепаму по анксиолитической активности, и амитриптилину по антидепрессивной активности пропротен не вызывает свойственных им побочных эффектов. На основании полученных данных пропротен может быть рекомендован для применения в лечебной практике в качестве анксиолитического и антидепрессивного средства. Результаты исследования вошли в Материалы, переданные в Фармакологический Комитет России для получения разрешения на клинические испытания пропротена в качестве анксиолитического и антидепрессивного средства.
Пропротен (4 таблетки) оказывает выраженное анксиолитическое действие у больных, испытывающих тревогу и страх перед лечением на стоматологическом поликлиническом приеме, не уступает по эффективности диа-зепаму (5 мг) и феназепаму (1 мг) и не имеет побочных эффектов. Уровень ситуационной тревожности под влиянием пропротена нормализуется в среднем у 85-95% пациентов. Полученные данные обосновывают целесообразность использования пропротена в качестве средства премедикации пациентов на амбулаторном стоматологическом приеме у лиц с высокой и средней степенью напряжения, тревоги и страха.
Основные положения, выносимые на защиту.
Пропротен обладает оригинальным спектром фармакологических эффектов, включающим анксиолитическое, антидепрессивное и антиагрессивное действия.
Пропротен имеет преимущества перед известными анксиолитическими и антидепрессивными средствами, которые заключаются в более широком наборе проявлений действия и в отсутствии побочных эффектов, свойственных для этих препаратов.
В противоположность диазепаму пропротен оказывает активирующее действие у животных с пассивной, заторможенной реакцией на стресс.
В реализацию анксиолитического и антидепрессивного действия пропротена вовлекаются ГАМК и серотонинергические системы.
Пропротен оказывает выраженное антистрессорное действие у больных, испытывающих тревогу и страх перед лечением на стоматологическом поликлиническом приеме и не уступает по эффективности диазепаму и фена-зепаму.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на: конгрессе "Человек и лекарство", Сибирь 2004г; международном конгрессе «Прогресс в нейронауках для медицины и психологии» Крым, Судак, 2004, 2005 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ: 2 статьи в научных журналах и 3 тезисов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на.страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, собственных экспериментальных исследований, изложенных в 5-ти разделах, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего.работы. Диссертация иллюстрирована . таблицами и . рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение психотропных эффектов пропротена (антитела в мозгоспецифическому белку S-100) (экспериментальное и клиническое исследование)"
Выводы
1. Показано, что пропротен (аффинно очищенные антитела к моз-госпецифическому белку S100 в сверхмалых дозах) при однократном и курсовом применении оказывает отчетливый анксиолитический эффект в тестах приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля и конфликтной ситуации и обладает антиагрессивным действием на моделях немотивированной (раздражение на электродном полу) и мотивированной (борьба за безопасную площадку на электродном полу) агрессии. Пропротен не уступает по активности диазепаму и мексидолу и в отличие от диазепама не вызывает седации, миорелаксации.
2. Показано, что пропротен обладает антистрессорным действием при стрессе ожидания боли (методика условного эмоционального рефлекса), нормализуя как спонтанное поведение в стрессорной ситуации, так и эмоциональные реакции при усилении стресса дополнительным раздражителем.
3. Установлено, что анксиолитическое действие пропротена проявляется как у высоко-, так и у низкоактивных (заторможенных, пассивных) животных и выражается в нормализации как моторных, поведенческих, так и сомато-вегетативных проявлений стресса (нарушение дыхания, усиленная дефекация, уринация). Диазепам оказывает влияние только на высокоактивных и не изменяет поведение низкоактивных животных.
4. Пропротен оказывает антидепрессивное действие в условиях методик поведенческого отчаяния и вынужденного плавания в бассейне с колесами и по выраженности эффекта не уступает амитриптилину и не имеет его побочных эффектов.
5. Показано, что в реализацию анксиолитического и антидепрессивного действия пропротена вовлекается ГАМК-ергическая система. Блокада компонентов ГАМК-А хлор-ионофорного комплекса бикукуллином или пикротоксином достоверно уменьшает анксиолитическое действие пропротена.
6. Установлено, что пропротен оказывает выраженное антистрес-сорное действие у больных, испытывающих тревогу и страх перед лечением на стоматологическом поликлиническом приеме. Оценка эмоционального состояния больных по шкалам Спилбергера-Ханина и В.А. Гологорского и тесту САН (самочувствие, активность, настроение) показало, что по эффективности влияния на тревогу и общее настроение пропротен (4 таблетки) не уступает диазепаму (5 мг) и феназепаму (1 мг), но имеет меньший эффект по влиянию на общее самочувствие.
7. Показано, что пропротен, также как феназепам и диазепам, устраняет тревогу, улучшает самочувствие и настроение у больных с низким, умеренным и высоким уровнем ситуационной тревожности, однако, в наибольшей степени эффект всех препаратов выражен у больных с высоким уровнем тревожности. Пропротен не вызывает изменения артериального давления, но уменьшает частоту сердечных сокращений и не обладает побочными эффектами диазепама и феназепама.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Тевдорадзе, Георгий Давидович
1. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. // Психиатрия и психофармакотерапия. 1999. — т.1. - № 1.
2. Александрова Н.В., Гофман А.Г., Крылов Е.Н., Эпштейн О.И. Опыт использования потенцированных препаратов при купировании абстинентного синдрома и опийного абстинентного синдрома // Бюлл. СО РАМН.-1999.-№1.- с.95-99.
3. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Серебрякова Т.В. и др. Применение мексидола при тревожных расстройствах // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство".М.- 1997.-242с.
4. Александровский Ю.А.// Пограничные психические расстройства. М. -Медицина. - 2000.- 492 с.
5. Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ// Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрав РФ.- ЗАО ИИА Ремедиум.- 2000.- с. 121-125.
6. Арушанян Э.Б., Анксиолитические средства// Ставрополь.- 2001.- С.240
7. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов, Санкт-Петербург.- 2000.- 295 с.
8. Боровиков В.П. Статистика: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов // С/П.- Питер.- 2001.-247 с.
9. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Современное состояние и перспективы лекарственного лечения психических заболеваний// Эксперим. и Клин. Фармакол.- 1992.- N 1.- с.6-12.
10. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска анксиолитиков нового поколения// Экспер. и клин, фармакол. 2002.- т.65(5).-с.4-17 .
11. Гайнутдинов X.JL, Штарк М.Б. Моноклональные антитела в нейробиоло-гии (ред. Штарк М.Б., Старостина М.В.)// Новосибирск.- 1995.- с.121-143.
12. Гофман А.Г., Кожинова Т.А., Крылов Е.Н. и др. Применение антиокси-дантов в качестве средств купирования алкогольного абстинентного синдрома // Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство".М.- 1997.-е. 35.
13. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // Москва, "Медицина", 2001,327 с.
14. Дюк В., Обработка данных на ПК в примерах. Питер, Санкт-Петербург (1997).
15. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д.// Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС.- Москва. 1995.- 271с. 21.3енков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс// МАИК.- Наука/Интерпериодика.-2001 .-343с.
16. Комиссаров И.В., Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность// Донецк.- 2001.- 140 с.
17. Ларенцова Л.И. Профессиональный стресс врачей-стоматологов и методы его коррекции.//Дисс. .докт. мед. наук. — М. 2003.
18. Миронов Н.В., Руднева В.В., Горяйнова И.И. Новый отечественный препарат мексидол в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом в восстановительном периоде. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2001. - №2. - с. 56-59.
19. Михайлова Н.М., Жариков П.А., Гаврилова С.И., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Применение мексидола в амбулаторной геронтологической практике //
20. Новые направления в создании лекарственных средств. Конгресс "Человек и лекарство". М.- 1997.- 276.
21. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Мдзинаришвили A.JI. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс.// Эксперим. и клин, фармакол.- 1994.- т.57.- № 1.- с. 3-5.
22. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации // Экспер. и клин фармакол.- 1995.-Т. 58.- № 2.- с.54-56.
23. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Буспирон препарат широкого профиля// Экспер. и клин фармакол.- 1997.- т.60.- № 2.- С.3-6.
24. Молчанов А.С. Предмет и методы медицинской и клинической психологии, Учебное пособие, М., 1999, С.63-65.
25. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков С.А., Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое исследование анксиолитических свойств антиоксиданта мексидола. // Материалы симпозиума "Медицина и охрана здоровья. Мед-техника и Аптека".- Тюмень.- 1997.- с.85-87.
26. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А., Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств)// Волгоград.- 1997.- 167 с.
27. Психологические тесты (Под ред.А.А.Карелина) в 2 т.- П86 М.// Гуманит. Изд. Центр ВЛАДДОС, 2000. Т. 1. - 312 с.
28. Пятницкий А.Н.,Телешова Е.С., Яковлева О.Б. Использование мексидолав лечении осложнений психофармакотерапии у больных позднего возраста //168
29. Бюллетень Всесоюзного Центра по безопасности активных веществ. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола. -M.-1992.-c. 58-60.
30. Раевский К.С. Возбуждающие аминокислоты, глутаматные рецепторы и патология центральной нервной системы// Пат. Физиол, и Экспер. Терап.-1990.-N 1.-С.З-9.
31. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Бледнов Ю.А., Бадыштов Б.А., Виглинская И.В., Козловская М.М., Колотилинская Н.В., Яркова М.А. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. Вестник РАМН. (11), 3 9(1998).
32. Смулевич А.Б., Иванов С.В., Дробышев М.Ю., Бензодиазепины: история и современное состояние проблемы// Ж. Невропатол и психиатр.-1998.- т.98.-№8.- с.4-13.
33. Спасенников Б.А. Применение мексидола в интенсивной терапии инсульта // Бюлл. Всесоюзного Центра по безопасности активных веществ.- Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола.- М. 1992.- с.73-74.
34. Штарк М.Б., Мозгоспецифические белки (антигены) и функции нейрона // Новосибирск.- 1985.- 313 с.
35. Эпштейн О.И., Регуляторные возможности сверхмалых доз// Бюлл Экс-пер. Биол. и Мед.- 2002.- Приложение 4.-C.8-14.
36. Barraclough R. Calcium-binding protein S-100A4 in health and disease// Bio-chem. Biophys. Acta.-1998.-v.1448.- N2.- p.190-199.
37. Borowicz K.K., Kleinrok Z., and Czuczwar S. J. The AMPA/kainate receptor antagonist, LY 300164, increases the anticonvulsant effects of diazepam// Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.-2000.- v.361 (6).-p.629-635
38. Buchkremer-Ratzmann I., August M., Hagemann G., Witte O. Electrophysiological transcortical diaschisis after cortical photothrombosis in rat brain// Stroke.-1996.- v.27.-N6, p.l 105-1 111.
39. Corda,M.G.; Orlandi,M.; Lecca,D.; Carboni,G.; Frau,V.; Giorgi,0. Pentylene-tetrazol-induced kindling in rats: effect of GAB A function inhibitors/ Pharmacology, Biochemistry & Behavior.-1991.-V. 40.-P. 329-333.
40. Davies, M.F., Onaivi, E.S., Chen, S.W., Maguire, P.A., Tsai, N.F., and Loew, G.H. Evidence for central benzodiazepine receptor heterogeneity from behavior tests// Pharmacology, Biochemistry & Behavior.- 1994.- v.49(l).- p.47-56.
41. Dawson G.R., Tricklebank M.D., Use of the elevated plus-maze in the search for novel anxiolytic agents// Trends in Pharmacol. Sci.-1995.- v.16.- N 2.- p.33-36.
42. Dunham N.W., Miya T.S. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats// J. Amer. Pharm. Ass.-1957.-v. 46.- p.208-209.
43. Epstein O.I., Beregovoy N.A., Sorokina N.S., Starostina M.V., Shtark M.B.,
44. Gainutdinov Kh.L., Gainutdinova T. Kh., Muhamedshina D.I.// Membrane and171synaptic effects of anti-S-100 are prevented by the same antibodies in low concentrations.- Fronties in Bioscience.-2003.-v.8.- p.79-84.
45. File S.E., Animal models of different anxiety states// In: GABAa receptors and anxiety: from neurobiology to treatment.- N.Y., Raven Press.- 1995.- p.93-113.
46. Gatch M.B., Wallis C.J., and Lai H. Effects of ritanserin on ethanol withdrawal-induced anxiety in rats// Alcohol.- 2000.-v.21(l).-p.l 1.-7.
47. Goto S., Nakamura H. Age-assotiated, oxidatively modified proteins: a critical evaluation // Age. -1997.- v.20.- p.81-89.
48. Griebel G., Rodgers R.J., Perrault G., and Sanger D. J. The effects of compounds varying in selectivity as 5-HT(lA) receptor antagonists in three rat models of anxiety//Neuropharmacology.- 2000.-v.39(10).- p. 1848-1857
49. Griffin W.S.T., Stanley L.C., Ling C., White V., MacLeod V., Perrot L.J. Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrom and Alzheimer disease// Proc. Natl, Acad. Sci.-1998.- v. 86.- p.7611-7615.
50. Griffin W.S.T., Yerelan O., Sheng F.A., Boop R.E., Mrak R.E., Rovnaghi. Overexpression of the neuritrophic cytokine S100B in human temporal lobe epilepsy//J. Neurochem.-1995.- v.65.- p.228-233.
51. Heizmann C.W., Fritz G., Schafer B.W.- SI00 proteins: structure, functions and pathology// Frontiers in Bioscience.- 2002.- v.7.- p. 1356-1368.
52. Helmuth L. A possible target for better benzodiazepines// Science.- 2000.- v. 290 (5489).- p.23-25.
53. Hevers W., Korpi E. R., Luddens H., Assembly of functional al-pha6beta3gamma2delta GABA(A) receptors in vitro// Neuroreport.-2000.- v. 11 (18).- p.4103-4106.
54. Khanna J.M., Morato G.S., Ferreira V.M. NMDA antagonists and tolerance to drugs affecting the central nervous system// CNS Drug Rev.-1999.- v/5(2).- 165176.
55. Kiewitz R., Acklin C., Minder E., Huber P.R., Schafer B.W., Heizmann. S100A1, a new marker for acute myocardial ischemia// Biochem. Biophys. Res. Commun.-2000.- v.274.- p.865-871.
56. Kohl B.K., Dannhardt G., The NMDA receptor complexs: a promising target for novel antiepileptic strategies// Curr. Med. Chem.-2001.- v.8 (11).- 1275-1290.
57. Kotlinska J., Liljequist S.A. A characterization of anxiolytic-like actions induced by the novel NMDA/ glycine site antagonist, L-701,324// Psychopharma-cology.- 1998.- v.135.- p.175-181.
58. Lang P.J., Davis M., Ohman A., Fear and anxiety: animal models and human cognitive psychophysiology// J. Affective Disorders.-2000.-61.-137-159.
59. Lelas S., Gerak L. R., France C. P., Antagonism of the discriminative stimulus effects of positive gamma-aminobutyric acid(A) modulators in rhesus monkeys discriminating midazolam// J.Pharmacol.Exp.Ther.-2000.- v.294(3).- p.902-908.
60. Madsen U., Stensbol T.B., Krogsgaard-Larsen P., Inhibitors of AMPA and kainate receptors// Curr. Med. Chem.-2001.- v. 8 (11).- p.1291-1302.
61. Malizia A.L., Cunningham V.L., Bell C.J., Liddle P.F., Jones Т., Nutt D.J. Decreased brain GABA-benzodiazepine receptor binding in panic disorder. // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. - v.55. -p.715-720.
62. Marino M.J., Conn P.J. Direct and indirect modulation of the N-methyl D-aspartate receptor: potential for the development of novel antipsychotic therapies //Current Drug Target.- 2002.- v. 1.-p. 1-16.
63. McBurney R.N.- Development of the NMDA ion-channel blocker, aptiganel hydrochloride, as a neuroprotective agent for acute CNS injury// Neuroprotective agents and cerebral ischaemia.- Academic Press.- 1997.-p.l73-195.
64. McKay B.E., Lado W.E., Martin L.J., Learning and memory in agmantin-treated rats// Pharm. Biochem. Behav.-2002.- v.72.-p.551-557.
65. McKernan R.M., Rosahl T.W., Reynolds D.S., et. al. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alphal subtype. // Nat. Neurosci. 2000. - v.3(6). - p.587-592.
66. Middlemiss D.N., G. W. Price, J.M. Watson.- Serotonergic targets in depression.- Current Opinion in Pharmacology 2002, 2:18-22
67. Missler U., Weismann M., Fredericch C., Kaps M. S-100 Protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke// Stroke.- 1997.- v.28.- p. 1956-1960.
68. Pellow S. and File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drugs effects on exploratory activity in an elevated plus-maze. A novel test of anxiety in the rat// Pharmacology, Biochemistry & Behavior-1986,-v. 24-p. 525-529.
69. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment // Europ. J. Pharmacol.-1978-v.47.-p. 379391.
70. Rommer В., Ingebritsen Т., Kongstad P., Borgsen S.E. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings// J. Neurotrauma.- 2000.- v. 17.- p.641-647.
71. Triet D.,Animal models for the study of anti-anxiety agents, a review// Neuro-sci. Biobehav. Reviews.- 1985.- v.9.- p.203-222.
72. Tsuji M., Takeda H., Matsumiya Т., Multiplicity of anxiety and serotonin nervous system// Nippon.Yakurigaku.Zasshi.-2000.- v.l 15 (1).- p.29-38.
73. Vogel J.R., Beer В., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing antianxiety agents // Psychopharmacologia (Berlin).-1971.- v. 21.- p. 1-7.
74. Voronina T.A., Seredenin S.B.- Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative.- Ann. 1st. Super. Sanita.- 1988.- V.24.- P.461-466.
75. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs // Neuropharmacology. Harwood Academic Publishers GmbH U. K.-1992.- v.2.- p. 51-108.
76. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies// In book: Alzheimer disease: therapeutic strategies (Giacobini E.,
77. Becker eds).- Birkhauser.- Boston.- 1994a.-p. 265-269.
78. Wiley J.L. Behavioral pharmacology of N-methyl- D-aspartate antagonists: implications for the study and pharmacolotherapy of anxiety and schizophrenia// Exp. Clin. Psychopharmacol.- 1997.- v.5.-p.365-374.
79. Yu W.H., Frazer P.E. SI00 (3 interaction with tau is promoted by zinc and inhibited by hyperphosphorylation in Alzheimer's disease// J. Neuroscience.-2001.- V.21.- p.2240-2246.