Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение противоопухолевой эффективности некоторых цитостатиков при экспериментальной кардиопатии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Соломанина, Ольга Олеговна :: 2005 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Кардиотоксическое действие лекарственных средств и их фармакологическая коррекция (Обзор литературы)
1.1. Кардиотоксичность лекарственных препаратов представителей разных фармакотерапевтических групп.
1.2. Патофизиологические механизмы развития кардиотоксичности.
1.3. Фармакологическая коррекция кардиотоксичности противоопухолевых средств.
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Материалы и препараты.
2.2. Модели и методы исследования.
2.3. Статистическая обработка результатов
Результаты собственных исследований
Глава 3. Характеристика используемых моделей кардиопатин у экспериментальных животных.
3.1. Изадриновая модель сердечной недостаточности.
3.2. Экспериментальная токсическая кардиопатия, индуцированная доксорубицином.
Глава 4. Изучение влияния противоопухолевых средств па рост первичного опухолевого узла и на процессы спонтанного метастазирования W-256 у животных с экспериментальной кардиопатией, индуцированной изадрином.
4.1. Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы и ее фармакологическая коррекция у животных С карциносаркомой W-256 и изадриновой моделью кардиопатии, получавших рубомицин, циклофосфан и проспидин.
4.2. Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина, циклофосфана, проспидина у животных с экспериментальной кардиопатией, индуцированной изадрином.
Глава 5. Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности цитостатиков при раздельном и сочетанном их применении с пробуколом у крыс с W-256 на фоне токсической кардиопатии, индуцированной доксорубицином.
5.1. Сравнительная оценка противоопухолевой и антиметастатической эффективности рубомицина при раздельном и сочетанном применени с пробуколом.
5.2. Изучение влияния пробукола на некоторые показатели биоэлектрической активности миокарда и перекисного окисления липидов крыс с W-256 на фоне токсической кардиопатии, получавших рубомицин.
5.3. Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности циклофосфана при раздельном и сочетанном применении с пробуколом.
5.4. Изучение влияния пробукола на некоторые показатели биоэлектрической активности миокарда и перекисного окисления липидов у крыс с W-256 на фоне токсической кардиопатии, получавших циклофосфан.
5.5. Изучение противоопухолевой и антиметастатической эффективности проспидина при раздельном и сочетанном применении с пробуколом.
5.6. Изучение влияния пробукола на некоторые показатели биоэлектрической активности миокарда и перекисного окисления липидов у крыс с W-256 на фоне токсической кардиопатии, получавших проспидин.
Глава 6. Обсуждение результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Соломанина, Ольга Олеговна, автореферат
Актуальность темы
Противоопухолевые средства являются достаточно агрессивными фармакологическими агентами и обладают целым рядом побочных эффектов.
Представители различных классов противоопухолевых средств, проявляют избирательную токсичность к определенным органам и тканям организма. Так, антрациклиновые антибиотики способны инициировать перекисное окисление липидов в кардиомиоцитах, проявляя кардиотоксический эффект (Ветошкина Т.В. с соавт., 1998; Гусева Н.А. с соавт., 1998; Успенская Ю.А. с соавт., 2002), антиметаболиты - метотрексат, 6-меркаптопурин, ферментный препарат L-аспарагиназа, алкилирующие агенты - циклофосфан, миелосан и др. инициируют перекисное окисление липидов в печени, вызывая ее повреждение (Гершанович M.JL, 1982).
С появлением в практике новых противоопухолевых препаратов, а также вследствие повышения агрессивности химиотерапии, приходится говорить о возросшей роли кардиотоксичности на течение и прогноз злокачественных новообразований. Поэтому предупреждение и уменьшение разных видов токсичности противоопухолевой химиотерапии — это реальный путь к повышению эффективности широко применяемых в клинике цитостатиков и сохранению качества жизни пациентов (Богуш Т.А. с соавт., 2002).
К развитию кардиотоксических побочных действий цитостатиков предрасполагают хронические и скрыто протекающие некорогенные заболевания миокарда. Принимая во внимание, что в большинстве случаев основной причиной развития токсической кардиопатии является инициация противоопухолевыми агентами процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в миокардиоцитах, представляется вполне оправданным использование антиоксидантов для профилактики и лечения индуцированных кардиопатий при химиотерапии опухолевых заболеваний, что и определило выбор научного исследования.
Среди лекарственных средств, регулирующих процессы перекисного окисления липидов, был выбран антиоксидант из группы пространственно затрудненных фенолов - пробукол, обладающий выраженной антиоксидантной активностью (Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., 2001).
Цель работы; Изучение противоопухолевых и антиметастатических свойств цитостатических препаратов у животных с экспериментальной кардиопатией и разработка фармакотерапевтических подходов к повышению эффективности лекарственного метода лечения опухолей. Задачи исследования :
1. Отработать модели экспериментальных кардиопатий у животных с перевитой карциносаркомой Уокера-256 и изучить некоторые параметры кардиогемодинамики и перекисного окисления липидов.
1. Изучить характер спонтанного метастазирования карциносаркомы Уокера-256 в условиях экспериментальной кардиопатии.
2. Установить параметры противоопухолевой эффективности рубомицина, циклофосфана и проспидина у животных в норме и в условиях экспериментальной кардиопатии.
3. Изучить модифицирующее влияние антиоксиданта пробукола на параметры противоопухолевой и антиметастатической эффективности изучаемых противоопухолевых средств в условиях экспериментальной кардиопатии.
4. Изучить влияние противоопухолевых препаратов и пробукола на отдельные показатели кардиогемодинамики и перекисного окисления липидов у экспериментальных животных.
5. Сравнить терапевтическую эффективность циклофосфана, проспидина и рубомицина у животных с карциносаркомой Уокера-256 в условиях экспериментальной кардиопатии.
Научная новизна исследования.
1. Показано, что при экспериментальной кардиопатии снижается терапевтическая эффективность изученных противоопухолевых средств — рубомицина, циклофасфана и проспидина.
2. Выявлено повышение содержания продуктов перекисного окисления липидов в сердечной мышце экспериментальных животных с токсической кардиопатией, получавших противоопухолевые препараты.
3. Показана возможность использования антиоксиданта пробукола для коррекции побочных эффектов и повышения терапевтической эффективности противоопухолевых препаратов в условия токсической кардиопатии.
4. В сравнительном плане изучена антиметастатическая эффективность рубомицина, циклофосфана и проспидина при раздельном и совместном применении с пробуколом на ряд показателей перекисного окисления липидов.
Практическая значимость.
Результаты работы позволяют рекомендовать изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы при планировании и проведении химиотерапи злокачественных опухолей с использованием рубомицина, проспидина и циклофосфана. Обоснована целесообразность использования антиоксиданта пробукола с целью «снятия» побочного эффекта (кардиотоксичности) и повышения терапевтической эффективности противоопухолевых средств. Апробированы методические приемы, позволяющие установить роль функционального состояния сердечно-сосудистой системы в процессах роста и метастазирования злокачественных опухолей.
Основные положения, выносимые на защиту;
1. Использованные нами модели экспериментальных кардиопатий у животных с перевивной карциносаркомой Уокера-256 позволяют изучить характер спонтанного метастазирования, а также установить параметры противоопухолевой эффективности рубомицина, циклофосфана и проспидина.
2. Выявленные нами изменения ряда показателей кардиогемодинамики и перекисного окисления липидов у крыс с перевивной карциносаркомой Уокера-256 на фоне экспериментальной кардиопатии, являются основой концептуального подхода к терапии онкологических больных с патологией сердца.
3. Нами разработаны фармакотерапевтические подходы к повышению эффективности лекарственного метода лечения опухолей.
Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на: XIV научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию Пензенского Государственного университета (Пенза, 2003); XV научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов (Пенза, 2004); XVI научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию победы в Великой Отечественной войне (Пенза, 2005); III Международной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в охране здоровья здоровых, в диагностике, лечении и реабилитации больных» (Пенза, 2005).
Внедрение в практику: Разработанные положения внедрены в программу обучения студентов на кафедре физиологии человека Медицинского института Пензенского государственного университет. Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 20 таблицами. Библиографический список содержит 209 использованных источников, из них 101 отечественных и 108 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение противоопухолевой эффективности некоторых цитостатиков при экспериментальной кардиопатии"
Выводы:
1. Экспериментальные модели кардиопатии, индуцированные изадрином и доксорубицином, характеризуются снижением сократительной функции миокарда, изменением показателей биоэлектрической активности миокарда и накоплением продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови и миокарде у крыс с перевитой карциносаркомой Урокера-256.
2. Противоопухолевая эффективность циклофосфана и рубомицина в отношении роста первичной опухоли W-256 у крыс экспериментальной кардиопатией снижается от 10 до 50%.
3. Антиметастатическая эффективность рубомицина, циклофосфана и проспидина в отношении легочных метастазов W-256 у крыс экспериментальной кардиопатии утрачивается.
4. В условиях экспериментальной кардиопатии у животных с перевитой карциносаркомой Уокера-256 увеличивается представительство легочных метастазов. Проводимая на этом фоне терапия рубомицином, циклофосфапом и проспидином еще в большей степени способствовало диссеминации опухолевого процесса.
5. Фармакологическая коррекция строфантином и пробуколом ряда показателей кардиогемодинамики (сократимость миокарда, системное артериальное давление), биоэлектрической активности миокарда (дисперсию интервалов QT (QTd) и (QTdc), и перекисного окисления липидов у крыс с перевитой W-256 на фоне экспериментальной кардиопатии приводит к восстановлению противоопухолевой эффективности используемых цитостатиков.
6. Выполненные исследования показали целесообразность фармакологической коррекции показателей кардиогемодинамики и включения антиоксиданта пробукола в схемы комплексной химиотерапии опухолей у больных, имеющих функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы с целью повышения терапевтической эффективности противоопухолевых средств.
Практические рекомендации
Выполненные исследования дают основание рекомендовать в клинических условиях проводить изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы до и в процессе проведения химиотерапии злокачественных опухолей с применением рубомицина, циклофосфана и проспидина. С целью повышения терапевтической эффективности изученных противоопухолевых средств и снижения риска развития нежелательных побочных эффектов, и особенно у больных с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, проявляющимися в форме разной степени сердечной недостаточности, нарушениями ритма, рекомендуется их использование совместно с антиоксидантом пробуколом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Соломанина, Ольга Олеговна
1. Азизова, О.А. Влияние липопротеинов, модифицированных ПОЛ, на агрегацию тромбоцитов / О.А. Азизова, И.И. Власова // Бюллетень экспериментальной биологии. — 1993. №11. - С. 485-492.
2. Антиоксидант эмоксипин: о влиянии на формирование очага некроза и репаративные процессы при инфаркте миокарда /А.П. Голиков, В.Л. Овчинников, В.Ю. Полумисков и др. // Кардиология. 1990. - № 7. - С. 15.
3. Афанасьева, А.Н. Влияние перекисного окисления липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде /А.Н. Афанасьева, В.В. Удут, Б.Н. Зырянов // Вопросы онкологии. 2003. - Т.49, №1. - С. 93-94.
4. Безбородько, Б.Н. / Б.Н. Безбородько, И.А. Шехунова // Врачебное дело. 1990. - №8. - С. 8-9.
5. Белова, Е.В. Клинико-морфологические проявления поражения сердца при псориазе / Е.В. Белова, Е.А. Бурганская, Л.В. Кактурский // Кардиология. 1995. - №5. - С. 62-66.
6. Бессмельцев, С.С Изменения функции миокарда у больных острыми лейкозами под влиянием рубомицина / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров // Тер. арх. 1994. - № 11. - С. 80-84.
7. Бурлакова, Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран / Е.Б. Бурлакова, С.А. Крашакова, Н.Г. Храпова // Биол. мембраны. 1998.-№15.-С. 137-169.
8. Бышевский, А.Ш. Тромбоциты / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, И.А. Дементьева. Тюмень. - 1996.
9. Василенко, В. X. Миокардиодистрофия / В.Х. Василенко, С. Б.Фельдман, Н.К. Хитров. М.: Медицина, 1989. - 272 с.
10. Ватутин, Н.Т. Повреждение сердца цитостатиками / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина // Кардиология. 1998. - №11. - С. 53.
11. П.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С.43-50.
12. Влияние антиоксидантной терапии на перфузию и сократительную функцию миокарда у больных с алкогольным поражением сердца / Ф.С. Есщанова, А.Г. Горгаспидзе, А.С. Сметнев и др. // Кардиология. 1994. - №1 - с. 39-41.
13. Влияние пищевой депривации на развитие адреналиновой миокардиодистрофии в эксперименте / М.С. Гнатюк, П.П. Кузиев, Ю.И. Сливка и др. // Весник научных исследований. 1997. - № 6. — С.8.
14. Гацура, В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обмена ишемизированного миокарда / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1993. - С. 1 -25.
15. Гацура В.В., Иматдиев P.M. // Бюл. экспер. биол. 1994. - № 4. - С. 439-440.
16. Генденштейна, Э.Н. Гликозидная интоксикация при экспериментальной сердечной недостаточности и ее лекарственная терапия / Э.Н. Генденштейна, С.М. Лемкина, Л.Н. Сернов //Фармакология и токсикология. 1985. - № 6. - С. 83-87.
17. Гершанович, М.Л. Осложнения при химио и гормонотерапии злокачественных опухолей / М.Л. Гершанович. - М.: Медицина, 1982. - С. 89-97.
18. Гершанович, M.JI. Кардиотокситность противоопухолевых антибиотиков и возможности ее предупреждения кардиоксаном в онкологической практике / M.J1. Гершанович // Вопросы онкологии. -2001.-т. 47, № 1.-С. 121-122.
19. Гильмиярова Ф.Н., Голенищев В.Ю., Радомская В.М. // Бюл. экспер. биол. 1996. - № 6. - С. 621 - 624.
20. Говорин, А.В. Возможная роль процессов ПОЛ в развитии аритмий при остром алкогольном поражении сердца / А.В.Говорин, А.П.Филев // Тез. докл. Российского нац. конгресса кардиологов. М. - 2000. — С. 71.
21. Гороховская, Г.Н. Состояние сердечно-сосудистой системы при железодефицитных анемиях / Г.Н. Гороховская, О.П. Понамаренко, Е.С. Парфенова // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 1998. № 2. - С.25-28.
22. Гуревич, М. А. Проблема некоронарогенных заболеваний миокарда в клинической практике / М.А. Гуревич // Русский медицинский журнал. 1999.-№6.-С. 13-14.
23. Дацко, Т. В. Повреждающее действие индометацина на печень крыс с адреналиновой миокардиодистрофией / Т.В. Дацко // Весник научных исследований. 1999. - № 1 - С.46-48.
24. Дембо, А. Г. Спортивная кардиология / А.Г. Дембо, Э.В. Земцовский. — ML: Медицина, 1989. 364 с.
25. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. М.: Медицина, 1987.- 56 с.
26. Зенков, Н.К. Окислительный стресс / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. - 139 с.
27. Иванов, Д.А. Миокардиодистрафия при сахарном диабете у детей / Д.А. Иванов, С.Ф. Гнусаев // «Кардиология, основанная на доказательствах»: Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. Москва, 2000.-С. 113 - 115.
28. Игрунова, К.Н. Энергообмен в миокарде при повышении симпатического тонуса / К.Н. Игрунова, Л.П. Игрунов // Материалы V конгресса кардиологов Украины, 1996. С.41- 43.
29. Изможерова, Н.В. Дифференцированная терапия дистрофии миокарда у женщин в климактерическом периоде / Н.В. Изможерова, А.П. Андреева // Российский кардиологический журнал. — 1999. № 4. - С. 62.
30. Иллингуорт, Д.Р. Эндокринология и метаболизм / Д.П. Иллингуорт, У.И. Коннор. Пер. с англ.: Москва, 1985. - Т. 2. - С. 309 - 397.
31. Капелько, В.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий / В.И. Капелько, М.И. Попович. -Кишенев.: Штиинца, 1990. 56 с.
32. Кардиоксан в детской онкогематологии / В.И. Курмашов, И.Е. Гаврилова, С.А. Маякова и др. // Вопросы онкологии. 1997 - Т. 43, №4.-С. 456-459.
33. Катехоламины плазмы крови при болевой и безболевой формах ишемической болезни сердца в покое и после велоэргометрической пробы / Б.М. Липовецкий, И.Н. Краснова, Г.Н. Ильина и др. // Кардиология. 1996. - № 4 - С.67-69.
34. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. Санкт- Петербург, 1999. - С.291-360.
35. Колыгин, Б.А. Кардиокхан препарат для профилактики антрациклиновой кардиотоксичности в детской онкологии / Б.А. Колыгин // Вопросы онкологии. - 2002. - Т.48, №1. - С. 110-111.
36. Коррекция нарушений липидного обмена и неспецифической резистентности организма антиоксидантами / Ф.Я. Байбурин, Л.Г. Прокопенко, И.А. Николаева, Н.К. Горшунова // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 1998. - № 1. - С. 4-8.
37. Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Шкестерс И.Я. // Бюл. экспер. биол. № 6.- 1994.-С. 574-576.
38. Кушаковский, М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии / М.С. Кушаковский. Санкт - Петербург, 1998. — С. 13—15.
39. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - № 7. - С. 48-61.
40. Лепилина, Л.А. Церупоплазмин в коррекции ПОЛ у больных алкогольным поражением сердца / Л.А. Лепилина, О.В.Минаева, Ю.Ю. Смолкина // Тез. докл. Российского нац. конгресса кариологов. -Москва, 2000.-С. 170.
41. Личиницер, М.Р. Применение кардиоксана в качестве кардиопротекторного средства при противоопухолевой химиотерапии / М.Р. Личиницер, Г.В. Вышинская, Е.Д.Миньков // Тер. архив. 1994. -№7.-С. 54-56.
42. Лукьянова, Л.Д. Биологические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина мексидола / Л.Д. Лукьянова, Р.И. Атабаева, С.Ю. Шепелева // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. - № 3. - С. 259-260.
43. Люсов, В.А. Состояние свободиорадикального окисления у больных гипертрофической кардиомиопатией / В.А. Люсов, Ю.А. Гомзиков // Тер. архив. 1997. - № 12 - С. 44.
44. Маркова, Е. А. Показатели состояния перекисного окисления липидов в сердечной мышце взрослых и старых животных при развитии адреналиновой миокардиодистрофии / Е.А. Маркова, И.Р. Мисула // Материалы V конгресса кардиологов Украины, 1996. С.62.
45. Мармолевская, Г.С. Неревматические тонзилогенные заболевания сердца / Г.С. Мармолевская. М.: Медицина, 1978. - С. 80-108, 173178.
46. Медведев, В.М. Некоторые эндокринные механизмы развития дистрофии миокарда у мужчин под влиянием длительного контакта с органическими соединениями фтора / В.М. Медведев // Российский кардиологический журнал. — 1999. № 4.- С. 102.
47. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984.-268с.
48. Место кардиоксана (ICRF 187) в профилактике кардиотоксичности антрациклинов при комбинированной химиотерапии распространенного рака яичников / Д.А. Протасов, Д.Р. Зельдович, Л.П. Кузьмина, Г.М. Манихас // Вопросы онкологии. - 1998. - Т. 44, № 6.-С.718.
49. Метод определения каталазы / М.А. Королюк, А.И. Иванова, И.Р. Майорова и др. // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 16-18.
50. Миньков, Е.Д. Оценка кардиопротекторного действия препарата ICRF -187 (кардиоксан) при лечении больных раком молочной железыбольшими дозами адриамицина / Е.Д. Миньков, Г.Б. Нютянде, JI.B. Шхвацабая//Тер архив. 1994. - № 10. - С. 64-66.
51. Моркин, Е. Влияние гормонов на работу сердца / Е. Моркин // «Физиология и патофизиология сердца». 1990. - Т.2. - С.275-291.
52. Начальные изменения функции и ультраструктуры сердца при действии низких доз адриамицина / В.И. Капелько, А.Н. Хаткевич, В.Г. Цыпленкова и др. // Кардиология 1998. - № 4. - С. 24-29.
53. Некоронарогенные заболевания миокарда клинико-патологический аспект / Н.Р. Палеев, Ю.А.Максимов, А.Г. Дембо, В.А. Одинокова // Кардиология. - 1982. - № 4. - С. 5 -8.
54. Опи, J1.X. Обмен веществ и энергии в миокарде / Л.Х. Опи // «Физиология и патофизиология сердца». 1990. — Т.2. - С. 7-63.
55. Опыт применения кардиоксана при химиотерапии злокачественных новообразований у детей / С.А. Сафонова, Ю.А. Пунанов, В.М. Дедух, Б.А. Колыгин //Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43.-С. 459-461.
56. Орлов, B.C. Электронное строение и свободнорадикальные механизмы противоопухолевого действия антрациклиновых антибиотиков / B.C. Орлов, В.В. Лушков. В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1982. - С. 30-32.
57. Оценка кардиопротекторного действия эмоксипина при тромболитической реперфузии миокарда / А.Н. Репин, И.В. Максимов, В.А. Бакаров и др. // Кардиология. 1994. - № 3-4. - С. 4-7.
58. Палеев, Н. Р. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы / Н.Р. Палеев, М.А. Гуревич // Клиническая медицина. — 1998.- №9-С. 4-8.
59. Патология сердца при подагре. Клиническое изучение / О.В. Синяченко, Э.Ф. Баринов, В.К. Гринь и др. // Кардиология — 1997. -№ 10.-С. 41.
60. Пашалиева, И.И. Защитное действие кардиоксана при индуцированной доксорубицином миелотоксичности / И.И. Пашалиева // Гематология и трансфузиология. 2003. - Т.48, №3. - С. 39-40.
61. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам статистики /Д. Поллард. Москва, 1982.- 344 с.
62. Полумисков, В.Ю. Медико-биологические аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола / В.Ю. Полумисков. М., 1992.-С. 108-114.
63. Понижение острой токсичности цитостатических препаратов с помощью верапамила / М. Козакова, Э. Беиещова, П. Цизлар и др. // las Lekcesk. 1986.-№33.- 1039-1042.
64. Поражение сердца при дифтерии у взрослых / A.M. Ордин, A.M. Ющук, А.П. Голиков и др. // Клиническая медицина. 1998. - № 6. -С. 15-20.
65. Роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе экспериментального перитонита / С.Г. Конюхова, А.Ю. Дубикайтис, JI.B. Жабуневич и др. // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1989. -№5. С. 557-559.
66. Рыбалко, В.М. Эффективность комплексного лечения больных с токсической миокардиодистрофией, развивающейся после интоксикации фосфороганическими соединениями / В.М. Рыбалко, А.Е. Оксас // Российский кардиологический журнал. 1999. - № 4. — С.27.
67. Саркисов, Д.С. Дистрофия миокарда, её обратимость и пути профилактики в ультраструктурном изображении / Д.С. Саркисов, Б.В. Втюрин // Дистрофия миокарда. JL, 1971. - С.69-78.
68. Сейленс, Л.Г. Эндокринология и метаболизм / Л.Г. Сейленс. Пер. с англ. - М. - 1985. - Т. 2. - С. 259 - 309.
69. Семиглазов, В.Ф. Предупреждение кардиотоксического действия антрациклинов с помощью кардиоксана / В.Ф. Семиглазов // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43, № 6. - С.569-572.
70. Сернов Л.Н., Зюзина С.В. // Бюл. экспер. биол. 1996. - № 5. - С. 533 -535.
71. Сипров А.В. Фармакологическая коррекция побочных эффектов некоторых противоопухолевых средств препаратами с антиоксидантным типом действиия. Канд. Дисс. Саранск 2004. 160 С.
72. Скворцов, Ю.И. Динамика клинико-лабораторных проявлений в развитии алкогольного поражения миокард / Ю И. Скворцов, И.В. Данилова, Н.П. Мягкова // Кардиология 1998. - № 2. - С. 47.
73. Скулачев, В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода / В.П. Скулачев //Биохимия. 1998. - С. 11 ;63; 1570-1579.
74. Стресс — дыхание сердечно-сосудистые заболевания / Н.Н. Аверко, И.В. Покровская, Г.Н. Окунева и др. // Тез. докл. сессии кардиологов. Новосибирск, 1994.- С.57.
75. Строев, Е.А. Влияние эстрогенов и тиреоидных гормонов на развитие индуцированной изопреналином миокардиодистрофии / Е.А. Строев,
76. B.В. Строителев, В.В. Астраханцев // Кардиология. 1988. - № 8.1. C.90-93.
77. Сысолятина, Н.А. Современные возможности фармакологической регуляции метаболизма миокарда при экспериментальных катехоламиновых некрозах / Н.А. Сысолятина, В.В. Артамонова // Экспер. и клин, фармакология. 1998. - №1.- С.70-73.
78. Тараховский, A.M. Роль системы образования и детоксикации супероксидных радикалов в механизме противоопухолевого эффекта адрианамицина / A.M. Тараховский, Жмарева, С.А. Ромаданов // Бюл.экспер.биол. 1983. - Т. 96, №11. - С.86-88.
79. Третьяков, С.В. Особенности диастолической функции сердца при миокардиодистрафии у лиц, подвергающихся воздействию ароматических улеводородов / С.В. Третьяков, М.И. Лосева, Л.А. Шпагина// Тер. архив. 1997. - № 1.-С.47.
80. Тюкалова, Л.И. Функционально-метаболическое поражение миокарда при хроническом описторхозе и вторичной НЦД / Л.И. Тюкалова,
81. И.Н. Посохов, Э.И. Белобородова // Рос. кардиологический журнал. — 1999.- № 4 . С. 160.
82. Тябут, Т.Д. Практическая кардиология. Миокардиодистрофии / Т.Д. Тябут. М.: Медицина, 1997. - С.101-111.
83. Уклистая, Е.А. Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом / Е.А. Уклистая, Г.А. Трубников, А.А. Панов // Южно Российский медицинский журнал. -1998.- №4. с. 12.
84. Фомина, Т.И. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама / Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубская // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. — Т.62, №1. — С. 62-64.
85. Фролов, В.А. О возможной роли лизосом в поддержании и нарушении функции сердечного миоцита / В.А. Фролов // Иммунитет, воспаление и эндокринная система. -JI. 1984.-С. 144-147.
86. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов / З.П. Софьина, А.Б. Сыркин, А. Голдин и др. М.: Медицина, 1988. - 293 с.
87. Эмануэль, Н.М. Свободнорадикальные механизмы в цитотоксическом действии противоопухолевых антибиотиков / Н.М. Эмануэль, Г.Н. Богданов, B.C. Орлов // Успехи химии. 1984. - Т.53, №12. - С. 19201958.
88. Ющук, Н.Д. Поражение миокарда у больных дифтерией / Н.Д. Ющук, П.Г.Филиппов // Тер. архив. 1997. - № 11. - С. 10.
89. Яковлев, В.А. Влияние длительного контакта с органическими соединениями фтора на функциональное состояние миокарда / В.А. Яковлев, В.М. Медведев // Российский кардиологический журнал. — 1999.- №4.- С. 186.
90. Яковлев, В.В. Поражение миокарда при тиреотоксикозе / В.В. Яковлев // Российский кардиологический журнал. 1999. - № 4. - С. 186.
91. Яковлев, В.М. Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири / В.М. Яковлев, З.Ш. Голевцова, З.Ш. Яковлев. Красноярск, 1991. — С. 147- 148.
92. Albengres Е, Le Louet Н, Tillement JP. Systemic antifungal agents. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1998; 18:83-97.
93. Allan E.L., Barker K.N., Malloy M.J., Heller W.M. Dispensing errors and counseling in community practice. Am Pharm 1995; 35:25-33.
94. Alvarez-Elcoro S, Enzler MJ. The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Mayo Clin Proc 1999; 74:613-34.
95. Anon. Seldane® withdrawal requested by FDA because "unique molecule" status has ended, agency says; Hoechst declares intent to fight withdrawal via hearing process. F-D-C Reports. 1997;59(3):11-2.
96. Asayama J., Tanaka Т., Tatsumi T.et al. Effect of doxorubicin on postrest contraction in isolated rat hearts / // J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 693697.
97. Bachur N.R. Anthracycline antibiotic pharmacology and metabolism.-Cancer Treat. Rep. 1979, vol. 63, №5, p. 817-820.
98. Bachur N.R., Gee V.V. Nuclear catalyzed antibiotic free radical formation.- Cancer Res. 1982, vol. 42, №3, p. 1075-1081.
99. Baker В, Dorian P, Sandor P, Shapiro C, Mitchell J, Irvine MJ. Electrocardiographic effects of fluoxetine and doxepin in patients with major depressive disorders. J Clin Psychopharmacol 1997;17:15-21.
100. Ball P. New antibiotics for community-acquired lower respiratory tract infections: improved activity at a cost? International Journal of Antimicrobial Agents 2000;16:263-72.
101. Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comparative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf 1999;21:407-21.
102. Ball P. Quinolone induced QT interval prolongation: a not unexpected class effect. J Antimicrob Chemother 2000;45:557-9.
103. Barnett A.A. Safety concerns over antipsychotic drug, sertindole. Lancet 1996;348:256.
104. Bowry V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the &-tocopheroxyl (vitamin E) radical. J Org Chem 1995; 60: 5456-5467.
105. Buckley N.A., Whyte I.M., Dawson A.H. Cardiotoxicity more common in thioridazine overdose than with other neuroleptics. J Toxicol Clin Toxicol 1995;33:199-204.
106. Bulock F.A., Mott M.G., Oakhill A.et al. Left ventricular diastolic function after anthracycline chemotherapy in childhood. Relation with systolic function, symptoms, and pathophysiology / // Br Heart J 1995; 73: 340-350.
107. Cadenas E. Mechanisms of oxygen activation and reactive oxygen species detoxification.In: Oxidative Stress and Antioxidant Defenses in Biology. Ed. S. Ahmad. New York etc: Chapman&Hall 1995; 1-61.
108. Cambers S.J., Lambert N., Williamson G.Puritication of a citosolic enzyme from human liver with phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase activity. Int J Biochem 1994; 26:1279-1286
109. Committee for Proprietary Medicinal Products. Points to consider: the assessment of the potential for QT interval prolongation by non-cardiovascular medicinal products. London: CPMP, 1997.
110. Committee on Safety of Medicines-Medicines Control Agency. Cardiac arrhythmias with pimozide (Orap). Current Problems in Pharmacovigilance 1995;21:1.
111. Committee on Safety of Medicines-Medicines Control Agency. Suspension of availability of sertindole (serdolect). Current Problems in Pharmacovigilance 1999;25:1.
112. Cortese L.M., Gasser RA Jr, Bjornson D.C., Dacey M.J., Oster C.N. Prolonged recurrence of pentamidine-induced torsades de pointes. Ann Pharmacother 1992;26:1365-9.
113. Delpon E, Valenzuela C, Tamargo J. Blockade of cardiac potassium and other channels by antihistamines. Drug Saf 1999;21(Suppl 1):11-8.
114. De Ponti F, Poluzzi E, Montanaro N. QT-interval prolongation by non-cardiac drugs: lessons to be learned from recent experience. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:1-18.
115. Desta Z, Kerbusch T, Flockhart DA. Effect of clarithromycin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pimozide in healthy poor and extensive metabolizers of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Clin Pharmacol Ther 1999;65:10-20.
116. Dresser G.K., Spence J.D., Bailey D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin Pharmacokinet 2000;38(l):41-57.
117. DuBuske L.M. Second-generation antihistamines: the risk of ventricular arrhythmias. Clin Ther 1999;21:281-95.
118. Engler R. Free radical and granulocyte- mediated injury during myocardial ischemia and reperfusion. Am J Cardiol. 1989. 19-23. 63E.
119. Federal Drug Commission. FDA/PhRMA task force to assess QT risk by pre-clinical markers. Pink Sheet 1999;61:15-16.
120. Flockhart D.A. Drug interactions, cardiac toxicity, and terfenadine: from bench to clinic? J Clin Psychopharmacol 1996;16:101-3.
121. Fukuda F., Kitada M., Horie T. et al. Fluorescent substances and high molecular weight protein aggregates formed in rat heart mitochondria upon doxorubicin induced lipid peroxidation // J Pharrn & Pharmacol 1995; 47: 246-249.
122. Geelen P, Drolet B, Rail J, Berube J, Daleau P, Rousseau G, Cardinal R, O'Hara GE, Turgeon J. Sildenafil (Viagra) prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current. Circulation 2000;102:275-7.
123. Glaxo Wellcome Inc. Product information: Raxar (grepafloxacin). Research Triangle Park, NC; 1997.
124. Gury C, Canceil O, Iaria P. Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000;26:62-72.
125. Hayashi K., Noguchi N., Niki E. Action of nitric oxide as an antioxidant against oxidation of soybean phosphatidylcholine liposomal membrane. FEBS Lett 1995; 370: 37-40.
126. Hale J.P., Hale, Lewis I.J. Antracyclines cardiotoxicity and its prevention///Arch Disease Child 1994; 71: 457-462.
127. Hirano S., Agata N., Iguchi H. et al. Effects of pirarubicin in comparison with epirubicin and doxorubicin on the contractile function in ratisolated cardiac muscles / // Gen Pharmacol — 1995; 26: 1339-1347.
128. Honig P.K., Wortham D.C., Zamani K, Conner D.P., Mulin J.C., Cantilena L.R. Terfenadine-ketoconazole interaction. Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences. JAMA 1993;269:1513-8.
129. Hunter G.C., Dubick M.A., Keen C.L., Eskelson C.D. Effects of hupertension on aortic antioxidant status in human abdominal aneurysmal and occlusive disease. Proc Soc Exp Biol Med 1991; 196:273-279.
130. Husken B.C.P., Dejong J., Beekman B. et al. Modulation of the in vitro cardiotoxicity of doxorubicin by flavonoids / // Cancer Chem & Pharmacol 1995 - vol. 37. - p. 255-262.
131. Iannini P Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. BMJ 2001;322:46.
132. Jaillon P, Morganroth J, Brumpt I, Talbot G. Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin. J Antimicrob Chemother 1996;37 (suppl A): 161-7.
133. Janeira L.F. Torsades de pointes and long QT syndromes. Am Fam Physician 1995;52:1447-53.
134. Janssen Pharmaceutica stops marketing cisapride in the US. FDA Talk Paper March 23, 2000.
135. Jameson M., Dai F.X., Luster T. et al. Endothelium derived contracting factors in resistance arteries of young spontaneously hypertensive rats before development of overt hypertension. Hypertension 1993;21:280-288.
136. Jensen B.V., Nielsen S.L., Skovgaard T. Treatment wiht angiotensin — converting enzyme inhibitor for epirubicin - induced dilated cardiomyopathy / // Lancet - 1996 - Vol. 347 - P. 297-299.
137. Kaneko M., Hayashi H., Kjbayashi A. Stunned myocardium and oxygen free radicals — sarcolemmal membrane damage due to oxygen free radicals. Jpn Circulat J. 1991.55.885-892.
138. Kadota R.P., Burgert E.O., Driscoll D.J. et al. Cardiopulmonary function in long term surviors of childhood Hodgkin's lymphoma: a pilot study // Mayo Clin. Proc. - 1998. - Vol. 63 - P. 362-367.
139. Katapadi K, Kostandy G, Katapadi M, Hussain KM, Schifter D. A review of erythromycin-induced malignant tachyarrhythmia — torsade de pointes. A case report. Angiology 1997;48:821-6.
140. Kones R/J/ Potassium metabolism in the normal and ischemic heart cell // Int. Jaclin. Parmacol. Bio farm. 1976.-Vol. 13, №3.-p. 812 - 815.
141. Kumar K.W., Das U.M. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension ? Free Rad Res Commun 1993; 19:59-66.
142. Lang D., Hilger F., Binsvvanger J. et al.Late effects of anthracycline therapy in childhood in relation to the function of the heart at rest and under physical stress // Eur J Pediatr. 1995; 154: 340-345.
143. Laursen J.В., Rajagopalan S., Galis Z. et al. Role of superoxide in angiotensin 11-indused but not catecholamine indused hypertension. Circulation 1997; 95: 588-593.
144. Lawrence K.R., Nasraway S.A. Conduction disturbances associated with administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: a review of the literature. Pharmacotherapy 1997;17:531-7.
145. Lindquist M, Edwards IR. Risks of non-sedating antihistamines. Lancet 1997;349:1322.
146. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Mone S.M. et al. Female sex and higher drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer ///N Engl J Med. 1995; 332: 73-1743.
147. Loeper J., Goy J., Rozensztajn L. et. al. Lipid peroxidation and Protective enzymes during myocardial infarctionW Clin. Med. 1996.
148. Mackness M.I., Durrington P.N. HDL, ist enzymes and ist potential to influence lidid peroxidation. Atherosclerosis 1995; 115:243-253.
149. Marinucci P. Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions. BMJ 2001;322:46.
150. Michalets E.L., Williams C.R. Drug interactions with cisapride: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000;39:49-75.
151. Mishra A, Friedman H.S., Sinha A.K. The effects of erythromycin on the electrocardiogram. Chest 1999; 115:983-6.
152. Mitcheson J.S., Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC. A structural basis for drug-induced long QT syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12329-33.
153. Miura Т. Т., Muraoka S., Ogiso T. Adriamycin Fe 3+ - induced mitochohdrial protein damage with lipid peroxidation / // Biol & Pharm Bull.- 1995; 18:514-517.
154. Morganroth J, Talbot G.H., Dorr M.B., Johnson R.D., Geary W, Magner D. Effect of single ascending, supratherapeutic doses of sparfloxacin on cardiac repolarization (QTc interval). Clin Ther 1999;21:818-28.
155. Mortensen S., Leth A., Agner E., Rohde M. Dose- related decrease of serum coenzyme Q-10 during treatment withHMG-CoA reductase inhibitors.Mol Aspects Med 1997; 18: Suppl: S. 137-C. 144.
156. Moss A.J. The QT interval and torsade de pointes. Drug Saf 1999;21 (suppl 1):5-10, 81-7.
157. Myers G., Gianni I., Zweiez J.et al. Role of iron in Adriamycin biochemistry / // Fed. Proc. 1986. - Vol. 45 - P. 2796-2797.
158. Nattel S, Ranger S, Talajic M, Lemery R, Roy D. Erythromycin-induced long QT syndrome: concordance with quinidine and underlying cellular electrophysiologic mechanism. Am J Med 1990;89:235-8.
159. Nosten F, ter Kuile FO, Luxemburger C, Woodrow C, Kyle DE, Chongsuphajaisiddhi T, et al. Cardiac effects of antimalarial treatment with halofantrine. Lancet 1993;341:1054-1056.
160. Novartis Gives Mellaril Black Box Warning to Alert MDs of Arrhythmia Risk. Reuters Health Jul 26, 2000. http://www.reutershealth.com/frame2/arch.html.
161. Nowak D., Pierscinski G., Drzewoski J. Ambroxol inhibits doxorubicin induced lipid peroxidation in heart of mice / // Free Radical Biol & Med. - 1995; 19: 659-663.
162. Oberg K.C., Bauman J.L. QT interval prolongation and torsades de pointes due to erythromycin lactobionate. Pharmacotherapy 1995;15:687-92.
163. Ohtani H, Taninaka С, Hanada E, et al. Comparative pharmacodynamic analysis of QT interval prolongation induced by the macrolides clarithromycin, roxithromycin, and azithromycin. Chemotherapy 2000;44:2630-7.
164. Owens R.C. Risk Assessment for Antimicrobial Agent-Induced QTc Interval Prolongation and Torsades de Pointes. Pharmacotherapy 2001;21:310-319.
165. Palomaki A., Malminiemi K., Solakivi T. Ubiguinone supplementation during lovastatin treatment: effect on LDL oxidation ex vivo. J Lipid Res 1998; 39:1430-1437.
166. Paserchia L.A., Hewett J, Woosley R.L. Effects of ketoconazole on QTc. Clin Pharmacol Ther 1994;55:146.
167. Physicians Apparently Lack Knowledge of Drug-Related QT Prolongation Reuters Health, March 21, 2001 http://www.reutershealth.com/frame2/arch.html.
168. Risk of torsades de pointes with non-cardiac drugs. Editorials. BMJ 2000;320:1158-9.
169. Sasich L D FDA Evaluation of Telithromycin (Ketek) April, 26, 2001 http://www.healthnet.org/programs/edrug.html.
170. Seccia M., Perugini C., Albano E., Bellomo G. Inhibition of Cu 2+ -induced LDL oxidation by nitric oxide: A study using donors with different hait time of NO release. Biochem Biophys Res Commun 1996; 220-306309.
171. Sesti F, Abbott GW, Wei J, et al. A common polymorphism associated with antibiotic-induced cardiac arrhythmia. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:10613-8.
172. Simons F.R., Kesselmann M.S., Giddings N.G, Pelech A.N., Simons K.J. Astemizole-induced torsades de pointes. Lancet 1988;II:624.
173. Singal P.K., Siveskiiliskovic N., Hill M.et al. Combination therapy with probucol prevents adriamycin-induced cardiomyopathy // J Mol Cell Cardiol. 1995; 27: 1055-1063.
174. Stocker R., Bowry V.W., Frei B. Ubiguinol-10 protect human low density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does &-tocopherol. Proc Natl Acad Sei USA 1991; 88:1646-1650.
175. Swanson J.R., Jones G.R., Krasselt W, Denmark L.N., Ratti F. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms. J Forensic Sci 1997;42:335-9.
176. Sudden cardiac deaths rising in young Americans. Reuters Health, March 2,2001 http://www.reutershealth.com/frame2/arch.html.
177. Tamargo J.Drug-induced torsade de pointes: from molecular biology to bedside. Jpn J Pharmacol 2000;83:1-19
178. Tatou E., Mossiat C., Maupoil V. et al. Effects of cyclosporin and cremophor on working rat heart and incidence of myocardial lipid peroxidation//Pharmacol. -1996; 52: 1-7 .
179. Thompson I.A., Hess M.L. The oxygen free radicals system. A fundamental mechanism in the production of myocardial necrosis. Progr Cardiovasc Dis 1986, 28. 449-462.
180. Vanacker S.A.B., Kramer K., Grimbergen J.A. et al. Monohydroxyethylrutoside as protector against chromis doxorubicin -induced cardiotoxicity / // Br J Pharmacol. 1995. - Vol. 115 - P. 12601264.
181. Wang Y.X., M. Korth Effects of doxorubicin on excitation — contraction coupling in guinea pig ventricular myocardium // Circulation Res.- 1995; 76: 645-653.
182. Wassmann S, Nickenig G, Bohm M. Long QT syndrome and torsade de pointes in a patient receiving fluconazole letter., Ann Intern Med 1999; 131:797.
183. Wells W.W., Cjllins C.A., Kurts J.W. Метаболическая регуляция активности лизосом. // Лизосомы и лизосомные болезни накопления. Пер. с англ. М.- 1984. С. 32 -47.
184. Willman D. How a New Policy Led to Seven Deadly Drugs. Los Angeles Times December 20, 2000.
185. Wolfe S.M. et al. New batch of Propulsid deaths and FDA delay. Apr 12, 2000 http://www.healthnet.org/programs/edrug.html.
186. Woosley R.L., Chen Y, Freiman J.P., Gilles R.A. Mechanism of the cardiotoxic actions terfenadine. JAMA 1993;269:1532-6.
187. Wysowski D.K., Bacsanyi J. Cisapride and fatal arrhythmia. N Engl J Med 1996;35:290-1.