Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Изучение общетоксического действия новых отечественных селективных бета2-адреномиметиков
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.20
Оглавление диссертации Волкова, Любовь Ивановна :: 2000 :: Купавна
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Материалы и методы
2.2. Статистическая обработка результатов
2.3. Результаты исследования общетоксического действия субстанции савентола, его лекарственных форм и их обсуждение
ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ рг-АДРЕНО-СТИМУЛЯТОРОВ -В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И КЛИНИКЕ
Введение диссертации по теме "Токсикология", Волкова, Любовь Ивановна, автореферат
Актуальность исследования.
Поиски эффективных и безопасных лекарственных препаратов, обладающих селективным бета2-адреномиметическим действием, остаются актуальной задачей фармакологии.
Эпидемиологические исследования в России показали, что в последние 30-40 лет бронхиальная астма занимает в структуре патологии 3-4 место. В 60-е и 80-е годы к болезни привлечено пристальное внимание в связи с увеличением ее распространенности, а также ростом смертности от этой патологии (А.Г. Чучалин, 1992). Полагают, что одним из факторов риска смертельного исхода болезни является бесконтрольный прием сим-патомиметиков, обладающих кардиотоксичностью.
Важным этапом в поиске эффективных бронхолитических средств было открытие Ландса с соавторами (1967) по выявлению двух типов (3-адренорецепторов: pi - действующих преимущественно в сердечной мышце и р2 - действующих в гладкой мускулатуре бронхов. Эти исследования открыли принципиально новый подход к созданию высокоэффективных, избирательно действующих на р2-адренорецепторы лекарственных препаратов.
Наиболее широкое распространение в клинической практике получили в соответствии с высоким коэффициентом селективности р2-адрено-рецепторов тербуталин, сальбутамол и беротек (фенотерол). Сальбутамол в эффективных терапевтических дозах практически не вызывает тахикардию по данным Nelson H.S.(1986). Сальбутамол и тербуталин являются стандартами для сравнения при оценке новых р2-стимуляторов.
На основе сальбутамола в ВНЦ БАВ под руководством профессора, д. х. н. С.Я. Скачиловой создан оригинальный селективный р2-стимулятор савентол и разработаны его лекарственные формы. 5
Цель исследования.
Целью настоящей работы являлось экспериментальное изучение общетоксического действия субстанции савентола и лекарственных форм новых отечественных селективных р2-ЗДреномиметиков в соответствии с требованиями Фармакологического комитета МЗ РФ. Задачи исследования.
Для реализации поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
• изучить острую и хроническую токсичность субстанции савентола при внутрижелудочном введении на мелких грызунах;
• изучить подострую и хроническую токсичность следующих лекарственных форм: сальтос (таблетки пролонгированного действия по 6 мг савентола), сальгим (таблетки по 2 мг савентола), сальгим (0,1 % раствор для инъекций), сальбен (порошок для ингаляций по 0,2 мг сальбутамола-основания на крупных животных (кролики, собаки);
• представить результаты токсикологических исследований в составе доклинических материалов для получения разрешения на клинические испытания;
• провести сравнительный анализ экспериментального прогноза возможных побочных эффектов с результатами клинических испытаний новых отечественных селективных ¡32-агонистов.
Научная новизна работы.
Впервые изучено общетоксическое действие новых отечественных селективных р2-адреномиметиков на основе сальбутамола и его ге-мисукцината. Установлены возможные побочные эффекты изученных препаратов и их преимущество перед препаратами сравнения (фенотерол, партусистен). Обнаружены некоторые межвидовые и 6 половые различия в действии изученных потенциальных лекарственных препаратов. Экспериментальный прогноз побочного действия новых р2-агонистов в значительной мере коррелирует с результатами клинических испытаний. Практическая значимость работы.
Проведенные токсикологические исследования в составе материалов доклинических испытаний послужили основанием для приказа МЗ РФ к медицинскому применению сальтоса, сальбена, сальгима в таб-летированной и инъекционной форме, а также рекомендации к медицинскому применению сальгима в таблетках по 2 мг для педиатрической практики. 7
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение общетоксического действия новых отечественных селективных бета2-адреномиметиков"
ВЫВОДЫ
1. По результатам изучения острой токсичности при внутрижелудоч-ном введении савентол и сальбен относятся к малотоксичным веществам по Ходжу и Стернеру (1943) и умеренно опасным в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76.
2. Изучение подострой и хронической токсичности на крысах, кроликах и собаках показало отсутствие влияния препаратов на интегральные показатели, выделительную, поглотительную, белоксин-тезирующую функции печени, состояние нервной системы, секреторную функцию почек, минеральный обмен.
3. Токсикологические исследования на трех видах животных установили кардиотропное действие изученных препаратов, сопровождающееся компенсаторной брадикардией. Эффект наиболее выражен и стабилен у крыс-самцов.
4. Савентол в терапевтической дозе обладал диуретическим действием с отклонениями в азотистом обмене, которые восстанавливались после отмены препарата.
5. Изученные препараты в терапевтической, пяти- и десятикратно увеличенных терапевтических дозах не вызывали осложнений, типичных для р2-агонистов(тахикардию, аритмию, гипергликемию, гипокалиемию).
6. Клинические испытания препаратов подтвердили их безопасность, однако, не исключают побочное действие на нервную систему (тремор, беспокойство) и кардиотропный эффект в виде тахикардии.
7. Доклинические испытания общетоксического действия новых отечественных селективных р2-агонистов послужили основанием для приказа МЗ РФ о разрешении медицинского применения сальтоса,
109 сальбена, трех лекарственных форм салы има (таблетки по 2 мг и 4 мг, раствор для инъекций) и рекомендации к медицинскому применению сальгима в педиатрической практике.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2000 года, Волкова, Любовь Ивановна
1. Балынина Е.С.Б., Тимофеевская Л.А. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гигиена и санит.-1978. № 7. - С. 54-57.
2. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эксперимента// Л., "Госиздат медицинской литературы", 1963.-С. 38-81.
3. Гаврилова Е.В., Федин АН., Шопотов И.К. Биохим. и биофиз. механизмы физиол. Функций. // Матер, конф. мол. Физиологов и биохимиков России С.-П., 1995. СПб.- 1995. С. 39.111
4. Ефременко A.A., Воршавский Б.Я. Модификация пробы с феноловым красным для изучения функционального состояния почек у крыс // Гигиена и санитария.-1977. № 8. - С. 82-84.
5. Ковалева B.JI. Фармакология сальбутамола В кн.: Сальбутамол. // М.: ФАРМЕДИНФО.- 1992. С. 118-136.
6. Лужников Е.А. Клиническая медицина // М. "Медицина",- 1982. 368 с.
7. Мазур H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии // М., "Медицина". 1988. - 304 с.
8. Масленников В,Д., Михеева А.И. // Лабораторное дело. 1970. № 10. -С. 588.
9. Меньшиков В.В. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных исследований // М,- 1973. — .С. 4546.
10. Орлов С.Н., Рябова К.Г., Покудин Н.И., Боранов И.А., Чучалин А.Г. Механизмы адренергической регуляции функции легких: достижения и перспективы. В кн.: Сальбутамол. // М.: ФАРМЕДИНФО 1992.-С. 147-165.
11. Петров Р.В. Иммунология // М., Медицина. -1987. 416 с.
12. Риженко И.М., Дроговоз С.М., Скачилова С .Я., Зуева Е.Ф., Зайчен-ко Г.В. Венттокол новый перспективный токолитик //Вюник фармацц. - 1994.- № 3-4. - С. 99-102.
13. Розенцвейг К.И. //Лабораторное дело. 1962.- № 9. - С. 43.
14. Самура Б.А., Малая Л.Т., Визир А.Д., Визир В.А., Крылов Ю.Ф., Дунаев В.В., Черных В.Ф., Киреев И.В. В кн.: Фармакотерапия Т.1. Под. ред. Б.А. Самуры // Харьков "Прага". 2000.- С. 284-294.
15. Сайке М.К., Мак-Никол М.Г., Кэмпбелл Э.Дж.М. Дыхательная недостаточность. //. М.:, Медицина. 1974.-344 с.
16. Сперанский С.В. Объемная токсикометрия В кн.: Актуальные вопросы промышленной токсикологии // Л.- 1970,- С. 169-179.112
17. Ткаченко Ю.Я., Захараш М.П. Бронхолитические средства в лечение бронхиальной астмы //Врач. дело. 1995. - № 1-2. - С. 13-16.
18. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О.,Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии // М., "Медицина".- 1991.- 208 с.
19. Тугаринова В.Н., Миклошевский В.Е., Скобцева Г.Т. Метод постановки бромсульфалеиновой пробы на экскреторную функцию печени
20. Лаб. дело. 1967,- № 4. - С. 218.
21. Федосеев Г.В., Жихарев С.С., Лаврова Т.Р. и др. Физиологические и патоморфологические механизмы проходимости бронхов //Л.: Наука. -1984.-280 с.
22. Федосеев Г.Б., Плужников М.С., Успенская Е.П., Дегтярева З.Я. Новые аспекты бронхиальной астмы // М., Базель-Sandoz. -1991. С. 1324.
23. Харкевич Д.А. Фармакология // М. "Медицина",- 1993. С. 104 -126.
24. Чучалин А.Г., Мавраев Д.Е. Клинические и лечебные аспекты астматического состояния у больных бронхиальной астмой //Тер. арх. -1982,-№9.-С. 36-38.
25. Чучалин А.Г., Апульцина И.Д. Простагландины F2a и Е у больных бронхиальной астмой // Сов. мед.- 1983. № 5 - С. 6-10.
26. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма // М.: Медицина. -1985. 160 с.
27. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма В кн. Сальбутамол // М.: ФАРМЕДИНФО. 1992. - С. 3-65.
28. Швец Ф. В кн.: Фармакодинамика лекарств с экспериментальной и клинической точки зрения т. 1 // Изд. Словацкой А.Н., Братислава.-1963. с. 534-548.
29. Aldrey O.E., Aiiez Н., Deibis L et al. A double-blind, cros-over study using salbutamol, beclomethasone, and a combination of both in bronchial asthma// J. Asthma. 1995. - V.32. - P. 21-28.113
30. Al-Hillawi A.H., Hayward R., Johnson N.M. Incidence of cardiac arrhythmias in patients taking slow release salbutamol and slow release terbutaline for asthma // Brit. med. J. 1984. V.288. - P. 367-368.
31. Astaf eva H.G. Changes in the functional and biochemical characteristics of the thrombocytes in the side effects of nonsteroidal antiinflammatory preparations // Ter. Arkh. 1990. - V. 65. -N 5. - P. 55-59.
32. Asthma bronchiale und Salbutamol-Inhalationen // DMW: Dtsch. Med. Wochenschr. 1995. - V.120. -N.27. - P. 981.
33. Bake E.D.B., Larsson S., Swedmyr N. // Eur. J. Respir. Dis.-1984.- V. 65. Suppl. 13.
34. Ball D.I. et al. The effect of maximal doses of formoterol and saldutamol // Brit. J. Pharmac. Procedings suppl. -1987.- V.l. P. 115.
35. Barnes P.J. Ntural control of human airways in health and dicase // Amer. Rev. Resp. Dis. 1986. V. 134,-N 6.-P. 1289-1314.
36. Barnes P.J. Neuropeptides in the lung: Localization function, and pathophysiologic implications // J. Allergy. -1987/ -V.79, -N 2. P. 285-295.
37. Barnes P.J. Molecular biology of receptors: implications for lung disease // Thorax. 1990. - V. 45. - P. 482-488.
38. Barnes P.J. Molecular mechanisms of antiasthma therapy // Ann. Med. -1995. V. 27. - N 5. - C. 531-535.
39. Behling K., Bleichert A., Scarperi M. // A method for the measurement of tremor, and a comparison of the effects of tocolytic beta-mimetics. // Z. GeburtshilfePerinatol. -1989. -V. 193. -N 1. -P. 29-41.
40. Benovic J.L., Shorr R.G., Caron M.G., Lefkowitz R. J. The mammlian beta-2-adrenergic receptor: purification and characterization // Biochemistry. 1984. -V. 23. -N20.-P. 4510-4518.
41. Boissier J.R. ,Simon P., LwoffM. // "Therapie." 1964. V.19. - P. 571.
42. Bouillon T., Meineke I., Port R. et al. Concentration-effect relationship of the positive chronotropic and hypokalaemic effects of fenoterol in healthy women of childbearing age // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996,- V.51. -N.2.-P. 153-160.
43. Brazy J.E., Pupkin M.J. Effects of maternal isoxsuprine administration on preterm infants // J. Pediat. 1979. V.94. - P. 444-445.
44. Bronsky E.A., Spector S.L., Pearlman D.S. et al. Albuterol aerosol versus albuterol rotacaps in exercise-induced bronchospasm in children // J. Asthma. -1995. V.32. -N.3. - P. 207-214.
45. Bush R.K., Taylor S.L., Holden K„ Nordlee J.A., Busse W.W. Prevalence of sensitivity sulfiting agents in asthmatic patients // Am. J. Med. 1986. -V.81.-N5. P. 816-820.
46. Bylund D.B. Subtytes of alpha 2 adrenoceptors: pharmacological biological evidence converge // Trends. Pharmacol. Sci. 1988. - V. 9. - N 10. -P.356-361.
47. Carlson E., Hedberg A. The beta-adrenoceptor concept. In: "Beta-blockade and anaesthesia" Ed. by PJ. Poppers. Acodemic P, New York.- 1980 -P. 17-28.
48. Caritis S.N., Edelstone D. I., Mueller-Heubach E. Pharmacologic inhibition of preterm lador // Amer. J. Obstet. Gynec. 1979. -V. 133. - P. 557-559.
49. Chavis., van Vyve T., Chanez P., Farce M., Bousquet J., Michel F.B., Go-bard P. Leukotriene E4 plasma levels in adult asthmatic patients with variable disease severity // Allergy. -1997. V.52. -N 5,- P. 589-592.
50. Chuchalin A.G., Shmushkovich B.I., Ahul'tsina I.D., Kopyltv I.D. Organs of respiration and prostaglandins // Ter. Arkh. 1979. - V.51. - N 4. -P. 102-112.115
51. Church M.K. The human mast cell // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -V. 99,-N2.-P. 155-160.
52. Church M.K., Howarth P.H. et al. //J. Allergy. Clin. Immun. 1985. -V. 75.-P. 195.
53. Church M.K., Young K.D. // Br. J. Pharm. 1983. - P. 677-679.
54. Cromy V., Kukla R., Hornakova M., Malimankova A., Belusa I. // Diagn. Lab.-1975. V. 11.-P. 231.
55. Cullum V.A., Farmer J.B., Jack D., Levy G.P. Salbutamol: a new, selective beta-adrenoceptive receptor stimulant // Br. J. Pharmacol. 1969. -V. 35,-N l.-P. 141-151.
56. Cuthbert M.F. Prostaglandins and asthma // Br. J. Clin. Pharmacol. 1975. -V.2.-N.4.-P. 293-295.
57. Daly M. J., Farmer J.B. Bronhodilator treatment of obstructive airwaydiseas // Br. J. Pharm. 1971. - V. 43. - P. 624-638.
58. Daly M.J., Farmer J.B., Levy G.P. Comparison of the bronchodilator and cardiovascular actions of salbutamol, isoprenaline and orciprenaline in guinea-pigs and dogs // Br. J. Pharmacol. 1971. - V. 43. - N 3. - P. 624638.
59. Das U.N., Padma M.C. Role of prostaglandins in bronchial asthma // Med. Hypotheses. 1979,- V.5. - N. 12. -P. 1317-1321.
60. De Blie J. Les beta-2-adrenergiques on inhabition daus l'asthme de 1'enfant. Les effects secondares nefastes semblent pratiquement nuls // Rev. Prat. (Paris). 1987. - N 9. - P. 11-14.
61. Eling T.E., Anderson M.W. Studies on the biosynthesis, metabolism and transport of prostaglandins by the lung // Agents Actions. 1976. - V.6. -N.4.-P. 543-546.
62. Facio F„ Lafortuna C. // Chest. 1981. -P. 827-830.
63. Falck Larsen J., Hansen M.K., Hesseldahl H. et al. Ritodrine in the treatment of premature labour // Brit. J. Obstet. Gynec. 1980. - V.7. - P.949-950.
64. Fastner Z. Drugs affecting autonomic functions or the extrapyramidal system//Amsterdam: SEDA. 1982. - P. 135-144.
65. Furchgott R.F. Hie classification of adrenoceptors (adrenergic receptors): an evaluation from the startpoint of receptor theory. In.: Catecholamines. Handbook of experimental pharmacology. // Berlin. 1972. - P.283-301.
66. Gleiter C.H., Schreed K.H., Goldbach S. et al. // Fenoterol increases erythropoietin concentrations during tocolysys // Br. J. Clin. Pharmacol.- 1998. -V.45.-N.2.-P. 157-159.
67. Gray B.J., Frame M.H., Costello J.F. A Comparative Double-Blind Study of the Bronchodilator Effects and Side Effects of Inhaled Fenoterol and Terbutaline Administered in Equipotent Doses // Brit. J. Dis. Chest. -1982. V.76. - N.4. - P. 341-350.
68. Greening A.P., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higherdose corticosteroid//J. Asthma. 1995. - V.32. -N.3. -P. 241.
69. Grove A., Lipworth B.J. Bronchodilator subsencitivity to salbutamol after twice daily erol in asthmatic patients // Lancet. 1995. -N.8969. - P. 201206.
70. Harrison J.K., D'Angelo D.D., Zeng D.W., Lynch K.R. Pharmacological characterization of rat alpha-2-adrenergic receptors // Mol. Pharmacol. -1991,- V.40. -N 3. P. 407-412.117
71. Harrison J.A., Pearson W.R., Lynch K.R. Molecular characterization of alpha-1 and alpha-2-adrenocehptors 11 Trends Pharmacol. Sci. 1991. -V.12. - P. 62-67.
72. Hawker F. Pulmonary oedema associated with p2-simpathomimetic treatment of premature labor // Anaesth. Intensive Care. 1984. - V.12 -P.143-145.
73. Heinsimer J.A., Lefkowitz R.J. Adrenergic receptors: biochemistry, regulation, molecular mechanism and clinical implications // J. Lab. Clin. Med. 1982.-V. 100.-P. 641-658.
74. Hieble P.J., Ruffolo R.R. // Subclassification of the ^-adrenoceptors // Pharmacol. Commun. 1995. V.6. -N 1. -P. 183-193.
75. Hildebrandt R., Weitzel H.K., Gundert-Remy U. Hypokalemia in pregnant women treated with the beta-2-mimetic drug fenoterol a concentration and time dependent effect //J. Perinat. Med. - 1997. - V.25 - N 2. - P. 173-179.
76. Hodge H.C., Sterner J.H. Tabulation of toxicity classes //Am. Industr. Hyg. Ass. Quart. 1943. -V. 10. - P. 93.
77. Hollenga C., Haas M., Deinum J.T., Zaagsma J. Discrepancies in lipolytic activities induced by beta-adrenoceptor agonists in human and rat adipocytes // Horm. Metab. Res. 1990. - V.22. - N 1. - P. 17-21.
78. Huescar Ramos A., Rodrigues Vergava J.L., Parra Marquez V. et al. // Ef-fecto de una droga betamimetica 'Th 1165a, sobre las niveles de dlucemia materna y fetal //Acta paediatr. esp. 1977. - V.35. - P. 187-188.
79. Hyvarinen A., Nikkila E. // Clin. Acta. 1962. - V. 7 - P. 140.86. lablokow D.D., Galibina A.I., Volkow V.T. Data from the last 10 years on the clinical aspects of bronchial asthma // Sov. Med. 1971. V. 34. - N 8. -P. 72-77.118
80. Iddekinge B. van, Gobatz L., Seaward P.G.R., Hofmeyr g. J. Pulmonary Oedema afte Hexoprenaline Administration in Preterm Labour // S. Afr. Mtd. J. 1991. - V.79. -N 10. - P. 620-622.
81. IlcaZ. // Zscr. Inn. Med. 1962. - V.17. -N 2. - P. 83.
82. Jaques D., Christie Pandora, Polla B.S. Intolerance a raspirine // STV=Sang, Thrombose, vaisseaux. 1994. - V.6. - N.7. - P. 467-472.
83. Johnson M. The pharmacology of salmeterol // Lung. 1990. - V.168. Suppl. 115-119.
84. Johnson M. Salmeterol // Med. Res. Rev. 1995. - V.15. - N.3. - P. 225257.
85. Joubert J.R., Shephard E., Mouton W., Van Zyl L., Viljoen I. Non-steroid anti-inflammatory drugs in asthma: dangerous or useful therapy? //Allergy. 1985. - V.40. -N.3. - P. 202-207.
86. Kaminskaia G.O. Role of prostaglandins E and F 2 alpha in pulmonary physiology and pathology //Probl. Tuberk. 1982. -N.5. - P. 71-74.
87. Ranto I., Allonen H., Kulmala T. et al. Interaction between propoxyphyl-line and salbutamol // Int. J. Clin. Pharmacol., Ther. Toxicol. 1981. -V.19.-P. 346-348.
88. Kennedy M.C.S., Simpson W.T. Anti-asthmatic activity of newey syn-thesited P-agonists //Br. J. Die. chest. 1969. - V.63. - P. 165-174.
89. Khanna P.B., Davies R. // Hallucinations associated with administration of salbutamol via a nebulizez //Brit. Med. J. 1986. - V.292. - P. 14301432.
90. Klion A.D. Widal on the aspirin triad and induction of tolerance // Allergy Proc. 1993. - V. 14. -N.5. -P 371-372.
91. Kubli F. // Europ.J. Obstet. Gynnecol. 1983. - V.15. - N.4/6. - P.404-406.
92. Kught J.A., Anderson S., Rawle J.M. // Clin. Chemistry. 1972. - V.18. -P. 199.119
93. Lafortuna C, Facio F. //Respiration. 1984. - V.45. - P. 67-70.
94. Lands A.m. et al. Molecular characterization of ß-adrenoceptors // Nature. -1967.-V.214.-P. 597.
95. Lenney W., Pedersen S., Bonner A.I., Ebbutt A., Jenkins M.M. Efficacy and safety of salmeterol in childhood asthma // Eur. J. Pediatr. 1995. -V.154. -N.12. - P. 983-990.
96. Leslie D., Coats P.M. Salbutamol-induced diabetic ketoacidosis // Brit. Med. J. 1977. - V.2. - P. 768-769.
97. Lipworth B.J., Clark R.A., Dhillon D.P., McDevitt D.G. // Subsensivity of ß-adrenoceptor responses in asthmatic patients taking regular low dose inhaled salbutamol //Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - V.38. - P. 203-205.
98. Löser H., Steinkamp U., Müller K.M. et al. Kardiotoxische Wirkung des Tokolytikums Fenoterol beim Neugeborenen // Münch. Med. Wschr. -1981.-Bd. 123.-S. 49-51.
99. Lunde I. Drug effecting autonomic functions or the extapyramidal system //Amsterdam: SEDA. 1986. -P. 115-121.
100. Laifer S.A., Chodgaonkar R., Caritis S.N., Dubin N.H. // Amer. J. Obstet. And Gynecol. 1991. -V. 164. -N.l. -P 375.
101. Maconochi I.G., Forster I.K. Molecular biology of receptors: in plicatien for lung disease. Pharmacology new beta-agonists // Br. J. Clin. Pharmacol. 1990.-V.29.-P. 632.
102. Man C.Y., Sheehan R.C., Smich J., Ventresca G.P. // Effects ß^ß-adrenoceptor blocade on the systemic activity of the long-acting ß2-adrenoceptor agonist salmeterol //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1995. - V.39. -N.5.-P. 587-588.
103. Massi-Behedetti M. et al. //Biochemistry. 1982. - V.10. -P. 12.120
104. MeinenK., RaiinM., Henner M., Rominger K.L.,Könitz T // Oral tocolytic therapy with clenbuterol clinical facts // Z. Geburtshilfe Perinatol. - 1988. - V.192. -N.4. - P. 163-168.
105. Mellauer B., Rouleau J.I, Burgess J.H. Demetrial arrythmogenic and sustained beneficial hemodynamic effects of oral saldutamol in patients with chronic congestive heart failure // Amer. Heart. J. 1985. - V.109. - P. 840-843.
106. Minneman K.P. // Pharmcol. Rew. 1988. - V.40. - P. 87-119.
107. Mitsunobu F., Mifirne T., Hosaki Y., Ashida K. et al. // Different roles of histamine and leukotriene C4 in the airways between patients with atopic and nonatopic asthma // J. Asthma. 1998. - V.35. - N.4. - P. 367-372.
108. Moore-Gillon J. Volmax (salbutamol CR 8 mg) in the management of nocturnal asthma // The Eur. Respir. J. 1988. - V.l(2). - P. 306.
109. Nelson H.S. //Beta-adrenergic receptors: biochemical mechanisms of physiological regulations // J. Allergy Clin. Immunol. 1986. - V.77. -P.771-785.
110. Nevala R., Vaali K, Peitola A. et al. Comparison of the effects of nitric oxide donors and the ß2-agonist salbutamol on the rat bronchial muscle in vitro //Hum. and Exp. Toxicol. 1995. - V. 14.-N.10.-P. 832.
111. Newhouse M.T., Chapman K.R., McCallum A.L., Abboud R.T. et al. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma//Chest. 1996. - V.110. -N.3. -P. 595-603.
112. Nielsen N. et al. // Salbutamol controlled release (Volmax) A comparison with standart salbutamol tablets (ST) in treatment of chronic obstructive airway diseace (COAD) // The Eur. Respir. J. - 1988. - V.l - N2. - P. 306.
113. Nogrady S.O., Hartley J.P.R., Seaton A. //Metabolic effects of intravenous salbutamol in the course of acute severe asthma // Thorax. 1977. - V.32. -P. 559- 561.
114. O'Brien J.A.D., Fitzgerald-Fraser J., Lewin I.G. et al. // Hypokalemia due to salbutamol over dosage Ii Brit. Med. J. 1981. - V.282. - P. 1515-1516.
115. Oganov R.G., Maslennikova G.Ya. // Asthma-mortality in Russia between 1980 and 1989. //Eur. Respir. J. 1999. - V.13. -N.2. - P. 287-289.
116. Parker S.S. et al. // Effects of terbutaline aerosol in reversible airway obstruction // Br. Med. J. 1971. - V.14. - P. 139.
117. Pasargiklian M., Bianco S., Allegral L., Moavero N.E. et al. // Aspects of bronchial reactivity to prostaglandins and aspirin in asthmatic patients //Respiration. 1977. - V.34. -N.2. - P. 78-91.
118. Peatfield A.C., Piper P.J., Richardson P.S. The effect of leurotriene C4 on mucin release into the cat trachea in vivo mid in vitro // Br. J. Pharmacol. -1982. V.77. - N.3. - P. 391-393.
119. Perez T., Becquart L.A., Stach B., Wallaert B., Tonnel A.B. Inspiratory muscle strength and endurance in steroid-dependent asthma // Am. J. Grit. Care. Med.- 1996. V.153. -N.2. - P. 610-615.
120. Popescu C.M., Ispas L.T. Role of prostaglandins in the physiology and physiopathology of the respiratory system // Rev,Ig. Bacteriol. Virusol. Pa-razitol. Epidemiol. Pneumoftiziol. 1984. - V.33. -N.3. - P. 195-206.
121. Quäck J. Die Therapeutische Breite (Enge) von Theophyllin // Notab. Med. 1995. - V.25.-N.3. - P. 72-73.
122. Reitberg D.P., Klarnet J.P., Carlson J.K., Schentag J.J. Effect of metronidazole on theophylline pharmacokinetics // Clin. Pharm. 1983. - V.2. -N.5-P. 441-444.122
123. Reitman S.,Frankel S. A colorimetric metod for the determination of serium glutamic oxolacetic and glutamic pyruvic transaminases // Amer. J. Clin. Path. 1957. - V.28. -N.l. -P. 56-63.
124. Salmeron S., Ellrodt A., Taravella O., Ali H.J., Ward M.S. Sympathomimetics in severe acuta asthma: Comment on the papor by McFadden and Hejal // Lancet. 1995. - N 8969.- P. 257.
125. Schilthuis M.S., Aarmoudse J.G. Fetal death associated with severe rito-drine induced ketoacidosis // Lancet. 1980 - V.l. - P. 1145-1147.
126. Schmidt D., Ruehlmam E., Branscheid D. Magnussen Y., Rabe K.F. //Passive sensitization of human airways increases responsiveness to leukotriene C4 //Eur. Respir. J. 1999. -V. 14. -N.2. - P. 315-319.
127. Sears M.R., Taylor D.R., Print C.G., Lace D.C. et al. // Regular inhaled-agonist treatment in bronchial asthma // Lancet. 1990. - V.336. -P. 1391-1396.
128. Stevens E. Prostaglandines and the aetiology of bronchial asthma // Acta. Tuberc. Pneumol. Belg. 1974. - V.65. -N.3-4. -P326-335.123
129. Shapiro G.G., Tattoni D.S., Pierson W.E. et al. Physiology of steroid dependent and non-steroid dependent asthmatic youths // Ann Allergy.- -1977. V.38. - N.4. - P. 237-241.
130. Sieriejko Z., Zietkowski Z., Rogalewska A., Chyrek-Borowska S. // Clinical evaluation of 12 week salmeterol therapy in allergic asthma patients // Pneumonol. Alergol. Pol. 1998. - V.66. -N.9-10. - P. 450-455.
131. Stiles G.L., Strasser R.H. The effect of reducing agents on the structure of mammalian beta-adrenergic receptors // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983. - V.116. -N.2. - P. 777-782.
132. Stiles G.L., Strasser R.H., Caron V.G., Lefkowitz R.J. Mammalian beta-adrenergic receptors. Structural differences in beta-1 and beta -2-subtypes revealed by peptide maps // J. Biol. Chem.- 1983. V.258. - N.17. -P. 10689-10694
133. Stiles G.L., Taylor S., Lefkowitz R.J. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding // Life Sci. 1983. - V.33. -N.5. - P. 467-473.
134. Taschkin D P., Conolly M.E., Deutsch R.I. et al. Subsensitization of 3-adrenoceptors in airways and lymphocytes of healthy and asthmatic subjects //Am Rev. Respir. Dis. 1982. - V125. - P. 185-193.
135. Vale A., Meredith T. Poisoning with Cardiorespiratory Drugs // Med. Int. -1989. N.6L- P.2522-2525.
136. Vathenen A.S., Knox A.J., Higgins B.G. et al. //Rebound increase in bronchial responsivenes after treatment with inhaled terbutaline // Lancet. -1988.-V.l.-P. 554-558.
137. Volmax Technical Monograph. Comparison of Volmax 8 mg tablets with standard salbutamol tablets. Glaxo. London. - 1989. - P. 37-40.
138. Wager J., Fredholm B., Lunell N.O., Persson B. // Metabolic and circulatory effects of intravenous and oral salbutamol in late pregnancy in diabetic and non-diabetic women// Acta. Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 1982. -V.108.-P. 41-46.
139. Weichselbaum T. //Amer. J. Clin. Pathol. 1946. - V.16. -P.40.
140. Weiner M.A., Harr in M.B., Siegel R.B., Klein G. // Seizures in a Patient Receiving Terbutaline // Amer. J. Dis. Child. 1982. - V.136. - N.12. -P. 1091-1092.
141. Whitehead M.I., Mander A.M., Hertogs K., Williams A.M., Pettingale K. // Acute Congestive Cardiac Failure in a Hypertensive women Receiving salbutamol for Premature Labour // Brit. Med. J. 1980. - V.6225. - P. 12211222.
142. Wilson J.D., Sutherland D.C. Combined beta-agonists and methylxanthines in asthma // New. Engl. J. Med. 1982. - V.307. - P. 1707-1709.
143. Wouters E. Aechivment in oral therapy of asthma Ii Brit. Med. J. 1987. -V.15.-P. 253-258.
144. Wyte R.T., Addis Y. // J. Br. Clin. Pharmacol. 1987. - V.23. - P. 65-71.
145. Yamaguchi M., Hirai K., Ohta K. et al. A beta2-agonist, procaterol, inhibits basophil migration //J. Asthma. 1995. - V.32. -N.2. - P. 125-130.
146. ZolnerN., Kirsch Z. //Z. Ges. Med. 1962. -V. 135. - P. 543