Изучение клинико-функциональных корреляций синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии

Мелешкевич, Татьяна Антоновна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Изучение клинико-функциональных корреляций синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мелешкевич, Татьяна Антоновна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение клинико-функциональных корреляций синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии

На правах рукописи

МЕЛЕШКЕВИЧ ТатьянаАнтоновна

ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КОРРЕЛЯЦИЙ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Федеральном Научно-практическом Центре Медико-социальной Экспертизы и Реабилитации Инвалидов

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Гурьева Ирина Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мкртумян Ашот Мусаелович

Доктор медицинских наук Миленькая Тамара Мирославовна

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится "_"_2004г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д.208.071.05 при Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 123995, Москва, ул. Баррикадная,

Д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан "_"_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета

Шилин Д.Е.

2005-4

J307J ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Сахарный диабет является хроническим заболеванием, приводящим вследствие осложнений к инвалидизации, несмотря на успехи медицины. По данным ВОЗ более 150 млн. человек в мире страдают сахарным диабетом; заболеваемость и общее количество больных во всех странах мира ежегодно увеличивается на 5-10%.

Многие пациенты, страдающие сахарным диабетом, живут полноценной жизнью, однако проблема инвалидизации больных приобретает все возрастающее значение. Одной из наиболее частых причин снижения качества жизни пациентов, страдающих сахарным диабетом, является "синдром диабетической стопы", представляющий собой "патологическое состояние стоп при сахарном диабете, связанное с поражением периферических нервов, сосудов, костей, кожи и мягких тканей стопы, приводящее к развитию острых и хронических язв, костно-структурных поражений или инфекционно-некротических процессов" (Резолюция научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом», 1997).

Другим осложнением сахарного диабета существенно ограничивающим качество жизни является диабетическая ретинопатия. Часто протекая бессимптомно, диабетическая ретинопатия вышла на первое место в ряду всех причин слепоты и слабовидения лиц молодого возраста и составляет 10-20% всех случаев (T.R. Friberg, 1996).

пациентов с диабетической ретинопатией. Однако данный синдром не указывает на связь патогенетических механизмов развития синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии, а указывает лишь на возможную распространенность инфекционного процесса.

Все большее внимание уделяется изучению роли патологии нервной системы в развитии "синдрома диабетической стопы" и диабетической ретинопатии (R.J.Young et al. 1998; R.G.Frykberg,1996). Однако авторами чаще всего исследуется каждая проблема в отдельности и не рассматриваются возможные механизмы их взаимосвязи. В тоже время J. Tooke, 1999, A.J.M.Boulton, 1998, И.В. Кузина, 2000, И.В. Гурьева, 2000, совершенно очевидно доказали развитие микроциркуляторной дисфункции вследствие поражения периферических нервов. Ретинопатия является проявлением в первую очередь микроангиопатии, таким образом, возникает гипотеза о возможной взаимосвязи диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы.

Практически не изучен и очень дискутабелен вопрос о влиянии дезагрегантных препаратов на течение диабетической ретинопатии, назначение которых является необходимым при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы. Имеются четкие указания о важности применения данной терапии при диабетической ретинопатии (В.Ю.Евграфов, 1996). Однако применение дезагрегантных препаратов по литературным данным может привести к появлению свежих или прогрессированию старых кровоизлияний и ухудшению течения диабетической ретинопатии (J.D.Kingham, 1998). Течение диабетической ретинопатии при проведении дезагрегантной и антикоагулянтной терапии необходимо оценить для выработки показаний и противопоказаний к ее назначению, что также послужило поводом для проведения исследования.

Таким образом, актуальность данного исследования обусловлена недостаточным количеством работ, изучающих корреляции и особенности в развитии таких поздних осложнений диабета, как синдром диабетической стопы (СДС) и диабетической ретинопатии (ДР), а также роль и место нейропатии в их развитии.

Цель исследования: изучить особенности течения диабетической ретинопатии при синдроме диабетической стопы, а также состояние глазного дна в процессе проведения дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Задачи исследования:

1. Изучить состояние глазного дна у больных с различными формами синдрома диабетической стопы.

2. Выявить влияние компенсации углеводного обмена, длительности заболевания, типа диабета, периферической сенсо-моторной и автономной нейропатии на развитие пролиферативной ретинопатии при синдроме диабетической стопы.

3. Разработать критерии прогноза течения диабетической ретинопатии в зависимости от степени тяжести периферической и автономной нейропатии.

4. Провести сравнительный анализ влияния дезагрегантной и антикоагулянтной терапии на течение диабетической ретинопатии при нейроишемическом форме диабетической стопы.

Научная новизна полученных результатов. Впервые в отечественной практике изучено состояние глазного дна при различных вариантах синдрома диабетической стопы. Выявлены наиболее типичные виды поражения глазного дна при различных формах синдрома диабетической стопы.

Впервые установлено влияние степени тяжести периферической сенсо-моторной и автономной нейропатии на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии. Разработан способ прогнозирования и расчет стадии диабетической ретинопатии при помощи балльной оценки диагностических шкал НДС (нейропатический диабетический счет) и ДАС (диабетический автономный счет).

Впервые показано влияние дезагрегантной и антикоагулянтной терапии на прогрессирование диабетической ретинопатии при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы, что позволило разработать офтальмологические противопоказания к ее применению.

Основные положения, выносимые на защиту.

У всех больных с синдромом диабетической стопы выявляется диабетическая ретинопатия на различных стадиях.

1. Основными факторами, влияющими на развитие пролиферативной ретинопатии, являлись частые гипогликемические состояния, неудовлетворительный гликемический контроль, длительность заболевания свыше 15 лет, выраженная периферическая и автономная нейропатия.

2. Прогрессирование автономной и сенсо-моторной нейропатии характеризуется высоким риском развития пролиферативной диабетической ретинопатии.

3. По результатам клинического исследования выявлено прогрессирование степени тяжести диабетической ретинопатии на фоне 3-х месячной терапии тиклопедином и пентоксифиллином и двухнедельного курса низкомолекулярного гепарина (фраксипарин) у больных с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы.

Практическая значимость полученных результатов. Полученные при исследовании данные расширяют представление о патогенезе диабетической ретинопатии, показывают значительное влияние сенсо-моторной, автономной нейропатии и нарушений микроциркуляции на прогрессирование диабетической ретинопатии и позволяют обосновать качественно новый дифференцированный подход к выбору тактики лечения и профилактики диабетической ретинопатии.

На основании полученных результатов разработаны диагностические критерии для прогноза развития пролиферативной ретинопатии. Предложено применение шкал НДС и ДАС для определения вероятности развития пролиферативной ретинопатии.

Предложена к применению формула расчета стадии диабетической ретинопатии с использованием значений НДС и АДС.

Разработан алгоритм назначения вазоактивных препаратов при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы, показания и противопоказания к их применению.

Разработанные предложения будут способствовать правильному формулированию клинико-функционального диагноза, обоснованному решению вопросов профилактики, лечения и реабилитации, позволяющих улучшить качество жизни больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы и диабетической ретинопатией.

Связь с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с отраслевой научно-исследовательской программой «Последипломное образование медицинских кадров 2002-2005 гг.», выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии последипломного образования МЗ РФ (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя: Автор лично участвовал в наборе и клинико-эндокринологическом обследовании, неврологическом осмотре с использованием современных методик оценки выраженности диабетической нейропатии, офтальмологическом обследовании больных. Участвовал в обучении всех групп пациентов в соответствии с программой исследований, оказывал консультативную помощь пациентам с сахарным диабетом, выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработки материалов.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации используются в работе эндокринологических отделений ЦКБ МПС МЗ РФ и в отделении хирургии сетчатки, стекловидного тела и изменений органа зрения при сахарном диабете ГУ МНТК «Микрохирургии глаза» им. С.Н. Федорова. Материалы настоящей работы включены в работу эндокринологического отделения ФЦЭРИ и в программу практических занятий и лекционный курс на циклах тематического усовершенствования врачей по диабетической стопе, проводимых сотрудниками сектора медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях ФЦЭРИ.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на Московской научно-практической конференции "Ампутация, протезирование, реабилитация" (Россия,

Москва, 2001г.), на IV Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Россия, Санкт-Петербург, 2001г.), на 3-м Международном Совещании по Диабетической стопе (Венгрия, Балатон, 2002г), на 4-ом интернациональном симпозиуме по «Диабетической стопе» (Нидерланды, Noordwijkerhout, 2003г), на 18-ом Международном Конгрессе Диабетической Федерации (IDF, Франция, Париж, 2003г).

Диссертация апробирована на научно-практической конференции кафедры эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ и врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС МЗ РФ 17февраля 2003 года.

Публикации; По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, изданные в отечественной (6) и зарубежной (3) печати. Оформлена заявка на патент РФ «Способ профилактики осложнений после операции витрэктомии при диабетической пролиферативной ретинопатии и нарушениях гомеостаза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа». В соавторстве с Левиной Л.В., Шарафетдиновым И.Х. (РФ). - 2004106245; Заявлено 04.03.04.

Структура диссертации и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы на 163 источника (в том числе 42 работы отечественных и 121 работа иностранных авторов). Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании принимало участие 172 человека: из них 100 больных сахарным диабетом в возрасте от 22 до 76 лет (55,0±2,4 лет, М±т), среди них мужчин 47%, женщин 53%, с длительностью сахарного диабета от 2 до 27 лет (13,9±1,7 лет). Все больные были распределены на 4 группы: с нейропатией (НП, n=25), нейропатической язвой нижних конечностей (НЯ, n=21), с диабетической остеоартропатией (ОА, n=35), с нейроишемической язвой (НИЯ, n=19).

Обследована контрольная группа практически здоровых лиц для исследования кардиоинтервалографии, состоящая из 30 человек без сахарного диабета и признаков поражения сердечно-сосудистой системы: 14 женщин и 16 мужчин в возрасте от 25 до 69 лет (41,0+2,2).

Группа больных с нейроишемическими поражениями (НИП) состояла из 42-х человек для изучения влияния дезагрегантной терапии на течение диабетической ретинопатии с СД 2-го типа с длительностью диабета от 2 лет до 27 лет (13,9±2,4), в возрасте от 50 до 76 лет (64,0±2,5 лет), среди них было 20 мужчин и 22 женщины.

Диагностика периферической сенсо-моторной нейропатии осуществлялась при помощи общепринятого комплексного неврологического клинико-инструментального обследования, включающего в себя шкалу признаков - НДС -нейропатический дисфункциональный счет (M.J. Young, 1993; PJ. Dyck, 1992). Оценка наличия и степени тяжести периферической сенсо-моторной нейропатии проводилась на основании исследования порогов 4 видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной и вибрационной) и исследования рефлексов (ахилловых и коленных).

Исследование чувствительных нарушений проводилось при помощи следующих стандартизированных тестов, принятых в международной практике для исследования периферической сенсо-моторной нейропатии:

- тактильной при помощи волокон ваты (легкое касание);

- болевой при помощи укола тупой иглой;

- температурной при помощи прибора "Tip-term", имеющего 2 конца для прикосновения, изготовленные из материалов с различной теплопроводностью;

вибрационной чувствительности при помощи градуированного неврологического камертона (tuning fork), вибрирующего с частотой 128 Гц или биотезиометра ("BIO-MEDICAL INSTRUMENT CO.", США).

Порог вибрационной чувствительности (ПВЧ) исследовался на уровне дистальной головки 1 плюсневой кости и на уровне внутренней лодыжки. Диагноз периферической сенсо-моторной нейропатии устанавливался на основании значения НДС £ 5 баллов (MJ. Young, 1993).

Степень нарушения автономной иннервации определялась на основании исследования 5 кардиоваскулярных рефлексов: анализа R-R интервалов во время обычного дыхания, глубокого дыхания, пробы Вальсальвы, анализа изменения АД во время ортопробы и пробы с изометрическим напряжением. Общая сумма баллов оценивалась нами как Диабетический Автономный Счет (ДАС) (D.JJEwing, 1986). Значение ДАС <2 расценивалось как вариант нормы. Регистрация ЭКГ во 2-ом стандартном отведении выполнялась с использованием компьютерного программно-аппаратного комплекса "РЕАКАРД" (ЕврАзия Ко, Лтд., 1992) в Центре "Диабетическая стопа".

Состояние артериального кровотока нижних конечностей исследовалось при помощи ультразвуковой допплерографии (УЗДГ), включавшей аускультативный анализ сигналов кровотока, измерение регионарного артериального давления (РАД) на двухканальном флоуметре Биомед 2 (БИОСС, Россия) в отделе прогнозирования реабилитации ФЦЭРИ, также проводился расчет плече-лодыжечного индекса (ЛПИ) на аппарате "Спектр-2" (Зеленоград, Россия) в Центре "Диабетическая стопа". Для расчета ЛПИ производилось измерение систолического давления на 2-х плечевых и 4-х лодыжечных артериях.

Всем находящимся в исследовании пациентам проводилось комплексное обследование органа зрения в МНТК «Микрохирургии глаза» им. С.Н.Федорова, включающее в себя: визометрию при помощи аппарата Ротта, рефрактометрию, биомикроскопию с помощью щелевой лампы ЩЛ-2М, прямую и обратную офтальмоскопию на фоне медикаментозного мидриаза, избирательную флюоресцентную ангиографию глазного дна, измерение порога электрической чувствительности и критической частоты слияния мерцаний (КЧСМ) на разные цвета осуществлялся с помощью электростимулятора "Элдос", УЗИ глаза и избирательную фоторегистрацию при помощи фундус-камеры.

Анализ результатов проводился с использованием параметрических и непараметрических статистических методов, обработка данных произведена с использованием прикладных компьютерных программ статистической обработки базы данных DBASE, STAT4, STATISTICA, SPSS. Для оценки достоверности

метода проводилось вычисление показателей чувствительности, специфичности и достоверности, а также относительного риска (ОР) с применением соответствующих формул и использованием 4-х польной таблицы (М .ЮатрЬеП, 1966). Для расчета достоверности ОР использовался метод X2. Все приводимые в автореферате величины выражены средней арифметической и ее ошибкой (М±т).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

При анализе клинических характеристик групп было выявлено, что пациентов молодого возраста, средний возраст составил 48,7±2,6 года, с преобладанием СД 1 типа (в 61% случаев). Среди больных с нейро-ишемической формой синдрома диабетической стопы отмечалось преобладание пациентов пожилого возраста со средним возрастом 67,2±1,9 года, в 95% случаев страдающих СД 2 типа (таблица 1). У больных с нейропатической язвой и остеоартропатией отмечалась наибольшая длительность сахарного диабета и худшая компенсация СД, в группе с остеоартропатией (ОА) уровень НЬА1(%) составил 13,8%±0,5%, а в группе нейропатических язв 10,6%±0,7% (таблица 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика выделенных групп больных.

Группы СДС/ п Гипогликемии НЬА1, % Длительность Тип СД (1/2)

(%) п СД п (%)

ПН-25 8 32 9,6±0,4 9,2±1,4 4/21 12/88

НЯ-21 2 57** 10,6+0,7 16,2±2,2 8/13 38/62

ОА-35 27 77** 13,8±0,5* 17,9+1,4* 21/14 60/40*

НИЯ-19 5 26 8,8±0,6 12,1±1,9 1/18 5/95

*- р < 0,05 по сравнению с НИЯ и ПН; **- р < 0,05 по сравнению с НИЯ;

Для изучения факторов, влияющих на развитие диабетической ретинопатии (ДР) нами проведен анализ зависимости прогрессирования ДР от типа, длительности СД, частоты гипогликемических состояний, НЬА1(%). Все отмеченные нами гипогликемии носили характер легких, т.е. не требовали посторонней помощи. Частыми считались гипогликемии, возникающие чаще, чем 1 раз в день. Наибольшее количество гипогликемии наблюдалось у больных с ОА

(77%) и НЯ (57%), а самое низкое количество гипогликемии наблюдалось у больных с НИЯ (26%). В ходе корреляционного анализа между пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) и типом сахарного диабета получены следующие коэффициенты г=0,22 для СД 2 типа и г=0,34 для СД 1 типа, между ПДР и частотой гипогликемии (г=0,44, р<0,01), между ПДР и НЬА1 (г=0,45, р<0,01) и между ПДР и длительностью СД ( г=0,43, р<0,01). Полученные данные свидетельствуют о наличии корреляционной связи умеренной силы для всех исследуемых факторов. Мы предположили, что существуют дополнительные факторы, влияющие на развитие ПДР.

Так как наибольшее количество ПДР было выявлено в группах диабетической стопы (ДС), характеризующихся высокой степенью нейропатии (89% пролиферативных форм отмечалось в группе ОА и 59% в группе НЯ) была выдвинута гипотеза о возможном влиянии периферической и автономной нейропатии на пролиферацию сосудов глазного дна (таблица 2).

Таблица 2.

Распределение по формам диабетической ретинопатии.

Группы СДС/п НПДР п (%) ПДР п (%)

ПН-25 19 76 6 24

НЯ-21 10 48 11 52**

ОА-35 4 11* 31 89*

НИЯ-19 18 95 1 5

*- р < 0,05 по сравнению с НЯ, НИЯ и ПН; **- р < 0,05 по сравнению с НИЯ;

С этой целью нами произведено детальное исследование периферической и автономной нейропатии в исследованных группах. При анализе результатов поражения периферической нейропатии, оцененных в баллах НДС отмечено, что пациенты с ОА и НЯ (с наибольшей частотой ПДР) характеризовались более выраженным нарушением чувствительности, реализуемым по тонким волокнам (болевой и температурной) по сравнению с остальными группами. Уровень нарушения чувствительности, выраженной в баллах НДС, по тонким волокнам составил в группе ОА - 7,9±0,3 баллов и в группе НЯ - 6,6±0,7 баллов при р<0,05. Пациенты с НИЯ (с наименьшим количеством пролиферативных форм ДР) имели

самый низкий уровень поражения тонких волокон 3,0±0,2 баллов по сравнению с другими группами при р<0,05.

Пациенты с ОА также характеризовались более выраженным нарушением вибрационной и тактильной чувствительности по сравнению с остальными группами. Уровень НДС у больных с ОА по толстым волокнам составил 7,1±О,3 баллов. Пациенты с НИЯ имели самый низкий уровень поражения толстых волокон, составивший 3,7±0,2 по сравнению с другими группами (р<0,05). Полученные результаты еще раз позволяют подтвердить данные о значительном влиянии периферической сенсо-моторной нейропатии на развитие поражений стоп при сахарном диабете.

Для выявления особенностей поражения периферического нерва, был использован коэффициент К, не зависящий от абсолютных значений анализируемых параметров, отражающий соотношение степени нарушений функции тонких и толстых волокон в баллах НДС, по формуле 1:

К = тонкие волокна (баллы) / толстые волокна (баллы). (1)

Для больных с О А и НЯ являлось характерным К>1,0, свидетельствующее о преобладающем поражении тонких волокон, при этом в группе ОА (с наибольшим процентом пролиферативной диабетической ретинопатии) уровень К составил 1,1+0,08, а пациенты с НИЯ имели самый низкий уровень К=0,8±0,06 (таблица 3).

Таблица 3.

Значения коэффициента К в исследуемых группах.

Группы ДС НП НЯ ОА НИЯ

Значения К 0,93+0,08 1,02+0,06* 1,14+0,03* 0,82+0,06

*- р < 0,05 по сравнению с НИЯ.

Исследована корреляционная зависимость между коэффициентом К и диабетической ретинопатией, при этом выявлена корреляционная связь: г=0,56 при р<0,01.

На основании проведенного анализа сделано заключение, что коэффициент К может быть использован в качестве прогностического критерия возникновения

ПДР. При этом при значениях К равном и выше 1,1 (ОР= 4,3) можно прогнозировать возникновение пролиферативной диабетической ретинопатии с чувствительностью 83%, специфичностью 98% и точностью 85%. Таким образом, можно сделать вывод о том, что при преобладающем поражении тонких волокон отмечается высокий риск возникновения ПДР, что возможно связано с преимущественным нарушением симпатической иннервации микрососудов, развитием шунтирования с феноменом обкрадывания, что способствует развитию зон гипоперфузиии и ишемии.

Наибольшая выраженность нарушений сенсо-моторной иннервации по показателю НДС в группах с ОА и НЯ (с наиболее часто встречаемой ПДР) по сравнению с другими группами позволила предположить наличие взаимосвязи между этими осложнениями СД. Выявлена корреляционная зависимость между периферической диабетической нейропатией и диабетической ретинопатией и установлена корреляционная связь: г=0,59 при р<0,001.

На основании вышеизложенного сделан вывод о возможности использования шкалы НДС для прогностического анализа развития диабетической ретинопатии. При этом рассчитаны чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность, показатели воспроизводимости и соответствия. На основании проведенного анализа сделано заключение, что шкала НДС может быть использована в качестве прогностического критерия возникновения ПДР. При значениях шкалы НДС выше 19 можно прогнозировать возникновение пролиферативной диабетической ретинопатии с ОР=17,6, с чувствительностью 85%, специфичностью 74%, положительной прогностической ценностью 76% и показателем соответствия 80%. Полученные данные позволили выдвинуть предположение о важной роли сенсо-моторной нейропатии в развитии диабетической ретинопатии (рисунок!).

7 10 13 18 18 20 22 24 26 НДС В баллах

Рисунок 1. Относительный риск (ОР), чувствительность(ЧВ), специфичность (СП) использования шкалы НДС для прогноза пролиферативной диабетической ретинопатии

В исследованных группах оценена автономная нейропатия. Наиболее выраженное поражение симпатической и парасимпатической иннервации отмечался у пациентов с ОА (Ме-8), которое достоверно отличалось от других групп пациентов (р<0,05). Умеренно выраженное поражение симпатической и парасимпатической автономной иннервации отмечалось в группе НЯ (Ме-6), однако достоверно значимых отличий между группами НИЯ и НП отмечено не было.

Полученные результаты согласуются с данными других исследователей. В 1992 году A. Kгolewsky с соавторами установили четкую ассоциативную связь между автономной нейропатией и ДР, доказав, что кардиальная автономная нейропатия может служить маркером в развитии ДР. У пациентов с кардиальной автономной нейропатией отмечалась пролиферативная стадия ДР в 80 % случаев. Подтверждением влияния автономной нейропатии на ДР может служить увеличение объемного кровотока в периферических сосудах. Изучение состояния кровотока в сетчатке у больных с различными стадиями показало, что кровоток в сетчатке повышен у лиц без ретинопатии или с начальными ее признаками, незначительно повышен при умеренно выраженной ДР и находится в пределах нормального у лиц с далекозашедшими стадиями ДР ^^.^^^^1990).

Аналогичные изменения обнаружены в капиллярах гломерулярных клубочков, мышц, подкожной клетчатки.

В нашем исследовании наибольшая выраженность автономной нейропатии в группах больных с наиболее часто встречаемой ПДР, позволила предположить наличие взаимосвязи между этими осложнениями СД (рисунок 2)

10 8

2 0

ПН НЯ ОА НИЯ

*- р < 0,05 по сравнению с ПН и НИЯ;

Рис 2. Значение шкалы диабетического автономного счета в группах обследованных пациентов.

При проведении корреляционного анализа была выявлена сильная корреляционная зависимость между автономной диабетической нейропатией и диабетической ретинопатией, г=0,68, р<0,001.

Проведенные расчеты позволили использовать шкалу АДС для прогностического анализа развития диабетической ретинопатии. При значениях шкалы АДС выше 5 с ОР=76,7 можно с чувствительностью 98%, специфичностью 77%, положительной прогностической ценностью 79% и показателем соответствия 86% прогнозировать возникновение пролиферативной диабетической ретинопатии, р<0,001.

Исходя из вышеизложенного, сделан вывод о возможном взаимном влиянии периферической и автономной ретинопатии на развитие и прогрессирование диабетичесокй ретинопатии. При этом построено наилучшее линейное приближение (то есть регрессия) диабетической ретинопатии по значению шкалы НДС и значению шкалы АДС для различных групп больных.

Получен множественный коэффициент корреляции между диабетической ретинопатией и совокупностью значений шкал НДС и АДС, г=0,75, р<0,05, то есть,

получена сильная корреляционная зависимость между прогрессированием диабетической ретинопатии и периферической и автономной нейропатией,. Нами впервые предложена формула для вычисления стадии диабетической ретинопатии (СДР), средняя ошибка оценки (8)=0,15:

СДР=0,85+ 0,05х значение НДС+ ОДх значение АДС (2)

При этом полученные значения 0-1,4 соответствуют I стадии (непролиферативной диабетической ретинопатии).

Значения 1,5-2,4 - П стадии (препролиферативной диабетической ретинопатии)

Значения 2,5 и выше - Ш стадии (пролиферативной диабетической ретинопатии). Для проспективного анализа влияния нейропатии на развитие ПДР нами проведено динамическое наблюдение двух групп больных с СД 2-го типа с нейропатической и нейроишемической язвой (НЯ и НИЯ), сравнимые по возрасту, длительности СД, компенсации СД по уровню НЬА1. В группе НИЯ проводилась сосудистая терапия, в группе НЯ сосудистая терапия не проводилась, в обоих группах была прослежена эволюция в процессе развития ДР в течение 2-х лет. В начале исследования в сравниваемых группах проведено офтальмологическое обследование пациентов.

НР1 НР2 ПДР1 ПДР2

р < 0,05- группы НЯ от группы НИЯ Рисунок 3. Изменения стадий ДР в исследованных группах в динамике.

Большее количество пролиферативных форм отмечается у пациентов в группе НЯ с более выраженным поражением периферической и автономной нервной систем, р<0,05. При динамическом наблюдении в группе НЯ количество больных с пролиферативной ретинопатией увеличилось на 15,7%, соответственно количество больных с ПДР составило в конце наблюдения 47,4%. В группе НИЯ количество пролиферативных форм увеличилось на 5,5%, что значительно ниже по сравнению с группой НЯ и стало составлять 11,1%, что также достоверно ниже по сравнению с группой НЯ, р<0,05 (рисунок 3).Данный факт может быть связан с большим прогрессированием нейропатии в группе НЯ, по сравнению с НИЯ. Это было подтверждено динамическим исследованием НДС и АДС в исследуемых группах, в которых статистически достоверно увеличился уровень АДС и НДС в группе НЯ, что свидетельствует об ухудшении состояния периферической и автономной нейропатии, тогда как в группе НИЯ увеличение АДС и НДС было незначительным, (рисунок 4)

АДС1 АДС2 НДС1 НДС2

р < 0,05 в группе НЯ начального исследования (1) от динамического (2)

Рисунок 4.Изменения значений АДС и НДС в исследуемых группах в

динамике.

Таким образом, подтверждается тот факт, что нейропатия оказывает значительное влияние на развитие диабетической ретинопатии, наиболее ярко эта взаимосвязь прослеживается при нарастании автономной нейропатии.

Проведен сравнительный анализ влияния различной дезагрегантной терапии на течение диабетической ретинопатии в группе больных с нейроишемическими

поражениями (НИП). Для исследования была отобрана группа пациентов с СД 2 типа из 42-х человек, сравнимых по возрасту, длительности и компенсации диабета. Пациенты распределены на 4 группы в зависимости от проводимого лечения: пентоксифиллином, тиклопидином, фраксипарином и группа контроля для сравнительного анализа прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с нейроишемическими поражениями без проведения курса дезагрегантной терапии. В группе НИЯ проводилась сосудистая терапия, представленная тремя препаратами: пентоксифиллин (трентал) по 1200мг в день в течении 3-х месяцев, тиклопидин (тиклид) по 250мг в день в течение 3-х месяцев, НМ гепарин (фраксипарин) 0,3 подкожно - 1 раз в день в течении 10-14 дней. Все исследуемые группы не различались по степени выраженности нейропатии. Всем находящимся в исследовании пациентам проводилось офтальмологическое обследование перед началом лечения и в конце курса терапии.

В начале исследования наблюдалось практически одинаковое количество пациентов, имеющих диабетическую ретинопатию в непролиферативной и препролиферативной формах, и только один пациент, получающий тиклид, имел пролиферативную ретинопатию (рис.5). При анализе начального и динамического исследования отмечено, что наиболее значимые изменения глазного дна произошли у пациентов, получающих трентал, возросло количество препролиферативной ДР на 20 %, р<0,05 по сравнению с группой контроля, появился новый случай пролиферации в процессе наблюдения, менее выраженные изменения произошли у пациентов принимающих фраксипарин, частота препролиферативной ДР возросла на 18%, р<0,05 по сравнению с группой контроля, новых случаев пролиферативных изменений выявлено не было. Наименее выраженные изменения произошли в группе пациентов, получающих тиклид, случаи препролиферации увеличились на 9% и даже у пациента, имеющего пролиферативную форму ретинопатии, ухудшения замечено не было. В группе контроля не отмечено через 3 месяца ухудшения состояния глазного дна (рисунок 5)

Рисунок 5. Изменения глазного дна в динамике лечения у пациентов, получающих дезагрегантную и антикоагулянтную терапию.

При сравнении применяемых препаратов по критерию однородности X2 пентоксифиллин различался от тиклопедина, р<0,05, достоверных различий между остальными препаратами не выявлено. Для оценки прогностической значимости применения вышеуказанных препаратов рассчитан относительный риск ОР, чувствительность и специфичность для каждого применяемого препарата. На основании проведенного анализа сделано заключение, что вероятность прогрессирования диабетической ретинопатиии при проведении дезагрегантной терапии отмечается для трентала с ОР-8,57, чувствительностью 100%, специфичностью 79% при р<0,05, вероятность для тиклида ОР-2,01. Таким образом, препараты дезагреганты и антикоагулянты необходимо применять с осторожностью при диабетической ретинопатии для лечения нейроишемического варианта СДС. Полученные данные следует оценить при проведении проспективного обширного исследования.

Для определения показаний и противопоказаний к назначению дезагрегантной терапии было рассчитано ОР, чувствительность и специфичность для прогрессирования диабетической ретинопатии при проведении дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Согласно полученным данным высокий риск прогрессирования ДР при назначении дезагрегантной терапии на стадии препролиферации, заметно увеличивается количество кровоизлияний и венозных аномалий, течение диабетической ретинопатиии приобретает угрожающий характер для развития пролиферативных очагов. На стадии непролиферативной ретинопатии риск дальнейшего развития диабетической ретинопатии не велик. При пролиферативной ретинопатии применение дезагрегантной терапии может повлечь за собой серьезные осложнения пролиферативной стадии ДР с ОР 4,20 с чувствительностью 100% и специфичностью 79%.

Таким образом, возможность применения дезагрегантных препаратов при наличии у пациентов диабетической ретинопатии может быть оценена следующим образом (таблица 4.)

Таблица 4.

Показание к применению дезагрегантов и антикоагулянтов при различных

стадиях ДР.

Непролиферативная ретинопатия ОР=1,83 Препролиферативная ретинопатия ОР=3,73* Пролиферат. Ретинопатия ОР=4,2*

Возможность применения дезагрегантов при НИП + (показана) ± (показана при угрозе потери конечности) ( не показана)

*-Согласно показаниям х2 р < 0,05 ВЫВОДЫ

1. У всех больных с синдромом диабетической стопы выявлена диабетическая ретинопатия. Непролиферативная и препролиферативная ретинопатия в 51% случаев, пролиферативной ретинопатии выявлена в 49% случаев, макулопатия в 42% случаев.

2. Основными факторами, влияющими на развитие пролиферативной ретинопатии, являлись частые гипогликемические состояния, неудовлетворительный гликемический контроль, длительность заболевания свыше 15 лет, выраженная периферическая и автономная нейропатия.

3. При диабетической остеоартропатии выявлена наиболее высокая степень поражения периферической и автономной нейропатии, сочетающаяся с пролиферативной ретинопатией в 89% случаев.

4. При динамическом наблюдении в течении 2-х лет у больных с нейропатической язвой отмечалась высокая частота новых случаев пролиферативной диабетической ретинопатии на фоне прогрессирования автономной и периферической нейропатии по сравнению с пациентами с нейроишемической язвой.

5. Выявлено прогрессирование степени тяжести диабетической ретинопатии на фоне 3-х месячной терапии пентоксифиллином в дозе 1200мг в сутки и

двухнедельного курса низкомолекулярного гепарина в дозе 0,3 подкожно 1 раз в сутки у больных с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Шкалы нейропатического диабетического счета (НДС) и диабетического автономного счета (ДАС) возможно использовать для оценки прогноза развития пролиферативной диабетической ретинопатии. При значениях НДС выше 19 баллов и ДАС выше 5 баллов отмечается высокий риск возникновения пролиферативной диабетической ретинопатии.

2. Рекомендована к практическому использованию формула для расчета стадии диабетической ретинопатии; рассчитанная методом множественной линейной регрессии:

СДР=0,85+ 0,05х значение НДС+ОДх значение АДС

Полученные значения: 0-1,4 соответствуют возможности непролиферативной стадии диабетической ретинопатии;

Значения 1,5-2,4 - препролиферативной стадии диабетической ретинопатии;

Значения 2,5 и выше - пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.

3. Назначение дезагрегантной и антикоагулянтной терапии при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы следует применять после исследования глазного дна. При наличии непролиферативной ретинопатии возможно проведение адекватной вазоактивной терапии. При препролиферативной диабетической ретинопатии дезагрегантная и антикоагулянтная терапия возможна при угрозе потери конечности под контролем состояния сетчатки. Пролиферативная ретинопатия является противопоказанием для назначения терапии, влияющей на гемокоагуляционные свойства, в связи с риском потери зрения. Контроль состояния глазного дна при применении данной терапии необходимо проводить не реже 1 раза в месяц.

4. Ведение больного с синдромом диабетической стопы должно осуществляться бригадой специалистов, в состав которой необходимо включение офтальмолога.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Слонимский Ю.А., Казей Н.С., Мелешкевич Т.А. Диабет и ваше зрение // Диабет: Образ жизни. -1997. - № 1- С.12-16.

2. Казей Н.С., Мелешкевич Т.А. Диабетическая ретинопатия // Бизнес медицина.- 1998. - апрель. - С. 10-12.

3. Мелешкевич Т.А., Гурьева И.В., Аметов А.С. Клинико-функциональные корреляции синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии //Материалы 4-го Всероссийского Конгресса Эндокринологов. С-Пб, 2001, С.130.

4. Мелешкевич Т.А., Гурьева И.В., Аметов А.С. Влияние вазоактивной терапии на диабетическую ретинопатию при медико-социальной реабилитации больных с синдромом диабетической стопы // Материалы Московской научно-практической конференции «Ампутация, протезирование, реабилитация. Настоящее и будущее». М.,2001,С. 182-183.

5. Мелешкевич Т.А., Гурьева И.В., Аметов А.С. Медико-социальная реабилитация больных с сочетанным поражением органа зрения и ишемической формой синдрома диабетической стопы при проведении вазоактивной терапии // Материалы Российской научно-практической конференции «Медико-социальная экспертиза, медико-социальная реабилитация и реабилитационная индустрия на современном этапе». М., 20-21 декабря 2001, С.141-142.

6. Гурьева И.В., Котухова Я.И., Мелешкевич Т.А. Диабетическая стопа. Возможно ли эффективное предотвращение? // Русский Медицинский Журнал. -2ОО2.-Т.9.-№24.-С.4-7.

7. Meleshkevich T.A., Gurieva I.V., Ametov I.S. Clinical and functional correlation of diabetic foot syndrome and retinopathy // II Joint Meeting of the Neurodiab and DFSG (Diabetic Foot Study Group ofthe EASD). - Hungary, Balaton, 29 August-1 September, 2002, P. 180.

8. Gurieva I. V., Kuzina I.V., Kotukhova Y.I., Meleshkevich T.A. The Diabetic Foot and Diabetic Retinopathy from the point of view of advanced Diabetic Neuropathy // 4th International Symposium on Diabetic Foot. The Netherlands, Noordwijkerhout, 22-24 May 2003, P. 104-105.

9. Meleshkevich T.A., Gurieva I.V., Ametov I.S. Influence of peripheral and autonomic neuropathy on the development diabetic retinopathy // Diabetes Metabolism, 18th International Diabetes Federation Congress. France, Paris, 24-29 August 2003, P. 343.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ДАС - диабетический автономный счет

ДОАП - диабетическая остеоартропатия

ДН - диабетическая нефропатия

ДР - диабетическая ретинопатия

ЛПИ - плече-лодышечный киндекс

НДС - нейропатический дисфункциональный счет

НИЛ -нейро-ишемические поражения

НИЯ - нейро-ишемическая язва

НП - нейропатия

НПДР -непролиферативная диабетическая ретинопатия

НЯ -нейропатическая язва

ПВН - периферическая вегетативная нейропатия

ПДР -пролиферативная диабетическая ретинопатия

ПрПДР - препролиферативная диабетическая ретинопатия

СД 1 - сахарный диабет 1 типа

СД 2 - сахарный диабет 2 типа

СДР - стадия диабетической ретинопатии

СДС - синдром диабетической стопы

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

Подписано в печать 21.04.2004 г. Заказ К°2£Гот 23, 04 Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Дом печати «Столичный бизнес», 103062, г. Москва, ул. Покровка, 47/24

rum

РНБ Русский фонд

2005z4 13071

Оглавление диссертации Мелешкевич, Татьяна Антоновна :: 2004 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Специальные методы исследования

2.4 Методы статистического .анализа

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Анализ факторов, влияющих на течение диабетической ретинопатии

3.2 Влияние периферической нейропатии на развитие диабетической ретинопатии

3.3 Влияние автономной нейропатии на развитие диабетической ретинопатии

3.4 Взаимное влияние автономной и периферической нейропатии на развитие диабетической ретинопатии

3.5 Анализ влияния нейропатии на развитие диабетической ретинопатии при динамическом наблюдении

3.6 Влияние вазоактивной терапии при нейроишемическом поражении стопы на течение диабнтической ретинопатии

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Мелешкевич, Татьяна Антоновна, автореферат

Актуальность работы. Сахарный диабет является хроническим заболеванием, приводящим вследствие осложнений к инвалидизации, несмотря на успехи медицины. По данным ВОЗ более 150 млн. человек в мире страдают сахарным диабетом и заболеваемость и общее количество больных во всех странах мира ежегодно увеличивается на 5-10%. В Российской Федерации зарегистрировано на 2001 г более 2-х млн. больных сахарным диабетом, однако истинная заболеваемость значительно выше, и, по проведенным расчетам, реальное количество больных должно составлять 6-8 млн. человек.

Многие пациенты, страдающие сахарным диабетом, живут полноценной жизнью, сохраняя высокую профессиональную работоспособность, однако проблема инвалидизации больных сахарным диабетом приобретает все возрастающее значение. Одной из наиболее частых причин инвалидизации и снижения качества жизни пациентов, страдающих сахарным диабетом, является "синдром диабетической стопы", представляющий собой "патологическое состояние стоп при сахарном диабете, связанное с поражением периферических нервов, сосудов, костей, кожи и мягких тканей стопы, приводящее к развитию острых и хронических язв, костно-структурных поражений или инфекционно-некротических процессов" (A.J.M.Boulton, 1996).

Другим осложнением сахарного диабета существенно ограничивающим качество жизни является диабетическая ретинопатия, часто протекая безсимптомно, она вышла на первое место в ряду всех причин слепоты и слабовидения лиц молодого возраста и составляет 1020% всех случаев (Friberg Т. R.).

Несмотря на огромное количество исследований в области диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы в литературе практически отсутствуют данные об их возможной взаимосвязи. В литературных источниках имеется упоминание об «еуе-foot» синдроме при котором слепота следует за инфекцией диабетической стопы. Вариант синдрома «еуе-foot» был первоначально описан Walsh в виде взаимосвязи повреждения стопы у пациентов с диабетической ретинопатией. Однако данный синдром не указывает на связь патогенетических механизмов развития синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии, а указывает лишь на возможную распространенность инфекционного процесса.

В последние годы все большее внимание уделяется изучению роли патологии нервной системы в развитии "синдрома диабетической стопы" и диабетической ретинопатии (Young R.J. et al. 1993; Frykberg R.G.,1991; M.E.Levin, 1993; Lorber D., 1991; A. Krolewsky). Однако авторами чаще всего исследуется каждая проблема в отдельности и не рассматриваются возможные механизмы их взаимосвязи. В тоже время Boulton, Tooke, Кузина, Гурьева совершенно очевидно доказали развитие микроциркуляторной дисфункции вследствие поражения периферических нервов, [11,50,79,80,145] а известно, что ретинопатия является проявлением в первую очередь микроангиопатии, таким образом возникает гипотеза о возможной взаимосвязи диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы. Однако доказательных исследований в этой области не проводилось.

Практически не изучен и очень разноречив вопрос о влиянии дезагрегантных и антикоагулянтных препаратов на течение диабетической ретинопатии, назначение которых является необходимым при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы. Имеются четкие указания о важности применения данной терапии при диабетической ретинопатии, (Евграфов, 1996), наиболее перспективными считались методы коррекции гемостаза: введение активаторов плазминогена, гепарина в виде ингаляций. Однако также применение дезагрегантных препаратов по литературным данным может привести к кровоизлияниям и ухудшению течения диабетической ретинопатии (Kingham). Важность проведения терапии, влияющей на агрегацию и гемостаз для нейроишемического варианта синдрома диабетической стопы, обусловлена изучением динамики течения диабетической ретинопатии при проведении данной терапии с целью выработки показаний и противопоказаний к ее назначению, что также послужило поводом для данного исследования.

Актуальность данного исследования обусловлена недостаточным количеством работ, изучающих корреляции и особенности в развитии таких поздних осложнений диабета, как СДС и ДР, а также роль и место нейропатии в их развитии.

Цель исследования: изучить клинико-функциональные корреляции диабетической ретинопатии и синдрома диабетической стопы, оценить состояние глазного дна в процессе проведения дезагрегантной и антикоагулянтной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние глазного дна у больных с различными формами синдрома диабетической стопы.

Научная новизна: Впервые в отечественной практике изучено состояние глазного дна при различных вариантах синдрома диабетической стопы. Выявлены наиболее типичные варианты поражения глазного дна при различных формах синдрома диабетической стопы.

Впервые установлено влияние степени тяжести периферической сенсо-моторной и автономной нейропатии на развитие и прогрессирование диабетической ретинопатии. Разработан способ прогнозирования и расчет стадии диабетической ретинопатии при помощи бальной оценки диагностических шкал НДС ( нейропатический диабетический счет) и ДАС (диабетический автономный счет).

Установлено влияние дезагрегантной и антикоагулянтной терапии на прогрессирование диабетической ретинопатии при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы, что позволило разработать офтальмологические противопоказания к ее применению.

Практическая значимость: Полученные при исследовании данные расширяют представление о патогенезе диабетической ретинопатии, показывают значительное влияние сенсо-моторной, автономной нейропатии и нарушений микроциркуляции на прогрессирование диабетической ретинопатии и позволяют обосновать качественно новый дифференцированный подход к выбору тактики лечения и профилактики диабетической ретинопатии.

На основании полученных результатов разработаны диагностические критерии для прогноза развития пролифератиной ретинопатии. Предложено применение шкал НДС и ДАС для определения вероятности развития пролиферативной ретинопатии.

Разработан алгоритм назначения дезагрегантных и антикоагулянных препаратов при нейроишемическом варианте синдрома диабетической стопы, показания и противопоказания к их применению. Предложены к использованию различные вазоактивные препараты на основании сравнительного исследования по их влиянию на прогрессирование диабетической ретинопатии.

Материалы работы: Материалы диссертации доложены на Московской научно-практической конференции "Ампутация, протезирование, реабилитация." (Россия, Москва, 2001г.), на IV Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Россия, Санкт-Петербург, 2001г.), на 3-м международном совещании "Диабетическая стопа" (Венгрия, Балатон, 2002г), на 4-ом интернациональном симпозиуме по «Диабетической стопе» (Голландия, 2003г), на 18-ом Международном Конгрессе Диабетической Федерации (IDF, Франция, Париж, 2003г). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, одно патентное изобретение.

Структура диссертации и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (163 источника, из них: 42 работ отечественных и 121 работ иностранных

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение клинико-функциональных корреляций синдрома диабетической стопы и диабетической ретинопатии"

выводы

5. Выявлено прогрессирование степени тяжести диабетической ретинопатии на фоне 3-х месячной терапии пентоксифиллином в дозе 1200мг в сутки и двухнедельного курса низкомолекулярного гепарина в дозе 0,3 подкожно 1раз в сутки у больных с нейроишемической формой синдрома диабетической стопы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СДР=0,85+ 0,05х значение НДС+0,1х значение АДС

Полученные значения: 0-1,4 соответствуют возможности непролиферативной стадии диабетической ретинопатии;

Значения 1,5-2,4 - препролиферативной стадии диабетической ретинопатии;

Значения 2,5 и выше - пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Мелешкевич, Татьяна Антоновна

1. Алиева З.А., Султанова М.Ю., Гаджиев Л.В.// Содержание селена и активность глутатионпероксидазных ферментов в тканях глаза человека при диабете.- Вестник офтальмологии.- 1985.- N 3.- С. 35-38.

2. Архангельская Е.И. // Исследования состояния агрегации эритроцитов и тромбоцитов у больных с сахарным диабетом. Диссертация кандидата мед. наук.- М., 1985.- 196 с.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет.- М., 1994.

4. Балашова Л.И., Теплинская Л.И., Зайцева Н.И. // Вестник офтальмологии.- 1999.- 1: 16-8.

5. Васюкова Е.А.,Зефирова Е.С.// Современные вопросы диабетологии. Клиническая медицина.- 1980.- т.58,- №8.- С.43-45.

6. Гаврилов O.K. // Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови.- М., Медицина.- 1981- 286 с.

7. Гаджиев Р.В. // Влияние некоторых интраокулярных факторов и перикисного окисления липидов на течение ДР.- Диссертация к.м.н.-Баку,1985.- 135 с.

8. Газетов Б.М. Калинин А.П.// Хирургические заболевания у больных сахарным диабетом,- М., Медицина.- 1991.-С. 194-213.

9. Глинчук А.И., Киселев А.В., Югай А .ГУ/ Вестник офтальмологии.-1990.- З.-С. 48-50.

10. Глинчук Я.И., Лазаренко Л.Ф., Деев Л.А. // Содержание иммуноглобулинов в стекловидном теле у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией.- Вестник офтальмологии.- 1987.- 2.- С.46-49.

11. Гурьева И.В.// Профилактика, лечение, медико-социальная реабилитация и организация междисциплинарной помощи больным с синдромом диабетической стопы.- Дис. док. мед. наук.-М, 2001.- 290 с.

12. ДедовИ.И., Анциферов М.Б. // Основные задачи здравоохранения по выполнению Сент-Венсенской декларации, направленные на улучшение качества лечебно-профилактической помощи больным СД.-Проблемы эндокринологии.- 1992.- №1.- С 4-12.

13. Дедов И.И., Фадеев В.В. // Введение в диабетологию,-М., 1996.

14. Диабетическая периферическая сенсо-моторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика. Методические рекомендации.// Составители: И.В.Гурьева, Е.Ю.Комелягина, И.В.Кузина.- М., 2000, 23 с.

15. Евграфов В.Ю. Дисс. докт. мед. наук // Ретинопатия: патогенез, диагностика, лечение.- М., 1996.-347 с.

16. Ефимов А .С.// Диабетическая ангиопатия. Диссертация кандидата мед. наук,- М., 1989.- 134с.

17. Каримов Х.Я., Ильина Т.Г. // Фосфолипидный состав эритроцитарной мембраны и его связь с развитием ДР при СД. Механизмы патологических процессов.- Ташкент, 1991.- С. 114-115.

18. Кацнельсон JI.A., Форофонова Т.И., Бунин АЛ.// Сосудистые заболевания глаза.- М., 1990.

19. Кацнельсон J1.А.,Форофонова Т.И., Елисеева B.C. и др. .// Весник офтальмологии.- 1990.- З.-С 19-21.

20. Комелягина ЕЮ.// Алгоритм выявления пациентов с риском развития синдрома диабетической стопы. Дис. канд. мед. наук.-М., 1998.129 с.

21. Крутенков О.АЛ Местное применение тромболитиков у больных с диабетической ретинопатией.- Дис. канд. мед. наук.- М., 2000, 170 с.

22. Кузина И.В.// Клинико-функциональные особенности и медико-социальная реабилитация больных сахарным диабетом, осложненным нейропатической формой синдрома диабетической стопы.- Дис. канд. мед наук.- М., 1998.- 164 с.

23. Мазурина Н.К. // современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии,- Вестник офтальмологии.-1999.- 115.- .37-40.

24. Миленькая Т.М., Кривицкий А.К. // Офтальмологический журнал.- 1991.- 2.- С 385.

25. Минкин С.А.// Регуляция сердечного ритма и функциональная активность миокарда у больных сахарным диабетом 1 типа.-Диссертационная работа кандидата мед. наук.- М., 1986.

26. Муха А.И.// Изучение гемореологических нарушений и эффективности их медикаментозной коррекции при ДР и тромбозах вен сетчатки.- Дис. канд. Мед. наук.- М, 1988.-174 с.

27. Нестеров А.П. // Диабетическая ретинопатия. Проблемы эндокринологии,-1997.-3 .-С. 16-9.

28. Нестеров А.П.// Диабетическая ретинопатия.- РМЖ.-2000.- Т.8.-С.3-8.

29. Нестеров А.П.// Вестник офтальмологии.-1994.-4.-С. 7-9.

30. Практическое руководство по обследованию глазного дна. //Составлено Анциферовым М.Б., Бессмертной А.Ю., Миленькой Т.М.Москва, 1996.

31. Рубцова A.JL, Аметов А.С., Страхов В.В.// Применение тиклида при диабетической ретинопатии,- Терапевтический архив.- 1997.- 10.- С. 19-2L

32. Савчук Б.Д., Овчаренко К.И.// Комплексная неинвазивная диагностика окклзирующих заболеваний артерий нижних конечностей.-Хирургия.- 1988.- N 10.- С. 64-68.

33. Салахова Н.С., Саипов Т.Д.// Изучение липидов сыворотки крови для обоснования генетической гетерогенности СД.- Клиническая и экспериментальная генетика. -Сб. науч. тр.- Ташкент, 1987.- С. 53-57.

34. Салдан И.Р.// Патогенетические особенности начальной стадии непролиферативной и пролиферативной ДР и дифференцированный подход к лечению.- Диссертация доктора мед. наук.- Одесса, 1989.- 253 с.

35. Сандригайло Л.И. , под редакцией акад. Мищука Н.С.//Анатомо-клинический атлас по невропатологии,- Москва, Высшая школа.- 1978.

36. Сдобникова С.В., Столяренко Г.Е.// Вестник офтальмологии.-1999.- 1.-С. 12-13.

37. Случанко И.С, Стоногина В.П.// Эпидемиологические исследования в здравоохранении.- Лекция.- М., 1985,- 41 с.

38. Султанов М.Ю., Гаджиев Р.В. // Вестник офтальмологии.- 1990.-1.-С. 49-51.

39. Ходас М.Я., Чарная М.А., Мычко-Мегрин В.В.// Транскутанное измерение парциального напряжения кислорода и углекислого газа у здоровых людей.- Кровообращение.- 1987.- т.ХХ.- №5.- С.41-45.

40. Ходос Х.Г. //Нервные болезни.- Москва, Медицина.- 1997.

41. Aronin N., Luman S.L., Clements R.S. //Diminished flare response in neuropathic diabetic patients. Comparison of effects of substance P., histamine, and capsaicin.- Diabetes.- 1987.- Vol. 36.- pp. 1139-43.

42. Baker J.D., Dix D. // Variability of Doppler ankle pressures with arterial occlusive disease: An evaluation of ankle index and brachial-ankle pressure gradient.- Surgery.- 1981.- V.89, no 1, p.134-137.

43. Barnes R.W.// Noninvasive diagnostic assesment of peripheral vascular disease.-Circulation.- 1991.-V.83.-suppl. 1-20, p. 1-27.

44. Baumgartner-Pazzer S.M., Wagner L., Pettermann M. Grillari J., Gessl A. and Waudhausl W.// High-glucose-triggered apoptosis in cultured endothelial cells.-Diabetes.- 1995.-Vol.44, pp. 1323-2750.

45. Bayness J.W.// Role of oxidative stress in development of complications in diabetes.- Diabetes .-40.- 405-412.-1991.

46. Bischoff A.// Ultastractural pathology of peripheral nervous system in early diabetes. In Vascular and Neurological Changes in Early Diabetes, Camerini-Davalos RA, and Cole HS, Eds. Academic Press.- New York, 1973, pp. 441-449.

47. Boulton A.J.M.// The diabetic foot. Med. Clin. N. Amer.- 1988.- 72: 1513-1530.

48. Boulton A.J. M.// The pathogenesis of diabetic foot problems: an Overview.- Diabetic Medicine.- 1996.- Suppl.l.- Vol.13, p.12-16.

49. Boulton A.J.M.// Impaired vibratory perception and diabetes foot ulceration .-Diabetic Medicine.- 1986.- V 3, p. 335-337.

50. Campbell M.J., Machin D. // Medical Statistics. A common sense approach. Sec. Ed. J.Wiley Sons.- 1996, p. 154.

51. Castellot J.J. Kambe B.M.// Heparin potentiation of adipocyte stimulated angiogenesis mechanisms of action on endothelial cells. J.Cell Physiol.- 1986.- v.127, p. 323-329.

52. Cerami A., Vlassara H., and Brownlee M.// Glucose and aging. Sci Am. -256:90-96,1987.

53. Cerami A. Vlassara A.// Protein glycosylation and the pathogenesis of atherosclerosis.- Metabolism.- 1985.- v.34, p.37-42.

54. Chavers В., Etzwiler D. and Michael A.F.// Albumen deposition in dermal capielary basement membrane in insulin-dependent diabetes mellitus: a preliminary report.- Diabetes.- 1981.- Vol.30, pp.275-8.

55. Clements R.S.// Diabetic neuropathy: new concepts of its etiology. -Diabetes.- 28:604-611.

56. Coffman J.D. // total and nutritional blood flow in the finger. -Clin Sci 42:243-250, 1972.

57. Danta G.// Hypoglycemic peripheral neuropathy. -Arch Neurol 21: 121-132, 1969.

58. Deckert Т., Feldt-Rasmussen В., Borch-Johnsen K., Jensen T. and Kofoed Evevoldsen A.// Albuminuria reflects widespread vascular damage: The Steno Hypothesis.- Diabetologia. -1989.- Vol.- 32, pp. 219-26.

59. Demopoulos H.B., Flamm E.S.// The free radical pathology and the microcirculation in the major central nervous system disorders . Actaphysiol Scand .-1980.- Supp.- 492, p.91-119.

60. Diabetic Angiopathy. Ed. by J.E.Tooke Arnold.- 1999; p.304.

61. Diabet Med 2000 Jul; 17(7): 546-9 (Великобритания)

62. Diabetes Mellitus; Report of a WHO study group.// Technical report series -727.- Geneve: WHO, 1987, p.125.

63. Dry T.J. and Hines E.A.// The role of diabetes in the developement of degenerative vascular disease with special reference to the evidence of retinitis and peripheral neuritis. Ann. Intern. Med.-1941.- Vol.14, pp. 1893-1902.

64. Dyck P.J.Karnes J.L., O'Brien P.C. // The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. -Neurol.- 1992.- 42:1164-1170.

65. Dyck P.J.// Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics.- Muscle Nerve.- 1988,- 11:21-32.

66. Ebskov L.// Level of lower limb amputation relation to etiology: an epidemiological study. Ibid.- 1992.- V.16, pp. 103-107.

67. Editorial: Hypoglycemic peripheral neuropathy. Lancet I: 14471448,1982.

68. Edwald U., Tuvemo T. and Rooth G. // Eearly reduction of vascular reactivity in diabetic children defected by, transcutaneons oxygen electrode. Laneet.- 1981; p.1287-1288.

69. Edwonds M.E., Nicolaides K.H. and Wathins P.J.// Autonomic neuropathy and diabetic foot ulceration.

70. Engerman R.L.// Pathogenesis of diabetic retinopathy.- Diabetes.-1989.- v38, p.1203-1206.

71. Eving D.J. Jrving J.B. Kerr F. et al. Cardiovascular resbouses to sustained handgrips in normal subjects and in patients with diabetes mellitus. A test of autonomic function. Clin. Sci.- 1974,- V.46.- № 3, pp. 295-306.

72. Ewing D.J. Clarhe B.F. // Diabetic autonomic neuropathy: present insights and beefure prospects.- Diabetes care.- 1986 .- Vol.9, pp.648-658.

73. Ewing DJ.Clinics in Endocrinology // Metabolism.- 1986,- Vol.15, p. 855-888.

74. Feber G., Gsomos G.// Free radical reactions in Medicine.- Berlin, 1985 .-P. 521.

75. Ferrari-Dileo G., Davis E.V.// Angiotensin binding sites in bovine and human retinal blood vessels.- Invest Ophthalmol Visual Sci .-28: 1747-51,1987.

76. Ferrero E., Ferrero M.E., Pardi R. and Zocchi M.R.// The platelet endothelial adhesion molecule 1 (RECAM 1) contributes to endothelial barrier bunction. FEBS Lett.- 1995.- Vol.374, pp. 323-6.

77. Fhynn M.D. and Tooke J.E.// Aetiology of diabetic foot ulceration: a role for the microcirculation. Diabetic Medicine, 1992; Vol. 8, pp. 320-409.

78. Flynn M.D., Tooke J.E.// Diabetic Neuropathy and the Microcirculation Diabetic Medicine.- 1995.- Vol.12, pp.298-301.

79. Folkman J. , Klagsbrum M. Et al heparin- binding angiogenenic protein-basie, fibroblast growth factor is stored within basement membrane.// Am. G. Pathol.- 1988.- v.130, p.394-400.

80. Freyburger G, Cin H., et all Phospolipid and fafty acid composition of erythrocytes in Type I and Type II diabetes.// Metabolism.- 1989.- v.38, p.673-678.

81. FribergT.R. Sanporn G.E. Budd R.// Contrast Sensitivity versus static visual field testing during experimenfivity elevation of intraocular pressure. Greafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol (FRP).- 1989.- v. 219, p.321-336.

82. Frykberg R.G., Habershaw G.H. and Chrzan J.S.// Epydemiology of the diabetic Foot in: Clinical management of diabetic neuropathy ed.Veves A. Humana press, us. 1998; pp.273-290.

83. Gabbay K.H.// The polyol pathway and the complications of diabetes. -N Engl Med .-288.- 831-836, 1976.

84. Garthnaite I., Charles S., Chess-Williames R.// Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA reseptors suggests a role as intercellular messenger in the brain. -Nature.- 1988.- 336: 385-388.

85. Gay A.J. Rosenbaum A.L. // Retinal artery pressure in asymmetric diabetic retinopathy. -Arch. Ophthalmol.- 1986,- v. 75, p. 758-762.

86. Grasty M.S. // Use of hand-held Doppler to defect peripheral vascular desease. -The Diabetic Foot.- 1999.- V 2,- № 1, pp.18-21.

87. Greene D.A., Feldman E.L., Stevens M.J., Sima A.A.F, Albers J.W., Pfeiber M.A.// Diabetic Neuropathy. In: Porte Jr.D., Sherwin R., Ritkin H., eds. Diabetes Mellitus Appleton and Lange, East Norwalk, СТ.- 1997, pp. 10091076.

88. Greene D.A., Sima A.A.F., Stevens M.J., Feldman E.L.,// Complications: neuropathy, pathogenetic considerations.- Diabetes Care.-1992.- 15:1902-1925.

89. Hilsted J.// Decreased sympathetic vasomotor tone in diabetic orthostatic hypotension.- Diabetes.- 28.- 970-973, 1979.

90. Hilsted I., Parving H.H., Galbo M. et al. Hemodynamics in diabetic orthostatic Lypotension // Y.Clin. Invest.- 1981.- V 68, pp. 1427-1434.

91. Hyllienmark L., Brismar Т., Ludvigson J. // Subclinical nerve ausfunction in Children and adolescents with IDDM.- Diabetologia.- 1995.- v. 38.- N 6, p. 685-692.

92. Hynn M.D., Edmonds M.E., Tooke J.E. and Watkins P.L.// Direct measurement of capillary blood flow in the diabetic neuropathic foot.-Diabetologia.- 1988,- Vol. 31, pp. 652-66.

93. Insulin transport across capillaries is rate lineiting for insulin actions in dogs J.Clin. // Invest.- 1989.- Vol. 84, pp. 1620-1628.

94. International Consensus and Guidelines on the Diabetic Foot.-December 15, 1997.

95. International Guidelines on the Outpatient management of Diabetic Peripheral Neuropathy.- 1995.- 17P.

96. Jaap A.J., Shore A.C. and Tooke J.E.// Relationship of insulin resistance to microvascular dysfunction in subjects with fasting hyperglycemia-Diabetologia.- 1997.- Vol.40, pp.238-243.

97. Jennings P.E., Chirico S. et all Vitamin С metabolites and microangiopathy in diabetes mellitus. // Diabetes.- 1987.- v.6, p.151-154.

98. Kador P.E., Akagi Y. Et al Prevention of retinal vessel changes associated with diabetic retinopathy in galactose fed dogs by aldosereductase in hibitors. // Arch. Ophthal. Mol.- 1990.- v. 108, p. 1301 - 1309.

99. Kastrup J., Mathiesen E.R., Saurbrey N., Norgaard Т., Parving H.H. and Lassen N.A. // Effect of strict metabolic control on regulation of subcutaneons blood flow in insulin-dependent diabetic patients. -Diabet. Med.-1987.- Vol. 4, pp. 30-36.

100. Kennedy L., Baynes J. W.// Nonenzymatic glycosylation and the chronic complications of diabetes: an overview.- Diabetologia .-26: 93-98.1984.

101. Kihara M., Zollman P.J. at all: Hypoxic effect of exogenous insulin in normal and diabetic peripheral nerve.// Am J Physiol 266; E 980-985,1994.

102. Kingham J.D., MC Chen .// Macular hemorrhage in the aging eye. The effects of anticoagulants. New Engl J Med 318, 1988; 1126.

103. Klaentchi K., Shore A. and Tooke J.E. // Effect of pressure and glucose on PECAM expression by microvascular endothelial cell. British

104. Diabetic association, Medical and Scientific Section Spring Meeting, March 1988; pp. 26-27.

105. Knowler W.C., Bennet P.H. // Increased incidence of retinopathy in diabetes with elevated blood pressure. N6 ngl. G. 1986; v. 302, p.645 -650.

106. Kohner E.M., Porta M.// Diabetes retinopathy. In Alberti KGMM, Krall LG, eds. Diabetes Annual, v. 5. Amsterdam; 1990.

107. Kohner E.M.// The problems of retinal blood flowin diabetes.-Diabetes.- 1976.- v.25 suppl.2, p. 839-844.

108. Krolewski A. S., Joshua В., Warram J.H.// Risk of early onset proliferative rethinopathy in IDDM is Closely Related to cardiovascular autonomic neuropathy.-1992.- Diabetes.- v.41, p.430-437.

109. Lee B.C., Humphreys J.M., Shore A.C., Tooke J.E. and hattersley A.T. // Maximum microvascular hyperaemia in offspring of 2 NIDDM parents. British Diabetic Association, Medical and Scientific spring Meeting, March, 1998.

110. Levin M.E., CTneal F.W., Bowker M.D.// The Diabetic Foot. 5th el. Mosby Year Book 1 nc., 1993; p.92.

111. Liniger C., Abbenan A., Bloise D., Assal J.P. // The tuning fork revisited.- Diabetic Medicine.- 1990.- V 7, p.859-864.

112. Little H.L. //The role of abnormal hemorrheodynamics in the pathogenesis of diabetic retinopathy.- Trans Am. Ophthalmol.- Soc.1976.- v 74, p. 573-636.

113. Lorber D.// Neuropathy and the diabetic foot. In Marc A. Brenner Managemant of the Diabetic Foot., a Waverly Company, USA, 1991; pp. 18-46.

114. Low P.A., Lagerlund T.D., and McManic P.G.// Nerve blood flow and oxygen delivery in normal, diabetic, and ischemic neuropathy. Int Rev Neurobiol 31: 335-438, 1989.

115. Mcneely M.J., Bogko E.J., Ahroni J.H., Stensel V.L. et al. // The independent contributors of diabetic neuropathy and vasculopathy in foot ulceration.- Diabetes Care.- 1995.- Vol.18, p.216-219.

116. Mellander S., and Johansson В.// Control of resistance, exchange and capacitance functions in the peripheral circulation .- Pharm Rev 20: 117-196, 1968.

117. Michels L.D. Keane W.F. // Glome rular Gemodynamic and structural correlations in long-term experimental diabetic rats. v. Lab.- Clin. Med. -1981.- v.103, p. 840-847.

118. Microvascular response to tissue injury and capillary ultrastructure in the foot skin of type 1 diabetic patients.

119. Moncada S., Polmer R.M.J., Higgs E.A.// Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev.- 1991.-43: 109-141.

120. National Diabetes Data Group, National Institutes of Health. Diabetes in America. 2nd Edition. Bethesda, M.D: National Institute of Health.- 1995.-NIH Publication.- NO.95, p. 1468.

121. Naikan E., Harafi Y., Comstock J.P., // Diabetic autonomic nuropathy.- Metabolism.- 1986.- Vol.35, pp.224-234.

122. Oimoni M. Igaki N. Et al age and diabetes accelerated glycation in the human aorta.// Arch. Gerontol.Geriatr.- 1989.- v.8, p. 123-127.

123. Ophthalmology (Myanoff, J.S. Duker eds).- St. Louis, 1999.

124. Parkhouse N. and Le Quesne P.M. // Impaired neurogenic vascular response in patients with diabetes and neuropathic foot lesions. N. Engl. J.Med.- 1988.- Vol. 318, pp. 1306-1309.

125. Parving H.H., Viberti G.C. et al // Hemodynamic factors in the genesis of diabetic microangiopathy.- Metabolism.- 1983.- v.32, p.943-949.

126. Pecoraro P.E., Reiber G.E., Bergess E.M. // Pathways to diabetic limb amputation: basis for prevention.- Diabetes Care.- 1990.- Vol.13, p.516-521.

127. Rayman G. Williams S.A., Spencer P.D., Smaje L.H. Wise P.H., Tooke J.E.// Impaired microvascular hyperaemic response to minor skin trauma in type I diabetes. Br. Med. J.- 1986.- Vol. 292; pp.1295-1298.

128. Rayman G., Nassan A., Tooke J.E. //Blood flow in the skin of the foot related to posture in diabetes mellitus //British medical journal.- 1986.-V.292.- P.87-90.

129. Rathmann W., Ziegler D., Jahnke M., Haastert B. and Gries F.A.// Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy.-Diabetic Med.- 1993.- Vol.10, pp.820-824.

130. Sato G., Hotia N., Sakamoto V. et all //Lipid peroxide level in plasma of diabetic patients.- Biochem. Med.- 1979.- v.21, p. 104-107.

131. Scarpello J.N.B. Martin T.R.P.,// Ultrasound measurements of pulse-wqve velocity in the peripheral arteries of diabetic subjects. -Clin Sci 58, p. 53057, 1980.

132. Shaw J.E., Boulton A.J.M.// The pathogenesis of Foot Problems.-Humana press.- 1998, pp.291-301.

133. Siitonen O.I., Niskanen L.K., Laakso M., Siitonen J.T., Pyorala К.// Lower extremity amputation in diabetic and nondiabetic patients: a population based study in easten Finland.- Diabetes care.- 1993.- Vol.16, p.16-20.

134. Sorbitol Retinopathy Trial Research Group A randomized trial of sorbinil an aldosereductase inhititor in diabetic retinopathy. //Arch. Ophthalmol. 1996.- v.108, p. 1234-1244.

135. Spallone V., Uccioli L.// Diabetic autonomic neuropathy.- Diabetes. Metabolism Reviews.-1995.- v. 11.- N 3:227-257.

136. Steinberg H.O., Brechtel G., Johnson A.,Fineberg N. and Baron A.D.// Insulin-mediated sheletal muscle vasodilatation is nitric oxide dependent J.Clin. Invest.- 1994.- Vol.94, pp. 1172-1179.

137. Stevens M.I., Feldman E.L., Green D.A.// The aetiology of diabetic neuropathy: the combined role of metabolic and vascular defects.- Diabetic Medicine.- 1995.- 12: 566-579.

138. Stevens M.I.// Nitric Oxide as a potential bridge between the metabolic an vascular hypotheses of diabetic neuropathy.- Diabetic Medicine.-1995.- 12:292-295.

139. Sytze Van Dam P., Sweder Van Asbeck В., et all: //The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications.- Diabetes Metabolism Reviews.- 1995.-v.ll.-N3: 181-192.

140. Tarsio J.F. Wignes В., Rhode T. D., Rapp W.N. et all: // Nonenzymatic glycosylation of fibronectin and alteration in the molecular association of cell matrix and basement membrane components in diabetes mellitus.- Diabetes 34.- 477-484, 1985.

141. Thomas P.K., and Lascelles R.G.// Chwann-cell abnormalities in diabetic neuropathy. Lancet I; 1355-1356, 1965.

142. Thomas P.K., and Lascelles R.G.// The pathology of diabetic neuropathy. Q J Med 35: 489-509, 1966.

143. Tilton R.G., Chang K. et al // Prevention of Hemodyname and vascular albumin titration changes in diabetic rats by aldose reductase inhibitors.- Diabetes.- 1989.- v. 38 ,p. 1258-1270.

144. Tooke J.E., P.D. Brash.// Microvascular Aspects of Diabetic foot desease. -Diabetic Med.- 1996.- Suppl.l.- Vol.13, p.26-29.

145. Tooke J.E.// Microvascular haemodynamics in diabetes mellitus.-Clin Sci.- 1986.- Vol. 70, pp. 119-125.

146. Tooke J.E., Lins P.E., Ostergren J. and Fagrell В.// Skin microvascular autoregulary responses in type I diabetes: the influence of duration and control. Int. J. Microcirc. Clin. Exp.- 1985.- Vol.4, pp.249-256.

147. Tooke J.E., Brash P.D.// Microvascular aspects of Diabetic Foot Disease.- Diabetic Medicine.- 1996.- Vol.13, S.26-29.

148. Vallance P., Calver A. and Collier J.// The vascular endothelium in diabetes and hypertension. J.Hypertension.- 1992.- Vol.10 (Suppl.l).- S. 25-29.

149. Van Hinsbergh V.W.M. // Endothelial permeability for macromolecules: mechanistic aspects of pathophysiological modulation. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.- Vol. 17, pp. 1018-1023.

150. Villanueva G.B. Allen N.// Demonstration of altered antithombin III activity due to non-,enzymatic glicosylation at glucose concentration expectedto be eneounted in severity diabetic patients.- Diabetes.- 1988.- v. 261, p.170-172

151. Vinobes S.A., Campochiaro P. A.,Williams E.H., et al //Aldosereductase expression in human diabetic retina and retinal pimment epithelium.- Diabetes.- 1998.- v.37, p. 1658 1664.

152. Vlassara H., Brownlee M. and Cerami A.// Nonenzymatic glycosylation of peripheral nerve protein in diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 78: 5190-5192,1981.

153. Wagner F.W.// A classification and treatment program for diabetic, neuropathic and dysvascular foot problems. In The American Academy of Ortopaedic Surgeons instructional course lectures, St Louis, Mosby Year Book, 1979; p. 143-165, p. 50-53.

154. Ward J.D., Simms J.H. Knight G. et al. Venous distension in the diabetic neuropathic foot (physical sign of arteriovenous shunting). J.R.Soc.Med. -1983.- Vol. 76, pp.1011-1014.

155. Watkins P.J., Edmonds M.E.// Sympathetic nerve falure in the diabet.- Diabetologia.- 1983.- Vol.23, pp.73-77.

156. Williamson J.R., Tilton R.G. et al // Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus: Relationship to clinical microangiopathy.-Diabetes Metab. Pev.1988.- v.4, p. 339-390.

157. Williamson J.R. and Kilo CM Current status of capillary basement membrane disease in diabetes mellitus. -Diabetes.- 1977.- Vol. 26, pp. 65-73.

158. Young M.J., Boulton A.J.M., Macleod A.F., Williams D.R.R., Sonksen P.H.// A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population.- Diabetologia.-1993.- 36:150-154.

159. Zatz R. and Brenner B.M.// Pathogenesis of diabetic microangiopathy. The haemodynamic view. Am. J. Med.- 1986.- Vol. 80, pp. 443-453.