Изучение гемато- и миелопротекторной эффективности дикарбамина при лучевой супресси гемопоэза и химиотерапии опухолей

Зиновьев, Александр Иванович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение гемато- и миелопротекторной эффективности дикарбамина при лучевой супресси гемопоэза и химиотерапии опухолей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Зиновьев, Александр Иванович Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение гемато- и миелопротекторной эффективности дикарбамина при лучевой супресси гемопоэза и химиотерапии опухолей

ЗИНОВЬЕВ АЛЕКСАНДР ИВАНОВИЧ

ИЗУЧЕНИЕ ГЕМАТО - И МИЕЛОПРОТЕКТОРНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИКАРБАМИНА ПРИ ЛУЧЕВОЙ СУПРЕССИИ ГЕМОПОЭЗА И ХИМИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ

(Экспериментальное исследование)

14.03.06- фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки)

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ДПР 2011

Москва-2011

4843716

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» «Медицинский институт»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Моисеева Инесса Яковлевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Изюмов Евгений Геннадиевич Доктор медицинских наук, профессор Утешев Даниил Борисович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «-У7» Ж 2011г. в ^^ часов на

заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет » Минздравсоцразвития России (127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

¿2* 2011 г.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Е.Н.Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Защита организма человека и животных от воздействия ионизирующего излучения (ИИ) является одной из самых актуальных проблем радиационной биологии и медицины (Гуськова А.К., 2004; Ярмоненко С.П., 2006). Экологические катастрофы техногенного и природного происхождения, использование лучевой энергии в медицине и промышленности требуют применения медицинских мероприятий, направленных как на профилактику лучевой болезни, так и реабилитацию здоровья населения, подвергшегося радиоактивному воздействию в различных дозах (Ильин Н.В., Соловьев В.Ю., 2004; Хмельницкий O.K., Парусов Ю.Ю., 2004; Кеирим-Маркус И.Б, Юпшова Т.И., 2005; Баранов A.B., Рсювдественский JIM., 2008). Радиопротекторы как средства индивидуальной химической защиты могут применяться в чрезвычайных ситуациях на предприятиях атомной промышленности при выполнении срочных ремонтных работ в условиях повышенной радиации или на загрязненной радионуклидами территории, при космических полетах, а также в онкологии при лучевой терапии опухолей (Баранов A.B., Рождественский JI.M., 2008).

Известно, что при облучении в сублетальных дозах решающее значение имеет поражение кроветворной системы. Лечебный эффект высокодозной радиотерапии онкологических больных ограничивается развитием серьезных побочных эффектов, среди которых особое место занимает депрессия кроветворения (Васин М.В. и др., 2008; Сакаева Д.Д., Лазарева Д.Н., 2008). Поэтому очевидна актуальность поиска и разработки новых радиопротекторных средств, а также необходимость в проведении исследований по выявлению новых фармакодинамических эффектов у известных препаратов, способных снизить степень лучевого поражения и ускорить постлучевое восстановление костного мозга (Квачева Ю.Е., 2003; Ярмоненко С.П., 2006).

Использование современной интенсивной радио- и химиотерапии опухолей также требует системы обеспечения ее переносимости, т.е.

применения препаратов сопровождения (Переводчикова Н.И., 2005; Ведерникова Н.В., 2009; Трещалин И.Д. и др., 2009; Трещалин И.Д. и др., 2009). Необходимость разработки новых методов фармакологической коррекции метаболического статуса, защиты организма от токсических побочных эффектов противоопухолевых средств и лучевой терапии, определила выбор наших научных исследований.

С этой точки зрения препарат дикарбамин: МНН - имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, фармгруппа: лейкопоэза стимулятор, Код АТХ: V03AF, который ускоряет дифференцировку и функциональное созревание нейтрофилов, представляет для нас научный интерес в свете изучения его гемато- и миелопротекторных эффектов в связи с появлением в литературе новых научных данных о его фармакодинамических свойствах. В ряде предыдущих исследований была установлена способность дикарбамина индуцировать дифференцировку опухолевых клеток экспериментальной меланомы, эритробластоза Френд и др., модифицировать токсичность циклофосфамида, снижать активность апоптоза гемопоэтических клеток, развивающегося под воздействием химиопрепаратов (Райхлин Н.Т., Небольсин В.Е. и др., 2003; Райхлин К.Т., Трещалин К.Д. и др., 2003; Райхлин Н.Т., Андронова Н.В. и др., 2005; Каршиева С.Ш., 2009; Седакова Л.А., и др., 2010). Дикарбамин в настоящее время применяется как средство сопровождения химиотерапии для уменьшения ее миелосупрессивных эффектов (Трещалин ИД, Переверзева ЭР, Бодягин ДА и др., 2009; Bychkov MB. et al, 2009).

Цель исследования: изучение в профилактическом и лечебном режимах гемато- и миелопротекторной эффективности дикарбамина при лучевой супрессии гемопоэза и цитостатической терапии опухолей.

Задачи исследования. 1. Оценить показатели лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей при профилактическом режиме введения дикарбамина.

2. Изучить изменения лейкоцитарного состава периферической крови в динамике в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей при лечебном режиме введения дикарбамина.

3. Оценить влияние дикарбамина в различных режимах введения на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей на фоне воздействия ионизирующей радиации.

4. Исследовать гемато- и миелопротекторную активность дикарбамина в условиях экспериментальной лучевой супрессии гемопоэза у кроликов.

5. Изучить влияние дикарбамина на эффективность лучевой и цитогоксической терапии в условиях роста карциномы легких Льюис(ЬЬС) у мышей.

Научная новизна работы.

1. Впервые показаны гемато- и миелопротекторные эффекты дикарбамина в условиях экспериментального пострадиационного костномозгового синдрома.

2. При введении дикарбамина в различных режимах в дозах, начиная с 5,0, 15,0, 50,0 мг/кг у экспериментальных животных выявлены статистически значимые различия по целому ряду исследуемых показателей лейкоцитарного состава периферической крови мышей, по сравнению с контрольной группой, подтверждающие гематопротекторный эффект препарата.

3. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг при лечебном пероральном введении обеспечивал достаточно высокий уровень фармакологической защиты кроветворной ткани кроликов после воздействия ионизирующей радиации, что выражалось в статистически значимом уменьшении продолжительности и глубины пострадиационного дефицита субпопуляций миелокариоцитов, устранении феномена повторного падения абсолютных показателей миелокариоцитов, а также эффективной защите и стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных предшественников.

4. Применение дикарбамина в дозе 15,0 мг/кг при лечебном пероральном введении по сравнению с препаратом сравнения мексамином,

обеспечивало поддержание более оптимального лейкоцитарного состава в условиях экспериментального костномозгового синдрома у кроликов.

5. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг при внутрибрюшинном (в'б) лечебном введении и пероралъпом как лечебном, так и профилактическом введении увеличивал продолжительность жизни мышей, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр.

6. Сочетанное применение лучевой терапии с введением дикарбамина как в профилактическом, так и лечебном режимах, не влияло на темпы роста первичного опухолевого узла карциномы Льюис у мышей линии С57В1/6.

7. Дикарбамин в условиях модели с хирургическим удалением первичного опухолевого узла карциномы Льюис при сочетанном применении с циклофосфаном увеличивал антиметастатический эффект цитостатика.

Практическая значимость исследования. Полученные данные расширяют представление о спектре фармакологического действия дикарбамина и являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения его миело- и гематопротекторной эффективности в условиях лучевого и цитостатического повреждения биологических систем и могут служил» основой для расширения спегара его применения в медицинской практике.

Внедрение в практику. Разработанные положения включены в программу обучения студентов на кафедре клинической морфологии с курсом онкологии ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им Н.П. Огарева».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дикарбамин в дозах 5,0, 15,0 и 50,0 мг/кг, как при профилактическом, так и лечебном режимах введения в условиях экспериментального костномозгового синдрома в значительной степени предотвращает снижение числа лейкоцитов у мышей за счет сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови и ускорял процесс восстановления количества лейкоцитарных клеток до исходного уровня.

2. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг в лечебном режиме способствует защите уровня лейкоцитов и лимфоцитов кроликов в периферической крови и ядросодержащих клеток костного мозга на ранних этапах после гамма-облучения и ускоренному восстановлению кроветворения.

3. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг в лечебном и профилактическом режимах введения увеличивает продолжительность жизни мышей, подвергнутых облучению в дозе 5 Грей (Гр).

4. Однократное лучевое воздействие в дозе 2,0 Гр не оказывает противоопухолевого и антиметастатического эффектов на модели карциномы легких Льюис у мышей линии С57В1/6.

5. Дикарбамин не увеличивает темпов роста первичного опухолевого узла и процесс спонтанного метастазирования опухоли ЬЬС, а в условиях с хирургическим удалением первичного опухолевого узла при сочетанном применении с цикпофосфаном увеличивает аншмегасгатический эффект цтосгагика.

Личный вклад соискателя. Экспериментальное исследование, протоколирование результатов, анализ полученных данных, статистическая обработка данных проведены лично А.И. Зиновьевым. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены унифицированные методики количественного изучения клеточного состава периферической крови и костномозгового пункгата, оценки противоопухолевой и антиметастатической эффективности, вариационной статистики.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), научно-технической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов (Пенза 2008, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе - 3 в центральных журналах, рекомендуемыми ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения,

выводов, списка использованной литературы, содержащего 337 источников, из них российских - 267, иностранных - 70. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 47 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Экспериментальные животные. Эксперименты были выполнены на 40 половозрелых кроликах-самцах породы Шиншилла массой 2,5-3,0 кг, 1038 аутбредных белых мышах массой 18-20 гр и 206 мышах-самках линии С57В1/6. Животных содержали на стандартном пищевом рационе вивария со свободным доступом к воде. Все манипуляции с животными проводились в соответствии с Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (ЕТ8 N 123, Страсбург, 18 марта 1986 г.).

Препараты. В работе использовали субстанцию препарата дикарбамин производства ОАО «Валентафарм», Россия. Навески субстанции растворяли в воде для инъекций и вводили в объеме 0,2 мл мышам и 2,0 мл кроликам в зависимости от поставленных задач в различных режимах и дозах. Профилактический режим состоял в трехкратном введении препарата - за 3 суток, 2 суток и за 1 ч до облучения, лечебный режим включал введение препарата дважды - через 1 ч и 24 ч после облучения.

В качестве средства сравнения в условиях экспериментальной лучевой супрессии гемопоэза использован 3-(2-аминоэтил)-5-метоксиндол (мексамин), субстанция производства ОАО «Сигма». Мексамин вводили в профилактическом режиме внутрь в дозе 2,3 мг/кг за 1 ч до облучения. Модель лучевого повреждения. Облучение проводилось с помощью аппарата АГАТ-«С» разовой очаговой дозой 5 Гр при мощности дозы 0,33 Гр/мин. Расстояние от источника ионизации до ионизируемой поверхности составляло 90 см. При этом процентная доза равнялась 94 %, а максимальная доза ионизации составила 5,31 Гр.

Дизайн исследований. Изучение дозовой зависимости гематопротекторных свойств дикарбамина у мышей в условиях экспериментального костномозгового синдрома проводили на аутбредных белых мышах-самцах массой 18-20 г (п=270), которые подвергались однократному воздействию ионизирующей радиации по представленной ниже схеме. Субстанцию дикарбамина вводили в 4-х дозах (0,5 мг/кг, 5,0 мг/кг, 15,0 мг/кг, 50,0 мг/кг) в профилактическом и лечебном режимах, в/б и внутрь. Содержание лейкоцитов крови и лейкоформула изучались по унифицированным методикам у животных до облучения, а затем на 3-й сутки после облучения и в дальнейшем еженедельно в течение 45 суток (8 контрольных точек). Для определения содержания лейкоцитов крови и лейкоформулы в каждой контрольной точке (-3, 3, 10, 17, 24, 31, 38, 45 дни после облучения), забиралась кровь из хвостовой вены мышей. Схема эксперимента представлена в табл.1.

Таблица 1. Схема экспериментов по изучению влияния дикарбамина на морфологический состав периферической крови мышей при воздействии

ионизирующеи эадиации

№ Опытные группы Количест во мышей, шт. Режим введения

1 контроль 15 ионизирующая радиация + физиологический раствор в объеме 0,2 мл внутрибрюшинно

2 опыт 1-5 75 в профилактическом режиме в/б в дозах 0,05; 0,5; 5,0; 15,0; 50,0 мг/кг

3 опыт 6-9 60 в профилактическом режиме внутрь в дозах 0,5; 5,0; 15,0; 50,0 мг/кг

4 опыт 10-13 60 в лечебном режиме в/б в дозах 0,5; 5,0; 15,0; 50,0 мг/кг

5 опыт 14-17 60 в лечебном режиме внутрь в дозах 0,5; 5,0; 15,0; 50,0 мг/кг

Изучение влияния различных режимов введения дикарбамина на

выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей на фоне воздействия ионизирующей радиации проводили на 768 аутбредных белых мышах-самцах массой 18-20 г., которые подвергались однократному воздействию ионизирующей радиации в диапазоне доз от 5,0 до 8,5 Гр. с

шагом в 0,5 Гр. для определения ЬВ50) ЬО|6) Ь084. Субстанцию дикарбамина в дозе 15,0 мг/кг вводили в профилактическом и лечебном режимах двумя путями (внутрибрюшинно, внутрь). Наблюдение за животными проводилось в течение 45 дней после облучения. Учитывали количество павших животных и сроки их гибели. Дизайн эксперимента представлен в табл. 2. Таблица 2. Схема экспериментов по изучению влияния дикарбамина на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей на фоне

воздействия ионизирующей радиации

№ Опытные Группы Количество мышей, шт. Режим введения

1 контроль 1 16 физиологический раствор в объеме 0,2 мл до облучения (за 3 суток, 2 суток, за 1 ч.) в/б + облучение в дозе 5,0 Гр.

2 контроль 2 16 Облучение в дозе 5,0 Гр + физиологический раствор в объеме 0,2 мл через 1 ч. и 24 ч после облучения

3 Кошроль 312 160 облучение в дозе 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5 Гр.

4 опыт 1-7 112 дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг в/б до облучения в дозе 5,0; 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5 Гр.

5 опыт 8-11 64 дикарбамин в дозе 5,0 мг/кг внутрь до облучения в дозе 2,0; 3,0; 4,0; 5,0 Гр.

6 опыт 12-18 112 дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг до облучения внутрь + облучение в дозе 5,0; 6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5 Гр.

7 опыт 19-25 112 Облучение в дозе 5,0;6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5 Гр + дикарбамин в/б в дозе 15,0 мг/кг после облучения

8 Опыт 2629 64 Облучение в дозе 2,0; 3,0; 4,0; 5,0 Гр + дикарбамин внутрь в дозе 5,0 мг/кг после облучения

9 Опыт 3036 112 Облучение в дозе 5,0;6,0; 6,5; 7,0; 7,5; 8,0; 8,5 Гр + дикарбамин внутрь в дозе 15,0 мг/кг после облучения

Оценку миело- и гематопротекторной эффективности дикарбамина в

условиях экспериментальной лучевой супрессии гемопоэза проводили на 40 кроликах породы Шиншилла. Схема постановки экспериментов представлена в табл.3. Дикарбамин вводили внутрь в лечебном режиме в дозе

15,0 мг/кг. Препаратом сравнения явился радиопротектор мексамин, который вводили внутрь в дозе 2,3 мг/кг за 1 ч до облучения.

Таблица 3. Схема изучения миело- и гематопротекторной эффективности дикарбамина в условиях экспериментальной лучевой супрессии гемопоэза

№ Опытные группы Кол-во кроликов, шт. Режим введения

1 контроль I 10 интактные кролики

2 контроль II 10 зоздействие ионизирующей радиации в цозе 5 Гр.

3 опыт 1 10 облучение 0-5 Гр. + дикарбамин внутрь 15мг/кг через 1ч и 24 ч после облучения

4 опыт 2 10 облучение О-5 Гр. + мексамин внутрь в дозе 2,3 мг/кг за 1 ч до облучения

Методы. Забор костного мозга и периферической крови производили у интактных животных и на 3, 7,10,14, 21, 28 сутки после облучения.

Венозную кровь забирали из краевой вены уха кроликов, где определяли: клеточный состав (абсолютное число лейкоцитов, эргароцигов, тромбоцитов в 1 л 1фови), концентрацию гемоглобина в крови, лейкоцитарную формулу периферической крови с расчетом индекса ядерного сдвига.

Для исследования костного мозга проводили пункцию подвздошной кости под местным обезболиванием раствором новокаина 2 % - 2,0 мл при помощи асептической аспирации иглой Кассирского и шприцом (обезвоженным). Из части полученного пунктата быстро готовили мазки, другую разводили для подсчета миелокариоцитов и мегакариоцитов. Производили цитологический анализ мазков пунктата.

В костном мозге определяли абсолютное число миелокариоцитов, абсолютное и относительное количество бластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, палочко-, сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, пронормобластов, нормоцитов базофильной, полихроматофильной и оксифильной генераций, моноцитов, лимфоцитов, плазматических клеток и мегакариоцитов, а также абсолютное и

относительное количество клеток в состоянии митотического деления. Рассчитывали лейкоэритробластическое соотношение, индекс созревания нейтрофилов (ИСН) (Меньшиков В.В., 1987).

Модель опухолевого роста. Карцинома легких Льюис (LLC). Опухолевую ткань LLC трансплантировали мышам-самкам линии С57В1/6 внутримышечно в бедро задней лапки слева в количестве 1><106 клеток в растворе Хенкса (ООО «Биолот», Россия).

Методы. Оценку эффективности терапевтических воздействий лекарственных препаратов проводили в соответствии с "Методическими рекомендациями по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей" (М, 1992).

Противоопухолевый эффект оценивали по показателю индекса торможения роста массы первичной опухоли (ИТРО), который в динамике рассчитывали по объему первичного опухолевого узла и в конце эксперимента - по его массе. Антиметастатический эффект оценивали по следующим показателям: процент животных с метастазами, среднее число поверхностных метастазов на одно животное, степень метастатического поражения легких в зависимости от количества и размера метастазов. Вычисляли индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ).

Хирургическое удаление первичной опухоли LLC, перевитую в подушечку лапки, проводили под нембутал-эфирным наркозом. Операцию по удалению опухоли выполняли при наложении перетягивающего жгута на уровне нижней трети бедра. Конечность ампутировали на уровне коленного сустава

Статистическая обработка результатов. Статистическую обработку результатов экспериментального исследования проводили с помощью пакета статистических программ: русифицированная версия программы STATISTICA 6.0 (StatSoft - Russia,1999), BIOSTAT (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык - «Практика, 1998). Проверка нормальности распределения проводилась по критерию Шапиро-Уилка. Оценка равенства

дисперсий производилась с помощью критерия Левена. Определялись основные статистические характеристики: среднее, стандартное квадратическое отклонение. Достоверность различий рассчитана с помощью Т-критерия Стьюдента в случае равенства дисперсий, его модификации (Т-критерий с раздельными оценками дисперсий) в случае неравенства дисперсий и с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Определение Ы) (летальной дозы) 50, ЬО,6,1Л)84, стандартной ошибки ЬБ50 и границ 95% доверительного интервала 1Л)5о проведено по методу Финни (Иванов Ю. И., Погорелюк О.Н., 1990). Статистическое сравнение величин Ы^бо определяли с помощью метода доверительных интервалов ЬО50. При исследовании дозовой зависимости гематопротекторных свойств дикарбамина критическая величина уровня значимости принята равной 0,001, в остальных исследованиях - принята равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

На первом этапе работы нами была изучена дозовая зависимость гематопротекторных свойств дикарбамина путем исследования пострадиационной динамики клеточного состава крови у мышей в условиях экспериментального костномозгового синдрома. Для этого была использована общепринятая экспериментальная модель, в которой мышей подвергали общему однократному гамма облучению в сублетальной дозе 5,0 Гр. Дикарбамин вводили в/б и внутрь в профилактическом и лечебном режимах в дозах 0,05, 0,5, 5,0, 15,0, 50,0 мг/кг. В течение 45 дней после облучения наблюдали за изменением клеточного состава периферической крови.

Кратковременное тотальное воздействие ионизирующей радиации в дозе 5 Гр вызывало выраженные изменения лейкоцитарного состава периферической крови исследуемых животных (табл. 4).

Таблица 4. Лейкоцитарный состав периферической крови мышей в условиях лучевой супрессии кроветворения, М (в)._

Показатель (хЮ9/л) Сутки после облучения

-3 3 10 17 24 31 38 45

лейкоциты 6,24 (2,07) 1,05 (0,07)* 0,8 (030)* 1,66 (0,13)* 1,5 (0,75)* 2,42 (0,15)* 1,8 (0,13)* 2,79 (0,07)*

палочкоядерные 0,31 (0Д7) 0,07 (0,01)* 0,07 (0,02)* 0,13 (0,03) 0,59 (0,05)* 0,22 (0,03) 0,18 (0,04) 034 №)

сегментоядерные 3,14 (1,12) 0,08 (0,01)* 0,06 (0,04)* 0,19 (0,03)* 0,17 (0,09)* 0 0 0,28 (0,05)*

моноциты 034 (0,18) 0,60 (0,05)* 039 (0.15) 0,87 (0,06)* 0,53 (0,05)* 0,29 (0,05) 0,25 (0,03) 0,56 (0,05)*

лимфоциты 235 (0,98) 0,29 (0,03)* 0,25 (0,09)* 0,48 (0,06)* 0,26 (0,03)* 1,90 (0Д1) 137 (0,12) 1,64 (0,05)

Примечание: * -Р< 0,001 при сравнении с группой интактных животных.

Профилактическое в/б введение препарата в дозе 0,05 мг/кг не

предупреждало изменений лейкощларнош состава периферической крови мышей.

Профилактическое в/б введение дикарбамина в дозе 0,5 мг/кг не предотвращало падение показателей, однако в дальнейшем наблюдалось более быстрое, относительно контроля, повышение уровня клеток.

Мы отметили, что в ранний период после профилактического в/б

введения дикарбамина в дозе 5,0 мг/кг степень лейкопении была менее

выражена в группах облученных мышей, получавших препарат, чем в

контрольной группе, затем наблюдалось ускоренное восстановление

количества лейкоцитов до исходного уровня (табл. 5). Уровень

сегментоядерных нейтрофилов на протяжении большей части эксперимента

был выше контрольных цифр (р2<0,001). Количество палочкоядерных

нейтрофилов на 3, 10, 17 сутки опыта не отличалось от исходных данных,

затем наблюдался абортивный подъем показателя на 24 сутки до

0,67±0,09х109/л с последующим его снижением на 38 сутки до уровня

контрольных данных. В последней контрольной точке уровень

палочкоядерных нейтрофилов не отличался от значения показателя у

интактных животных (р1=0,056). Содержание лимфоцитов у мышей с

дикарбамином на всем протяжении исследования было значимо выше, чем в

группе облученных животных, получавших физиологический раствор (табл. 5).

Таблица 5. Лейкоцитарный состав периферической крови мышей на фоне профилактического в/б введения дикарбамина в дозе 5,0 мг/кг, М (я).

показатель

Сутки после облучения

[хю7л) -3 3 10 17 24 31 38 45

лейкоциты 6,24 (2,17) 13 (0,11)*" 13 (0,11)** 3,6 (03)** 3,95 (0,11)* 3,8 (0,11)* 4,15 (0,11)* 13 (0,11)**

палочко-вдерные 031 (0,17) 0,21 (0,04)" 0,21 (0,02)" 032 (0,04) 0,67 (0,09)* 0Д7 (0,04) 0,17 (0,04) ОД) (0,04)*

сегменго-ядерные 3,14 (1,12) 0,20 (0,04)*е О 0,43 (0,05)** 0,55 (0,09)** 0,68 (0,05)** 1,00 (0,06)** 0,19 (0,03)**

моноциты 034 (0,18) 0,14 (0,03)" 0,08 (0,02)*" 036 (0,06)* 0,79 (0,09)** 0,84 (0,05)** 037 (0,04)* 0,10 (0,03)**

лимфоциты 235 (0,98) 0,75 (0,06)** 0,96 (0,08)** 234 (0,22/ 1,90 (0,19)* 2,01 (0,12) 2,61 (0,14)* 0,80 (0,06)*"

Примечание:* - р< 0,001 при сравнении с группой интакгных животных; - р 2< 0,001 при сравнении с контрольной группой.

Дальнейшие исследования показали, что дикарбамин в профилактическом и лечебном режимах в/б и пероральном способах введения в дозах 5,0, 15,0, 50,0 мг/кг проявил статистически значимый гематопротекторный эффект в виде уменьшения глубины падения абсолютного уровня лейкоцитов за счет сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов, а так же ускоренного процесса восстановления количества лейкоцитарных клеток до исходного уровня. На фоне дикарбамина в различных режимах введения в изученных дозах различия между величинами большинства исследуемых показателей лейкоцитарного состава периферической крови мышей в большей части контрольных точек были статистически незначимы по сравнению друг с другом, за исключением дозы

5,0 мг/кг, на фоне которой при в/б введении был отмечен статистически значимо меньший эффект исследуемого препарата, чем при пероральном (рис. 1).

мышей на фоне профилактического в/б и перорального введения препарата дикарбамин в дозе 5, 0 мг/кг

Примечание :* - р< 0,001 при сравнении с контрольными данными

На основании полученных результатов для дальнейшего исследования

нами выбраны дозы дикарбамина 5,0 и 15,0 мг/кг во всех режимах введения.

На втором этапе работы было проведено изучение влияния дикарбамина в различных режимах введения на выживаемость и среднюю продолжительность жизни мышей на фоне воздействия ионизирующей радиации. При анализе полученных результатов не было обнаружено статистически значимых различий между величинами ЬО50/45 в контрольной и опытных группах. Однако было получено статистически значимое увеличение показателя ЫЭ^з в опытных группах относительно контрольной.

Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг увеличивал продолжительность жизни животных, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр: при в/б введении в лечебном режиме - на 51,3%, при введении внутрь в профилактическом режиме - на 48,0%, при введении внутрь в лечебном режиме - 47,3% (рис.2). Дикарбамин в дозе 5,0 мг/кг в различных режимах перорального введения не влиял на 1Л}50/45 и продолжительность жизни животных.

На основании вышеизложенных результатов нами в дальнейшем использовалась доза дикарбамина 15 мг/кг и пероральный путь введения.

-Обл. без коррекции ■- 15 мг/кг проф. в/бр - А 15 мг/кг леч. в/бр

К— 15 мг/кг проф. внутрь Ф 15 мг/кг леч. внутрь

Рис. 2. Выживаемость облученных мышей на фоне дикарбамина в дозе 15 мг/кг в различных режимах введения. Примечание: *-Р<0,01 при сравнении с контрольной группой.

Исследование миело- и гематопротекторной эффективности

дикарбамина в условиях экспериментального костномозгового синдрома проводили на 40 кроликах породы Шиншилла. Было показано, что дикарбамин и мексамин снижали тяжесть пострадиационной тромбоцитопении, уменьшали глубину и продолжительность послелучевой лейкоцитопении у кроликов, однако на фоне мексамина в конце эксперимента появились признаки критических нарушений лейкоцитарного состава венозной крови в виде лейкоцитоза, абсолютной и относительной нейтропении с регенераторным ядерным сдвигом, абсолютного лимфоцитоза (рис 3).

Исход 3-е с/тхи 5е сутки 7-е с/тки 10« сутки 14-е сутки 21-е су™ 26-е сутки

ВИнтактные а Облучение иОблучение+Дикарбамин пОблучение+Мексамин

Лимфоциты

Исход 3-есутки 5-есутки 7-есутки 10-есутки 14-есутки 21-есутки 28-есутки

□ Интактные □Облучение в Облучение+Дикарбамин оОблучение+Мексамин

Рис. 3. Клеточный состав периферической крови кроликов на фоне дикарбамина и мексамина в условиях лучевой миелосупрессии Примечание: *-Р]<0,05 - при сравнении с группой интактных животных; #-Р2<0,05 - при сравнении с контрольной группой; +-Рз <0,05 - при сравнении с группой с облучением и введением мексамина.

В острый период опустошения костного мозга (первую неделю после облучения) происходило существенное снижение клеточности костного мозга у животных всех исследуемых групп.

В группе с применением дикарбамина в первые дни после воздействия количество миелокариоцитов сократилось до 9,90±1,25х10'/л, затем началось интенсивное накопление клеток-предшественниц с восстановлением исходного уровня на 7-е сутки (рис. 4). Классической пострадиационной динамики с опустошением кроветворной ткани после облучения, транзиторным подъемом за счет задействования сохранных очагов кроветворения, повторным уменьшением общего количества клеток отмечено не было. Абсолютное количество клеток-предшественниц в пробах оставалась на достаточно высоком уровне, с 7-х суток не менее, чем в группе интактных животных. У кроликов, получавших мексамин, наблюдалась аналогичная динамика абсолютного количества миелокариоцитов, однако в конце 4-й недели эксперимента произошло повторное падение показателя до 4,00±0,55х109/л.

Миелшриоциты

Исход 3-е сутки 7-е сутки 10-е сутки 14-е суши 21-е сутки 28-е сутки иИнтзктные в Облучение вОблучение+Дикзрбзмин оОблучение+Мексамин

Мегэкариодш

№:код 3-е сутки 7-е сутки 10« сутки 14-е сутки 21-е сутки 28-е сутки оИнтактные в Облучение шОблучение+Дикарбамин пОблучение+Мексамин

Рис. 4. Содержание миелокариоцитов и мегакариоцитов в пунктате костного мозга на фоне дикарбамина и мексамина в условиях лучевой миелосупрессии.

Примечание: *-Р]<0,05 - при сравнении с группой интактных животных; #-Рг<0,05 - при сравнении с контрольной группой; +-Рз <0,05 - при сравнении с группой с облучением и введением мексамина.

У животных, получавших дикарбамин, после воздействия

ионизирующей радиации в первые 2 недели опыта отмечалось сокращение

численности мегакариоцитов в 1 л в среднем вдвое (рис. 4). Во второй половине месяца (14-й, 21-й и 28-й день после лучевого повреждения) наблюдалось восстановление мегакариоцитарного ростка. В серии с мексамином в первой половине опыта наблюдалась аналогичная динамика показателя, во второй половине эксперимента количество мегакариоцитов уменьшалось и составило 68,75±7,21х10б/л на 21-е сутки, 25,00±2,44x10% -на 28-е сутки. В контрольной серии первоначальный двухнедельный дефицит мегакариоцитов был статистически значимо более глубоким.

В группе контроля на 3-й день после радиоактивного повреждения абсолютное количество бластных клеток сократилось в 5 раз, через 3 недели после облучения увеличилось в 13 раз относительно показателя в группе интактных животных, в конце наблюдения - нормализовалось. В группе с использованием дикарбамина и мексамина через 3 дня после лучевого повреждения абсолютное содержание бластных клеток в костномозговом пунктате сократилось только в 2 раза, а на 7-й день опыта этот пострадиационный дефицит был полностью скорректирован. В дальнейшем на фоне дикарбамина продолжалось накопление бластных клеток в костном мозге с нормализацией показателя в конце исследования, на фоне мексамина абсолютное содержание бластных клеток статистически значимо не отличалось от данных в группе интактного контроля, однако в конце эксперимента произошло значительное уменьшение показателя.

Радиационное воздействие вызывало костномозговую палочкоядерную и сегментоядерную нейтропению продолжительностью до двух-трех недель (рис. 5). В конце третьей недели отмечалось транзиторное увеличение количества палочкоядерных нейтрофилов, еще через 7 дней - повторное падение, содержание сегментоядерный нейтрофилов во второй половине опыта постепенно повышалось до 3,08±0,47x10%.

|Инташые о Облучение вОблучение+Дикарбамин □ Облучение+Мексамин

ЕЗ Интзюные а Облучение Ш Облучение+Дикарбамин □ Облучение+Мексамин

Исход 3-е суш 7-е сутки 10е сутки 14-е сутки 21-е сутки 28-е сутки

Исход 3-е сутки

7-е сутки 10-е сутки 14-е сутки 21-е сутки 28-е сутки

Рис. 5 Содержание палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов в пунктате костного мозга на фоне дикарбамина и мексамина в условиях лучевой миелосупрессии.

Примечание: *-Р1<0,05 - при сравнении с группой интактных животных; #-Р2<0,05 - при сравнении с контрольной группой; +-Р3 <0,05 - при сравнении с группой с облучением и введением мексамина.

На фоне дикарбамина и мексамина сокращение численности

палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов было менее выраженным

нежели, в группе контроля, а дальнейшее накопление клеток - более

интенсивным. На фоне мексамина в конце периода наблюдения произошло

существенное повторное снижение абсолютного количества палочкоядерных

и сегментоядерных нейтрофилов в костномозговом пунктате (рис. 5).

Рис. 6 Содержание лимфоцитов в пунктате костного мозга на фоне дикарбамина и мексамина в условиях лучевой миелосупрессии. Примечание:*-Р1<0,05-при сравнении с группой интактных животных; #-Р2<0,05-при сравнении с контрольной группой; +-Р3 <0,05-при сравнении с группой с облучением и введением мексамина.

Дикарбамин и мексамин удерживали количество лимфоидных

элементов на 3-й сутки эксперимента на статистически более высоком

уровне относительно группы контроля, а в дальнейшем способствовали более быстрому восстановлению их количества (рис 6).

Весьма важным аспектом в онкофармакологии является не только оценка у препаратов сопровождения их специфических свойств -способности снижать и/или защищать организм хозяина от нежелательных побочных реакций, вызываемых лучевой терапией и противоопухолевыми средствами, но и изучение их влияния на основной процесс: не будут ли при этом они сами оказывать стимулирующего влияния на рост первичной злокачественной опухоли и модифицировать процесс метастазирования. Выполненные нами исследования показали, что на модели перевивной опухолевой системы - LLC, при проведении лучевой терапии (2 Гр), а также в сочетании лучевой терапии с введением дикарбамина в дозе 15,0 мг/кг в профилактическом и лечебном режимах показали, что размеры, масса первичной опухоли и показатели ИТРО во всех экспериментальных группах не отличались между собой.

При проведении химиотерапии опухоли LLC циклофосфаном в дозе 20 мг/кг, в/б, 5-ти кратно через день, через 24 ч. после имплантации опухоли при раздельном и сочетанном применении с дикарбамином, нами обнаружено, что циклофосфан в монорежиме статистически значимо снижал как массу опухоли, так и количество метастазов у животных. При сочетанном применении циклофосфана и дикарбамина наблюдалась тенденция к уменьшению массы опухоли и среднего числа метастазов относительно значения показателя на фоне монотерапии циклофосфаном (табл. 6).

Таблица 6. Показатели антиметастатической эффективности дикарбамина и циклофосфана при раздельном и сочетанном применении

Показатель Экспериментальные группы

Контроль Дикарбамин Циклофосфан Дик.+Цикл.

Масса тела, г 35,0+0,4 34,0+0,5 29,5±0,7 28,3+0,6

Масса опухоли, г 13,3+0,4 11,7±0,5* 9,7+0,3*** 8,9±0,2***'#

Среднее число метастазов на одно животное 15,5+4,0 9,2±3,4* 3,9±1,8** 2,8±1,2**

иим%

40,0

74,8

82,0

Примечание: ****** р < 0,05; 0,01; 0,001- достоверность отличий по отношению к контролю

# р < 0,05 - достоверность отличий по отношению к группе с циклофосфаном.

Дикарбамин проявлял антиметастатическую активность на модели с

хирургическим удалением первичного опухолевого узла LLC, а при

сочетанном применении с циклофосфаном после удаления опухоли

наблюдалась суммация изучаемого феномена (табл. 7).

Таблица 7. Показатели антиметастатической эффективности дикарбамина в условиях хирургического удаления первичного опухолевого узла и при сочетанном введении с циклофосфаном

Опытные Группы Препараты Частота метастазирования, % Среднее число метастазов на 1 животное НИМ, %

1 схема введения препаратов: дикарбамин перорально с 1 по 13 сутки эксперимента в дозе 0,5 мг/кг; циклофосфан внутрибрюшинно 2-х кратно до операции с интервалом 96 ч. в дозе 100 мг/кг.

контроль физ. р-р 100 34,8+4,9

1 группа Дикарбамин 100 32,0±11,8 8,0

2 группа циклофосфан 100 19,5+5,1* 43,9

3 группа дикарбамин +циклофосфан 100 16,4±2,4*** 52,8

2 схема введения препаратов: дикарбамин перорально 0,5 мг/кг с 14 суток эксперимента (начало введения через 24 часа после операции) по 28 сутки; циклофосфан внутрибрюшинно 2-х кратно после операции с интервалом 96 ч. в дозе 100 мг/кг.

контроль физ. р-р 100 37,1+8,2

1 группа Дикарбамин 100 28,6±8,5 22,9

2 группа циклофосфан 100 18,0±4,3* 51,5

3 группа дикарбамин +циклофосфан 100 6,7+0,9***'* 81,9

Примечание: *,*** р < 0,05; 0,001- достоверность отличий по отношению к контролю " р < 0,05 - достоверность отличий по отношению к группе с циклофосфаном.

выводы

1. Дикарбамин в дозах 5,0, 15,0 и 50,0 мг/кг как при профилактическом, так и лечебном режимах введения мышам, облученным в сублетальной дозе, препятствовал снижению уровня сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов на ранних этапах после гамма-облучения и ускорял процесс восстановления количества лейкоцитарных клеток.

2. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг в разных режимах введения увеличивал продолжительность жизни мышей, подвергнутых облучению в дозе5Гр, на 47-51%.

3. Дикарбамин снижал тяжесть пострадиационной тромбоцитопении, уменьшал глубину и продолжительность лейкоцитопении, обеспечивал достаточное абсолютное и относительное количество грануло- и агранулоцитов после выхода из послелучевого лейкоцитопенического периода у кроликов; при введении препарата сравнения мексамина в конце эксперимента появлялись признаки критических нарушений лейкоцитарного состава венозной крови в виде лейкоцитоза, абсолютной и относительной нейтропении, абсолютного лимфоцитоза.

4. Дикарбамин обеспечивал достаточно высокий уровень защиты кроветворной ткани после воздействия ионизирующей радиации, что выражалось в уменьшении продолжительности и глубины пострадиационного дефицита субпопуляций миелокариоцитов, устранении феномена повторного падения абсолютных показателей миелокариоцитов, а также эффективной защите и стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных предшественников; мексамин не устранял повторного пострадиационного торможения пролиферативной активности и дефицита миелокариоцитов через 4 недели после лучевого повреждения.

5. Дикарбамин не стимулировал рост первичного узла модельной опухолевой системы ЬЬС, не усиливал процесс метастазирования, а в условиях модели с хирургическим удалением первичного опухолевого узла

при сочетанном применении с циклофоефаном, увеличивал антиметастатический эффект цитостатика.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно дальнейшее экспериментальное исследование гемато- и миелопротекторного эффекта дикарбамина при лучевом и цитостатическом воздействии, в том числе в условиях опухолевого роста.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Моисеева И. Я., Зиновьев А. И., Кустикова И. Н., Филимонов С. А. /Влияние препарата «Дикарбамин» на лейкоцитарный состав периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2008. - Т.8. -№4. -С. 17-24.

2. Моисеева И. Я., Зиновьев А. И., Мозерова И. В., Филимонов С. А. /Влияние дикарбамина на выживаемость и продолжительность жизни облученных мышей // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2009. - Т.9. -№1. -С. 3340.

3. Моисеева И. Я., Зиновьев А. И., Кустикова И. Н., Филимонов С. А. /Исследование пострадиационной динамики лейкоцитарного состава крови мышей на фоне лечебного введения дикарбамина // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: материалы межрегиональной научной конференции (Пенза, 24-25 апреля 2009 г.). - Пенза: Информационно-издательский центр ПензГУ,2009.-С. 172-174.

4. Моисеева И. Я., Зиновьев А. И., Филимонов С. А. /Экспериментальное исследование радиомодифицирующей активности дикарбамина при пероральном введении // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: материалы межрегиональной научной конференции

(Пенза, 24-25 апреля 2009 г.). - Пенза: Информационно-издательский центр ПензГУ, 2009. - С. 174-175.

5. Моисеева И. Я, Зиновьев А. И., Мозерова И. В., Филимонов С. А. /Влияние дикарбамина на пострадиационную динамику лейкоцитарного состава периферической крови мышей // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73. -№1. -С. 20-23.

6. Зиновьев А.И., Кинзирская Ю.А. /Изучение антиметастатической эффективности дикарбамина у мышей с карциномой легких Льюис в условиях хирургического удаления первичного опухолевого узла // Современные проблемы науки и образования. - 2010. - №6. (приложение "Медицинские науки"). - С. 8.

7. Кинзнрский A.C., Кинзирская Ю.А., Зиновьев А.И./ Изучение влияния дикарбамина на эффективность цитостатической терапии у мышей с карциномой Льюис // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. -№4(16). - С. 44-49.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 511. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Зиновьев, Александр Иванович :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ. б

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ ЛУЧЕВОЙ СУПРЕССИИ ГЕМОПОЭЗА И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ЕЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Патофизиологические аспекты нарушения гемопоэза при ионизирующем воздействии.

1.2. Проблемы и перспективы фармакологической коррекции гемопоэза при лучевом воздействии.

1.3. Обоснование выбора препарата для коррекции гемопоэза пострадиационных нарушений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные животные.

2.1.1. Препараты.

2.1.2. Экспериментальные модели.

2.1.3. Методы исследований.

2.1.4. Статистические методы анализа полученных результатов.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ДОЗОВОЙ ЗАВИСИМОСТИ ГЕМАТО-ПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ДИКАРБАМИНА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО КОСТНОМОЗГОВОГО СИНДРОМА

3.1. Исследование динамики нарушений лейкоцитарного состава периферической крови мышей при экспериментальном радиационном воздействии.

3.2. Исследование динамики показателей лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей на фоне профилактического введения дикарбамина

3.2.1. Изучение показателей лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей на фоне профилактического внутрибрюшинного дикарбамина

3.2.2. Изучение показателей лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей на фоне профилактического перорального введения дикарба

3.3. Исследование динамики показателей лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей на фоне лечебного введения дикарбамина.

3.3.1. Изучение показателей лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей на фоне лечебного внутрибрюшинного введения дикарбамина

3.3.2. Динамика показателей лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома у мышей на фоне лечебного перорального введения препарата дикарба

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ВВЕДЕНИЯ ДИКАРБАМИНА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И СРЕДНЮЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ МЫШЕЙ НА ФОНЕ

ВОЗДЕЙСТВИЯ ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИИ.

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ МИЕЛО- И ГЕМА-ТОПРОТЕКТОРНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИКАРБАМИНА И МЕКСАМИНА ПРИ ЛУЧЕВОМ ПОВРЕЖДЕНИИ КОСТНОГО

МОЗГА.

5.1. Исследование динамики нарушений гемопоэза и клеточного состава венозной крови кроликов при экспериментальном радиационном воздействии.

5.2. Исследование влияния дикарбамина на гемопоэз и клеточный состав венозной крови кроликов при экспериментальном радиационном воздействии.

5.3. Исследование влияния мексамина на гемопоэз и клеточный состав венозной крови кроликов при экспериментальном радиационном воздействии

5.4. Сравнительная оценка миелопротекторной активности дикарбамина и мексамина при экспериментальном лучевом повреждении системы крови у кроликов.

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ДИКАРБАМИНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У МЫШЕЙ С КАРЦИНОМОЙ ЛЕГКИХ ЛЬЮИС.

6.1. Изучение влияния дикарбамина на эффективность лучевой терапии у мышей с карциномой легких Льюис.

6.2. Изучение влияния дикарбамина на эффективность цитостатиче-ской терапии у мышей с карциномой легких Льюис.

6.3. Оценка антиметастатической эффективности дикарбамина в условиях хирургического удаления первичного опухолевого узла.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Зиновьев, Александр Иванович, автореферат

Актуальность исследования.

Защита организма человека и животных от воздействия ионизирующего излучения. (ИИ) является одной из самых актуальных проблем радиационной биологии и медицины [Гуськова А.К., 2004; Ярмоненко С.П., 2006]. Экологические катастрофы техногенного и природного происхождения, использование лучевой энергии в медицине и промышленности требуют применения медицинских мероприятий, направленных как на профилактику лучевой болезни, так и реабилитацию здоровья населения, подвергшегося радиоактивному воздействию в различных дозах [Ильин Н.В., Соловьев В.Ю., 2004; Хмельницкий O.K., Парусов Ю.Ю., 2004; Кеирим-Маркус И.Б., Юганова Т.И., 2005; Баранов A.B., Рождественский JI.M., 2008]. Радиопротекторы как средства индивидуальной химической защиты могут применяться в чрезвычайных ситуациях на предприятиях атомной промышленности при выполнении срочных ремонтных работ в условиях повышенной радиации или на загрязненной радионуклидами территории, при космических полетах, а также в онкологии при лучевой терапии опухолей [Баранов A.B., Рождественский Л.М, 2008].

Известно, что при облучении в сублетальных дозах решающее значение имеет поражение кроветворной системы. Лечебный эффект высокодоз-ной радиотерапии онкологических больных ограничивается развитием серьезных побочных эффектов, среди которых особое место занимает депрессия кроветворения [Васин М.В. и др., 2008; Сакаева Д.Д., Лазарева Д.Н., 2008]. Поэтому очевидна актуальность поиска и разработки новых радиопротекторных средств, а также необходимость в проведении исследований по выявлению новых фармакодинамических эффектов у известных препаратов, способных снизить степень лучевого поражения и ускорить постлучевое восстановление костного мозга [Квачева Ю.Е., 2003; Ярмоненко С.П., 2006].

Использование современной интенсивной радио- и химиотерапии опухолей также требует системы обеспечения ее переносимости, т.е. применения препаратов сопровождения [Ведерникова Н.В., 2009; Трещалин И.Д. и др., 2009]. Необходимость разработки новых методов фармакологической коррекции метаболического статуса, защиты организма от токсических побочных эффектов противоопухолевых средств и лучевой терапии, определила выбор наших научных исследований.

С этой точки зрения препарат дикарбамин: МНН - имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, фармгруппа: лейкопоэза стимулятор, Код АТХ: V03AF, который ускоряет дифференцировку и функциональное созревание нейтрофилов, представляет для нас научный интерес в свете изучения его ге-мато- и миелопротекторных эффектов в связи с появлением в литературе новых научных данных о его фармакодинамических свойствах. В ряде предыдущих исследований была установлена способность дикарбамина индуцировать дифференцировку опухолевых клеток экспериментальной меланомы, эритробластоза Френд и др., модифицировать токсичность циклофосфамида, снижать активность апоптоза гемопоэтических клеток, развивающегося под воздействием химиопрепаратов [Мещерикова В.В. и др., 2003; Николаева Т.Е. и др., 2003; Райхлин Н.Т. и др., 2003; Райхлин Н.Т. Горбунова В.А. и др., 2003; Райхлин Н.Т., Небольсин В.Е. и др., 2003; Райхлин К.Т., Трещалин К.Д. и др., 2003; Райхлин Н.Т., Андронова Н.В. и др., 2005; Каршиева С.Ш., 2009; Седакова JI.A. и др., 2010]. Дикарбамин в настоящее время применяется как средство сопровождения химиотерапии для уменьшения ее миелосупрессив-ных эффектов [Бычков М.Б. и др., 2009; Трещалин И.Д., Переверзева Э.Р., Бодягин Д.А. и др., 2009; Bychkov М.В. et al., 2009].

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу НИР Пензенского государственного университета «Адаптационно-компенсаторные реакции систем гемостаза, крови и кровообращения в норме и патологии» на 2001-2020гг. Номер государственной регистрации темы 01200851900.

Цель исследования: изучить в профилактическом и лечебном режимах гемато- и миелопротекторную эффективность дикарбамина при лучевой супрессии гемопоэза и цитостатической терапии опухолей.

Задачи исследования. При выполнении данной работы в соответствии, с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Оценить показатели лейкоцитарного состава периферической крови в условиях экспериментального пострадиационного костномозгового синдрома у мышей при профилактическом режиме введения дикарбамина.

5. Изучить влияние дикарбамина на эффективность лучевой и цито-токсической терапии в условиях роста карциномы легких (LLC) у мышей.

Научная новизна работы.

2. При введении дикарбамина в различных режимах в дозах 5,0, 15,0, 50,0 мг/кг у экспериментальных животных выявлены статистически значимые различия по целому ряду исследуемых показателей лей / коцитарного состава периферической крови мышей, по сравнению с контрольной группой, подтверждающие гематопротекторный эффект препарата.

3. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг при лечебном пероральном введении обеспечивал достаточно высокий уровень фармакологической защиты кроветворной ткани кроликов после воздействия ионизирующей радиации, что выражалось в статистически значимом уменьшении продолжительности и глубины пострадиационного дефицита субпопуляций миелокариоцитов, устранении феномена повторного падения абсолютных показателей миелокариоцитов, а также эффективной защите и стимуляции процессов пролиферации и дифференци-ровки кроветворных предшественников.

4. Применение дикарбамина в дозе 15,0 мг/кг при лечебном пероральном введении по сравнению с препаратом сравнения мексамином, обеспечивало поддержание более оптимального лейкоцитарного состава в условиях экспериментального костномозгового синдрома у кроликов.

5. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг при внутрибрюшинном лечебном введении и пероральном как лечебном, так и профилактическом введении увеличивал продолжительность жизни мышей, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр.

6. Сочетанное применение лучевой терапии с введением дикарбамина как в профилактическом, так и лечебном режимах, не влияло на< темпы роста первичного опухолевого узла карциномы Льюис у мышей линии С57В1/6.

7. Дикарбамин в лечебном режиме при сочетанном применении с цик-лофосфаном ограничивал рост метастазов карциномы LLC в легких.

Практическая значимость работы. Полученные данные расширяют представление о спектре фармакологического действия дикарбамина и являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения его-мие-ло- и гематопротекторной эффективности в условиях лучевого и цитостати-ческого повреждения биологических систем и могут служить основой для расширения спектра его применения в медицинской практике.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дикарбамин в дозах 5,0, 15,0 и 50,0 мг/кг, как при профилактическом, так и лечебном режимах введения в условиях экспериментального костномозгового синдрома в значительной степени предотвращал снижение числа лейкоцитов у мышей за счет сегментоя-дерных нейтрофилов и лимфоцитов в периферической крови и ускорял процесс восстановления количества лейкоцитарных клеток до исходного уровня.

2. Дикарбамин в дозе 15,0 мг/кг в лечебном режиме способствовал защите уровня лейкоцитов и лимфоцитов кроликов в периферической крови и ядросодержащих клеток костного мозга на ранних этапах после гамма-облучения и ускоренному восстановлению кроветворения.

3. Дикарбамин'в дозе 15,0 мг/кг в лечебном и профилактическом режимах введения увеличивал продолжительность жизни мышей, подвергнутых облучению в дозе 5 Гр.

4. Однократное лучевое воздействие в дозе 2,0 Гр не оказывало противоопухолевого и антиметастатического эффектов на модели карциномы легких Льюис у мышей линии С57В1/6.

5. Дикарбамин не увеличивал темпов роста первичного опухолевого узла и процесс спонтанного метастазирования опухоли LLC, а в условиях с хирургическим удалением первичного опухолевого узла при сочетанном применении с циклофосфаном увеличивал антиметастатический эффект цитостатика.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из списка сокращений, введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа изложена на 206 страницах машинописного текста, включая иллюстрации. В диссертацию включены 41 таблица, 47 рисунков. Библиографический список содержит 337 источников, из них 267 отечественных и 70 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение гемато- и миелопротекторной эффективности дикарбамина при лучевой супресси гемопоэза и химиотерапии опухолей"

выводы

5. Дикарбамин не стимулировал рост первичного узла модельной опухолевой системы LLC, не усиливал процесс метастазирования, а в условиях модели с хирургическим удалением первичного опухолевого узла при сочетанном применении с циклофосфаном, увеличивал антиметастатический эффект цитостатика.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зиновьев, Александр Иванович

1. Аветисов Г.М., Даренская Н.Г., Нелюбов A.A. Влияние характера распределения поглощенной дозы на биологический эффект // Биологические эффекты неравномерных лучевых воздействий: сб. науч. статей. М.: Атомиздат, 1974. С. 26-37.

2. Акимов A.A., Ильин Н.В. Возможности фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии. 2005. Т. 51, № 6. С. 647-655.

3. Акимова Т.А., Хаскин Р.В. Особенности экоразвития. М.: Изд-во

4. Рос.эконом.акад., 1994. 312 с.

5. Акоев И.Г. Отдаленные последствия облучения в системе крови // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1968. Т. 13, № 1.С. 21-27.

6. Алиев Б.М. Поздние осложнения при неравномерном облучении злокачественных опухолей различных локализаций // Вопросы онкологии. 1972. Т. 18, № 15. С. 33-37.

7. Анализ эффектов действия малых доз ионизирующего излучения. Обзор / Р.В. Ставицкий, Л.А. Лебедев, A.B. Мехеечев и др. // Медицинская техника. 2002. Т. 47, № 2. С. 37-43.

8. Байсоголов Г.Д. Актуальные проблемы лучевой терапии // Медицинская радиология. 1987. № 3. С. 3-6.

9. Бак 3. Химическая защита от ионизирующей радиации. М.: Атомиздат,1968.264 с.

10. Банников Ю.А. Радиация, дозы, эффекты и риск. М.: Мир, 1988. С. 79.

11. Барабанова A.B., Баранов А.Е. В сб. Биологические эффекты неравномерных лучевых воздействий. М.: Атомиздат, 1974.

12. Барабой В.А., Орел В.Е., Карнаух И.М. Перекисное окисление и радиация. Киев: Наукова думка, 1991. 256 с.

13. Баранов А.Е., Гуськова А.К., Протасова Т.Г. Опыт лечения пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС и непосредственные исходы заболевания // Медицинская радиология. 1991. Т. 36, № 3. С. 2932.

14. Баранов А.Е., Рождественский J1.M. Аналитический обзор схем лечения острой лучевой болезни, используемых в эксперименте и клинике // Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. Т. 48. №3. С. 287-303.

15. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения: особенности патогенеза, диагностики и лечения // IV Всерос. Съезда онкол.: сб. материалов. Ростов-на-Дону, 1995. Т. 2. С. 252-253.

16. Бардычев М.С. Поздние местные лучевые повреждения и их лечение //

17. Медицинская радиология. 1982. Т. 27, № 2. С. 40-43.

18. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985. С. 240.

19. Барон Г. Основные черты действия излучений на живые организмы //

20. Радиобиология: М.: изд-во иностр.лит., 1955. С. 249-274.

21. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммуногистохимические проблемыапоптоза / М.:Эдиториал УРСС.-2002.-320.

22. Безазиев С.А., Ряснянский И.В. Показатели метаболической активности форменных элементов крови облученных животных. // 3-я Всесоюзы, конфер. по с-х. радиологии: сб. материалов. Обнинск. 1990. Т. 2. С.149-150.

23. Белов А.Д., Кусурова З.Г., Пак В.В. Влияние рентгеновского излучения на отдельные факторы иммунитета цыплят-бройлеров. // 3-я Всесоюзн. конфер. по с-х. радиологии: сб. материалов. Обнинск. 1990. Т. 2. С.135-136.

24. Белоусова О.И., Горизонтов П.Д., Федотова М.И. Радиация и системакрови. М.: Атомиздат, 1979. 198 с.

25. Белоусова О.И., Груздев Г.П., Федотова М.И. Количественная характеристика поражения клеток различных ростков костного мозга в раннем периоде после облучения // Радиационная биология. Радиоэкология. 1967. Т. 8, № 5. С. 547-551.

26. Бережная М.Н. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев,1988. С. 184-190.

27. Бесядовский Р.Н., Иванов К.В., Козюра А.К. Справочное руководстводля радиобиологов. М.: Атомиздат, 1978. С. 6-43.

28. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте /

29. Е.Б. Бурлакова, A.B. Алексеенко, Е.М. Молочкина и др.. М.: Наука, 1975. 214 с.

30. Биохимические основы радиопротекторов / Е.Ф. Романцев, В.Д. Блохина, З.И. Жуланова и др.. М.: Атомиздат, 1980. 168 с.

31. Богданова-Березовская И.Г. Реакция периферической крови черепахина облучение в условиях in vitro // Труды молодых ученых-медиков Узбекистана. Ташкент. 1975. Т. 6, Ч. 2. С.272-273.

32. Бойко В.Н., Жолус Р.Б., Легеза В.И. Исследование влияния радиопротекторов различных классов на выживаемость мышей, облученных в широком диапазоне доз // Радиационная биология. Радиоэкология. 1995. Т. 35, Вып. 4. С. 522-527.

33. Бриллиант М.Д., Воробьев А.И Изменения некоторых показателей периферической крови при тотальных облучениях человека // Проблемы гематологии и переливания крови. 1972. Т. 17, № 1. С.27-34.

34. Булдаков Л.А., Калистратова B.C. Радиоактивное излучение и здоровье. М.: Информ-Атом, 2003. 165 с.

35. Бурлакова Е.Б. Биохимические механизмы действия антиоксидантов //5.й Всесоюзн. Биохим. Съезд.: сб. материалов. М.: Наука, 1986. Т. 1. С. 85.

36. Бычковская K.M. Проблемы отдаленной радиационной гибели клеток.

37. М.: Энергоатомиздат, 1986. С.67-69.

38. Важенин A.B. Лучевые реакции в радиологической клинике // Фельдшер и акушерка. 1989. № 9. С. 24-26.

39. Важенин A.B., Фокин Ал.Ан., Терешин О.С. Артериопатия как позднее осложнение лучевой терапии опухолей // Вопросы онкологии. 2005. Т. 51. № 4. С. 485-488.

40. Василенко О.Н. Радиационная экология. М.: Медицина, 2004. 216 с.

41. Васин М.В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений.

42. М.: ВМЦК «Защита», 2001. 312 с.

43. Васин М.В., Ушаков И.Б., Суворов H.H. Противолучевая эффективность индралина при локальном гамма-облучении кожи // Третийсъезд по радиационным исследованиям: сб. науч. трудов. Пущино, 1997. Т. 2. С. 166-167.

44. Ведерникова Н.В. Влияние дикарбамина и глутоксима на гематологическую токсичность противоопухолевой* химиотера-пии//Автореферат канд. дисс.-М.-2009 г.-стр.20.

45. Виленчик М.М. Нестабильность ДНК и отдаленные последствия воздействия излучений. М.: Энергоатомиздат, 1987. С. 104-126.

46. Витам новый модификатор токсичности циклофосфамида // И.Д.

47. Трещалин, В.Е. Небольсин, Д.А. Бодягин и др. // Экспериментальная химиотерапия: материалы II съезда онкологов. Киев, 1999. С. 289.

48. Владимиров В.Г. Актуальные проблемы военной радиологии: Учебноепособие / под ред. Э.А. Нечаева. М.: Воениздат, 1991. 151 с.

49. Владимиров В.Г., Джаркьян Т.К. Радиозащитные эффекты у животныхи человека. М.: Энергоиздат, 1982. 88 с.

50. Владимиров В.Г., Красильников И.И. Военно-полевая. JL: Медицина,1987. С. 31-82.

51. Владимиров В.Г., Красильников И.И. Модификация радиационныхэффектов // Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. Т. 34, Вып. 1.С. 121-138.

52. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Арапов О.В. Радиопротекторы:структура и функция. Киев: Наукова думка, 1989. 264 с.

53. Власов П.А. Морфологическая картина изменений органов кроветворения в отдаленном периоде хронической лучевой болезни, вызванной Sr-90 // Вопросы радиобиологии. Томск, 1968. С.86-88.

54. Власов П.А., Квачева Ю.Е. Апоптоз гемопоэтических клеток костногомозга людей с острой лучевой болезнью (по материалам вскрытых лиц, пострадавших в результате аварии на Чернобыльской АЭС) // Гематология и трансфузиология. 1997. № 6. С. 30-32.

55. Влияние магнитного поля на пространственное распределение дозыпри облучении пучками фотонов и электронов / A.B. Белоусов, C.B. Грязнов, А.Б. Плотников и др. / Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2004. Т. 49, № 2. С. 73-80.

56. Влияние циклоферона на метастазирование карциномы легких Льюису мышей и рабдомиосаркомы РА-23 у крыс / М.А. Забежинский, А.Л. Коваленко, И.М. Кветной и др. // Вопросы онкологии. 1999. Т. 45, № 6. С. 650-653.

57. Воробьев А.И., Домрачева У.И. Радиационно-индуцированные лейкозы // Проблемы гематологии и переливания крови. 2000. № 4. С. 515.

58. Воробьев Е.И. Радиационная кардиология. М.: Атомиздат, 1971. 266 с.

59. Воробьев Е.И., Степанов Р.П. Ионизирующие излучения и кровеносные сосуды. М.: Энергоатомиздат, 1985. 296 с.

60. Вышковский Г.Л. Энциклопедия лекарств (Серия Регистр лекарственных средств России РЛС). Вып. 12, 2005. М: РЛС, 2005. 1472 с.

61. Габелов A.A., Жаринов Г.М. Зависимость результатов лучевого лечения больных раком шейки матки от объема опухоли // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1981. №3. С. 33-35.

62. Г. Галстян, И.А. Острый лейкоз у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2006. № 3. С. 33-44.

63. Гематология / O.A. Рукавицин, А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова и др. /под. ред. Рукавицина O.A. СПб.: ООО «Д.П.», 2007. 912 с

64. Гемпельман Л., Лиско Г., Гофман Д. Острый лучевой синдром / пер. сангл. М.: Изд-во иностранной литературы, 1954. 290 с.

65. Гершанович М.Л., Филатова Л.В. Эффективность дикарбамина в качестве протектора миелодепрессии у больных лимфомой Ходжкина при комбинированной химиотерапии.// Вопросы онкологии. 2007. Т. 53. № 5. С. 589-594.

66. Гогин Е.Е. Сочетанные радиационные поражения: клинические синдромы, динамика кожных ожогов, возможные элементы патогенеза (лекция) // Терапевтический архив. 2001. Т. 73, № 7. С. 72-76.

67. Гозенбук В.Л., Кеирим-Маркус И.Б. Дозиметрические критерии тяжести острого облучения человека. М.: Энергоатомиздат, 1988, 184 с.

68. Гольдберг Е.Д. Оценка сдвигов показателей крови при хроническомпрофессиональном облучении рентгенологов // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1966. № 8. С.53-55.

69. Гольдберг Е.Д., Голосов О.С., Потехин К.Г. Гематологические показатели у работников рентгенологических и радиологических отделений // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1961. № 5. С. 49-54.

70. Гольдберг Е.Д., Дыгай А. М., Карпова Г.В. Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза. Томск, 1983. 236 с.

71. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов B.B. Механизмы цитостатиче-ского повреждения и регенерации кроветворной системы // Вестн. РАМН. 1998. № 10. С. 6-10.

72. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатиче-ских миелосупрессиях. Томск: STT, 1999. 128 с.

73. Гольдберг Е.Д., Лапина Г.Н., Карпова Г.В. Новые данные к механизмуобразования гигантских нейтрофильных лейкоцитов при острой лучевой болезни // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов. Томск, 1971. Т. 3. С.43-46.

74. Гончаренко E.H., Кудряшов Ю.Б. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности. М.: изд МГУ, 1980. 175 с.

75. Гончаренко E.H., Кудряшов Ю.Б. Проблемы химической защиты отхронического действия ионизирующей радиации // Радиационная биология. Радиоэкология. М.: изд. «Наука», 1996. Т. 36, Вып. 4. С. 573-586.

76. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И. Радиация и система крови. М.: Атомиздат, 1979.

77. Горизонтов П.Д., Федотова М.И., Егорова Л.Н. Реакция системы кровиадреналэктомированных мышей на стрессорное воздействие // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1981. Вып. 5. С. 736.

78. Гребеньков С.В., Жолус Б.И. Гигиенические аспекты обеспечениябезопасной жизнедеятельности военнослужащих и членов их семейна радиоактивно загрязненной территории // Военно-медицинский журнал. Москва: изд. «Красная звезда», 1996. Т. 317, № 6. С. 25-31.

79. Грибова И.А., Солдатова В.А. Состояние крови у лиц, перенесшиххроническую лучевую болезнь // Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях: материалы VI Всесоюз. науч. конф. Ленинград, 1973. С. 64.

80. Григорьев А.Ю. Индивидуальная радиочувствительность. М.: Энергоатомиздат, 1991. 80с.

81. Груздев Г.П. Острый радиационный костномозговой сидром. М.: Медицина, 1988. 144 с.

82. Гурьянцева Л.А., Жданов В.В., Удут Е.В. Механизмы действия стимуляторов гранулоцитопоэза в условиях цитостатической миелосу-прессии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2006. 2 (69). С. 44-47.

83. Гусаров И.И., Дубовской A.B. Радонотерапия и радиационный гормезис // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1999. № 2. С.

84. Гуськова А.К. Медицина труда в атомной промышленности и энергетике // Медицина труда и промышленная экология. 2004. № 3. С. 27.

85. Гуськова А.К., Байсоголов Г.Д. Лучевая болезнь человека. М.: Медицина, 1971. 365 с.

86. Гуськова А.К., Баранов А.Е., Барабанова A.B.Диагностика, клиническая картина и лечение острой лучевой болезни у пострадавших приаварии на Чернобыльской АЭС // Терапевтический архив. 1989. Т. 69, № 1.С. 95-103.

87. Давыдов Б.И., Ушаков Н.Б., Солдатов С.К. // Авиакосмическая и экологичексая медицина. 1993. Т. 27, № 2. С. 60-68.

88. Деденков А.Н., Пелевина И.И., Саенко A.C. Прогнозирование реакцииопухолей на лучевую и лекарственную терапию. М.: Медицина, 1987. 159 с.

89. Действие дикарбамина на дифференцировку клеток эритробластоза

90. Френд (гистологическое и электронно-микроскопическое исследование) / К.Т. Райхлин, Е.М. Трещалина, JI.A. Седакова и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2003. Т. 2, № 1. С. 37.

91. Диковенко Е.А. Состояние эритропоэза и биосинтез гемоглобина прирадиационном поражении // Вопросы радиобиологии. Томск. 1968. С.65-71.

92. Дифференцировка клеток меланомы человека под действием препарата дикарбамин (ультраструктурное исследование) / Н.Т. Райхлин, В.Е. Небольсин, Г.А. Желтухина и др. // Вопросы онкологии. 2003. Т. 49, №3. С. 351-358.

93. ДНК-защитные и радиопротекторные эффекты гидратированного фуллерена Сбо / C.B. Гудков, H.H. Штаркман, Н.Р. Асадуллина и др. // Физика живого. 2009. Т. 17, №1. С. 82-88.

94. Жербин Е.А., Чухловин А.Б. Радиационная гематология. М.: Медицина, 1989. 175 с.

95. Жеребченко П.Г. Противолучевые свойства индолилалкиламинов. М.:1. Атомиздат, 1971. 200 с.

96. Зависимость лечебной эффективности интерлейкина-1в от срока введения препарата после облучения мышей / JI.M. Рождественский, Ю.Б. Дешевой, В.Г. Лебедев и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2002. № 1 (42). С. 65-69.

97. Защитная активность мексамина и индралина при интенсивном электромагнитном облучении крыс / Б.И. Давыдов, С.К. Солдатов, В.Г. Зуев и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1995. Т. 35, Вып. 1. С. 74-77.

98. Иванов А.Е., Куршакова H.H., Шиходыров В.В. Патологическая анатомия лучевой болезни. М.: Медицина, 1981. 302 с.

99. Иванов В.А. Особенности репарации ДНК в нервных клетках млекопитающих. // Радиобиология. В-б. 1988. Т. 28. С.723-728.

100. Иванова A.A. Влияние модифицированных витаминов с антиокси-дантным действием на эффективность и токсичность противоопухолевой терапии в эксперименте: автореф дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2009. 25 с.

101. Изменение противоопухолевой резистентности крыс Вистар при длительном облучении в зоне отчуждения ЧАЭС / З.Д. Савцова, Н.И. Федосова, Н.М. Воейкова и др. // Экспериментальная онкология. 2001, №23. с. 183-188.

102. Изучение действия препарата дикарбамина на кинетику популяции опухолевых клеток / Т.Е. Николаева, Я.В. Добрынин, И.П. Брызгалов и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2003. Т. 2, № 1. С. 34-35.

103. Изучение радиозащитных свойств биокомплекса Co(IIl) / Ю.Н. Исламов, А.Б. Акбаров, П.А. Хакимов и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1989. Т. XXIX, Вып. 5. С.644-647.

104. Ильин JI.A. Реалии и мифы Чернобыля. М.: Alara Ltd, 1994. 446 с.

105. Ильин Л.А., Соловьев В.Ю. Непосредственные медицинские последствия радиационных инцидентов на территории бывшего СССР // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2004. Т. 49, № 6. С. 37-48.

106. Ильин Л.А., Суворов Н.Н, Чернов Г.А. // Радиобиологический съезд: сб. материалов. Киев, 20-25 сент.1993 г. Пущино, 1993. С. 410-411.

107. Интеллектуальное развитие лиц, подвергшихся антенатальному облучению: десяти летнее проспективное исследование / С.А Игумнов, В.В. Дроздович, Я.Л. Коломинский и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2004. Т. 49, № 4. С.29-35.

108. Использование «защитного устройства при интраоперационном облучении» у больных раком легкого / Б.Н. Зырянов, С.А. Коломиец,

109. Б.С. Ходкевич и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. Т. 47, № 4. С. 63-66.

110. Канаев С.В., Холин А.А, Малинин А.П. Пульмониты и легочные фиброзы после лучевого лечения ЛГМ // Вопросы онкологии. 1986. № 5. С.50-54.

111. Карибская Е.В., Матецкая Т.Э. Об изменениях в перииферической крови при лучевой терапии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1962. № 11. С. 39-45.

112. Карибская Е.В., Нечаева Т.И. Солевая хрупкость лейкоцитов крови при воздействии проникающего излучения // Вопросы лучевой терапии (материалы гос. н.-и. рентгенологического ин-та). М., 1964. Т. XI, Кн. 1.С.5-11.

113. Карпов, А.Б. Оценка гомеостатических нарушений, индуцированных радиационным воздействием. Возможности коррекции и профилактики // Медицина труда и промышленная экология. 2005. № 11. С. 9-12.

114. Каршиева С.Ш. Роль индукторов дифференцировки в комбинированной терапии опухолей (экспериментальное исследова-ние)//Автореферат канд. дисс.-М.-2009 г.-стр.25.

115. Кеирим-Маркус И.Б., Юганова Т.И. К подготовке новых рекомендаций МКРЗ по радиационной защите. Часть 2. Детерминированные эффекты // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2005. Т. 50, №1. С. 7-13.

116. Кейзер С.А., Молчанов М.Г. Изменение гемопоэза у белых крыс при однократном и хроническом воздействии гамма-лучей // Вопросырадиобиологии. Томск, 1968. С.78-85.

117. Килмен С.А. Влияние радиации на систему клеточного обновления миелоидного ряда // Руководство по радиационной гематологии / пер. с англ. М., 1974. С.77-85.

118. Киршин В.А., Бурдаков В.А. Ветеринарная противорадиационная защита. М.: Агропромиздат. 1990. 207 с.

119. Клименко C.B. Костномозговое кроветворение у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС, перенёсших острую лучевую болезнь // Врачебное дело. 1999. № 1. С. 25-27.

120. Клиника и патологическая анатомия крайне тяжелых форм острой лучевой болезни у человека / Г.Д. Байсоголов, А.К. Гуськова, В.К. Лемберг и др.. М., 1959. 154 с.

121. Коггл Дж. Биологические эффекты радиации. М.: Энергоатомиздат, 1986. С. 120-122.

122. Козинец Г.И., Жиляев Е.Г. Клетки периферической крови ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС после пятилетнего наблюдения // Гематология и трансфузиология. 1993. № 9. С. 35-38.

123. Козинец Г.И., Цессарская Г.П., Богоявленская М.П. Изучение про-лиферативной способности кроветворных клеток с помощью радиоактивных индикаторов при лучевой терапии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1962. № 7. С. 50-57.

124. Колмогорова JI.A. Состояние эритрона в условиях длительного фракционированного облучения // Вопросы радиобиологии и биологического действия цитостатических препаратов / под ред. проф. Е.Д. Гольдберга. Томск, 1976. Т. 7. С. 127-132.

125. Коляков Я.Е. Ветеринарная иммунология. М.: Агропромиздат, 1986. С.33-42.

126. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М.: Энерго-атомиздат, 1984. С. 16-24.

127. Коррекция анемического синдрома при опухолях женской репродуктивной системы / Д.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов, С.А. Дажина и др. // Цитокины и воспаление, 2008. Т. 7, № 4. С. 29-32.

128. Красильников И.И., Жаковко Е.Б. // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: сб. науч. трудов. СПб, 1998. Т. 1.С. 109-116.

129. Кудряшев Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения // Соро-совский образовательный журнал, 2000. Т. 6., № 6. С. 21-26.

130. Кудряшов Ю.Б. Основные принципы в радиобиологии // Радиационная биология. Радиоэкология. 2001. Т. 41, № 5. С. 531-547.

131. Кудряшова И.Ю. Влияние ионизирующей радиации на ДНК-мебранные комплексы // Лучевое поражение. М.: Изд-во МГУ, 1987. С. 93-97.

132. Кузин A.M. Радиационная биохимия. М.: Изд-во АН СССР, 1957. 335 с.

133. Кузин A.M., Копылов В.А. Радиотоксины. М.: Наука, 1983. 174 с.

134. Куна П. Химическая радиозащита / под ред. Е.Ф. Романцева / пер. с чеш. Е.А. Павлюкова. М.: Медицина, 1989. 192 с.

135. Кутузова А.Б., Лелюк В.Г. Эхокардиографическая оценка структурных и функциональных изменений сердца после воздействия ионизирующей радиации // Эхокардиография. 2000. Т. 1, № 3. С. 279-285.

136. Кутузова А.Б., Лелюк В.Г., Гуськова А.К. Состояние сердца у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. Т. 47, № 3, С. 66-79.

137. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др. / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 368 с.

138. Лабори А. Регуляция обменных процессов (теоретический; экспериментальный, фармакологический и терапевтический аспекты). М.: Медицина, 1970. 384 с.

139. Левина A.A., Цибульская М.М. Изменения в метаболизме железа под действием ионизирующей радиации // Гематология и трансфу-зиология. 1993. № 9. С. 5-8.

140. Легеза В.И., Владимиров В.Г. Новая классификация профилактических противолучевых средств // Радиационная биология. Радиоэкология. 1998. Т. 38, Вып. 3. С. 416-425.

141. Лечебно-профилактические свойства низкомолекулярного хитозана при,экспериментальном лучевом поражении / Л.А. Ильин, И^Е. Андрианова, В.А. Глушков и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 2004i Т. 44, № 5. G. 547-550

142. Ли Д.Е. Действие радиации на живые клетки / пер с англ. М.: Гос-атомиздат, 1963. 288 с.

143. Линденбратен Л.Д., Королюк И.П. // Медицинская радиология. Москва: второе изд-во «Медицина». 2000. 672 с.

144. Лютых В.П., Долгих А.П. Клинические аспекты действия малых доз ИИ на человека (общесоматические заболевания) // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1998. Т. 42, № 2. С. 28-34.

145. Лютых В.П., Долгих А.П. Нестохастические эффекты длительного хронического облучения человека в малых дозах // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1997. Т. 41, № 3. С. 51-59.

146. Лютых В.П., Долгих А.П. Нестохастические эффекты кратковременного облучения млекопитающих в малых дозах // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1997. Т. 41, № 2. С.64-69.

147. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки.// Практическая онкология, 2002. Т. 3, №3. С. 200-210.

148. Маленкова К.М: Изменения некоторых биохимических показателей крови при воздействии рентгеновских лучей // Вестник рентгенологии и радиологии. М., 1958. № 3. С. 74.

149. Махнова Е.В., Гершанович М.Л. Дикарбамина как протектор лейко-поэза и гранулоцитопоэза при комбинированной химиотерапии гемзаром и препаратом платины у больных с рецидивами рака яичников. // Российский биотерапевтический журнал. 2009. №1. С. 57-58.

150. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 688 с.

151. Медицинские последствия экстремальных воздействий на организм / В.И. Легеза, В.Г. Владимиров, И.Ш. Галлеев и др.. СПб, 2000. С. 148-155.

152. Меньшикова Е.Б, Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113, Вып. 4. С.442-455.

153. Местные лучевые повреждения кожи человека: возможности биологической индикации дозы (аналитический обзор) / А.И. Бушманов, Н.М. Надежина, В.И. Нугис и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2005. Т. 50, № 1. С. 37-47.

154. Механизм гемопротекторного действия дикарбамина у больных раком яичников при проведении химиотерапии. / Н.Т. Райхлин, В.А. Горбунова, Е.М. Трещалина и др. // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50. №2. С. 188-195.

155. Мещерикова В.В., Трещалина Е.М., Небольсин В.Е. Действие дикарбамина на пролиферативную активность клеток меланомы на фоне введения интерферона // Российский биотерапевтический журнал . 2003. Т. 2, № 1.С. 33.

156. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупресси-рующих и онкогенных активностей / Б.П. Копнин, П.Б. Копнин,

157. H.B. Хромова и др. // Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. №1.С. 1-9.

158. Модификация токсичности противоопухолевых препаратов как метод повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований / И.Д. Трещалин, Э.Р.' Переверзева, Д.А. Бодягин и др. // Российский Биотерапевтический журнал.-2005.-№3.-с. 87-94.

159. Модификация токсичности циклофосфана и ряда комплексных соединений платины с помощью нового отечественного препарата ви-тама / И.Д.Трещалин, Д.А. Бодягин., Э.Р. Переверзева и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2002. № 2. Т.1. С. 146.

160. Мозжухин A.C., Рачинский Ф.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. М.: Атомиздат, 1979. 192 с.

161. Молекулярные, клеточные и системные механизмы радиопротекторного действия поливитаминных антиоксидантных комплексов / Н.И. Рябченко, Б.П. Иванник, В.А. Хорохорина и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1996. Т. 36, Вып. 6. С. 895-904.

162. Моничев А.Я., Груздев Г.П. Кинетические особенности восстановления популяции кроветворной клетки в двухкомпонентной модели // Радиационная биология. Радиоэкология. 1976. Т. 16, Вып. 2. С. 234-238.

163. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующих излучений. М.: Медицина, 1991. 463 с.

164. Муксинова K.M. Кинетика клеточных популяций основных отделов систем кроветворения при длительном внешнем облучении: авто-реф. дисс. . докт. мед. наук. Обнинск, 1985. 25 с.

165. Муксинова К.Н., Мушкачева Г.С. Клеточные и молекулярные основы перестройки кроветворения при длительном радиационном воздействии. М.: Энергоатомиздат, 1990. 160 с.

166. Небольсин В.Е. Синтез и изучение свойств низкомолекулярных биологически активных пептидов и их производных: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. 25 с.

167. Нековалева H.A. Отдаленные результаты изменения гемопоэза при лучевой болезни и аутотрансплантации костного мозга // Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях. VI Всесоюз. науч. конф.: сб. материалов. JL, 1973. С. 45-46.

168. Некоторые вопросы действия малых доз ионизирующего излучения // Р.В. Ставицкий, JI.A. Лебедев, A.B. Мехеечев и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2003. Т. 48, № 1. С. 30-39.

169. Нестабильные хромосомные аберрации в лимфоцитах участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / А.И. Свирновский, Е.П. Иванов, И.П. Данилов и др. // Терапевтический архив. 1998. Т. 70. № 1. С. 59-63.

170. Никифоров A.M. Особенности психологического статуса и медико-психологической реабилитации участников аварийно-восстановительных работ на Чернобыльской АЭС // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. Т. 47, № 5. С. 43-50.

171. Николаева Т.Г., Седакова Г.А., Трещалина Е.М., Добрынин Я.В. Действие препарата дикарбамин на кинетику популяций опухолевых клеток// Российский Биотерапевтический Журнал.-2005.-№ 1.-е. 108-113.

172. О соотношении местных тканевых изменений и общих реакций в различные фазы острого лучевого синдрома человека / H.A. Курша-ков, Г.Д. Байсоголов, А.К. Гуськова и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1966. Т. 11, № 4. С. 15-42.

173. Онкологическая заболеваемость и смертность населения контролируемых после аварии на Чернобыльской АЭС районов Брянской области / A.A. Дударев, Г.И. Мирецкий, П.В. Рамзаев и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1993. № 8. С. 1317.

174. Осложнения при сочетании интраоперационного облучения и адью-вантной химиолучевой терапии у больных раком легкого / Б.Н. Зырянов, A.A. Завьялов, C.B. Миллер и др. // Вопросы онкологии. 2003. Т. 49, № 3, С. 370-372.

175. Особенности течения и патогенетической структуры лучевых поражений при неравномерных воздействиях / Д.А. Ильинский, Л.В. Вишневский, E.H. Соколова и др. // Биологические эффекты неравномерных лучевых воздействий: сборник. М.: Атомиздат, 1974. С.53-62

176. Осовец C.B. Фактор мощности дозы в оценке и моделировании детерминированных эффектов при внешнем облучении // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2005. Т. 50, № 3. С.12-17.

177. Острые местные лучевые поражения и их* последствия (нештатная ситуация при дефектоскопических работах)7 Н.М. Надежина, С.В. Филин, A.B. Сачков и-др. 7/ Медицина труда и промышленная экология. 2004: № 3. С.40-43.

178. Острые эффекты облучения человека / A.B. Барабанова, А.Е. Баранов, А.К. Гуськова и др.. М.: ЦНИИ Атоминформ, 1986. 80 с.

179. Пасов В.В. Патогенетические механизмы развития местных лучевых повреждений у больных раком молочной железы // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. Т. 47, № 1. С. 61-67.

180. Перминова O.A. Состояние эритрона у крыс в отдаленные сроки после общей лучевой травмы // Радиационная биология. Радиоэкология. 1985. № 4. С. 539-544.

181. Перспективы диагностики и лечения местных лучевых поражений / Н.М. Надежина, И.А. Галстян, A.B. Сачков и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2004. Т. 49, № 4. С.21-28.

182. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний / Р.В. Ставиц-кий, И.М. Лебеденко, Г.А. Панынин и др. // Российский онкологический журнал. 2001. № 1. С. 32-36.

183. Последствия и исходы острой лучевой болезни человека (40-45 лет наблюдение) / НЩ. Окладникова, B.C. Питерникова, М.В. Сумина, и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2000. Т. 45, № 2. С.16-22.

184. Поспешил М., Ваха И. Индивидуальная радиочувствительность, ее механизмы и проявление. М.: Энергоатомиздат, 1986. С. 16-20.

185. Противолучевое действие низкомолекулярных препаратов вилочко-вой железы / В.А. Барабой, С.И. Ялкут, Ж.Д. Савцова и др. // Радиационная биология. Радиоэкология. 1994. Т. 34, Вып. 4-5. С. 663670.

186. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения // Современная онкология. 2002. № 2. С. 89-90.

187. Радиация и гемостаз. / В.П. Балуда, В.М. Володин, Я. Поспишил и др.. М.: Энергоатомиздат, 1986. С. 109-117.

188. Радиобиологические основы и перспективы применения рибоксина при лучевой терапии новообразований / Л.П. Вартанян, Л.И. Коры-това, С.Ф. Вершинина и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2003. Т. 48, № 5. С. 62-66.

189. Радиобиология. / А.Д. Белов, ВА. Киршин и др./ М.: Колос. 1999. С. 145-170. .

190. Радиопротекторная эффективность препаратов интерлейкина-1 / Н.В. Аксенова, Д.А. Сидоров, A.A. Тимошевский и др. // Морской медицинский журнал. 2001. № 4(8). С. 6-10.

191. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Каршиева С.Ш., Небольсин В.Е. Влияние дикарбамина на экспрессию ^g-ОЯОР-белков, регулирующих скорость клеточной пролиферации//Российский Биотерапевтический Журнал.-2008.-№1.-с. 50-51.

192. Миллиметровые волны в биологии и медицине. 2003. № 2 (30). С. : 60-63.

193. Ривкинд, Н.Б. Хромосомные аберрации в ФГА-стимулированных клетках крови ликвидаторов и жителей территорий, загрязненных после аварии на Чернобыльской АЭС: автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1998. 17 с.

194. Рогачева С.А. Экспериментальное обоснование применения цито-кинов при острой лучевой болезни // Радиационная биология. Радиоэкология. 1998. № 6 (38). С. 854-861.

195. Рогачева С.А., Симбирцев A.C. Применение рекомбинантных ин-терлейкинов -1а, 1в человека в качестве средств раннего леченияiострой лучевой болезни в эксперименте // Радиационная биология. Радиоэкология. 1997. № 1(37). С. 61-67.

196. Рождественский JI.M. Интерлейкин-1 центральный противовоспалительный цитокин плейотропного действия в аспекте лечения лучевых поражений в эксперименте и клинике // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. № 4 (46). С. 5-11.

197. Роль системы иммунитета в радиационном1 поражении организма. Развитие гипотезы / A.A. Иванов, В.Н. Мальцев, А.М. Уланова и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2001. Т. 46, № 3. С.64-78.

198. Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. М.: Атомиздат, 1968. 248с.

199. Рудерман А.И., Вайнберг М.Ш., Жолкивер К.И. // Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1977. 341 с.

200. Рябухин Ю.С. Низкие уровни ионизирующего излучения и здоровье: системный подход (Аналитический обзор) // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2000. Т. 45, № 4. С. 5-46.

201. Сакаева, Д.Д., Лазарева Д.Н. Клиническая фармакология в онкологии. М.: МИА, 2007. 326 с.

202. Саксонов H.H., Шашков B.C., Сергеев П.В. Радиационная фармакология. М.: Медицина, 1976. 256 с.

203. Сауров М.М. Оценка вероятности летальных эффектов при действии на население ионизирующих излучений // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. Т. 47, № 5. С. 5-16.

204. Свирновский, А.И. Хромосомные аберрации в лимфоцитах жителей Беларуси после аварии на Чернобыльской АЭС // Гематология и транфузиология. 1996. № 6. С. 13-17.

205. Северин М.В., Юшков Б.Г., Ястребов А.П. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм. Екатеринбург, 1993. 180 с.

206. Семина О.В., Семенец Т.Н., Дейгин В.И. Радиозащитное действие синтетических иммуномодуляторов на кроветворение КОЕс // Радиационная биология. Радиоэкология. 1993. Т. 33, Вып. 3(6). С. 808811.

207. Синдромы острой лучевой болезни. Клинические проявления, профилактика и лечение / Г.М. Аветисов, В.Г. Владимиров, С.Ф. Гончаров и др.. 2003.

208. Соболев A.C. Радиационная биохимия циклических нуклеотидов. М.: Энергоатомиздат, 1987. 100 с.

209. Соколов В.В., Грибова И.А. Морфологическая и функциональная характеристика лейкопоэза при лейкопении радиационной этиологии // Вопросы радиобиологии. Томск, 1968. С. 93-98.

210. Соколов. Е.И. Клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998. 270 с.

211. Способ индукции дифференцировки клетки / В.Е. Небольсин, А.М. Гарин, В.А. Горбунова и др.. патент РСТ: МПК 7 А61 К 38/05 № 2420-30039 RU/042 от 06.08.2001 г.

212. Ставицкий Р.В. Медицинская рентгенология: технические аспекты, клинические материалы, радиационная безопасность. М.: МНПИ, 2003. 343 с.

213. Стародуб Н.Ф., Рекун Г.М., Шурьян И.М. Радиационное поражение гемоглобина. К.: Наукова думка, 1976. 130 с.

214. Степени повреждения мочевыделительной системы при лучевой терапии рака женских половых органов / А.Д. Каприн, В.А. Титова, Р.В. Ставицкий и др. // Вопросы онкологии. СПб: изд. Эскулап, 2007. Т. 53, № 4. С. 482-483.

215. Сушкевич Г.Н. Международная система медицинской готовности к действиям при радиационных чрезвычайных ситуациях // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2002. Т. 47, № 4. С. 5-16.

216. Терентьев Л.П., Алексанин С.С., Лаврентьев И.А. Оценка влияния факторов радиоактивно загрязненной местности на иммунитет // Военно-медицинский журнал. 1993. № 9. С. 53-56.

217. Тиунов Л.А., Васильев Г.А., Вальдштейн Э.А. Противолучевые средства. М.; Л.: Наука, 1964. 102 с.

218. Трахтенберг А.Х. // Клиническая онкопульмонология. М.: Медицина, 2000. 599 с.

219. Трещалин И.Д., Переверзева Э.Р., Бодягин Д.А. Токсикомодифици-рующие свойства дикарбамина в отношении препаратов платиновой группы в комбинации с циклофосфамидом // Российский Биотерапевтический Журнал. 2009. №2. С. 21.

220. Халитов Р.И., Цыб А.Ф., Спасский Б.Б. Медицинские аспекты последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1994. № 3. С. 6-11.

221. Хансон К.П., Комар В.Е. Молекулярные механизмы радиационной гибели клеток. М.: Атомиздат, 1985.

222. Характеристика противолучевых свойств радиопротектора Б-190 при его применениии после облучения / М.В. Васин, И.Б. Ушаков,

223. B.Ю. Ковтун и др. //Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. Т. 48. №6. С. 730-734.

224. Цитодифференцирующие агенты в онкологии / С.Ш. Гаджиева, Е.Р. Полосухина, Т.Г. Николаева и др. // Вопросы онкологии. 2006. Т. 52. № 3. С. 267-274.

225. Чернобыль вчера, сегодня, завтра / Л.А. Булдаков, И.В. Филюшкин, Л.Х. Эйдус и др. / под ред. С.П. Ярмоненко. М.: Изд. AT, 1994. 122 с.

226. Шлякова Т.Г., Михайлов П.П. Индометофен как средство лечения острой лучевой болезни // Радиационная биология. Радиоэкология. Т. 49. №4. С. 438-444.

227. Шмелева Н.И. Особенности эритропоэза у животных, перенесших острую лучевую болезнь // Радиационная биология. Радиоэкология. 1972. №4. С. 427-437.

228. Щербакова, Е.Н. Поражение и восстановление системы крови при острой лучевой патологии // Механизмы лучевой патологии / под ред. Ю.Б.Кудряшова. М.: изд-во Моск. ун-та, 1984. С. 62-70.

229. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна. М.: Медицина, 1980.

230. Экспериментальное исследование эффективности интерлейкина-1в при лучевом поражении / В.И. Легеза, Н.Г. Чигарева, Н.В. Петкевич и др. // Гематология и трансфузиология. 1995. № 3 (40). С. 10-13.

231. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц / Р. Блаттнер, М. Классен и др.. М.: Мир, 1983. 154 с.

232. Ярилин, А.А. Действие ионизирующей радиации на лимфоциты (повреждающий и активирующий эффекты) // Иммунология. 2000. №5. С. 5-11.

233. Ярилин, А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. № 1 (39). С. 181-189.

234. Ярмоненко С.П. Радиобиология ответы на запросы времени // Медицинская радиология, и радиационная безопасность. 2006. Т. 51, № 1. С. 8-14.

235. Ярмоненко, С.П. // Радиобиология человека и животных. М.: Высш. шк. 1988. 375 с.

236. Ярмоненко, С.П. Кризис радиобиологии и ее перспективы, связанные с изучением гормезиса // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 1997. № 2. С. 5-10.

237. A single low dose of human recombinant interleukin-1 accelerates the recovery of neutrophils in mice with cyclophosphamide-induced neurope-nia / W.E. Fibbe, J. W. M. van der Meer, J. H. Falkenburg et al. // Exp. Hematol. 1999. № 17. p. 805-808.

238. Aisenberg A.C. Problems in Hodgkin's disease management // Blood. 1999. Vol. 93. P. 761-779.

239. Azuma E., Nakajima T., Hashivjnj H. Latent factors aggravating airways allergic symptom in urban living environment // Allergology. 1999. № 5. P. 184-198.

240. Beebe G.W. A methodologic assessment of radiation epidemiology studies // Health Phys. 1984. № 4 (46). P. 745-762.

241. Biological activities of recombinant granulocyte colony stimularing factor and tumour necrosis factor in vivo and in vitro analisis / M.A. Moore, K. Welte, S. Gabrilove et al. // Hamatol Bluttransfus. 1987. Vol. 31. P. 210-220.

242. Biraboim, H.C. DNA strand breaks in human leukocytes induced by superoxide anione, hydrogen peroxidate and tumor promoters are repaired slowly compared to breaks induced by ionizing radiation // Carcinogenesis. 1986. Vol. 7. P. 1511-1517.

243. Brando-Mello C.E., Oliveira A.R., Val-werde N.Y. // Health Phys. 1991. V.60,№1,P: 31-39.

244. Casparetto C., Laver S., Abdoud M. Effects of interleukin-1 on hematopoietic progenitor. Evidence of stimulatory and inhibitory activities in a primate model // Blood. 1989. № 2 (74). P. 547-550.

245. Cytokine networks involved in the regulation of hemopoietic stem cell proliferation and differentiation / M.A. Moore, M.O. Munch, D.J. Warren, et al. // Ciba Found Symp. 1990. 148. № 2. P. 43-58.

246. Dalmau S.R., Freitas C. S., Tabak D.G. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha as radio and chemo protectors of bone marrow // Bone Marrow Transplant. 1993. № 12 (8). P. 551-554.

247. Dalmau. S.R., Freitas C.S., Savino W. Radio- and chemoprotection of bone marrow cells by opposite cell cycle-acting cytokines // Leukemia Res. 1997. №21. P. 93-99.

248. Delated pericardial disease after radiotherapy / M.M. Applefeld, R. Shawson, M. Hall-Craigs et al. // Amer. J. Cardiol. 1981. 47, 1. P. 210212.

249. Dizdaroglu M., Mutat Res. M. 1992. № 275. P. 331-342.

250. Efficacy of new agent dicarbamin in prevention of hematological toxicity in patients with advanced ovarian cancer receiving myelosuppressive chemotherapy / N.V. Mindra, V.A. Gorbunova, S.V. Topchieva et al.jL

251. Int. Congress of Anti-Cancer Treatment. Paris. - France. - 2003. -P. 257.

252. Eriksson F., Gagliardi G., Liedberg A. Long-term cardiac mortality following radiation therapy for Hodgkin s disease: analysis with the relative seriality model // Radiotherapy h Oncology, 55 (2) (2000) -P. 153-162.

253. Fajardo L.F., Berthrong M., Anderson R.E. Radiation pathology // Oxford University press, 2001. P. 165- 180.

254. Filgrastim (r-met HuG-CSF): The first 10 Years / K. Welte, J. Gabrilove, M.Het Broncud et al. // Blood. 1996. Vol. 88. P. 1907-1929.

255. Fliender T.M., Nothdur ft W, Calvo W. The development of radiation late effects to the bone marrow after single and chronic exposure // Intern. J. Radiat. Biol. 1986. V. 49. P 35-46.

256. Fulda S., Susin S.A., Kroemer G. Molecular aspects of apoptosis induced by anticancer drugs in neuroblastoma cells // Cancer Res. 1998. Vol. 58. P. 4453-4460.

257. Haemopoietic cell kinetics in human treated with rGM-CSF / B.L. Lord, H. Gurney, J. Chang et al. // Int. J. Cancer. 1992. Vol.50. P.26-31.

258. Hancock S.L., Tucker M.A., Hoppe R.T. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease // JAMA. 1993. Vol. 270. P. 1949-1955.

259. Hempelman, L.H. In: Diagnosis and Treatment of acute Radiation Injury // IAEA. a. WHO. Geneva, 1960. P. 49.

260. Hendiv J.H. Normal tissue radiology: goodbye to the target cell // Radiotherapy and oncology. 2000. V. 56. Supplement 1. Abstr. 14.

261. Herrrmann Th., Schorcht J., Molls M. Radiation pneumopathy-experimental and clinical data // Late Sequalae in Oncology / Eds. J. Dunst, R. Sauer. Berlin etc.: Springer-Verlag, 1995. P. 135-140.

262. Induction method for cell differentiation. / V.E. Nebolsin, V.A. Gorbu-nova, I.D. Treschalin et al. / WO 03/072124 (PCT). A 61 K 38/00, A 61 P 35/00. 2003. ■

263. Koggle, I.E. //BiologicalEffects of Radiation. London. 1983. 185 p.

264. Kohn K.W. Cancer Res. 1996. № 56. P. 5533-5546.

265. Law M.F. Radiation-induced vascular injury and its relation to late effects in normal tissues // Advanc. Rad. Biol: 1981. Vol. 9. P. 37-73.

266. Lloyd D.C., Edvards A.A., Posser I.S. Doses in Radiation Accidens In-vestsigated by Chromosome Aberrations Analysis (National Radioprotec-tion Board Report) // Chilton: 1986. P. 99-101.

267. Malaise E.P.,, Lambin P., Joiner M.C. Radiosensitivity of human cell lines to small doses // Rad. Res. 1994. 127. Suppl. P. 25-27.

268. Mantle irradiation alone for pathologic stage I and II Hodgkin" s disease'.Long-term follow-up and patterns of failure / Z. Liao, S.Ha. Chul,

269. M.T. Vlachaki et al. I I Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Vol.50. P. 971-977.

270. Marnett L.J. Oxyradicals and DNA damage // Carcinogenesis: Oxford, 2000. Vol. XXI, № 3. P. 361-370.

271. Mc Culloch E.A. Stem cells in normal and leukemic hemopoiesis // Blood. 1983. V. 62, № 1. P 1-13.

272. Metcalf D., Moore M. As Haemopoietic cells. Amsterdam; London: North-Holland Publishing Company, 1971. 122 p.

273. Mettler F.A., Upton A.C. Medical effect of ionizing radiation. Philadelphia, 1995, 430 p.(61).

274. Mittelman M., Lessin L.S. Clinical application of recombinant erythropoietin in myelodisplasia // Hematol Oncol Clin North Am. 1994. Vol. 8, №5. P. 993-1009.

275. Neta R., Oppenheim J.J. Cytokines in therapy of radiation injury // Blood. 1988. № 3(72). P. 1093-1095.

276. Neta, R. Modulation of radiation damage by cytokines // Stem. Cells. 1997. №2 (15). P. 87-94.

277. Nguyen Y.K. Granulocyte colony stimulating factor//J. Fla. Med. Assoc. 1994. Vol. 81, № 7. P. 467-469.

278. Observation cliniqe et traitment d'un cas d"irradiation globale acciden-talle / H.P. Jammet, R. Gongora, Le Go R. at al. // Proc I-st Intern. Congr. Radiat. Protection.-Rome-London, 1968. P. 1249-1291.

279. Paiek J., Kahr K. E. Mutations of the red blood cell membrane proteins: from clinical evaluation to detection of the underlying genetic defect. Blood, 1992. P. 308-330.

280. Patchen M.L., MacVittie T.J. Stimulated hemopoiesis and enhaced survival following glucan treatment in sublethaly and lethaly irradiated mice // Inst. J. Immunopharm. 1985. Vol. 7. P. 923-932.

281. Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin's disease therapy / J.M. Cosset, M. Henry-Amar, B. Pellae-Cosset et al. // Int.J. Ra-diat.Oncol. Biol. Phys. 1991. Vol. 21. P. 447-449.

282. Principal and practical of radiation oncology, third edition, edited by C.A. Perez and I.W. Brady. / C.A. Perez, L.W. Brady, J.L. Roti Roti et al. Lippincot-Raven, Philadelphia. 1997. P. 1-87.

283. Prosser J.S., Edwards A.A., Lloyd D.C. The relationship between colony-forming ability and chromosomal aberrations induced in human T-lumphocytes after gamma-irradiation // Int. J. Radiat. Biol. 1990. Vol. 58, №2. P. 293-301.

284. Radiation Assotiatiad Impotence: A Clinical Studv of this Mechanism / L. Gotdstein, M.I. Feldman, S.P. Docker et al. // JAMA. 1984. Vol. 3, № 7. P. 903-910.

285. Radiation therapy of the breast cancer / V. Pandova, V. Purvanova, N. Gesheva et al. // Oncol. 1994. Vol. 31, № 1. P. 17.

286. Radiation-induced alveolar dysfunction / M. Worda, A. Khan, A. Mas-sumi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1983. № 2. P. 180-185.

287. Radiation-induced lung damage after thoracic irradiation for Hodgkin"s disease:role of fractionation / B. Dubray, M. Henry-Amar, H. Meerwaldt et al. // Radiother.Oncol. 1995. Vol. 36. P. 211-217.

288. Radioprotection by fiillerenols of Stylonychia mytilus exposed to y-rays / Q. Zhao, Y. Li, J. Xu et al. // Int. J. Radiat. Biol. 2005. Vol. 81. P. 169175.

289. Rofstad, E. Proceedings of a workshop Radioresistance of human tumours: mechanisms and prediction // McGill University Press. 1991. P. 7.

290. Schfild R. The relationship between the spleen colonyforming cell and the haemopoietic stem cell // Blood Cells. 1978. V. 4, № 1. P. 7-21.

291. Schiffman F.J. Hematologic pathophysiology. Philadelphia: LippincottRaven. 2001. 446 p.

292. Schwartz R.S., Silberstein L.E., Berkman E.M. Autoimmune hemolytic anemias. New York: Churchill Livingstone, 1995. P. 710-728.

293. Seed T.M., Kaspar L.V. Acquired radioresistanct of CFV-GM during chronic radiation ieukemogenesis // Exp. Hematol. 1988. V.16. 532 p.

294. Stewart J.R., Fajardo L.F. Radiation-induced heart disease // Front. Radiat. Ther Oncol. 1972. № 6. P. 274-288.

295. Stossel T.P. The machinery of blood cell movements. Blood, 1994. P. 367-379.

296. Studies on persons exposed to plutonium / G.L. Voelz, J.H. Stebbings, L.H. Hempelmann et al. // Late biological effects of ionizing radiation. Proc. Symp. IAEA Vienna. IAEA. 1978. V. 1. P. 353-366.

297. Testa, N.G. Cytokines and hematological response to radiation // Int. J. Radiat. Biol. 1991. 60. № 6. P. 940-942.

298. The recording of morbidity related to radiotherapy / S. Dische, M.F. Warburton, S. Jones, et al. // Radiother Oncol. 1989. № 16. P. 103-108.

299. The role of IL-lß, IL-Ira and superoxid dismutase (SOD) in modulation of host reaction to X-ray irradiation / S.A. Ketlinsky, A.N. Grebenuik, D.A. Sidorov et al. // Eur. Cytokine Netw. 2000. 11. Special issue ICR/ ISICR. 143 p.

300. Tubiana M. Late mortality in Hodgkin" s disease: can we reduce it? // Ann. Oncol. 2002. Vol. 13(Suppl. 1.). P. 5-9.

301. Tubiana M., Dutreix J.,Wambersie A. Effects on normal tissue Xutro duction to Radiology / Eds. Taylor, Francis;London ect., 1990. 126173.

302. Wang C.C. Altered fractionation radiation therapy for head and. neck cancers // Clin. Radiat. Oncol.2nd Ed. /Ed C.C. Wang.- New ~Vork etc.:Wiley-Liss, 2000. P.705-717

303. Ward J.F., Molecular mechanisms of radiation induced damage to nucleic acid // Advanc. Radiat. Biol. 1975. Vol. 5. P.181-240.

304. Weichselbaum R., Beckett M. Radiotherapy failure is associated witJi inherent cellular radioresistance // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1 c>g7 Vol. 13. Suppl. l.P. 192.

305. Wilson G.D. Joiner M.C. Hyperfractionation and accelerated radiotherapy // Basic Clinical Radiology / Ed G.G.Steel. London: Arnold, 19S>3 P 65-71.

Оглавление диссертации Зиновьев, Александр Иванович :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Зиновьев, Александр Иванович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зиновьев, Александр Иванович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций