Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение фармакологических свойств полифункционального кровезаменителя - реоглюсоля

На правах рукописи ХЛЯБИЧ Кирилл Георгиевич

Р Г Б ОД 2 О СЕН 1999

ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНОГО

КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЯ — РЕОГЛЮСОЛЯ

Специальность 14.00.25 — фармакология

АВТОРЕО ЕРЛТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕИОП СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Старая Купавка — 1999

Работа выполнена в Государственном институте кровезаменителей п медицинских препаратов (ГИКнМП), г. Москва и Всероссийском научном центре безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БЛВ), Старая Купавна

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации СЕРНОВ Лев Николаевич

доктор медицинских наук, профессор ЧЕРНЕНКО Георгий Тимофеевич

Официальное оппоненты:

доктор медицинских паук, профессор ГЕРАСИМОВА Лариса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор КИНЗИРСКИН Александр Сергеевич

Ведущая организация: Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС — ВНИХФИ)

Защита диссертации состоится «29» июня 1999 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 032.01.02 ВНЦ БАВ (142450, Московская обл., Ногинский р-н, нос. Старая Купавна, ул. Кирова, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ

Автореферат разослан «28» мая 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

РОБАКИДЗЕ Т. Н.

Заказ 300 Подп. к печати 24.05.99 г. Тираж 50 Псч. л. I

Типография ВИУ

Р ъвъ.^ X £ (о , О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Начиная с семидесятых годов нашего столетия, в мировой клинической практике приоритеты в области трансфузионно-пнфузионной терапии смещаются в сторону использования кровезамещающих растворов по сравнению с применением донорской крови. Это обстоятельство определяется рядом факторов: высокой лечебной эффективностью кровезаменителей, отсутствием необходимости подбора препаратов по групповым антигенам и резус-фактору, хорошей переносимостью и практически отсутствием сенсибилизирующих свойств, низкая стоимость препаратов и что особенно важно - исключением возможности передачи инфекционных заболеваний (вирусного гепатита, инфекционного мононуклеоза, сифилиса, СПИДа и других).

Увеличивающаяся потребность в кровезамещающих растворах стимулировала разработку и производство большого количества препаратов во всех группах кровезаменителей (противошоковых, дезинтоксикационных, парентерального питания, регуляторов водно-солевого обмена, переносчиков кислорода и др.). Однако особое внимание было обращено на программы разработки препаратов противошокового (гемоднмлмн-ческого) действия, наиболее широко применяемых в клинике (Bergquist D./ 19S2, В.А.Климанский, МА.Рудаев, 1984; Н.Р.Панченков и соавт., 1986; Л.И.Герасимова, 1991, 1996; В.Б.Хватов, 1991; В.М.Городецкий, 1994, Е.А.Селиванов и соавт., 1996).

Создание этих кровезаменителей шло по пути использования положительно зарекомендовавших себя базовых противошоковых кровезаменителей, прежде всего дек-страновых, с приданием им новых функций - купирование патологических симптомов, возникающих в условиях значительных кровопотерь, выраженных нарушений функций и шока.

. Тенденция расширения лечебных свойств противошокового кровезаменителя на основе декстрана-полиглюкина с ММ 70000 Дальтон привела к разработке ряда препаратов, обладающих действием нормализации гемодинамики н стимуляции эргггропоэза (полифер), улучшения гемодинамики и купирования ацидоза (полиглюсоль) у пострадавших после кровопотери или находящихся в шоке (Aberg М, etal, 1998, Т.В .Полушина и соавт., 1989; Т.М.Простакова и соавт., 1983; Ю.В.Андрианова, 1989; Г.Н.Хлябич, 1977).

Такое же направление разработок отмечено и среди наиболее распространенных в клинической практике препаратов на основе низкомолекулярной фракции декстрана с ММ 35000 (реополиглюкин, реополнглюкин с глюкозой), способных улучшать не только гемодинамику и гемореологию, но и бороться с тромбоэмболическими осложнения-

ми, а также стимулировать диурез (реоппоман) (Т.МЛростакова и соавт., 1982; (ЗтиЬег и., 1988, Ю.В.Андрианова, 1989).

Проблема создания полифункциональиых кровезаменителей по-прежнему продолжает оставаться актуальной. Именно в этом диапазоне молекулярных масс декстра-на сохраняются оптимальные гемодинамические свойства, присущие реополиглюкину, а придание дополнительных эффектов, в частности стабилизация электролитного состава крови и купирование метаболического ацидоза достигается путем введения в его рецептуру солей, что приближает состав препарата к солевому составу крови.

Разработка такого препарата и изучение его биологических и фармакологических свойств проводилось в 1994-1999 годах в Государственном институте кровезаменителей и медицинских препаратов в соответств!ш с планом НИР Минздрава России.

Цель н задачи исследования. Целью настоящей работы явилось экспериментальное доклиническое изучение фармакологических свойств нового кровезаменителя полифункционального действия на основе декстрана - реоглюсоля.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить физико-химические параметры реоглюсоля.

2. Оценить основное действие препарата:

• влияние на физико-химические показатели периферической крови;

• исследовать гемодинамические свойства;

• определить эффект снижения ацидоза после инфузии препарата.

3. Изучить токсичность реоглюсоля и его влияние на функциональное состояние жизненно важных органов животных при однократном и многократном применении в терапевтических и избыточных дозах.

Научная новизна работы. Впервые исследованы фармакологические и физико-химические свойства кровезаменителя полифункционального действия реоглюсоля. Показана безвредность реоглюсоля при однократном и многократном применении его в лечебных дозах. Реоглюсоль не оказывал существенного влияния на суспензионную стабильность крови, относительную резистентность и скорость оседания эритроцитов но снижал динамическую вязкость крови и по этим показателям был идентичен реополиглюкину. По гемодинамическому эффекту реоглюсоль сопоставим с препаратом сравнения реополиглюкином, однако, в отличие от последнего, инфузия реоглюсоля после острой кровопотери купирует ацидоз и восстанавливает необходимый уровень окислительно-восстановительных процессов.

Практическая значимость работы. Результаты изучения физико-химических и фармакологических свойств реоглюсоля показали, что препарат выгодно отличается от

идентичных препаратов гемодинамического (противошокового) действия, в частности от препарата сравнения реополиглюкина. Была также показана хорошая переносимость и безвредность реоглюсоля. Эти результаты послужили основанием для получения разрешения Фармакологического комитета на проведение его клинических испытаний в качестве нового фармакологического средства (протокол № 11 от 27.05.1999 г.).

На основе проведенных исследований была разработана фармакопейная статья на реоглгосоль, а также технологическая инструкция по его приготовлению.

На базе экспериментального производства Государственного института кровезаменителей и медицинских препаратов создана технологическая схема и линия по производству кровезамещакяцих растворов и отделение ОБК по контролю качества этих препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Новый полифункциональный препарат реоппосоль обладает оптимальными реоло-

гическими и гемодинамическими свойствами.

2. Реоглюсоль обладает хорошей переносимостью, относительной безвредностью и стабильностью.

3. Препарат имеет существенные преимущества по сравнению с реополиглюкином: активно восстанавливает кислотно-основное равновесие и снижает метаболический ацидоз.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы докладывались на:

Шестом Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998); Юбилейной конференции, посвященной 100-летию Харьковского предприятия по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов (Харьков, 1998); семинаре немецкой фирмы "Фармаплан" "Инфузионные растворы" (Москва, 1997); научной конференции по проблеме "Кровезаменители" ГИКиМП (Москва, 1997), научной конференции фармакологического отдела ВНЦ БАВ (Старая Купавна, 1999).

Публикации. По основным материалам диссертации опубликовано 3 научные работы и 1 принята к изданию.

Обьем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, из них 23 таблицы и 21 рисунок. Библиографический указатель включает 114 источников, в том числе 26 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для проведения исследований были использованы опытные серии реоглюсоля, изготовленные в экспериментально-производственном отделе ГИКиМП. В качестве субстанции был взят сухой реополиглюкин серии № 10.03.93 производства АО "Красфарма". Препаратом сравнения служил реополиглюкин из промышленной серии № 116-10.95 производства АО "Красфарма".

Физико-химическая характеристика препарата включала данные исследований реоглюсоля на прозрачность, цветность, подлинность, pH раствора, относительную вязкость, содержание декстрана, среднее значение его молекулярной массы и ММР, содержание общего азота, спирта, тяжелых металлов и ионов солей: натрия, калия, кальция, магния, хлорида, ацетата.

Общее действие и токсичность реоглюсоля оценивали в опытах на мышах-самцах при внутривенном введении (в хвостовую веку) в дозе 0,1-1,0 мл\мышь и наблюдали за животными в течение пяти суток.

Испытания на пирогенностъ проводили на кроликах массой 2-3,5 кг путем внутривенного введения (в ушную вену) реоглюсоля в дозе 10 мл\кг и измерения ректальной температуры предварительно до введения и 3 раза после введения с промежутками в 1 час. Каждая серия препаратов проходила испытание на 3 кроликах. Непирогенным препаратом считался тот, у которого сумма изменений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4 °С. В случаях, когда сумма изменений температуры у 3 кроликов находилась бы в пределах от 1,5 до 2,2 СС, испытание следовало бы повторить дополнительно на 5 кроликах. Препарат признается непирогенным, если сумма изменений у всех 8 кроликов не превышает 3,7 °С.

Испытание реоглюсоля на стерильность осуществлялась по общепринятой методике путем прямого посева раствора на тиогликолевую среду и среду Сабуро с последующей инкубацией в термостате при 37° С.

Как указывают авторы методики Н.М.Неменова и соавт. (1977 г.), изучение хронической токсичности кровезаменителей на экспериментальных животных по предложенной схеме снижает частоту возникновения в органах характерных патологических изменений, связанных с избыточным введением препарата. В то же время метод позволяет выявить отклонения, возникшие в тканях после введения кровезаменителя, а также отдаленные изменения, вызванные повторяющимися введениями препарата. Крысам массой 180-200 г внутрибрюшинно, а кроликам массой 3,6-4,2 кг внутривенно вводили реоглюсоль в течение 2-х недель через день (с интервалом 48 часов). Препарат вводили

в дозах 10, 20 и 50 мл\кг массы тела животного. Контролем служили группы животных, которым в дозе 20 мл\кг вводили 0,9 % изотонический раствор натрия хлорида и ин-тактная группа крыс или кроликов. Обследование животных проводили в динамике до начала введения препаратов на 5-е и 15-е сутки в процессе опыта. У кроликов исследование выполняли через 15 дней после завершения введения препарата или на 30-й день опыта.

Гистологические исследования структуры внутренних органов произволили через 15 дней от начала опыта. Кусочки органов животных, предназначенные для исследования (почки, селезенка, легкие, печень, надпочечники, сердце) фиксировали в жидкости Карнуа, 10 % формалине и затем заливали парафином. Часть материала резали в криостате. Гистологические срезы красили гематоксилин-эозином, фосфитам ЗК на жир. Патоморфологическое изучение внутренних органов животных проводили совместно с кандидатом медицинских наук В.С.Кондратьевым.

Морфологический состав и физико-химические показатели крови изучались общепринятыми методами исследования: вязкость крови - вискозиметром ВК-4, осмотическая резистентность эритроцитов - методом Лимбскан Рибьера, гемоглобин - по Са-ли, гематокрит - гематокритной центрифугой ТН-12, количество лсйкоцнтоп и эршро-цнтов - в камере Горяева, билирубин - по методу Йендрашека, трансаминазы - по методу Умбрайта в модификации Пасхшгой. Остаточный азот и мочевину определяли экспресс-методом с использованием наборов биотеста (ЧР), сахара - ортотолуидиновым методом, кальция - титрометрическим.

О влиянии реоглюсоля на функшпо сердечно-сосудистой системы судили по электрокардиограмме, запись которой проводилась на полиграфе ЯМ-бООО (в опытах на кошках). По электрокардиограмме рассчитывали частоту сердечных сокращений, амплитуду зубцов Р, Ы, Т и длительность интервалов Р-<3 и Б-Т. Одновременно регистрировали частоту дыхания.

При изучении лечебной эффективности реоглюсоля в опытах на кошках использовались следующие приборы: полиграф ЯМ-бООО (Япония) - для регистрации артериального давления и ЭКГ; биохимический анализатор "Кобас Мира" фирмы "Хофман ля Рош" - для определения электролитного состава и концентрации общего белка плазмы крови, а также активности лактатдегидрогеназы.

Модель острой кровопотери на кошках заключалась в следующем: на фоне нем-буталового наркоза (30 мг\кг) внутримышечно у кошек из бедренной артерии осуществляли кровопотерю до снижения артериального давления порядка 10-30 мм. рт. ст. Объем выгекаемой свободно крови составлял 30-35 мл\кг. Затем сразу струйно в бед-

ренную вену вливали адекватный объем реоглюсоля или реополигшокина и следили в течение 4-5 часов за уровнем артериального давления, объемом циркулирующей крови, объемом циркулирующей плазмы, гематокритом.

Объем циркулирующей крови (01ГК) - определяли по разведению красителя Эванса синего Т-1824 по общепринятой методике в модификации Н.Н.Угловой и соавт. Модификация данной методики состояла в методе построеши калибровочной кривой.

Экспериментальные данные, представленные в настоящей работе, проведены на 290 белых мышах, 90 белых крысах, 169 кроликах и 18 кошках. Контрольной группой животных в ряде опытов служили группы крыс или кроликов, которым вводили в эквивалентных дозах 0,9 % изотонический раствор натрия хлорида. Объем исследований и распределение животных показано в таблице № 1.

Таблица № 1

Содержание исследований Вид животных Количество животн./исслед.

1 2 3

Общее действие и переносимость Мыши 50/50

Исследование на пирогенность Кролики 15/75

Исследование на стерильность 15

Физико-химические показатели 28

Подострая токсичность Крысы, кролики 90/464, 34/998

Токсичность в процессе хранения Мыши 240\220

Пирогенность в процессе хранения Кролики 120X600

Стерильность в процессе хранения 120

Физико-химические показатели в процессе

хранения 196

Влияние на реологию крови Кошки Кошки 86

Гемодинамическое действие Влияние на кислотно-основное состояние 6\24 12\86

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Исследование фармакологической активности реоглюсоля 1. Физико-химические показатели лекарственной формы реоглюсоля

Разработка рецептуры препарата строилась с идеей его полифункционального назначения, поэтому в основу его создания были заложены компоненты детально изу-

ченных и широко применяемых препаратов реополиглюкина и квинтасоля, содержащих необходимое количество декстрана и ионов солей, соответствующих по количеству оптимальному содержанию их в плазме крови.

Состав препарата представлен в таблице № 2.

Таблица № 2

Состав реоглюсоля

Декстран 100 г

Натрия хлорид 5,26 г

Натрия ацетат 3-водный 6,80 г

Калия хлорид 0,37 г

Кальция хлорид 6-водкый 0,55 г

Магния хлорид б-водный 0,30 г

Вода для инъекций до 1 л

Относительная вязкость при 25 °С не более 5,5

М\у 35000±5000

ММР:ВМФ (не выше 80000) 5-10%

НМФ (не ниже 10000) 5-10%

РН от 6,0 до 7,0

Азот Не более 0,001 %

Тяжелые металлы Не более 0,002 %

Этиловый спирт Не более 0,1 %

Проведенные исследования препарата на содержание общего азота, спирта, тяжелых металлов и ионов солей, включая методические приемы анализов (вновь разработанные или предусмотренные ГФ XI) описаны в ВФС и представлены в приложении.

2. Влияние реоглюсоля на реологические свойства крови

Поскольку реоглюсоль применяется внутривенно, нами была проведена серия опытов по изучению влияния реоглюсоля на реологические свойства крови животных. Для этого исследовали суспензионную стабильность крови, ее динамическую вязкость и осмотическую резистентность эритроцитов.

• Влияние реоглюсоля на суспензионную стабильность.

Это свойство крови характеризуется способностью форменных элементов крови (эритроцитов) находиться во взвешенном состоянии в плазме крови и их склонностью к агрегации.

Влияние реоглюсоля на седиментацию эритроцитов определяли в опытах ин витро по их скорости оседания в аппарате Панченкова. Эритроциты получали из свежей гепаринизированной крови кроликов, которую центрифугировали 15 минут при 2500 об\мин. Для удаления белков плазмы эритроциты дважды промывали физиологи-

ческим раствором натрия хлорида. Отмытые эритроциты суспендировали в растворах реоглюсоля в соотношении 1:3. Контролем служила суспензия эритроцитов в физиологическом растворе натрия хлорида. О степени разведения эритроцитов судили по величине гематокрита, которая определялась с помощью центрифуги ТН-12. Агрегацию эритроцитов определяли под микроскопом при нанесении капли суспензии на предметное стекло. Результаты анализа представлены в таблице № 3.

Таблица № 3

Суспензионная стабильность крови при добавлении к эритроцитам реоглюсоля в соотношении 1:3

Концентрация реоглюсоля г\100 мл СОЭ, мм\час Гсматокрит об\% Агрегация

В растворе Опыт Контроль Опыт Контроль Опыт Контроль

10,0 2,0 2,0 17,8 17,0 Нет Нет

6,0 2,0 1,5 19,0 18,5 Нет Нет

4,0 1,0 1,0 19,5 20,0 Нет Нет

3,0 1,0 1,0 17,0 17,5 Нет Нет

2,0 1,0 1,0 17,5 18,0 Нет Нет

1,0 1,0 1,0 16,0 15,5 Нет Нет

0,5 2,0 2,0 18,0 17,0 Нет Нет

Суспензия эритроцитов в физ. растворе Цельная кровь 2,0 2,0 18,0 42,0 Нет Нет Нет Нет

Как видно из таблицы № 3, реоглюсоль не ухудшает суспензионной стабильности крови, не увеличивает СОЭ, не вызывает агрегации эритроцитов даже при добавлении его к крови в количествах, превышающих терапевтическую дозу плазмозамените-лей в 3 раза.

Аналогичные данные были получены и при разведении эритроцитов препаратом сравнения реополиглюкнном, который имеет в своем составе такое же количество дек-страна. Данные сравнительного эксперимента свидетельствуют об идентичности свойств обоих препаратов.

• Влияние реоглюсоля на вязкость крови кроликов.

Задачей этого раздела работы являлась сравнительная оценка одного из факторов, характеризующих реологические свойства реоглюсоля. В исследовании ин витро с

и

помощью вискозиметра Хеплера была определена динамическая вязкость крови после добавления к ней в соотношении 1:4 соответственно реоглюсоля, реополиглююша и физиологического раствора натрия хлорида.

Из данных представленных на рисунке 1 следует, что реоглюсоль и реопо-лнглюкин снижают динамическую вязкость крови. При этом следует отметить, что динамика снижения вязкости идентична, а уровень снижения несколько ниже при добавлении реоглюсоля, что связано, очевидно, с большей концентрацией солей в реоглюсо-ле.

• Влияние реоглюсоля на осмотическую резистентность эритроцитов.

Влияние реоглюсоля на устойчивость эритроцитов изучалось по методу Идель-сона. Для этого у кроликов определялась ОРЭ до введения испытуемого препарата и через 24 часа после внутривенного его введения в дозе 10 мл\кг массы тела животного. Кровь по 0,02 мл помещалась в пробирки с 5 мл раствора натрия хлорида в концентрации от 0,1 % до 1,0 %. Через 30 м]гаут растворы центрифугировались, и определялась величина экстинции надосадочной жидкости при длине волны 540 нм. Процент гемолиза в каждой пробирке рассчитывали по формуле:

Ех- 100 Е,

Е] - эксшшция жидкости в пробирке с 0,1 % раствором натрия хлорида. Ех - исследуемая проба. 100 - процент гемолиза эритроцитов в пробирке с 0,1 % раствором натрия хлорида. Из рисунка 2 видно, что ОРЭ до инфузии препарата и после была одинаковой. Начато гемолиза эритроцитов регистрировалось при 0,7 - 0,8 % концентращш натрия хлорида. 100 % гемолиз отмечался при 0,20-0,30 %. Средняя клеточная хрупкость (50 % гемолизированных клеток) составляла 0,60-0,62 % натрия хлорида.

8

6

4

0 -т-1-,-,--Т-,-г--,-,---,

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5

Р (мПа*с)

Рис. 1 Влияние реоглюсоля на динамическую вязкость крови кроликов. 1- реопо-лигшокин, 2- реоглюсоль, 3 - физ. раствор.

% ,\'аС1

Рис. 2 Осмотическая резистентность эритроцитов кроликов до (1) после (2) инфузии реоглюсоля.

Таким образом, исследуемый плазмозаменитель реоглюсоль не оказывал влияния на осмотическую резистентность эритроцитов.

Проведенные исследования показали, что реоглюсоль выражено улучшает реологические свойства крови и идентичен по этому показателю реополнглюкину.

• Влияние реоглюсоля на кислотно-основное равновесие

Исследования кислотно-основного равновесия проводили в опытах на 6 кошках после замещения им кровопотери реоглюсолем в объеме 30 мл\кг веса животного. В результате массивной кровопотери (30 мл\кг) у кошек развивался метаболический ацидоз. Сразу после замещения кровопотери реоглюсолем (артериальное давление восстанавливается) рН снижался, дефицит буферных оснований крови (ВЕ) еще больше возрастал до 13,6 ммоль\л. Через 2-4 часа после трансфузии реоглюсоля происходила коррекция кислотно-щелочного состояния, рН нормализовался, дефицит буферных оснований уменьшился, содержание бикарбонатных ионов и давление углекислого газа приближалось к исходным значениям (таблица № 4).

Таблица № 4

Изменение показателен кислотно-основного состояния крови кошек после замещения у них кровопотери реоглюсолем

Время наблю- ! рН ед. дети | ВЕ ммоль\л НСОз ммоль\л | РСО; мм.рт.ст.

До кровопотери 7,486+0,04 7,45±0,6 15,45±1,4 24,4+1,7

Через 5 мин. Через 2 часа Через 4 часа 7,373±0,02 7,462±0,01 7,464+0,01 13,6±0,7 9,20±1,2 8,60±0,9 11,2+0,8 14,65+1,1 14,90+1,3 19,2+1,5 20,4±1,4 20,3 ±0,7

Кроме того, с целью сравнительного изучения антиацидозного действия декстриновых препаратов был поставлен эксперимент на кошках, когда у животных, после острой кровопотери (30 мл/кг) в течение последующих 2 часов развивался метаболический ацидоз с падением рН крови до 6,4. После чего животным вводили равные объемы реополиглюкзша и реоглюсоля.

У животных получивших реополиглюкин рН крови практически не восстанавливался, в то время как через 5 мин. после инфузии реоглюсоля рН устанавливалось на уровне 6,9, а через 2 часа достигало 7,3 (таблица Л° 5).

Таблица № 5

Динамика показателей рН в условиях кровопотери и коррекции ее реополиглго-

кином и реоглюсолем

Время наблюдения Показатели рН

Реополиглюкин Реоглюсоль

До кровопотери 7,4+0,03 7,5+0,04

Через 2 часа после кровопотери 6,4+0,02 6,5+0,03

После введения растворов: • Через 5 минут • Через 1 час • Через 4 часа 6,6+0,02 6,7+0,01 6,6±0,03 6,9+0,02 7,2+0,03 7,3+0,01

Анализируя представлешше данные можно сказать, что трансфузия реоглюсоля кошкам, при острой кровопотере, сохраняет необходимый уровень окислительно-восстановительных процессов и снижает ацидоз.

• Гемодинамнческое действие реоглюсоля.

Гемодинамическое действие реоглюсоля изучали в сравнении с реополиглюки-ном на модели острой кровопотери. На фоне нембуталового наркоза у 6 кошек из бедренной артерии осуществляли кровопотерю в объеме 30-35 мл\кг массы животного. Затем в бедренную вену вводили адекватный объем плазмозаменителей.

При острой кровопотере степень снижения артериального давления находится в зависимости, главным образом, от дефицита объема циркулирующей крови (ОЦК) (таблица № 6). После замещения массивной кровопотери реоглюсолем (свыше 40 % ОЦК) объем циркулирующей крови увеличивался сразу на 20 %. Ко 2-ому и 4-ому часу ОЦК возвращался к исходному. При замещении кровопотери реополиглюкином объем циркулирующей крови были примерно на том же уровне, что и в случае замещения кровопотери реоглюсолем.

Таблица № б

Артериальное давление, гематокрит, ОЦК после замещения кровопотери адекватной дозой реоглюсоля и реополиглюкпна у кошек

! Препарат Время наблюдения, часы Исследуемый показатель АД, мм.рт.ст. Гематокрит, об% ОЦК, млУкг

1 2 3 4 5

| Реоглюсоль Реополиглюкин Исходные данные 151,3+19,3 149,0±10,б 34,0+0,7 29,0±2,9 77,6 67,3

Реоглюсоль Реополиглюкин О 94,3±10,0 90,2+7,9 11,7±0,7 8,4±1,2 98,0 102,6

Реоглюсоль Реополиглюкин 2 125,0+22,4 17,3+0,3 132,6+4,6 1 9,8±1,0 68,0 74,4

Реоглюсоль Реополиглюкин 4 113,0+14,8 128,6±3,6 20,0±0,0 11,2+2,4 71,0 70,0

Под влиянием гемодилюшш происходило снижение величины гематокрмта (32% от исходного), которая постепенно увеличивалась, достигая к 4-ому часу 58,8 % от исходного.

После устранения гиповолемии артериальное давление, сниженное в конце кровопотери до 35 % от исходного, быстро восстановилось до 94,3-125,0 мм. рт.ст., удерживаясь в этих пределах в течение 4 часов наблюдения. Если сравнивать уровни артериального давления после замещения кровопотери реоглюсолем или реополиглюки-ном, то оказывается, что они сопоставимы.

Частота сердечных сокращений и частота дыхания у кошек при трансфузии этих препаратов изменялась одинаково в течете всего периода наблюдения.

Таким образом, в опьггах на кошках установлено, что реоглюсоль обладает выраженным гемодинамическим эффектом сопоставимым с реополиглкжином.

Исследование токсичности реоглюсоля

I. Острая токсичность

Переносимость реоглюсоля изучена на белых аутбридных мышах массой 18-22 г. В опыт было взято 50 мышей, которые были распределены на 10 групп по 5 животных в каждой. Животным вводили внутривенно (в хвостовую вену) препарат в интервале доз 0,1-1,0 мл\мышь. При этом наблюдали за поведенческими реакциями животных в течение 5-ти суток после введения реоглюсоля.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что реоглюсоль в испытанных дозах (5-50 мл\кг) хорошо переносим животными. Эти материалы подтверждаются данными исследований Т.Е.Рудаковой (1984), показавшей, что ЛД50 декстрана с ММ 35000, входящего в состав реоглюсоля, составляет 15,8-16,8 г\кг. А поскольку максимальная терапевтическая доза реоглюсоля составляет 2 г\кг, то показатель ЛД50 для реоглюсоля в 7-8 раз ниже.

2. Подострая токсичность.

а). Опьггы на белых крысах.

Реоглюсоль вводили крысам внутрибрюшинно в течение двух недель с интервалом в 48 часов в дозах 10, 20 и 50 мл\кг. Животным контрольной группы вливали 0,9 % раствор натрия хлорида в дозе 20 мл\кг. Вторым контролем была группа интактных животных. В первых 4-х группах было по 20 крыс, а в последней (интактной) - 10 крыс. При изучении влияния реоглюсоля на морфологический состав периферической крови исследовали следующие показатели: количество лейкоцитов, эритроцитов, концентрацию гемоглобина, величину гематокрита, скорость оседания эритроцитов и лейкоцитарную формулу. Данные эксперимента представлены в таблице № 7.

Многократные внутрибрюшинные инъекции реоглюсоля крысам в терапевтических и избыточной (50 мл\кг) дозах не приводили к каким-либо существенным изменениям общего поведения животных и состава крови. Наблюдаемые колебания гематологических показателей крови в большинстве случаев не имели статистически достоверных отличий от исходных уровней от показателей животных контрольных групп. Отмеченные изменения биохимических показателей крови были в основном не существенными и не являлись следствием функционального нарушения печени или почек, что было подтверждено гистологическими исследованиями органов животных.

Таким образом, длительное внутрибрюшшшое введение реоглюсоля крысам не вызывало выраженных гематологических и биохимических сдвигов в функциональной деятельности жизненно важных органов и систем организма.

Таблица № 7

Гематологические показатели кропи крыс при многократном внутрнбрюшлнном введении реоглюсоля

Группы крыс, дни Гематокрит, Эритроциты Гемоглобин, соэ, Лейкоциты, Лейкоцитарная формула, %

наблюдения об% 10|2\л г\л мм\час юЛл псевдоаци- лимфоциты моноциты

дофилоцнты

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Исходные данные 47,4±0,19 7,40+0,20 180,0+3,08 2,610,58 14,612,93 11,612,9 86,813,3 1,6+0,8

Реоппосоль 5 47,6+1,33 В,02±0,35 184,8+1,92 1,7±0,19 12,811,92 12,411,5 85,811,4 2,210,6

10 мл\кг 15 49,710,34 7,9310,71 195,5+4,88ж 1,810,10 12,911,17 14,012,1 85,412,2 0,210,2

Реоппосоль 5 45,3+1,40 8,17±0,22 186,0±4,62 2,6+0,77 16,011,15 18,812,1 78,214,4 3,010,8

20 мл\кг 15 47,7+1,38 7,98+0,16 199,0+2,93* 3,0+0,59 14,612,17 34,5+6,3 64,616,8 0,810,2

Реогшосояь 5 44,7±3,45 7,28±0,50 180,812,31 2,9+9,40 13,312,67 15,213,3 84,413,1 0,610,4

50 мл\кг 15 47,211,71 7,2010,39 182,413,06 2,7+0,31 13,711,04 15,2±3,1 83,213,3 2,0±0,7

0,9 % №СЛ. 5 46,0±1,36 7,47±0,12 183,213,85 2,1+0,73 9,310,01 19,215,4 79,215,4 1,8-0,5

20 мл\кг 15 45,710,69 7,69±0,42 177,6+2,31 2,210,48 10,610,65 23,2+6,0 76,215,6 0,610,4

Биоконтроль 15 47,0±1,22 8,5210,23 198,212,80 2,0+0,58 11,512,34 14,011,7 85,212,1 1,010,4

| Примечание: ж - Р < 0,05 относительно исходных данных

б). Опыты на кроликах.

В эксперименте использовано 22 кролика породы Шиншилла, самцы массой тела 3,6-4,2 кг. Кроликам первых 3-х групп (г|=15) вводили реоглюсоль в дозах 20 (7 введений), 50 и 50 (по 3 введения) мл\кг массы тела. Животным 4-й группы - контрольной (г|=4) вливали (7 введений) 0,9 % раствор натрия хлорида в дозе 20 мл\кг массы тела. Препарат вводили в краевую вену уха с интервалом в 48 часов. 5-я группа интакт-ных кроликов служила биологическим контролем (г|=3). Для оценки токсичности реог-люсоля регистрировали общее состояние животных, изменение массы тела, влияние на состав крови и функциональное состояние внутренних органов. Для гистологического исследования внутренних органов кроликов их забивали после окончания курса вливания препаратов (1,2 группы) и через 30 суток после последнего введения (3-я группа).

Общее состояние кроликов, исследование массы тела н внутренних органов

Многократные инфузии реоглюсоля в дозах 20 и 50 мл\кг массы тела не вызывали неблагоприятного влияния на общее состояние, поведение животных, их пищевую и двигательную активность.

Масса тела животных в процессе эксперимента претерпевала изменения син-хроиные с колебаниями массы в контрольных группах. Массовые индексы органов животных, получавших реоглюсоль, не были увеличены по сравнению с массовыми индексами груш сравнения (таблица №. 8).

Таблица № 8

Массовые индексы органов кроликов после многократных внутривенных инъекций реоглюсоля

Группы кроликов Печень Селезенка Почки Легкие Сердце

1 3,17±0,4 0,09±0,03 0,57+0,06 0,25±0,05 0,22±0,03

2 3,11+0,1 0,08±0,03 0,62±0,08 0,034±0,02 0,24±0,01

3 3,26±0,7 0,06±0,00 0,67±0,09 0,39±0,02 0,26±0,04

4 3,02±0,3 0,07+0,02 0,66±0,09 0,38+0,03 0,25±0,00

5 2,78±0,1 0,07±0,02 0,63±0,08 0,33±0,00 0,24±0,00

• Влияние многократного введения реоглюсоля на состояние сердечнососудистой и дыхательной систем.

О влиянии реоглюсоля на сердечно-сосудистую систему судили по электрокардиограмме, запись которой проводилась на полиграфической системе. Одновременно регистрировали и частоту дыхания.

При введении кроликам 20 мл\кг реоглюсоля или физиологического раствора натрия хлорида частота сердечных сокращений (ЧСС) к 5 суткам несколько снижалась (на 8,5 и 3,8 %), повышаясь затем к 15 суткам наблюдения. Трехкратные инфузии реоглюсоля в дозе 50 мл\кг вызывали статистически достоверное увеличение ЧСС до 363 уд\мин. В последующем она снижалась у них и к 30 суткам наблюдения составляла 300 уд\мин., что соответствует контролю и физиологической норме.

Частота дыхания (ЧД) у кроликов на протяжении 15 суток увеличивалась как у животных опытных, так и контрольных групп. Наибольшее увеличение ЧД достигала у животных 2 и 3 групп на 5 сутки от начала введения (140,9 %). Эти увеличения ЧД и ЧСС, по-видимому, связаны с водной нагрузкой, получаемой животными при введении им больших доз реоглюсоля (таблица № 9). К 30 суткам эксперимента эти показатели возвращались к исходным уровням.

Таблица № 9

Динамика ЧД и ЧСС у кроликов при многократном внутривенном введении реоглюсоля (М+м, % от исходного)

Показатель в минуту Исходные ] данные Время наблюдения (сутки) 5 | 15 | 30

Реоглюсоль

ЧСС 20 мл/кг 295,0+5,2 100,0 270,0+25,8 91,5 320,0+24,1 108,8

50 мл/кг 270,0+12,4 100,0 363,3+13,8* 134,6 300,0±0,0 111,1 290,0+0,3 107,4

ЧД 20 мл/кг 93,3+5,6 100,0 114,7+8,3 122,9 121,3+9,0 130,0

50 мл/кг 102,7+12,4 100,0 144,7+4,14* 140,9 108,0+6,9 105,2 96,3+6,6 93,8

Физ. раствор !

ЧСС 20 мл/кг 296,0+20,7 100,0 285,0+0,0 96,2 306,7+6,9 103,2

чд 95,7+5,5 100,0 106,7+8,3 111,4 123,3+17,2 128,8

Примечание: * - Р < 0,05

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что реоглюсоль не оказывает токсического действия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

• Влияние на кровь

Морфологический состав периферической крови изучали общепринятыми методами клинического анализа крови. Осмотическую резистентность эритроцитов (ОРЭ) -методом ЛИ.Идельсона, гематокрит - гематокритной центрифугой ТН-12, биохимические показатели крови - с помощью биохимического анализатора крови "Кобас Мира" фирмы "Хофман ля Рош".

Контроль состава крови проводился в динамике, исходно на 5, 15 и 30 сутки. Результаты представлены в таблице № 10.

Колебания гематологических показателей крови в большинстве случаев не имели статистически достоверных отличий от исходных уровней и от показателей контрольных групп.

При оценке состояния красной крови были выявлены некоторые изменения.

Динамика изменения концентрации гемоглобина, величины гематокрита, числа эритроцитов и тромбоцитов была идентичной при введении обоих препаратов. Отмечалась тенденция к снижению этих показателей. Наиболее выражено это было у животных первой группы после 7-ми инфузий реоглюсоля в дозе 20 мл\кг (15 сутки).

Введение реоглюсоля в дозе 50 мл\кг вызывало снижение перечисленных параметров всего на 8-9 % от исходного уровня, которые к 30 суткам практически восстанавливались.

Со стороны белой крови кроликов не было отмечено существенных различий.

Для определения стойкости эритроцитов изучалась их осмотическая резистентность по отношению к раствору натрия хлорида. Было установлено, что до введения реоглюсоля кроликам, максимальная граница ОРЭ составляла 0,20-0,30 % концентрации натрия хлорида, минимальная - 0,70-0,80 %. Средняя клеточная хрупкость (гемоли-зирует 50 % клеток) соответствует 0,50-0,55 % натрия хлорида. ОРЭ у животных определялась после трех и семи вливаний и через 30 суток после последнего вливания. Полученные результаты соответствовали исходным.

СОЭ находилась в пределах исходного уровня.

Гематологические показатели крови кроликов при многократном внутривенном введении реоглюсоля

Время наблюдения, сутки Эритроциты, 10,2/л Цветовой показатель, у.ед. Тромбоциты, 106/л Гемоглобин, г/л Гематокрит, об% соэ, мм/час Лейкоциты, 109/л

1 2 з 4 5 6 7 | 8

Реоглюсоль 20 мл/кг

Исходные 5 15 5,23+0,3 5,39+0,4 4,26+0,2 1,60+0,2 1,22+0,1 1,34+0,1 226,6+27,3 235,0+16,9 161,3+20,3 161,7+6,4 152,0±6,9 132,7+7,6* 44,2+1,9 40,7+6,9 36,3+3,4 2,4+0,5 2,7±0,7 1,8+0,2 8,1+0,8 7,7+1,6 5,9+1,4

Реоглюсоль 50 мл/кг

5 30 5,44+0,4 5,88+0,1 1,16+0,0 1,13+0,0 216,7+39,6* 288,7+38,6 147,3+6,9 156,0+4,1 40,7+0,7 42,3+2,4 1,8+0,2 3,3+0,3 7,9+3,5 10,1+2,2

Фш. раствор

5 15 5,64+0,6 5,74+0,2 1,2110,1 1,14+0,0 154,7+22,0 249,0+33,2 156,5+4,9 153,5+3,9 43,0+1,7 42,2+1,7 1,210,1 3,1+0,5 8,0+1,1 9,1+0,5

Иитактиме животные

30 5,54+0,2 1,15+0,1 183,0+31,4 148,7+5,5 43,0+2,1 2,3+0,3 7,7+3,1

Примечание: * - Р < 0,05 относительно исходного

• Влияние рсоглюсоля на функции печени и почек.

Материалы опыта, обобщенные в таблице № 11 свидетельствуют о том, что в целом изученные в динамике биохимические показатели крови, характеризующие функции печени и почек кроликов не выявляли отклонений от нормы у животных как опытных, так и контрольных групп. Отмеченное на 5-е сутки увеличение концентрации глюкозы и креатинина у кроликов, которым вводили 50 мл\кг, свидетельствует о возможном, но обратимом влиянии передозировки реоглюсоля на функцию печени и почек.

Патоморфологическое исследование органов кроликов, получавших внутривенно реоглюсоль

Опыты проведены на 12 кроликах, которым вводили внутривенно реоглюсоль в дозах 20 и 50 мл\кг в течение 14 дней каждые 48 часов. В качестве контроля использовали интактных животных.

Для патоморфологических исследований брались кусочки печени, почек, сердца, селезенки, легких, надпочечников. Материал замораживали в криостате, гистологические срезы окрашивали толуидиновым сшшм.

При вскрытии у животных, которым вводили препарат в различных дозах, макроскопически по цвету, размеру и рисунку на разрезе не отличались от органов контрольных животных. Микроскопическое изучение препаратов всех групп показало отсутствие деструкции и сохранность гистологического строения внутренних органов.

Биохимические показатели плазмы крови кроликов при многократном внутрнвеиномввсдении реоглюсоля (м + м)

Время наблюдения, сутки АлАТ, Ед/л АсАТ, Уд/л Глюкоза, ммоль/л Крсатишш, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л Общий билирубин, мкмоль/л Общий белок, 1 г/л

1 2 3 4 5 6 7 8

Исходные 27,5+4,3 49,8±6,7 9,91+1,2 106,2+9,7 6,93+4,7 1,0+0,09 61,5+3,6

Рсоглюсоль 20 мл/кг

5 15 25,7+1,9 27,3+2,1 45,0+7,4 47,8+3,6 9,07±0,6* 8,10+0,7 113,7+5,6 107,5+2,3 5,81+5,6 5,97+3,6 1,4+0,06 1,3+0,09 59,2+4,9 59,6+3,8

Рсоглюсоль 50 мл/кг

5 30 30,1+3,9 25,4+1,6 59,7+4,3 49,9+3,9 12,21 + 1,8* 8,31+0,7 126,2+5,8 109,9+4,3 5,25+1,8 5,74+0,9 2,0+0,12 1,6+0,02 54,1+3,9 56,0+4,8

Физ. раствор

5 15 25,7+2,3 29,1+7,3 59,4+8,1 53,8+6,4 8,81±0,9 8,26+0,5 107,0±4,5 108,2+3,8 5,65+0,8 6,42+0,5 1,0±0,07 0,7+0,04 55,4+7,1 57,8+3,6

Интактные животные

30 27,0+5,6 47,1+5,6 8,01+0,8 111,9+7,4 6,0+0,9 1,2+0,16 59,3+4,8

Примечание: * - Р < 0,05 относительно исходных данных

3. Исследование на пирогснность.

При определении пирогенности реоглюсоля использован биологический тест, впервые описанный Seibert and Mendel в 1923 году.

Анализ данных, представленных в таблице № 12, показывает, что ни у одного кролика из опытной и контрольной групп ни при одном измерении не отмечено повышения температуры больше, чем на 0,6 °С. Суммарное отклонение - ниже +1,4 °С. Полученные данные свидетельствуют об апирогешшсти реоглюсоля.

Таблица № 12

Результаты испытания реоглюсоля на пирогенность

Препарат Масса тела кролика, кг Реакция на введение Данные термометр™, °С Исх. 1ч. 2 ч. 3 ч. Изменения температуры Суммарное отклонение Заключите

Реоглюсоль 2,46 Нет 39,4 39,1 39,2 39,3 -0,3-0,2-0,1 Непи-

2,52 Нет 39,4 39,3 39,4 39,4 -0,1-0,0-0,0 +0,06 роге-

22,05 Нет 38,9 39,2 39,5 39,4 +0,3+0,6+0,5 нен

0,9 % р-р NaCl (контроль) 2,25 2,14 2,45 Нет Нет нет 39,0 38,7 38,6 39,13 38,8 38,6 39.4 38,7 38.5 39,2 38,9 38,5 -0,1+0,4+0,2 +0,1-0,0+0,2 0,0-0,1-0,1 +0,3 Непироге-нен

4. Исследование реоглюсоля на стабильность в процессе хранения

Оценка стабильности реоглюсоля в процессе его хранения в строгом смысле не входит в объем исследований фармакологических свойств препарата. Однако, учитывая, что конечным, практическим результатом проведенных исследований является разработка ВФС, мы посчитали целесообразным предоставить материалы, полученные при изучении стабильности его в процессе хранения и характеризующих качество реоглюсоля в целом (таблица № 13).

Представленные данные свидетельствуют о стабильности препарата в процессе трехлетнего срока хранения и годности его к медицинскому применению.

Результаты анализа препарата рсоглюсоль на стабильность

Серия „ Дата Описание Под- Иро- рН Оти. Дек- Общий Цвет Мол. Тяжел. На- Ка- Каль- Маг- Хло- Аце- Спирт,

анализа лин- зрач- Вяз- стран азот,% ность масса, метал- трий- Лий- ций- ний- рид- тат- %

ность ность от и кость %от от и до лы ион ион ион ион нон ион

ДО я до от и от н от и от н от и от и

до до до до до до

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Показатели по про- Прозрачная Выдер- Про- 6,0- Не 9,5- Не Эт.№ 30000- Не 126- 4,0- 2,3- 1,4- 92,7- 45,0- Не

екту ВФС бесцветная или жива- зрач- 7,0 более 10,5 более 76 40000 более 154 6,0 2,8 1,7 113,7 55,0 более

слегка желто- ет ный 5,5 0,001 0,0002 г 0,1 %

ватая ЖИДКОСТЬ в 100мл

010493 26.04.95 Прозрачная Вы- Про- 6,1 3,8 9,1 Соотв. № 76 30000 Соотв. 133,0 4,6 2,7 1,1 103,1 50,0 Огсут.

бесцветная. держ. зрачн. То же

Прозрачная с Го же То же 6,3 4.3 9,1 То же №76 30000 То же 128,3 4,7 2,6 1,6 103,1 50,0

желтеватым

оттенком

25.04.96 То же То же То же 6,3 4,3 9,2 То же № 76 30000 То же 127,8 4,7 2,7 1,7 102,9 50,0 То же

03.10.96 6,3 4,2 9,3 №76 зоооо 127,4 4,6 2,7 1,6 103,1 50,7

18.04.97 6,4 4,1 9,4 №76 30000 133,1 4,7 2,6 1,5 102,7 50,5

02.10.97 6,2 4,2 9,3 №76 зоооо 133,0 4,6 2,6 1,5 101,9 50,3

24.04.98 6,3 4,1 9,1 -*- №76 зоооо 129,7 4,6 2,7 1,6 103,0 50,3

16.10.98 6,3 4,2 9,2 №76 зоооо -*- 128,5 4,6 2,6 1,6 .103,1 50,5

020493 26.04.95 Прозрачная с Вы- Про- 6,3 3,75 9,1 Соотв. №76 зоооо Соотв. 137,0 5,1 2,5 1,4 107,0 47,0 Огсут.

желтоватым держ. зрач.

оттенком

12.08.95 То же То же То же 6,7 4,3 9,5 То же №76 зоооо То же 128,3 4,7 2,6 1,6 103,1 50,0 Тоже

25.04.96 -*- 6,8 4,1 9,6 №76 зоооо 127,8 4,7 2,7 1,7 102,9 50,0

03.10.96 6,7 4,0 9,5 № 76 зоооо 128,1 4,3 2,7 1,7 103,0 50,9

18.04.97 6,7 3,9 9,3 -*- №76 35000 -*- 129,0 4,7 2,6 1,6 103,5 50,3

02.10.97 6,6 3,9 9,3 № 76 35000 -*- 129,8 4,9 2,6 1,4 102,7 50,7

24.04.98 -*- 6,6 4,0 9,4 -*- №76 37000 133,1 4,9 2,7 1,5 103,3 49,4

16.10.98 6,7 4,1 9,5 -*- № 76 35000 131,1 4,8 2,6 1,5 102,5 50,0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

030493 26.04.98 Прозрачная Вы- Про- 6,2 3,6 9,1 Соотв. №76 30000 Соотв. 129,0 5,0 2,3 1,4 110,0 52,0 Огсут.

бесцветная. держ. зрач.

12.08.95 Тоже То же То же 6,4 4Д 9,5 Тоже №76 30000 Тоже 128,3 4,7 2,6 1,6 103,1 50,0 Тоже

27.04.96 -»- -*- 6,8 4,1 9,6 №76 30000 127,8 4,7 2,7 1,7 102,9 50,0

04.10.96 -*- 6,7 4,2 9,6 №76 30000 128,7 4,5 2,6 1,6 102,7 52,4

19.04.97 -*- -*- 6,5 4,1 9,7 № 76 32000 127,4 4,6 2,7 1,7 104,6 52,9

03.10.97 Л -*- -*- 6,7 4,0 9,6 №76 32000 128,1 4,5 2,6 1,6 103,9 52,1

23.04.98 -*- 6,6 4,0 9,7 -*- №76 34000 127,7 4,7 2,6 1,6 103,2 51,7

15.10.98 -*- -*- 6,7 4,1 9,6 №76 32000 128,0 4,6 2,7 1,7 102,7 51,8

040498 26.04.95 Прозрачная с Вы- Иро- 6,1 3,8 8,9 Соотв. №76 30000 СООТБ. 132,0 4,5 2,6 1,6 104,4 51,4 Огсут.

желтоватым дсрж. зрач.

отгенхом

12.08.95 Тоже Тоже Тоже 6,7 4,3 9,5 То же №76 30000 Тоже 1283 4,7 2,6 1,6 103,1 50,0 Тоже

25.04.96 -*- -*- 6,8 4,1 9.6 №76 зоооо 127,8 4,7 2,7 1,7 102,9 50,0

03.10.96 -*- -*- 6,7 4,3 9,8 -*- №76 30000 127,3 4,6 2,7 1,7 102,9 50,3

04.04.97 -*- -*- 6,5 4,4 9,7 №76 32000 128,1 5,0 2,5 2,4 103,2 50,6

19.10.97 -*- 6,4 4,3 9,7 №76 31000 128,7 4,9 2,4 1,5 103,1 51,1

23.04.98 -*- 6,7 4,5 9,8 Х»7б зоооо -*- 127,7 4,9 2,5 1,6 102,6 50,9

15.10.98 -*- 6,7 4,4 9,7 № 76 30000 128,0 4,8 2,4 1,7 102,5 50,0

050493 26.04.95 Прозрачная с Вы- Про- 6Д 3,7 9,0 -*- №76 зоооо -*- 137,0 5,1 2,7 1,5 103,7 503

желтоватым держ. зрачн.

оттенком

12.08.95 То же То же То же 6,7 43 9,5 №76 30000 128,3 4,7 2,6 1,6 103,1 50,0

27.04.96 6,8 4,1 9,6 №76 зоооо 128,2 4,8 2,8 1,7 103,2 51,0

04.10.96 -*- 6,5 4,0 9,7 №76 зоооо 128,2 4,8 2,8 1,7 102,9 50,0

28.04.97 -*- -*- 6,6 3,8 9,6 №76 34000 128,7 4,7 2,7 1,5 103,5 50,5

19.10.97 -*- 6,5 3,9 9,5 №76 35000 -*- 127,1 4,6 2,6 1,6 102,6 50,3

23.04.98 -*- 6,7 4,1 9,6 №76 33000 127,4 4,6 2,6 1,5 102,9 50,9

15.10.98 -*- 6,6 4,0 9,5 -*- №76 32000 128,0 4,7 2,7 1,6 103,1 503

Условия хранения: в сухом месте при температуре от +10 до +25 °С в бутылках стеклянных.

ВЫВОДЫ

1. Впервые проведены исследования фармакологических и физико-химических свойств нового полифункционального кровезаменителя реоглюсоля.

2. Установлено, что реоглюсоль обладает оптимальными для кровезаменителей, реологическими и гемодинамическими свойствами.

3. На модели острой кровопотери показана способность препарата восстанавливать кислотно-основное состояние крови.

4. Отличительная особенность нового кровезаменителя реоглюсоля заключается в обеспечении снижения метаболического ацидоза.

5. При многократном введении в терапевтических и превышающих дозах реоглюсоль не вызывает функциональных и структурных изменений крови и во внутренних органах экспериментальных животных.

6. При введении в кровяное русло реоглюсоль не вызывает нарушений физиологического состояния и морфологического состава крови: не изменяет СОЭ, суспензионную стабильность, осмотическую резистентность и агрегацию эритроцитов.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оптимизация инфузионно-трансфузионной терапии пострадавших за счет современных кровезаменителей. Тезисы докладов Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов, М./НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 1998. - с. 253 (совместно с Ю.С.Суханоым, В.П.Мерзловым, Г.Т.Черненко).

2. Реоглюсоль - плазмозамешггель бифункционального действия. Тезисы докладов Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. МУНЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 1998. - с. 170 (совместно с В.П.Мерзловым, З.К.Бодиной, Г.Т.Черненко).

3. Фармакологические свойства нового плазмозаменителя реоглюсоля. Сборник докладов, посвященный 100-летию Харьковского предприятия по производству иммунобиологических и лекарственных препаратов, 1999. - с. 45-56.

4. Проблемы разработки, производства и клинического применения высокоэффективных кровезаменителей, 7 страниц. Вестник хирургии. 1999. (принята в печать).