Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение эффективности иммуномодулятора дерината в лечении хронического реактивного артрита хламидийной этиологии

На правах рукописи

РОДИОНОВА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ДЕРИНАТА В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14 00 25 -фармакология, клиническая фармакология 14 00 09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2007

003060427

Работа выполнена на кафедрах педиатрии и иммунологии, микробиологии и вирусологии медицинского факультета ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева»

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балыкова Л.А кандидат медицинских наук, профессор Новикова Л.В. доктор медицинских наук профессор Чистяков С.И. доктор медицинских наук профессор Струков В.И.

Ведущая организация: Московский медико-стоматологический университет им Н А Семашко

у

Защита состоится »2007 года на заседании

диссертационного совета Д 212 117 08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68) Автореферат разослан « /» ¿¿¿ОЯ{/> 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

С А Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ. В последние годы отмечается явная тенденция к росту распространенности реактивных артритов, как во взрослой, так и в детской популяции (Алексеева Е И и соавт., 2005; Sokka Т., 2004). Не вызывает сомнения важная роль хламидийной инфекции в развитии данной патологии (Cassidi J Т, Petti R Е , 2001) Этиотропная терапия хронически текущих реактивных артритов (РеА) хламидийной этиологии представляет серьезную проблему ввиду особенностей жизненного цикла возбудителя, дисфункции иммунитета (в основном, Т-клеточного звена) и наличия фагосомо-лизосомального блока, в результате чего отмечается невысокая чувствительность хламидий к антибиотикам (Алексеева ЕИ. и соавт., 2003) Патогенетически обосновано использование иммуномодуляторов при лечении хламидиоза (Гранитов В М , 2002; Гомберг М А , Соловьева А М , 2003) Однако опыт применения препаратов данной группы в ревматологии ограничен назначением Т-активина, ликопида, полиоксидония в хронической фазе РеА и болезни Рейтера (Чистякова Е Г., 1998, Валиева С.И., 2005; Жолобова Е С., Чистякова Е Г, Дагбаева Д В, 2007) Сведения об эффективности и безопасности других иммуномодуляторов при хроническом РеА хламидийной этиологии у детей в доступной литературе отсутствуют, хотя накоплен положительный опыт применения некоторых препаратов этой группы, в частности, дерината у взрослых при лечении хронического рецидивирующего хламидиоза (Мельников Д М , Ощепкова С П , 2003) и ревматоидного артрита (Каплина Э Н , Вайнберг Ю П., 2004).

Одно из основных мест в фармакотерапии артритов любой этиологии занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (Коровина НА и соавт, 2006) Применение последних сопряжено с высоким риском развития побочных реакций, в том числе со стороны ЖКТ (Насонов Е J1, 2006), которые по данным литературы развиваются у 79-96% детей (Жолобова Е С , 2002, Алексеева Е И и соавт, 2007) Одним из возможных механизмов развития лекарственно-индуцированных гастродуаденопатий является активация процессов перекисного окисления липидов (Радбиль ОС, 1989, Циммерман Я С , Михайловская JIВ , 1996) и нарушение обмена нуклеотидов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)(Кольцов П А , 1991) В ряде работ (Цибулькина В Н., 1997; Ямашкина Е И, 2002; Зорькин В.И, 2003, Кулькова Г П, 2004, Гришкина О П, 2006) продемонстрировано положительное влияние препаратов с антиоксидантым типом действия на процессы регенерации и эпителизации острых язв и эрозий, в том числе, индуцированных приемом НПВП. Показана также эффективность дерината, обладающего и мембранопротекторным и антиоксидантным свойствами (Щукин С А, 2007), в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Ромашкина Т С, 2000).

Учитывая совокупность литературных данных о комплексе фармакодинамических свойств дерината, этиопатогенезе РеА и лекарственно-индуцированных гастропатий, применение препарата может явиться одним из

эффективных путей совершенствования фармакотерапии хронического РеА хламидийной этиологии, а также уменьшения выраженности симптомов НПВП индуцированных гастропатий, что и определило цель и задачи нашего исследования

ЦЕЛЬ работы оценка эффективности и безопасности препарата деринат, проявляющего иммуномодулирующее и антиоксидантное действие, в комплексном лечении хронических РеА хламидийной этиологии у детей

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие

ЗАДАЧИ:

1 Оценить клиническую и лабораторную эффективность дерината в комплексной терапии хронического РеА хламидийной этиологии у детей в сравнении со стандартной терапией и схемой с дополнительным применением ликопида.

2 Изучить исходный иммунный статус у больных хроническим РеА хламидийной этиологии и влияние дерината на цитокиновый профиль, клеточные, гуморальные и неспецифические иммунные реакции

3 Провести исследование гастропротекторной активности дерината в сравнении с ликопидом и омепразолом при НПВП-индуцированных гастропатиях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА У детей с хроническим РеА хламидийной этиологии выявлены значительные нарушения системы иммунитета с дефицитом клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев защиты У всех больных выявлена недостаточность а-ИНФ, а у 1/3-у-ИНФ, ИЛ-1Р, ИЛ-6, что является одним из факторов, обуславливающих персистенцию хламидий в организме больных Впервые показано, что назначение дерината в этом случае оказывает положительное иммуномодулирующее действие у 47,1-76,5% больных, восстанавливая количественные и качественные показатели, отражающие функциональное состояние нейтрофилов, что способствует активации процесса уничтожения хламидий Деринат устраняет депрессию клеточного и гуморального звеньев иммунитета, напряженность иммунной системы, нормализует иммуноглобулиновый статус, повышая антигенсвязывающую активность циркулирующих и ^А Деринат

изменяет состояние цитокиновой сети, соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, что сопровождается снижением активности патологического процесса

В ходе проведенного комплексного исследования активности дерината у больных с хроническими хламидийными артритами установлено, что препарат (в дозе 0,5 мл/г ж через день в количестве 10 в/м инъекций) сопоставимо с препаратом сравнения ликопидом способствует ремиссии суставного синдрома у 65% больных, значительно улучшая самочувствие больных, биохимические показатели активности, снижая потребность в локальных глкжокортикостероидах (ГКС) и титры противохламидийных антител (АТ) Деринат, в большей степени чем ликопид, уменьшает клинические и эндоскопические признаки НПВП-индуцированной гастропатии

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Результаты диссертацион-ного исследования являются обоснованием для расширения показаний к применению дерината в клинической практике в качестве компонента комплексной терапии хронического РеА хламидийной этиологии и лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий у детей В ходе выполнения работы продемонстрирована принципиальная перспективность поиска и внедрения в ревматологическую практику препаратов, обладающих сочетанием иммуномодулирующим и антиоксидантным свойств

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кардиоревматологического отделения детской республиканской больницы №2 и детских поликлиник №2 и №4 (г. Саранск), а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ГОУВПО "Мордовский государственный университет имени Н П.Огарева"

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1 Подключение к стандартной схеме лечения хронических РеА хламидийной этиологии иммуномодулятора дерината с сопоставимо с ликопидом снижает выраженность суставного синдрома (число активных суставов и суставов с нарушенной функцией, индексы болезненности и экссудации), снижает потребность в локальных глюкокортикостероидах, уменьшает лабораторную активность болезни и снижает титр противохламидийных антител.

2. Положительное модулирующее действие дерината у детей с РеА проявляется в нормализации показателей гуморального и клеточного иммунитета, активации факторов неспецифической резистентности и цитокиновой сети.

3 Деринат по сравнению с ликопидом обладает более выраженным репаративным эффектом на слизистую ЖКТ, приводя к уменьшению выраженности болевого, диспепсического синдромов, улучшению эндоскопической картины у детей с НПВП- индуцированными гастропатиями

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им Н П Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2007), II Всемирном конгрессе по иммунологии и аллергологии (Москва, 2004), на научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2004), X съезде педиатров России (Москва, 2005), на Поволжской научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» (Ульяновск, 2006), на ХШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Смоленск, 2007).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 9 научных работ СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного набора, документирована 26 таблицами и иллюстрирована 23 рисунками Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения

собственных результатов (3-5 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 295 источников, в том числе 171 отечественных и 124 иностранных авторов

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На предварительном этапе работы проведено клинико-инструментальное обследование 137 детей с диагнозом «Реактивный артрит», находившихся на лобследовании и лечении в Детской Республиканской клинической больнице №2 (г Саранск) с 2003 по 2007 гг У большинства пациентов имело место острое течение заболевания В протокол дальнейшего клинико-иммунологического исследования, проведенного с одобрения Локального этического комитета при Мордовском госуниверситете им Н.П.Огарева, были включены 58 детей в возрасте от 6 до 15 лет (средний возраст 9,3±1,2 года, среди которых 23 девочки и 35 мальчиков) с затяжным и хроническим РеА хламидийной этиологии, поступивших в стационар в стадии обострения процесса Из исследования исключались дети моложе 6 лет, пациенты с острым течением РеА, с другими дифференцируемыми вариантами реактивных артритов (вирусными, постдизентерийными, иерсиниозными), с ЮРА и установленными вариантами хронических артритов (псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом, артритом при заболеваниях кишечника), с врожденными и ранее диагностированными приобретенными иммунодефи-цитными состояниями, также дети, получавшие системные ГКС и имевшие на момент госпитализации сопутствующий гастродуоденит в стадии обострения

Диагноз РеА устанавливался на основании «берлинских» критериев (Kingsly G, Sicper J, 1996) и рекомендаций ЕИ Алексеевой и соавторов (2005) Хламидийная инфекция у всех детей подтверждена лабораторно (с обнаружением Ig класса А, М и возрастающих титров Ig G к С/ Pneumoniae и С1 Trachomatis в плазме крови иммуноферментным методом)

Все дети были обследованы по программе основного заболевания с использованием общеклинических, биохимических, рентгенологических и эндоскопических методов У всех детей исключены септический, специфический инфекционный и стрептококковый артрит Из сопутствующих заболеваний у большинства детей выявлена ЛОР патология (45%), а также кариес и пародонтоз (31,3%) Несколько реже (26%) наблюдалась патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и холепатии в виде дискинезии желчевыводящих путей, хронического холецистита, реактивного панкреатита, дисбактериоза кишечника, хронического гастродуоденита Также имели место вегето-сосудистая дистония, малые аномалии развития сердца и функциональные кардиопатии (22,3%), дизметаболические нефропатии (3,6%), лямблиоз и глистные инвазии (11%), атопические заболевания (5,3%)

Дети с РеА были рандомизированы на 3 группы с учетом половозрастных показателей, длительности заболевания и характера суставного синдрома. Пациенты 1-й группы (п=20) получали стандартную схему лечения (антибиотики, НПВП, ГКС внутрисуставно и по показаниям препараты для лечения остеопороза) и деринат, больные 2-й группы (п=20) — получали

дополнительно к стандартной схеме ликопид - один из наиболее эффективных и активно используемых при данной патологии иммуномодуляторов (Алексеева Е И. и соавт., 2005; Валиева С.И., 2005). Пациенты 3-й контрольной группы (п=18) — только стандартную схему лечения

Для анализа состояния основных показателей иммунного статуса проведено исследование гепаринизированной крови, взятой асептически из локтевой вены утром до еды у 88 детей (38 девочек и 50 мальчиков), среди которых 58 пациентов с Ре А и 30 практически здоровых детей (проживающих в г Саранске, подобранных по принципу случайной выборки, не имевших на момент обследования клинических признаков иммунопатологии), составивших контрольную группу Исследование основных иммунных реакций проводилось пациентам с Ре А дважды при поступлении и через 40-41 день от начала лечения по стандартной схеме (п=18) и в комплексе с деринатом (п=20) Иммунологические методы исследования применялись в соответствии с рекомендациями ГНЦ — Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства (г Москва) Проводили оценку состояния фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев защиты (Хаитов P.M., Пинегин Б В., Истамов X И., 1995, Петров Р.В., и соавт, 1993).

Фагоцитарное звено иммунитета оценивали по следующим параметрам количеству лейкоцитов в периферической крови (подсчет в камере Горяева), абсолютному и относительному числу нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в мазках периферической крови, окрашенных по методу Романовского-Гимза, состоянию рецепторного аппарата по экспрессии E-рецепторов НГ к эритроцитам барана в тесте Е-розеткообразования (Е-РОН); поглотительной способности в отношении частиц латекса, состоянию цитотоксической кислородзависимой активности НГ в тесте восстановления нитросинего тетразолия (NBT) (Park, модификация Шубич, 1981), среднему цитохимическому коэффициенту (СЦК/NBT)

Определяли интегральный показатель - индекс нагрузки (ИН) по формуле ИН=Е-РОЛ/Е-РОН

Оценивали состояние клеточного звена иммунитета по следующим параметрам абсолютному и относительному числу лимфоцитов в периферической крови, относительному и абсолютному количеству зрелых Т-лимфоцитов (E-POJI) в реакции Е-розеткообразования; количеству теофиллинрезистентных (ТФР) и теофилпинчувствительных (ТФЧ) Т-лимфоцитов, соотношению ТФР/ТФЧ лимфоцитов по иммунорегуляторному индексу, по интегральному показателю лейко-Т-индексу, который вычисляли по формуле число лейкоцитов/абсолютное количество Т-лимфоцитов

Для исследования В-системы иммунитета определяли- абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов (CD19 и M-POJI) в периферической крови, иммуноглобулины классов М, G, А в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manchini G с использованием моноспецифических сывороток (НИИ эпидемиологии и микробиологии, Нижний Новгород), содержание ЦИК крупных, средних и мелких размеров

проводили по методике D Bout et al Активность комплемента сыворотки крови определяли микрометодом по J1В Вавиловой

Для исследования цитокиновой сети использовался твердофазный иммуноферментный метод с набором реагентов ProCon IL-ip, 1L-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a, a-ИНФ, у-ИНФ (г С-Петербург, ООО «Протеиновый контур») Степень иммунных расстройств (СИР) (А М Земсков, В М Эемсков.1993 г) расценивали по формуле.

((Показатель конкретного больного/ Показатель нормы) -1) х 100 Эффективность лечения РеА оценивали через 4 недели, 3 и 6 месяцев от начала терапии в соответствии с методикой PRINTO (Pediatric Reumatology International Trial Organization) и учитывали 6 показателей-

1 Число активных суставов

2 Число суставов с нарушением функций

3 СОЭиСРБ

4 Общую оценку активности болезни по мнению врача (по 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкале - ВАШ)

5 Оценку общего самочувствия по мнению пациента или его родителей (с использованием ВАШ)

6 Оценку функциональной способности с помощью опросника CHAQ Кроме того, учитывали выраженность боли при движении и пальпации,

припухлость и ограничение подвижности суставов, оцененные по 3-балльной шкале и интегральный показатель - суставной индекс, рассчитанный как среднее арифметическое перечисленных составляющих, а также потребность в инъекциях локальных Г КС, индекс Ричи и динамику титров противохламидийных антител 30% улучшение показателей рассматривали как условно-положительный, 50% - как хороший и 70% - очень хороший эффект

Общую эффективность проводимой терапии оценивали по критериям Е И Алексеевой и соавторов (2005)

Всем детям при поступлении проведена комплексная клинико-инструментальная диагностика НПВП-гастропатии Диагноз установлен на основании жалоб, данных анамнеза (прием НПВП не менее 4 недель) и эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в виде очаговой гиперемии, эрозий и язв (Филипович-Сосновка А , 1996, Аруин ЛИ, 1998; LaineL, 1991)

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки проводилось по общепринятой методике (аппарат "Olympus", GIF тип Р-30) при поступлении и в динамике - через 21 день В сыворотке крови всем детям определяли уровень специфических суммарных антихеликобактерных антител классов IgA, IgG и IgM методом тест системы "D-3752 Хелико В-антитела" Вектор Бест Положительными считались показатели выше 20 ед/мл

Оценка влияния иммуномодуляторов на состояние слизистой оболочки ЖКТ проведена у 30 детей, не имевших в анамнезе гастрита и гастродуоденита В зависимости от проводимой терапии пациенты были разделены на 3 группы по 10 человек в каждой

1 группа получала дополнительно к стандартной схеме деринат,

во 2 группу вошли пациенты, которым дополнительно назначали ликопид,

в 3 группе дополнительно к стандартной терапии подключали блокатор протонной помпы омез (омепразол) в суточной дозе 20 мг в 2 приема в течение 2 недель, затем в дозе 10 мг на ночь.

Для оценки эффективности лечения НПВП - гастропатий использовали клинические и эндоскопические критерии А Р. Златкиной и соавторов (1998)

Статистическую обработку полученных результатов обследования проводили на компьютере с использованием пакета специальных прикладных программ Microsoft Excell 70 с вычислением значений средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (т) О значимости различий в группах судили по вычислению t-критерия Стьюдента и критерия и «Х-квадрат» Различия считались достоверными при р<0,05 (Закс J1,1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что длительность РеА у большинства детей, включенных в исследование не превышала 3-х лет, составив в среднем 2,67+0,3 года. У пациентов всех групп суставной синдром дебютировал по типу моно- или асимметричного олигоартрита с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов Триггерными факторами у большинства детей были ОРВИ, кишечные инфекции и травма сустава Каждый четвертый ребенок в дебюте болезни имел полный симптомокомплекс болезни Рейтера

На момент включения в исследование суставной синдром был представлен, в основном, асимметричным олигоартритом с преимущественным поражением суставов нижних конечностей Лабораторная активность процесса соответствовала 1,6+0,4 степени, иммунные расстройства 1,8±0,9 степени, рентгенологическая стадия - 0,9±0,1 по Штейнброккеру. Недостаточность функции суставов не превышала 2 степени. Эндоскопические признаки НПВП-гастропатии (главным образом в виде антрального гастрита) при поступлении выявлены у 51 ребенка (87,9%), а клинические - у 39 (67,2%) детей В среднем у 38% больных каждой группы была диагностирована хеликобактерная инфекция.

У больных хроническим РеА хламидийной этиологии выявляли различные изменения иммунологических показателей Длительное персистирование хламидий приводило к депрессии лейкоцитарного пула клеток у 50% обследованных Количество нейтрофильных гранулоцитов (как относительное так и абсолютное) также было снижено У 58,8% больных регистрировалась абсолютная нейтропения. Можно полагать, что наличие фагосомо-лизосомального блока, обусловленного особенностями жизненного цикла хламидий (Алексеева Е И и соавт, 2005), привело к депрессии рецепторной способности нейтрофилов у 88,2% и поглотительной у 57,9% обследованных больных Метаболическая активность нейтрофильных гранулоцитов с образованием активных форм кислорода (АФК) была снижена у половины больных Несмотря на повышение в 1,9 раза цитохимического коэффициента, отражающего уровень активных форм кислорода в фагоците,

заболевание протекало хронически с периодическими рецидивами. Накопление АФК можно рассматривать в данном случае, как неблагоприятный фактор, приводящий к деструкции окружающих тканей и поддержанию воспалительного процесса (Колесникова Н.В, и соавт., 2004; Кратнов А.Е. и соавт., 2004). Этому способствовало и изменение у больных цитокинового профиля (рис. 1).

О а-интерферон в у-т-терферон О ФНО-а

И Интерлейкин-1В lu Иктерлейкин-2 □ Интерлейкин-6 ■ Интерлейкин-8 П Интерлейкин-4 И Интерлейки!н-10

Больные

Рис. 1. Цитокиновый профиль по уровню отклонения от нормы у больных хр. РеА (разовое отклонение от нормы).

У детей с хроническим РеА наблюдался дисбаланс между про- и противовоспалительными цитоки нам и в сторону повышения первых: ФНО-а превышал норму в 5,4 раза, ИЛ-1р - в 3,3 раза, ИЛ-б - в 2,3 раза, ИЛ-8 - в 4,7 раз, что клинически со и рои о ждалось общей (интоксикацией, слабостью, субфебрилитетом) и местной воспалительной реакцией, в виде суставного синдрома. Повышенный уровень ИЛ-6 у больных был в 1,5 раза меньше повышенного уровня ИЛ-1|3 и не обнаруживался у 64,3% больных, против 50% соответственно, что еще раз подтверждает наличие хронического вялотекущего персистирующего воспалительного процесса. Низкое содержание у-ИНФ влияло, по-видимому, на состояние клеточного иммунитета, который в значительной степени определяет характер течения хламид я йной инфекции и интенсивность рецидивов (Исаков В,Л., 2004). Депрессия клеточного звена у всех обследованных больных хроническим РеА хлам ид ий ной этиологии объясняет разлитие и характер пусковых факторов артрита, которыми явились острые респираторные н кишечные инфекции. Также нельзя Исключить и того факта, что недостаточный синтез а-ИНФ и у-ИНФ, уровень которых был снижен в 1,7 и í,3 раза и не выявлялся у 42,8% и 64,3% больных соответственно, провоцировал развитие вирусных заболеваний и непрерывно-рецидивирующее течение артрита, ассоциированного с хламидиями (Чистякова Е.Г., 1998; Исаков R.А,,2004)

У 53% и 70,6% больных соответственно выявляли сниженное содержание относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов Т-лимфопения усугублялась длительным приемом НПВП, обладающих иммуносупрессивным действием. Сниженное количество Тх у 47,1% больных сопровождалось низким содержанием ИЛ-2 и у-ИНФ. Известно, что высокие дозы у-ИНФ полностью подавляют рост хламидий, низкие его дозы индуцируют развитие морфологически абберантных форм включений (Исаков В А , 2004)

Однако синтез ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных детей был увеличен в 1,6 и 4,9 раза, что не исключает возможность переключения иммунного ответа на ТЬ-2 тип Такое состояние Тх-лимфоцитов способствует длительному течению патологического процесса, формированию множественных очагов хронической инфекции, которые выявлялись у 55-60% всех обследованных детей, а также повышает риск развития аутоиммунных реакций по типу иммунокомплексной патологии (Карсонова МИ и соавт, 1999, Лолор Г. и соавт., 2000) Необходимо также отметить, что у обследуемых было снижено содержание Т-лимфоцитов с супрессорной и цитотоксической активностью в 1,5 раза, что подтверждает сделанное ранее предположение о высоком риске развития аутоиммунных реакций и предрасположенности к рецидивам обострения хламидийной инфекции

У больных наблюдалась гиперактивность В-системы иммунитета, которая сопровождалась увеличением уровня классов 1§й в 88%, 1§А - в 70,6% случаев (р<0,05, р<0,01), тогда как уровень 1§М был низким у 2/3 (70,6%) больных Такое соотношение ^ свидетельствует об обострении хронически текущего процесса Отмечалось также повышенное содержание в циркулирующей крови у 76,5% больных мелкодисперстных иммунных комплексов, которые избегают захвата фагоцитами, способны образовывать депозиты под эндотелием сосудов и могут выполнять функцию пусковых факторов развития иммунного воспаления (Климова С.В и соавт, 1998).

Учитывая выявленные нарушения иммунного статуса в комплексную терапию детей с хроническими РеА хламидийной этиологии мы посчитали возможным включить иммуномодулятор деринат, как препарат, стимулирующий, главным образом, механизмы неспецифической резистентности и клеточного звена иммунитета (Каплина Э.Н, Вайнберг Ю П , 2004), оказывающий противовирусное и противохламидийное действие и подтвердивший свою эффективность и безопасность в педиатрии (Кусельман А И и соавт, 2006)

К концу 4-й недели лечения в исследуемых группах отмечалась сопоставимая положительная динамика индекса Ричи, числа активных и болезненных суставов, статистически значимая по отношению к контрольной группе (рис 2)

V Стандартная счемч *

ямяопид

Р и с. 2. Динамика суставного синдрома у пациентов с хроническим РеЛ артритом через 4 недели от начала терапии {в % от исходного уровня). Примечание: * - отличия от исходных дни пых достоверны при р < 0,05 (нри сравнении парным [-критерием Стьюдента), а - отличия от соответствующих значений пациентов контрольной группы достоверны при р < 0,05

Дополнительное использование дерината позволило у всех больных достичь уменьшения выраженности йоли при движении и пальпации и ограничения подвижности суставов (р<0,05), оцененных по 3-балльной шкале. Следует отметить, что в этой группе на 2-ой неделе от начала лечения индекс припухлости и количество суставов с экссудацией несколько увеличились по сравнению с исходными данными (соответственно с 1,3±0,1 до 1,6+0,3 и с 2,5+0,3 до 2,9±0,2, р>0,05), а затем прогрессивно уменьшались. В целом, использование дерината оказывало эффект, сопоставимый с приемом ликопида (Валиева С.И. 2005).

Дальнейшее наблюдение за пациентами свидетельствовало, что на фоне традиционной терапии суставной синдром по типу асимметричного экссудативного олиго- и моноартрита с незначительным ограничением функции продолжал рецидивировать (рисунок 3), что обусловлено, по-видимому, особенностью течения хламидийной инфекции и имеющейся недостаточностью иммунного ответа, которые делают возбудитель устойчивым к действию антибиотиков (Алексеева Е.И. и соавт., 2005).

Число активных суставов Индекс I(Пипухлости

3 месяца

Ис ход.":.;

1 месяц

3 месяца

неполно. ч----/ вС13ндартная

месяцев

Р и с. 3. Динамика суставного синдрома при различных вариантах терапии.

Примечание: * - изменения относительно контрольной группы достоверны при р<0,05

□ Стандартная схема

□ Стандартная /0 схема +

доринат

■ Дополните/тьно доранвт

П Дополнительно ликопцд 1

А на фоне использования иммуномодуляторов отмечалось прогрессивное уменьшение числа активных, болезненных суставов, индексов припухлости и болезненности На 1-м месяце лечения внутрисуставные инъекции стероидов потребовались 10 (50%) пациентам, получавшим деринат, 9 (41%) пациентам контрольной группы и 7 (39%) пациентам, получавшим дополнительно ликопид В дальнейшем (к 6-му месяцу лечения) количество внутрисуставных вмешательств статистически значимо уменьшилось в группах больных, получавших деринат и ликопид, и составило соответственно 0,6±0,08 и 0,4±0,09, тогда как на фоне монотерапии антибиотиком потребность в инъекциях ГКС изменилась незначительно (с 2,2±0,1 до 1,7±0,2 в месяц, р>0,05) У детей, получавших дополнительно деринат, у 3 и 6 месяцу лечения отмечалось статистически значимое улучшение самочувствия, оцененное врачами и пациентами (родителями) по визуальной аналоговой шкале.

Параллельно у детей, лечившихся деринатом, зарегистрировано статистически значимое (более чем в 3 раза) уменьшение частоты выявления маркеров хламидийной инфекции по данным серологических реакций, сопоставимое с эффектом ликопида (Чистякова Е Г, 1998, Валиева С.И, 2005). На фоне же стандартной терапии антитела к хламидиям в сыворотке крови продолжали обнаруживаться у 85% пациентов Кроме того, дополнительное применение дерината и ликопида уменьшало титр антител к С Pneumonia на 6972% от исходного уровня, тогда как в контрольной группе снижение титра антител к хламидиям составило 17-31% (р>0,05). Антитела к С. Trachomatis, выявленные исходно лишь у 7 детей в исследуемых группах продолжали обнаруживаться лишь у 2-х пациентов (по одному среди лечившихся ликопидом и деринатом) в титрах, не превышающих 1 48, а среди больных, получавших только антибиотик - у 3-х из 4-х.

Дополнительное применение иммуномодуляторов, в отличие от монотерапии антибиотиком, приводило к стойкому уменьшению лабораторной активности заболевания и приближению основных иммунологических показателей к уровню здоровых детей (табл 1)

На фоне стандартной терапии состояние нейтрофильных гранулоцитов изменялось незначительно и другие показатели не имели значимой динамики относительно исходных данных

Комбинированное лечение с применением дерината значительно уменьшало или купировало иммунологические нарушения Отмечалось уменьшение в 1,5 раза больных с лейкопенией, тогда как на фоне стандартной терапии число больных с низким содержанием лейкоцитов даже увеличилось и составило 55% (р<0,05) Данные результаты еще раз подтверждают иммуносупрессивное влияние НПВП и иммуномодулирующее действие дерината, выявленное у 57,9% больных Нейтрофильные гранулоциты отреагировали на действие дерината нормализацией среднего показателя их количества, уменьшением числа больных с нейтропенией почти в два раза, уменьшением степени иммунных расстройств у 41-47% больных, тогда как в первой группе положительный результат был достигнут у 22% больных

Важным свойством дерината является его способность внедряться в клетку посредством пнноцитоза или фагоцитоза, при этом путем активации клеточного метаболизма устраняется фагосомо-лизосомальный блок, неактивные формы хламидий переходят в активную фазу и становятся доступны для антибиотиков (Чистякова Е П , 2002)

Табл и ца1

Динамика некоторых лабораторных и иммунологических показателей у детей с реактивными артритами при различных вариантах

терапии

Показатель Здоровые (п=30) Стандартная терапия (п=18) Дополнительно деринат (п=20)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Гемоглобин, г/л 137±И 129±19 ш±п 127±11 138±9

У Лейкоциты, 10 /л 4,8±0,11 5,1*0,5 4,6±0,4 5,3±0,59 5,01±0,42

Нейтрофилы,% 48,4±2,7 43±2,89 47,1±3,06 43,5±2,6 53,64±2,65*

Лимфоциты,% 35±1,9 44,6±2* 45,4+2,5* 45,6±2,1* 47,4±2,3б*

Т-лимфоциты, % 60,6±2,7 53,6±2,3* 56,4±2,4 52,7±2,28* 58,8±2,2

В-лимфоциты, % 14,2±1,6 10,7±1 3* 9,1±1,08* 10,2±1,1* 12,6±1,8

Тх-лимфоциты, % 47,7±2,3 40,б±1,5* 37±1,9** 39,7±1,69* 46,8± 1,76

Тс-лимфоциты,% 13,8±1,7 9,5±1,02* 4,7±1,0Ф* 9,29±0,8* 13,1±1,26**

НСТ-тест,% 44,1±2,2 42,5±2,1 39,1 ±3,1 43,8±2,9 51,4±2 47*

Активность фагоцитоза, % 57,7±2,1 64±2,6* 59,1±3,7 63,3±2,8* 68,5±2,88**

^М, мг% 91,9±12,7 84,9±11 + 85,3±10,3 84±11,2* 93,2±12,6

^О, мг% 790±87,4 1308±51** 1022±86** 1268±11** 906±56,1

СОЭ, мм/ч 6±2 19±За 11±3* 22±5а 7±2*

Серомукоид, ед 0,14±0,02 0,21±0,02 0,19±0,01 0,24±0,03 0,16±0,01*

Примечание * - отличия от исходных данных достоверны при р < 6,05, а - отличия от соответствующих значений пациентов контрольной группы достоверны при р<0,05

В результате комплексного лечения увеличилась поглотительная способность нейтрофильных гранулоцитов у 2/3 больных, рецепторная активность по средним значениям нормализовалась, хотя отмечалось неоднозначное воздействие дерината на мембрану нейтрофилов и экспрессию рецепторов для адгезии чужеродных клеток Положительное модулирующее действие дерината в отношении активности фагоцитоза реализовалось у 68,4% больных, тогда как на стандартной терапии - только у 11,1%, в отношении рецепторной активности - у 52,6% и 22% соответственно (р<0,05) Также увеличилось число нейтрофильных гранулоцитов с АФК у более половины больных (58,8%), у 29,4% оно пришло к норме Положительное иммуномодулирующее действие дерината по показателю НСТ-теста реализовалось у 64,7% больных После лечения по стандартной схеме метаболическая активность осталась снижена у 66,6%, а положительный результат был достигнут у 22% больных. Практически у всех больных увеличился уровень АФК в нейтрофильных гранулоцитах и

иммунокоррегирующий эффект дерината по показателю СЦК-НСТ отмечался у 64,7% На стандартное лечение не отреагировало 66,6% больных

Активация нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов под действием дерината приводила к увеличенному выходу провоспалительных цитокинов в циркулирующую кровь Содержание ИЛ-1Р увеличилось в 13,7 раз, ИЛ-8 - в 6,8 раз, ИЛ-6 - в 3 раза, ИЛ-2 - в 9 раз, уровень ФНО-а незначительно снизился Данные изменения цитокинового профиля можно расценить как положительный фактор, оказывающий санирующий эффект за счет активации эффекторных клеток, участвующих в уничтожении вне- и внутриклеточных хламидий и повышением их чувствительности к антибиотикам Это сопровождалось обострением суставного синдрома на второй неделе от начала лечения Однако в последующем явления экссудации прогрессивно уменьшались. На фоне лечения деринатом также отмечался подъем ИЛ-10 в 7 раз, у-ИНФ - в два раза, что способствовало элиминации хламидий, но у больных сохранялся низкий уровень а-ИНФ На фоне стандартного лечения цитокиновый профиль менялся менее выраженно, содержание ИНФ не изменилось, уровень противовоспалительных цитокинов не отличался от исходных данных Уровень провоспалительных цитокинов незначительно увеличился Клинически это проявлялось рецидивами суставного синдрома.

На фоне лечения деринатом отмечалась выраженная активация Т-клеточного звена иммунитета Увеличилось содержание относительного количества Т-лимфоцитов до нормативного уровня, а по индивидуальным данным у 41,2% отмечалось повышенное содержание данных клеток, что может быть связано с детоксикационным эффектом дерината и освобождением рецепторов-маркеров данных клеток или с усилением их лимфопоэза У 58,8% больных по показателю «СИР» отмечалась положительная динамика На фоне стандартного лечения депрессия Тх еще более увеличилась и выявлялась у 2/3 больных, а под влиянием дерината количество Тх пришло к норме, и повышенное содержание выявлялось у половины пациентов По показателю «СИР» иммуномодулирующий положительный эффект реализовался у 64,7% детей, тогда как в первой группе положительная динамика отмечалась всего у 11,1% пролеченных На фоне лечения деринатом содержание Т-клеток с супрессорной активностью повысилось до нормы Это привело к нормализации у всех больных ИРИ, к уменьшению индекса нагрузки, а следовательно, к снижению напряженности иммунной системы и риска обострения хламидийной инфекции Изменение иммунного статуса сопровождалось улучшением клинической картины заболевания Положительное иммуномодулирующее действие дерината в отношении Т-клеточного звена иммунитета реализовалось у 41,2-70,6% больных.

После лечения с применением дерината отмечались позитивные изменения показателей, отражающих состояние гуморального звена защиты Повышение относительного количества В-лимфоцитов у 41,2%, по-видимому, было связано с его детоксикационным и иммуномодулирующими эффектами. Депрессия В-клеток не изменялась или увеличивалась у 88,9% больных, получающих стандартный курс лечения Недостаточной активацией В-

лимфоцитов можно объяснить низкий уровень ct-ИНФ в циркулирующей крови у больных. Полученные результаты позволяют сделать вывод о необходимости снижения дозы и/или длительности курса при хронических РеА НПВП и о целесообразности назначения препаратов интерферонового ряда данной группе больных У больных РеА, получавших деринат, наблюдалось изменение и иммуноглобулинового статуса Увеличение IgM у 58,8% может быть связано с переходом L-форм хламидий в активное состояние с последующей реакцией иммунокомпетентных клеток (Гранитов В.М, 2002). При последующем наблюдении (через 6 месяцев) уровень IgM значительно уменьшился Можно полагать, что деринат повлиял на антигенсвязывающую способность IgG и IgA, а также и на их авидность (у 88,1% больных) Это подтверждают данные о снижении титра противохламидийных антител и повышении уровня мелкодисперстных иммунных комплексов. Позитивный эффект дерината на гуморальное звено защиты по результатам «СИР» был отмечен у 58,8-64,7% больных В группе детей, получавших лечение по стандартной схеме, он был выявлен лишь в 22% случаев

Уровень среднедисперстных ЦИК пришел к норме, по-видимому, за счет выведения ИК из циркулирующей крови или их поглощения фагоцитами. По показателю «СИР» положительное действие дерината отмечалось у 47-70% больных.

К концу 6-го месяца стандартной терапии отличный эффект достигнут у 4 из 18 пациентов (22%) с РеА, среди получавших деринат - у 13 из 20 (65%) и среди лечившихся ликопидом - у 14 из 20 (70%) детей. У этих детей полностью перестал рецидивировать суставной синдром, лабораторные показатели оставались в пределах нормы, маркеры хламидийной инфекции не обнаруживались Полученные результаты хорошо согласуются с данными Е И Алексеевой и соавторов (2005), продемонстрировавшими развитие ремиссии суставного синдрома у 55-75% пациентов с хроническим реактивным артритом хламидийной этиологии в зависимости от типа используемого иммуномодулятора. По мнению авторов, применение иммуномодуляторов активизирует иммунный ответ, снимает фагосомально-лизосомальный блок, делая процесс фагоцитоза завершенным, и обеспечивает чувствительность микроорганизма к антибиотику

Эффект лечения расценен как хороший (со значительным уменьшением активности болезни, длительностью ремиссии артрита около 2-3 месяцев с обострением заболевания при воздействии неблагоприятных факторов) у 20% больных 1-ой группы, у 10% и 33% больных 2-ой и 3-ей групп соответственно Удовлетворительным (без длительной ремиссии суставного синдрома) эффект от проведенной терапии был у 22% больных, лечившихся только антибиотиком, у 10% детей, получавших терапию деринатом и у 20%, применявших ликопид Дополнительное лечение иммуномодуляторами было неэффективным у 5% больных 2-ой и 11 % пациентов 3-ей группы У этих детей суставной синдром продолжал рецидивировать с прежней частотой, сохранялась лабораторная активность процесса, выявлялись повышенные титры противохламидийных антител

Использование иммуномодуляторов не оказало серьезных нежелательных эффектов, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, хотя при поступлении у 87,9% детей отмечались эндоскопические признаки НПВП-гастропатии. Эти наблюдения хорошо согласуются с данными литературы (Жолобова B.C. и соавт.. 2002; Жолобова Ё.С., 2006) о разяитии НПВГГ-гаетропатии у 79-96% больных, принимающих различные 1ДОГМ-ингибиторы. Динамика основных клинических симптомов гастропатии при различных вариантах терапии, изученная у 30 детей (не имевших в анамнезе хронического гастродуоденита), представлена на рисунке 4.

Go л и пой синдром Изжога Отрыжка Мегтеоризм

^ * Стандартная торапия + Омйэ о Стандартная терапия + Дорщнчт а Стандартная терапия + Ликепид |

Рис. 4. Динамика интенсивности основных клинических Симптомов НПЕЩ-гзстропатии при различных вариантах терапии (в % от исходного уровня):

Примечание: * - отличия от ийхадшых данных достоиерны при р<0,05 (при сравнении парным (-критерием Стьюдеята), а - отличия от соответствующих значений пациентов,

!ЮЛуЧаВ1(1!1Х омо. достоверны При р<0,05.

Стандартная терапия НПВП-гастропатии омезом казалась наиболее эффективной в купировании болевого синдрома, выраженность которого существенно уменьшилась уже к концу 1 -й педели лечения. К концу 3-й недели средний балл болевого синдрома статистически достоверно снизился в группах обследуемых на 76-92% от исходного уровня. Выраженность диспепсических расстройств к концу 3-й недели лечения в сравниваемых группах уменьшилась па 66-95% от исходного уровня, при этом максимально выраженное гастро протекторное действие оказал омез. Из изученных и мму но модуляторов более эффективно симптомы гастропатии купировал деринат, который сопоставимо с омезом уменьшал выраженность болевого синдрома и изжоги.

Уже к концу 3-й недели наблюдения во всех исследуемых группах отмечаяоет» статистически достоверное снижение ИКА, причем боже быстрая динамика суммарного индекса была характерна для больных, получавших дополнительно к НПВП и антибиотикам омез (табл.2). При дополнительном использовании препаратов, Обладающих иммуномоду пирующей активностью, наибольшее. Снижение ИКА было зарегистрировано в группе больных, лечившихся деринатом. Параллельно наблюдалась и регрессия эндоскопических признаков гастропатии, что наиболее ярко свидетельствует об

эффективности проводимой терапии, так как обычно динамика эндоскопической картины значительно отстает от динамики клинических проявлений болезни. Следует отметить, что выраженность инструментальных проявлений лекарственной гастродуоденопатии деринат также уменьшал более эффективно, чем ликопид

Таблица2

Динамика индексов клинической и эндоскопической активности

НПВП-гастропатии у больных РеА при различных вариантах терапии

Индекс А/б + диклофенак + омепразол А/б + диклофенак + деринат А/б + диклофенак + ликопид

Исходно 21 день Исходно 21-й день Исходно 21-й день

ИЭА 6,5±0,3 1,3±0,3* 5,9±0,3 2,9±0,2*а" 5,8±0,3 3,3±0,3*"

ИКА 10,1±1,8 1,0±0,4* 9,7±1,2 2,8±0,3*а" 10,6±1,4 4,6а=0,8*"

Примечание * - отличия от исходных данных достоверны при р<0,05 (парный (-критерий Стьюдента), а - отличия от соответствующих данных больных, получавших ликопид достоверны при р<0,05, # - отличия от соответствующих данных больных, получавших омез, достоверны при р<0,05

Более высокая гастропротекторная эффективность дерината по сравнению с ликопидом, очевидно, связана с наличием у первого препарата дополнительных фармакологических эффектов, в частности, антиоксидантного (Каплина Э Н, Вайнберг Ю П, 2004) и прямого репаративного действия (Ромашкина Т С, 2000) Обнаруженный факт еще раз подтверждает известное мнение (Радбиль ОС 1998; Циммерман ЯС, Михайловская ЛВ, 1996) о важной роли чрезмерной интенсификации процессов перекисного окисления липидов в генезе лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий и имеющиеся в литературе указания на успешные попытки использования антиоксидантов для коррекции НПВП-гастропатий в эксперименте и клинике (Ямашкина ЕИ, 2001, Зорькин ВИ, 2002, Кулькова ГП, 2004), а также способность этих препаратов потенцировать эффект блокаторов протонной помпы (Гришкина О П, 2006)

Проведенные исследования продемонстрировали эффективность дерината в комплексной терапии хламидийных артритов у детей Препарат способствовал развитию лечебного эффекта у 65% больных, очевидно, благодаря повышению бактерицидного действия антибактериальных средств в отношении внутриклеточных возбудителей и положительного иммуномодулирующего действия на уровне всех звеньев защиты иммунитета у 47-76% пролеченных При этом деринат не провоцировал развитие побочных реакций и лишь у части детей вызывал кратковременное обострение суставного синдрома (за счет перехода хламидий в фазу активного размножения), что хорошо согласуется с результатами оценки эффективности ликопида, Т-активина и полиоксидония при реактивных артритах (Валиева СИ, 2005), а также данными экспериментального исследования дерината при адьювантных артритах (Леонавичене Л И соавт, 2003) и положительным опытом его применения при ревматоидном артрите (Каплина Э Н , Вайнберг Ю П , 2004)

ВЫВОДЫ

1. При хронических реактивных артритах, ассоциированных с персистирующей хламидийной инфекцией, добавление к антибактериальной терапии дерината снижает выраженность суставного синдрома, уменьшая число активных суставов и суставов с нарушением функции, снижает потребность больных в локальных кортикостероидах и способствует снижению лабораторной активности процесса

2 Комплексное лечение с применением дерината снимает депрессию гуморальных механизмов иммунитета, нормализует иммуноглобулиновый статус, повышает аффинность и антигенсвязывающую способность и 1§А, что способствует 3-х кратному снижению частоты выявления и 2-х кратному снижению уровня титров противохламидийных антител в сыворотке крови

3 У больных выявлена депрессия поглотительной, рецепторной и киллинговой активности НГ, Т-лимфоцитов, особенно клеток с супрессорной и цитотоксической активностью Применение дерината вызывает активацию фагоцитарной активности нейтрофилов у 57,9%-76,5% больных, снижает депрессию клеточного звена иммунитета и его напряженность у 41-70,6% больных, что приводит к киллингу внутриклеточных хламидий и улучшению клиничекой картины

4 У больных выявлена активация системы провоспалительных цитокинов, дефицит а-ИНФ, у 1/3 - у-ИНФ, ИЛ-1р, ИЛ-6, что способствует персистенции хламидий При введении дерината в комплексную программу лечения больных с хроническим РеА изменяется состояние цитокиновой сети и соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, что сопровождается снижением активности патологического процесса.

5. Деринат способствует существенному (в 3,1-5,4 раза от исходного уровня) уменьшению клинической и эндоскопической активности гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными средствами и по выраженности данного эффекта уступает блокатору протонной помпы омепразолу, но превосходит препарат сравнения ликопид

б Деринат способствует развитию отличного лечебного эффекта у 65% детей с хроническими РеА хламидийной этиологии и по выраженности терапевтического эффекта соответствует препарату сравнения ликопиду ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В программу обследования больных хроническим РеА хламидийной этиологии целесообразно включить динамическую (до и после курса лечения) оценку иммунного статуса.

2 В комплексной терапии хронического РеА хламидийной этиологии целесообразно использовать деринат в виде в/м инъекций через день в дозе 0,5 мл /г ж После четвертой инъекции к лечению следует подключить антибиотик (сумамед или рулид) на 7-10 дней.

3 Низкое содержание а-ИНФ у больных хроническим РеА после проведенного лечения обосновывает необходимость дальнейшего изучения целесообразности назначения препаратов а-интерферона -(Виферон, Роферон, Гриппферон и др)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Родионова С В Опыт применения отечественного иммуномодулятора дерината при артритах у детей /Родионова С В , Балыкова Л А , Гагарина О В , Каплина Э Н // 2 Всемирный конгресс по иммунологии и аллергологии Тезисы докладов -Москва, 2004. С.-145

2 Родионова С В. Пути оптимизации фармакотерапии артритов у детей/Родионова С.В, Балыкова Л А, Кулькова Г П, Солдатов ОМ// Материалы 4 республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в республике Мордовия» - Саранск, 2005 -С -389-393

3 Родионова С В Оптимизация фармакотерапии хронических артритов у детей/Родионова С В , Балыкова Л А , Солдатов О М , Корнилова ТИУ/Сборник материалов 10 съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». -Москва, 2005 -С -32

4 Родионова С В Иммуномодуляторы в лечении артритов у детей/ Балыкова Л А., Солдатов О М, Корнилова Т И, Гулькина О В , Каплина Э Н , Щукин С А //Материалы Поволжской региональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» -Ульяновск, 2006 -С 124-125.

5 Родионова С В Опыт применения иммуномодуляторов и антиоксидантов при лечении хронических реактивных артритов хламидийной этиологии у детей/ Родионова С В , Балыкова Л А , Кулькова Г П , Солдатов О М //Экология человека -Архангельск, 2006 -№7-С -23-27

6 Родионова С В Новые средства патогенетической терапии артритов у детей/ Родионова С В , Балыкова Л А , Солдатов О М , Корнилова Т И // Сборник научных работ «Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии» 3 выпуск -Нижний Новгород, 2006 -С 185-189

7 Родионова С В Иммуномодуляторы и антиоксиданты в лечении артритов у детей/Родионова С В , Балыкова Л А , Каплина Э Н, Кулькова Г П , Щукин С А //XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Материалы научного симпозиума -Москва, 2006 -С.11-17.

8 Родионова С В Перспективы использования Дерината в лечении артритов у детей/Родионова С В, Балыкова Л А, Каплина Э Н //Информационно-аналитический журнал «Ремедиум Приволжье» Нижний Новгород, 2007. №2.-С 39

9 Родионова С В Иммунномодуляторы в лечении реактивных артритов у детей/Родионова С В , Балыкова Л А , Корнилова Т И , Шестеркина Т А , Гулькина О В //Научно-практическая ревматология -Смоленск, 2007 - №2-С. 132

Бумага офсетная Формат 60x84 1/16 Гарнитура Тайме Печать способом ризографии Уел печ л 1,16 Уч-изд л 1,7 Тираж 100 экз Заказ № 522

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт» 430000, г Саранск, пр Ленина, 21 тел (8342)48-25-33

АКТУАЛЬНОСТЬ. В последние годы отмечается явная тенденция к росту распространенности реактивных артритов, как во взрослой, так и в детской популяции (Алексеева Е.И. и соавт., 2005; Sokka Т., 2004). Не вызывает сомнения важная роль хламидийной инфекции в развитии данной патологии (Cassidi J.T., Petti R.E., 2001). Этиотропная терапия хронически текущих реактивных артритов (РеА) хламидийной этиологии представляет серьезную проблему ввиду особенностей жизненного цикла возбудителя, дисфункции иммунитета (в основном, Т-клеточного звена) и наличия фагосомо-лизосомального блока, в результате чего отмечается невысокая чувствительность хламидий к антибиотикам (Алексеева Е. И., с соавт. 2003). Патогенетически обосновано использование иммуномодуляторов при лечении хламидиоза (Гранитов В.М., 2002; Гомберг М.А., Соловьева A.M., 2003). Однако опыт применения препаратов данной группы в ревматологии ограничен назначением Т-активина, ликопида, полиоксидония в хронической фазе РеА'и болезни Рейтера (Чистякова Е.Г., 1998; Валиева С.И., 2005; Жолобова Е.С. и соавт., 2007). Сведения об эффективности и безопасности других иммуномодуляторов при хроническом РеА хламидийной этиологии у детей в доступной литературе отсутствуют, хотя накоплен положительный опыт применения некоторых препаратов этой группы, в частности, дерината у взрослых при лечении хронического рецидивирующего хламидиоза (Мельников Д.М., Ощепкова С.П., 2003) и ревматоидного артрита (Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П., 2004).

Одно из основных мест в фармакотерапии хронических РеА любой этиологии занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (Коровина Н.А. и соавт., 2006). Применение последних сопряжено с высоким риском развития побочных реакций, в том числе со стороны ЖКТ (Насонов E.JL, 2006), которые по данным литературы развиваются у 79-96% детей (Жолобова Е.С., 2002; Алексеева Е.И. и соавт., 2007). Одним из возможных механизмов развития лекарственно-индуцированных гастродуаденопатий является активация процессов перекисного окисления липидов (Радбиль О.С.,1989) и нарушение обмена нуклеотидов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)(Кольцов П.А., 1991). В ряде работ (Цибулькина В.Н., 1997; Ямашкина Е.И., 2002; Кулькова Г.П., 2004; Зорькин В.И., 2003; Гришкина О.П., 2006) продемонстрировано положительное влияние препаратов с антиоксидантым типом действия на процессы t регенерации и эпителизации острых язв и эрозии, в том числе, индуцированных приемом НПВП. Показана также, эффективность дерината, обладающего мембранопротекторным и антиоксидантным свойствами, в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Ромашкина Т.С., 2000; Щукин С.А., 2007).

Учитывая совокупность литературных данных о комплексе фармакодинамических свойств дерината и этиопатогенезе лекарственно-индуцированных гастропатий, применение препарата может явиться одним из эффективных путей совершенствования фармакотерапии хронического РеА хламидийной этиологии, а также уменьшения выраженности симптомов НПВП индуцированных гастропатий, что и определило цель и задачи нашего исследования.

ЦЕЛЬ работы: оценка эффективности и безопасности препарата деринат, проявляющего иммуномодулирующее и антиоксидантное действие в комплексном лечении хронических РеА хламидийной этиологии.

Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в соответствии с темой «Факторы риска заболеваемости и детской смертности» (номер государственной регистрации 01200104122).

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие

ЗАДАЧИ:

1. Оценить клиническую и лабораторную эффективность дерината в комплексной терапии хронического РеА хламидийной этиологии у детей в сравнении со стандартной терапией и схемой с дополнительным применением ликопида.

2. Изучить исходный иммунный статус у больных хроническим РеА хламидийной этиологии и влияние дерината на цитокиновый профиль, клеточные, гуморальные и неспецифические иммунные реакции.

3. Провести исследование гастропротекторной активности дерината в сравнении с ликопидом и омепразолом при НПВП-индуцированных гастропатиях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

У детей с хроническим РеА хламидийной этиологии выявлены значительные нарушения системы иммунитета с дефицитом клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев защиты. У всех больных выявлена недостаточность а-ИНФ, а у 1/3-у-ИНФ, ИЛ-1(3, ИЛ-6, что способтсвует персистенции хламидий в организме больных. Впервые показано, что назначение дерината в этом случае оказывает положительное иммуномодулирующее действие у 47,1-76,5% больных, восстанавливая количественные и качественные показатели, отражающие функциональное состояние нейтрофилов, что способствует активации процесса уничтожения хламидий. Деринат устраняет депрессию клеточного и гуморального звеньев иммунитета, напряженность иммунной системы, нормализует иммуноглобулиновый статус, повышая антигенсвязывающую активность циркулирующих IgG и IgA. Деринат изменяет состояние цитокиновой сети, соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, что сопровождается снижением активности патологического процесса.

В ходе проведенного комплексного исследования активности дерината у больных хроническими хламидийными артритами установлено, что препарат (10 инъекций в/м через день в дозе 0,5 мл./г.ж.) сопоставимо с препаратом сравнения ликопидом способствует ремиссии суставного синдрома у 65% больных, значительно улучшая самочувствие пациентов, биохимические показатели, снижая потребность в локальных глюкокортикостероидах (ГКС) и титры противохламидийных антител (AT). В отличие от ликопида деринат уменьшает клинические и эндоскопические признаки НПВП-индуцированной гастропатии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Результаты проведенных исследований являются обоснованием для применения дерината в комплексной терапии хронического РеА хламидийной этиологии и лекарственно-индуцированных гастродуоденопатий у детей. Практическая ценность работы состоит также в том, что продемонстрирована принципиальная перспективность поиска и внедрения в ревматологическую практику препаратов, обладающих иммуномодулирующим и антиоксидантным типом действия.

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кардиоревматологического отделения детской республиканской больницы №2 и детских поликлиник №2 и №4 (г.Саранск), а также используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ГОУВПО "Мордовский государственный университет имени Н.П.Огарева".

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Подключение к стандартной схеме лечения иммуномодулятора дерината у детей с хроническим РеА хламидийной этиологии сопоставимо с ликопидом снижает выраженность суставного синдрома (число активных суставов и суставов с нарушенной функцией; индексы болезненности и экссудации), снижает потребность в локальных глюкокортикоидах, уменьшает лабораторную активность болезни и снижает титр противохламидийных антител.

2. Положительное модулирующее действие дерината у детей с Ре А проявляется в нормализации показателей гуморального и клеточного иммунитета, активации факторов неспецифической резистентности и цитокиновой сети.

3. Деринат по сравнению с ликопидом обладает более выраженным репаративным эффектом на; слизистую ЖКТ, приводя к уменьшению выраженности болевого, диспепсического синдромов, улучшению эндоскопической картины у детей с НПВП-гастропатиями. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ АПРОБАЦИИ РАБОТЫ. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных * научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2007), II Всемирном конгрессе по иммунологии и аллергологии (Москва, 2004), на научно-практической конференции «Наука » и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2004), X съезде педиатров России (Москва, 2005), на Поволжской научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» (Ульяновск, 2006), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Смоленск, 2007).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного набора, , документирована 26 таблицами и * иллюстрирована 23 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (3-5 главы), заключения и библиографического указателя, включающего 295 источников, в том числе 171 отечественных и 124 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. При хронических реактивных артритах, ассоциированных с и О U 1 U ^ ^ U персистирующеи хламидиинои инфекциеи, добавление к антибактериальной терапии дерината снижает выраженность суставного синдрома, уменьшая число активных суставов и суставов с нарушением функции, снижает потребность больных в локальных кортикостероидах и способствует снижению лабораторной активности процесса.

2. Комплексное лечение с применением дерината снимает депрессию гуморальных механизмов иммунитета, нормализует иммуноглобулиновый статус, повышает аффинность и антигенсвязывающую способность IgG и IgA, что способствует 3-х кратному снижению частоты выявления и титров противохламидийных антител в сыворотке крови.

3. г У больных выявлена депрессия поглотительной, рецепторной и киллинговой активности НГ, Т-лимфоцитов, особенно клеток с супрессорной и цитотоксической активностью. Применение дерината вызывает активацию фагоцитарной активности нейтрофилов у 57,9%-76,5% больных, снижает депрессию клеточного звена иммунитета и его напряженность у 41-70,6% больных, что приводит к киллингу внутриклеточных хламидий и улучшению клиничекой картины.

4. У больных выявлена активация системы провоспалительных цитокинов, дефицит а-ИНФ, у 1/3 у-ИНФ, ИЛ-1(3, ИЛ-6, что способствует персистенгции хламидий. При введении дерината в комплексную программу лечения больных с хроническим РеА изменяется состояние цитокиновой сети и соотношение про- и противовоспалительных цитокинов, что сопровождается снижением активности патологического процесса.

5. В отличие от препарата сравнения, деринат способствует уменьшению выраженности клинических и эндоскопических проявлений гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными средствами в 3,1-5,4 раза от исходного уровня.

§

6. Деринат способствует развитию отличного лечебного эффекта у 65% детей с РеА и по выраженности терапевтического эффекта соответствует препарату сравнения ликопиду.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Необходимо включить в программу обследования больных хроническим РеА хламидийной этиологии оценку- иммунного статуса. г

Иммунологическое исследование целесообразно проводить до и после курса лечения.

2. В комплексной терапии хронического РеА хламидийной этиологии целесообразно использовать деринат в виде в/м инъекций через день в дозе 0,5 мл./г.ж. Причем после четвертой инъекции к лечению следует подключить антибиотик (сумамед или рулид) на 7-10 дней.

3. Низкое содержание а-ИНФ у больных хроническим РеА после проведенного лечения обосновывает необходимость дальнейшего изучения целесообразности назначения препаратов а-интерферона (Виферон, Роферон, Гриппферон и др.).