Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Подходы к дифференцированной антибактериальной терапии реактивного артрита

На правах рукописи

Р Г Б ОД 1 1 ЯНВ 2007

Яроцкая Ирина Анатольевна

Подходы к дифференцированной антибактериальной терапии реактивного артрита.

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2006 год.

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Глазунов Александр Владимирович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Владимир Викторович Цурко Раиса Ивановна Стрюк

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится «_»_ 2006 г в_часов на

заседании диссертационного совета К 20807201 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «__»_2006 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Губский Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания суставов находятся в ряду наиболее распространенных хронических болезней общества. Медицинское и социальное значение хронических артритов определяется постоянным увеличением их встречаемости, склонностью к хронизации и неуклонному прогрессирующему течению с резким снижением качества жизни пациентов и высокими медицинскими и социальными затратами общества (В.А. Насонова, О. М. Фоломеева, 2001). Заболевания суставов занимают одно из первых мест среди причин нетрудоспособности населения в возрасте 16-72 лет и являются основной причиной инвалидности лиц старше 65 лет.

Среди хронических воспалительных заболеваний суставов одним из наиболее часто встречающихся является реактивный артрит (РеА). Пациенты реактивным артритом составляют около 10% больных ревматологических стационаров, причем при хронической форме заболевания может развиваться значительная утрата функциональных способностей суставов и возникновение тяжелых осложнений, что приводит к инвалидизации 42% пациентов . Повышенный интерес к реактивному артриту связан не только с их высокой распространенностью, но и с установленной этиологией заболевания и открывающимися возможностями к антибактериальному воздействию на течение заболевания. Несмотря на то, что связь реактивного артрита с микробными возбудителями считается установленной и антибактериальная терапия входящая в программу является обязательной в лечении заболевания, исследования, касающиеся эффективности антибактериальных препаратов при реактивном артрите не многочисленны, выполнены на ограниченном клиническом материале, носят не рандомизированный характер, результаты их неоднозначны, без изучения сравнительной эффективности различных антибактериальных средств. На сегодняшний день не является точно установленной не только сравнительная эффективность различных антибактериальных препаратов, но и частота и продолжительность достигнутых ремиссий.

Таким образом, представляется целесообразным дальнейшее проведение исследований по изучению эффективности антибактериальной терапии при реактивном артрите.

Цель исследования: изучить возможности дифференцированной антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение влияния доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина на клинические признаки суставного синдрома, проявления очаговой инфекции, частоту достижения и продолжительность улучшений в общей популяции больных реактивным артритом.

2. Оценить влияние изучавшихся антибактериальных препаратов на динамику проявлений очаговой инфекции и клинические признаки суставного синдрома при энтерогенной, урогенной и смешанной формах реактивного артрита.

3. Установить эффективность доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина при энтерогенной, урогенной и смешанной формах реактивного артрита.

4. Разработать подходы к дифференцированной терапии реактивного артрита в зависимости от его формы.

Научная новизна:

Впервые в условиях рандомизированного исследования проведено сравнительное исследование эффективности доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина при различных формах реактивного артрита.

Впервые изучена динамика течения суставного синдрома, частота и продолжительность улучшений при урогенном, энтерогенном и смешанном реактивном артрите при использовании различных антибактериальных препаратов.

Впервые установлена связь эффективности антибактериальной терапии с клинической формой реактивного артрита.

Практическая значимость:

Разделение больных реактивным артритом на основании клинических признаков на урогенную, энтерогенную и смешанную формы реактивного артрита будет способствовать индивидуализации и оптимизации лечения и помогут выбрать наиболее эффективный препарат у конкретного больного.

Результаты проведенного исследования помогут прогнозировать эффект антибактериальных препаратов при различных формах реактивного артрита.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для оптимального выбора антибактериального препарата целесообразно разделение РеА на урогенную, энтерогенную и смешанную формы.

2. При урогенной форме (УРеА) может быть использован любой из изучавшихся антибиотиков.

3. У пациентов с энтерогенной формой (ЭРеА) препаратом выбора следует считать доксициклин и ципрофлоксацин, а использование макролидов при данной форме нецелесообразно.

4. При смешанной форме реактивного артрита (СРеА) возможно использование доксициклина и ципрофлоксацина, а в 36,4% случаев положительный эффект может быть достигнут при использовании макролидов.

Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты исследования нашли свое практическое применение в работе терапевтических и ревматологических ГУ «ЦК ДК НМХЦ им. Н.И. Пирогова», ГКБ №81 и Главного клинического госпиталя МВД РФ. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре общей терапии ФУВ РГМУ.

Личный вклад. Автор лично провела все клинические исследования у 133 пациентов и дала научную интерпретацию полученных результатов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на второй научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (г. Москва, 27.04.2005г.), IV съезде ревматологов России (г. Казань, 2005г). Работа апробирована на совместной конференции кафедры общей терапии ФУВ РГМУ и врачей городской клинической больницы №81.

Публикации. Результаты исследований опубликованы в 4 научных публикациях, из них 1 в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописи и состоит из введения, глав обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 49 работ отечественных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 23 рисунками.

Содержание работы

Клиническая характеристика сформированных групп. В исследование было включено 133 больных с достоверным диагнозом реактивного артрита, установленного на основании критериев В. Amor (1986).

В исследование не включались пациенты принимавшие любой из исследованных антибактериальных препаратов за 3 месяца до начала исследования, или при наличии указаний на непереносимость изучавшихся средств, а также имеющие значения показателей по шкале WOMAC 10,5 и менее балов.

Средний возраст пациентов составил 55,0+3,2 года. Продолжительность заболевания в среднем составила 9,2±2,7 лет, в исследовании преобладали

пациенты с хронической формой (97%) реактивного артрита (таблица1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных реактивным артритом

Показатель Группа1 Группа 2 Группа 3

Доксициклин Макролиды Ципрофлоксацин

(п=46) (п=46) (п=41)

Возраст, годы (М+ш) 58,9 ± 2,8 51,9 ±4,1 54,2 ±2,9

Длительность болезни, 9,6±1,4 10,3 ±2,4 12,6±2,5

годы (М±ш)

ФНС I степени 45,5 47,8 53,2

(%) II степени 54,5 52,2 46,8

Конъюнктивит (%) 84 87 72,7

(кол-во больных) 21 20 16

Энтерогенный артрит 14,9 15,4 17,1

Урогенный артрит 34,8 34,8 30,4

Смешанный артрит 50,3 49,8 52,5

Баллы по шкале 22,3 ± 0,47 22,4 ± 0,66 21,4 + 0,67

WOMAC (М±т)

Баллы по шкале 8,2 ± 0,59 8,6 ±0,54 9,3 ±1,1

"Суставная боль"

(М±т)

Баллы по шкале 12,3 ± 0,33 10,4 ±0,21 11,2 ±0,19

"Утренняя скованность"

Баллы по шкале 3,0 ± 0,34 3,3 ± 0,33 4,4 ± 0,47

"Дизурия и диспепсия"

(М±ш)

Выбывшие 2 3 2

Больные методом рандомизации были разделены на три группы. Пациенты первой группы - 46 человек - получали доксициклин по 100 мг 2 раза в день в сочетании с нистатином 0,25 х 4 раза в день. Больным, включенным во вторую группу (46), назначался эритромицин по 500 мг 4 раза в день или рокситромицин 150 мг 2 раза в день вместе с нистатином 0,25 х 4 раза в день. В третью группу был включен 41 пациент, которые получали ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день с нистатином (0,25 х 4 раза). Все

а

больные были сравнимы по возрасту, полу, длительности заболевания, степени выраженности суставных признаков, а так же проявлений очагов хронической инфекции.

Все антибактериальные препараты назначались двумя курсами по три недели с интервалом в три недели. В интервалах между двумя курсами антибактериальной терапии проводилась коррегирующая терапия по поводу дисбактериоза бифидумбактерином (5доз утром) и лактобактерином (5 доз вечером). Первый курс лечения проводился в условиях ревматологического стационара, второй — амбулаторно.

Все больные были разделены на три группы, в зависимости от клинически выявленного очага инфекции.

Реактивный артрит расценивался как урогенный (31,6%) в случаях, когда развитию или обострению артрита предшествовали дизурические явления не более, чем за месяц.

Артрит считали энтерогенным (15%), если он развивался впервые или рецидивировал после диареи или неустойчивого стула не более, чем за месяц до развития или рецидива артрита.

Смешанную (энтероурогенную) форму реактивного артрита (53,4%) констатировали у больных, у которых развитие или обострение артрита происходило после возникновения дизурических симптомов и клинической картины энтероколита диагностированного на основании критериев синдрома раздраженного кишечника (Римские критерии 1 1998 г)

При анализе частоты выявления различных микроорганизмов в зависимости от клинически определенного типа артрита продемонстрировал следующее (таблица 2).

Таблица 2. Частота выявления различных микроорганизмов в зависимости от

Возбудитель (%) Тип артрита

Энтерогенный Смешанный Урогенный

Ch. trahomatis 8,0 11,0 15,4

U. urealytica 0 25,6** 36,5**

М. hominis 4,0 8,5 19,2

S. enteritidis 24,0** 8,5** 1,9

Y.enterocolitica 16,0 8,5 3,8

Примечание: ** - р<0,01.

Ch. trahomatis выявлялась несколько чаще при урогенном и смешанном артритах (15,4% и 11,0% соответственно против 8,0% при энтерогенном), однако сила связи с типом артрита не достигала степени статистической значимости. U. urealyticum была выявлена только у пациентов с урогенным (36,5%) и смешанным артритом (25,6%) — р = 0,002. М. hominis обнаруживалась несколько чаще при урогенных артритах (19,2%) - р = 0,076. Антитела к антигенам S. enteritidis находились достоверно чаще среди лиц с энтерогенным и смешанным реактивным артритом (р = 0,006). Серологические признаки иерсиниозной инфекции несколько чаще выявлялись так же при энтерогенном и смешанном реактивном артрите, однако, связь их с типом артрита не была статистически значимой.

В связи с несоблюдением протокола и отмены препаратов из-за развившихся побочных эффектов из исследования выбыли 7 пациентов.

Методы исследования больных реактивным артритом.

В момент включения в исследование все пациенты проходили следующее обследование: рентгенография коленных, тазобедренных суставов и крестцово-подвздошных сочленений, исследование мочи по Нечипоренко и посев мочи, клинический анализ крови и мочи, копрограмма, посев кала на дисбактериоз; исследование крови на антитела к антигенам иерсиний (Y. Enterocolitica, серовары 03 и Pseudotuberculosis 09), сальмонелл (серогрупп А, В, С, D) методом непрямой гемагглютинации, антистрептолизин-О и антистрептогиалуронидазу методом иммунного лизиса, маркеры гепатитов В и С, ВИЧ-инфекцию, реакцию Вассермана, С-реактивный белок (капиллярным методом), реакцию Ваалер-Розе, латекс-тест, протеинограмму (электрофоретическое разделение белковых фракций на бумаге); выявление хламидий, микоплазм и уреаплазмы с помощью цепной полимеразной реакции в соскобе эпителия из из уретры или цервикального канала.

Контроль за состоянием больных осуществлялся на основании анкетирования, которое проводилось перед началом лечения, через 3 недели, а также через 3, 6 и 12 месяцев от начала антибактериальной терапии, включающее в себя несколько групп вопросов: опросник WOMAC, шкала "Утренняя скованность"(вопросы о длительности и выраженности утренней скованности в суставах и позвоночнике), шкала"Суставная боль"(вюпочает в себя вопросы о выраженности болей при движении и в покое в суставах и позвоночнике), шкала "Дизурия, диспепсия" (вопросы о выраженности дизурических и диспептических симптомов). Улучшение констатировалась при снижении количества баллов по опроснику WOMAC не менее, чем на 50%.

Эффект лечения расценивался как стойкий при его сохранении на протяжении не менее трех месяцев с момента окончания лечения.

Статистическая обработка полученных результатов.

Результаты исследования обрабатывались методами параметрического и непараметрического анализа. Все данные о динамике показателей шкал опросников при реактивном артрите были представлены в виде процентов от их исходных значений.Для сравнения количественных показателей независимых групп использовался однофакторный дисперсионный анализ (алгоритм ANOVA), достоверность различий между выборками оценивалась по Т и F критериям. Достоверность различий качественных показателей оценивалась с помощью пилохорического теста с использованием х 2-критерия с поправкой Йейтса. Анализ проводился с помощью пакета статистических программ SPSS 9.0 (SPSS inc. 19989-1999) на персональном компьютере PC Celeron - 1700 MHz с использованием критерия Стьюдента для независимых и парных выборок, однофакторного дисперсионного анализа, х2-критерия (при исследовании связи между качественными показателями). За уровень статистической значимости принимали вероятность ошибки р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние антибактериальной терапии на динамику суставного синдрома и признаки очаговой инфекции в изучавшейся популяции больных реактивным артритом. При сравнении степени влияния различных антибактериальных препаратов на выраженность проявлений суставного синдрома в общей популяции больных реактивным артритом существенных различий между группами выявлено не было, за исключением шкалы « Утренняя скованность». Изменения показателей отражающих динамику суставного синдрома при реактивном артрите в общей популяции больных, представлены на рисунках 1-3.

Так, на третьей неделе исследования по шкале WOMAC (рисунок 1)отмечалась тенденция к преимуществу макролидов перед доксициклином и ципрофлоксацином. К трем месяцам исследования показатели во всех группах больных были примерно равными, а к шестому и двенадцатому месяцам исследования отмечалась тенденция к улучшению в группе больных принимавших доксициклин перед другими группами, однако, эти изменения были не достоверны.

Рисунок 1. Динамика показателя шкалы \VOMAC

Доксициклин А -Макролиды

Ципрофлоксацин

Исходно

3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Примечание: Здесь и на дальнейших рисунках 1-4 показатель выражен в процентах от исходного значения. Величина показателя до начала исследования представлена в таблице 1.

По шкале «Утренняя скованность» на третьей неделе и третьем месяце отмечалась тенденция к снижению показателей во всех группах пациентов (рис. 2).

К шестому месяцу исследования выявлено достоверно значимое увеличение показателя в группе больных принимавших макролиды, по сравнению с группой больных принимавших доксициклин.

Однако, к двенадцатому месяцу исследования значимых изменений между группами выявлено не было.

Рисунок 2. Динамика показателя шкалы «Утренняя скованность»

- А

-Доксициклин ■ Макролиды - Ципрофлоксацин

Исходно 3 недели 3 месяца

Примечание: * -р<0,05.

6 месяцев 12 месяцев

По данным шкалы «Суставная боль» на третьей неделе влияние доксициклина несколько превалировало перед эффективностью других антибактериальных препаратов, на третьем месяце выявлено равнозначное влияние всех препаратов, к шестому месяцу определялась тенденция к нарастанию значения показателя во всех группах с последующим его снижением (рисунок 3). К двенадцатому месяцу наблюдения значения показателей всех препаратов примерно равны, без статистически значимых различий

1 п

Рисунок 3. Динамика показателя шкалы «Суставная боль»

о -10 -20 -30 -40

■ - — -1

> * - .

V--

Исходно

3 недели

3 месяца

6 месяцев 12 месяцев

—Доксициклин - А -Макролиды

- Ципрофлоксаци

Таким образом, значимых различий при использовании изучавшихся антибактериальных препаратов по влиянию на суставной синдром в общей популяции больных, включенных в исследование вне зависимости от этиологии и формы реактивного артрита выявлено не было.

До начала антибактериальной терапии все группы были сопоставимы по показателю шкалы «Дизурия-диспепсия». (Таблица 1). На протяжении всего исследования ни в одной из точек наблюдения не было выявлено достоверных различий между группами по степени уменьшения симптоматики со стороны инфекционных очагов (рисунок 4). При этом во всех группах и на всех точках наблюдения отмечалось достоверное снижение показателя относительно его исходных значений (р<0,01).

Рисунок 4. Динамика показателя шкалы «Дизурия-диспепсия»

Исходно

3 недели

3 месяца

6 месяцев

12 месяцев

■О— Доксициклин

- А -Макролиды

- — Ципрофлоксаци

Следовательно, все изучавшиеся антибактериальные препараты оказывали сходное выраженное благоприятное действие на клинические проявления инфекции мочевых путей и кишечной диспепсии у больных с реактивным артритом.

Эффективность антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита.

Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при урогенном реактивном артрите. На всех точках наблюдения отмечалось снижение показателей по шкале \VOMAC относительно их исходных значений, однако, достоверных различий на всех точках наблюдения

между группами выявлено не было (рисунок 5).На третьей неделе исследования отмечалась тенденция к преимуществу в группе больных принимавших доксициклин и макролиды перед группой больных получавших ципрофлоксацин, к трем месяцам наблюдения имело место более выраженное снижение показателя в группе больных получавших доксициклин перед макролидами и ципрофлоксацином. К шести и двенадцати месяцам наблюдения определялась дальнейшая тенденция к снижению показателей во всех группах пациентов, без значимых различий.

Рисунок 5. Динамика показателя шкалы \VOMAC у больных с урогенным реактивным артритом

о -20 ■40 ■60

- _

"Ж*

Исходно 3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

-Доксициклин

- - Ципрофлоксацин

При анализе динамики шкалы «Утренняя скованность» у пациентов принимавших ципрофлоксацин выявлено снижение показателей на всех точках наблюдения (рисунок 6). На третьей неделе и особенно к третьему месяцу отмечалось уменьшение количества баллов во всех трех группах, к шестому и двенадцатому месяцу в группе больных принимавших ципрофлоксацин так же регистрировалось снижение показателей, которое продолжалось до двенадцати месяцев наблюдения в группе больных принимавших доксициклин и макролиды их увеличение, однако, достоверных различий между группами выявлено не было.

Рисунок 6. Динамика показателя шкалы «Утренняя скованность» у больных с урогенным реактивным артритом

Доксициклин М - Макролиды

- Ципрофлоксацин

Исходно

3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

п

При анализе шкалы «Суставная боль» определяется тенденция к снижению всех показателей на всех точках наблюдения (рисунок 7). На третьей неделе определялось некоторое превосходство доксициклина перед макролидами и ципрофлоксацином, к трем месяцам уменьшение данных во всех группах было примерно равным, а к шестому и двенадцатому месяцам выявлено преимущественное снижение показателей в группе больных принимавших ципрофлоксацин перед макролидами и доксициклином. Однако, значимого преимущества не было обнаружено ни в одной из групп.

Рисунок 7. Динамика показателя шкалы «Суставная боль» у больных с урогенным реактивным артритом

Доксициклин

- М - Макролиды

- -»- - Ципрофлоксацин

Исходно

3 недели

3 месяца

6 месяцев 12 месяцев

При анализе шкалы «Дизурия-диспепсия» на всех точках наблюдения отмечалось снижение показателей относительно их исходных значений, однако, достоверных различий между группами выявлено не было (рисунок 8). К третьей недели и трем месяцам выявлено улучшение во всех группа пациентов, к шестому и двенадцатому месяцам исследования. Однако, ни в одной из групп наблюдения достоверных различий не отмечено.

Рисунок 8. Динамика показателя шкалы «Дизурия-диспепсия» с урогенным реактивным артритом

о -20 -40 -60 -80 -100 -120

— *т ~ _ ф ^

-Доксициклин

- - Ципрофлоксацин

Исходно

3 недели

3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Таким образом, при урогенной форме реактивного артрита не выявлено преимуществ ни у одного из изучавшихся антибактериальных препаратов по влиянию на динамику суставного синдрома и проявления очаговой инфекции.

Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при энтерогенномреактивном артрите.

При анализе шкалы \VOMAC у больных с энтерогенным реактивным артритом до трех месяцев исследования отмечалась тенденция к снижению показателей во всех трех группах больных. Обращает на себя внимание тенденция к увеличению показателя к шестому и двенадцатому месяцам наблюдения во всех группах, особенно существенное увеличение регистрировавшееся в группе больных принимавших макролиды (рисунок 9). Однако, достоверных различий на всех точках наблюдения между группами выявлено не было.

Рисунок 9. Динамика показателя шкалы \VOMAC у больных с энтерогенным реактивным артритом

Доксициклин ' Макролиды - Ципрофлоксацин

Исходно

3 недели

3 месяца

6 месяцев 12 месяцев

При анализе показателей шкалы «Утренняя скованность» отмечается уменьшение количества баллов к трем месяцам наблюдения во всех группах больных относительно исходных данных. В группе пациентов принимавших макролиды вьмвлено увеличение показателей к шестому и особенно значительное повышение показателей к двенадцатому месяцу наблюдения (рисунок 10). С шестого месяца наблюдения и до конца исследования отмечается уменьшение данных в группе больных принимавших доксициклин и макролиды, ни в одной из групп и ни на одной из точек наблюдения статистически значимых различий выявлено не было.

Рисунок 10. Динамика показателя шкалы «Утренняя скованность» у больных с энтерогенным реактивным артритом

40 20 о -20 -40 -60 -80

А

—1-1

* -

Исходно 3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

-С—Доксициклин А ■ Макролиды —а— Ципрофлоксацин

При анализе шкалы суставная боль в группе больных принимавших доксициклин и ципрофлоксацин отмечалось снижение показателей на всех точках наблюдения относительно исходных данных. В группе больных принимавших макролиды на 3 неделе и 3 месяце определялась тенденция к снижению показателей, к шести месяцам наблюдения количество баллов несколько возросло, а к 12 месяцам вновь несущественная тенденция к их увеличению (рисунок 11).

Рисунок 11. Динамика показателя шкалы «Суставная боль» у больных с энтерогенным реактивным артритом

20 о -20 -40 -60 -80

- -ж

-т-О— Доксициклин

Исходно

3 недели

3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

-А - Макролиды

- Ципрофлоксацин

При анализе шкалы «Дизурия-диспепсия» у больных с энтерогенным реактивным артритом к в группе больных принимавших доксициклин и ципрофлоксацин отмечалась тенденция к снижению показателя на всех точках наблюдения относительно исходных значений (рисунок 12). В группе пациентов принимавших макролиды до третьего месяца отмечалось уменьшение показателя, а к двенадцатому месяцу наблюдения отмечалось несущественная тенденция к его нарастанию, однако, достоверных различий выявлено не было.

Рисунок 12. Динамика показателя шкалы «Дизурия-диспепсия» у больных с энтерогенным реактивным артритом

-О—- Доксициклин

Исходно 3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

- " М -Макролиды

Ципрофлоксацин

Таким образом, влияние антибактериальной терапии при энтерогенном реактивном артрите на показатели суставного синдрома и проявления очаговой

инфекции не различалось при использовании изучавшихся антибактериальных препаратов.

Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при смешанном реактивном артрите. При анализе динамики показателя шкалы \VOMAC у больных со СРеА к третьей неделе было выявлено достоверное преимущество ципрофлоксацина перед макролидами (р<0,05). К трем месяцам лечения определялось снижение показателя шкалы \VOMAC во всех группах наблюдения, без достоверных различий. К шестому месяцу исследования выявлено достоверно значимое превосходство ципрофлоксацина перед макролидами (р<0,05).К двенадцати месяцам наблюдения отмечалось уменьшения показателей во всех группах больных и сохранялось превосходство ципрофлоксацина и доксициклина перед макролидами, без достоверных различий (рисунок 13).

Рисунок 13. Динамика показателя шкалы \VOMAC у больных со смешанным реактивным артритом

о -20 -40 -60 -80 -100

ч 1

■л.

—О— Доксициклин М - Макролиды -я— Ципрофлоксацин

Исходно 3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Примечание: *-р<0,05

Таким образом, по шкале \VOMAC ципрофлоксацин достоверно превосходит макролиды в группе больных со СРеА.

При анализе изменений по шкале «Утренняя скованность» к третьей неделе выявлено превосходство макролидов перед ципрофлоксацином и доксициклином. (рисунок 14).Однако, к трем и двенадцати месяцам наблюдения показатель в группе пациентов принимавших макролиды несколько увеличился. Выявлена тенденция к снижению показателей в группах больных получавших доксициклин и ципрофлоксацин на всех точках наблюдения относительно исходных данных, однако, статистических различий между группами ни на одной точке выявлено не было.

Рисунок 14. Динамика показателя шкалы «Утренняя скованность» у больных со смешанным реактивным артритом

1

—О— Доксициклин

- -А Л

* # 4 — - А -Макролиды

- -ш- - Ципрофлоксацин

Исходно 3 недели 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Анализ динамики шкалы «Суставная боль» (рисунок 15) выявил тенденцию к уменьшению показателей на всех точках исследования за исключением шести месяцев исследования, где отмечается увеличение числа баллов в группе больных принимавших доксициклин, однако, к двенадцати месяцам наблюдения вновь определяется его уменьшение. К двенадцатому месяцу исследования выявлено превосходство доксициклина перед ципрофлоксацином и макролидами, без значимых различий между группами.

Рисунок 15. Динамика показателя шкалы «Суставная боль» у больных со смешанным реактивным артритом

При анализе динамики шкалы «Дизурия-диспепсия» на третьей неделе наблюдения выявлено достоверное преимущество доксициклина перед макролидами ( р<0,05) (рисунок 16). На третьем и шестом месяцах отмечается снижение показателя во всех трех группах больных, а к двенадцати месяцам тенденция к увеличению в группах пациентов принимавших ципрофлоксацин и макролиды, однако, достоверных различий выявлено не было.

Рисунок 16. Динамика показателя шкалы «Дизурия-диспепсия» у больных со смешанным реактивным артритом

Примечание: *-р<0,05, при сравнении доксициклина и макролидов.

Таким образом, при СРеА выявлено положительное влияние ципрофлоксацина и доксициклина на показатели суставного синдрома и проявления очаговой инфекции, по сравнению с макролидами.

Эффективность антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита.Для оценки эффективности лечения изучалось влияние антибиотиков на частоту и продолжительность (стойкость) улучшений. Улучшение считалось существенным при снижении количества баллов по шкале ЛУОМАС не менее, чем на 50% от исходного значения. Улучшение считали устойчивым при его сохранении на протяжении не менее трех месяцев с момента окончания лечения. Эффективность антибактериальных препаратов представлена в рисунках 17,18,19.Как следует из рисунка 17 при урогенном реактивном артрите частота стойкого улучшения была примерно одинаковой во всех группах и составляла 74% в группе доксициклина, 61% среди больных, получавших макролиды, и у 61% получавших ципрофлоксацин. Статистически значимой связи между используемым препаратом, частотой улучшения, стойкого и нестойкого улучшения выявлено не было.

Рисунок 17. Эффективность антибактериальных препаратов при урогенном реактивном артрите

10

□ Стойкое улучшение В Неустойчивое улучшение □Нетулучшени

Таким образом, гфи УРеА можно использовать любой из изучавшихся антибактериальных препаратов.

Среди больных со смешанным реактивным артритом (рисунок 18) обнаружены достоверные различия по частоте достижения стойкого улучшения (р = 0,01). Чаще всего устойчивый эффект достигался в группе больных принимавших доксициклин (71,8%) ципрофлоксацин и макролиды демонстрировали промежуточную эффективность (51,2% и 39,1% стойких улучшений соответственно).

Рисунок 18. Эффективность антибактериальных препаратов при смешанном реактивном артрите

-74,&

Рр»

иу^Р1

А*«*

Ш Стойкое улучшение В Неустойчивое улучшение □ Нет улучшения

Таким образом, при СРеА препаратами выбора следует считать доксициклии и ципрофлоксации, а у некоторой части пациентов со смешанным реактивным артритом положительный эффект может быть достигнут при использовании макролидов.

Наиболее выраженными были различия в эффективности антибактериальных препаратов при лечении энтерогенного реактивного артрита (рисунок 19). Среди больных получавших макролиды случаев стойкого улучшения не было (р=0,01 для связи признаков). Эффективность доксициклина и ципрофлоксацина была сопоставимой (80,4% и 70,8% стойких улучшений соответственно).

Рисунок 19. Эффективность антибактериальных препаратов при энтерогенном

реактивном артрите

РР

Ш Стойкое улучшение

В Не устойчивое улучшение □ Нет улучшения

При ЭРеА использование доксициклина и ципрофлоксацина оказалось существенно более эффективными, а использование макролидов при данной форме нецелесообразно.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что использование изучавшихся антибактериальных препаратов сопровождается сходным влиянием на динамику суставного синдрома и признаков проявления очаговой инфекции у больных реактивным артритом.

Выводы

1. В связи с значимыми различиями по эффективности изучавшихся антибактериальных препаратов при различных формах реактивного артрита для оптимального выбора антибактериального средства целесообразно разделение заболевания на урогенную, энтерогенную и смешанную формы.

2. У пациентов с урогенной формой заболевания, не имеющих признаков энтерита, при лечении эффективность доксициклина, ципрофлоксацина и макролидов существенно не различалась и составила соответственно 75%, 60%, 62,5% , поэтому при данной форме реактивного артрита может быть использован любой из изучавшихся антибиотиков.

3. У пациентов с энтерогенной формой реактивного артрита использование доксициклина и ципрофлоксацина оказалось существенно более эффективными (80% и 71,4% стойких улучшений соответственно) по сравнению с макролидами, (39% не стойкие улучшения), поэтому использование макролидов при данной форме нецелесообразно.

4. При смешанной форме реактивного артрита значимого положительного эффекта удалось добиться во всех группах больных, при этом эффективность доксициклина и ципрофлоксацин составила 72% и 50% соответственно, в то время у макролидов лишь 36,4%, поэтому препаратами выбора в данной группе пациентов следует считать доксициклин и ципрофлоксацин. У некоторой части пациентов со смешанным реактивным артритом положительный эффект может быть достигнут при использовании макролидов.

5. В общей популяции больных реактивным артритом, вне зависимости от его этиологии и формы, эффективность доксициклина составила 90,5%, макролидов 79,9%, ципрофлоксацина 74,1%, поэтому при неуточненном возбудителе доксициклин является препаратом первого ряда, а в качестве альтернативных антибактериальных средств могут использоваться макролиды и ципрофлоксацин.

Практические рекомендации

1. С практической точки зрения для рационального выбора антибактериального препарата целесообразно разделение реактивного артрита на урогенную, энтерогенную и смешанные формы реактивного артрита.

2. Положительного воздействия на течение реактивного артрита возможно добиться при использовании пролонгированной интерметирующей схемы

лечения (два курса по три недели с интервалом между курсами три недели) и применением про- или эубиотиков (бифидум- и лактобактерин) между курсами и после завершения бактериальной терапии.

3. У больных с энтерогенным и смешанным реактивными артритами препаратом выбора следует считать доксициклин и ципрофлоксацин.

4. У больных со смешанной формой реактивного артрита наряду с доксициклином, ципрофлоксацином могут применяться макролиды.

5. При урогенной форме реактивного артрита наряду с доксициклином и макролидами может быть использован ципрофлоксацин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Глазунов A.B., Жиляев Е.В, Панина И.А. (Яроцкая И.А.), Аджигайтканова С.К., Джанашия П.Х. Возможности индивидуализации антимикробной терапии реактивного артрита: Вторая научно-практическая конференция Главного клинического госпиталя МВД России и Российского государственного медицинского университета. Проблемы современной ревматологии - Москва -2005 -С.24-33.

2. Глазунов A.B., Жиляев Е.В, Панина И.А. (Яроцкая И.А.), Аджигайтканова С.К. Прогнозирование эффективности антибактериальной терапии при реактивном артрите//Научно - практическая конференция «Актуальные проблемы современной ревматологии», - Волгоград - 2005 - С. 110-111.

3. Глазунов A.B., Жиляев Е.В, Панина И.А. (Яроцкая И.А.), Джанашия П.Х. Связь эффективности антимикробной терапии с клинической формой реактивного артрита//Журнал «Медицинский вестник МВД», Москва. - 2005 -№ 4 (17) - С.18-21.

4. Панина И.А. (Яроцкая И.А.), Глазунов A.B., Жиляев Е.В, Аджигайтканова С.К., Джанашия Подходы к дифференцированной терапии реактивного артрита/УТезисы IV Съезда ревматологов России,- Казань.-2005. - С374-375.

Список принятых сокращений

АБ- антибактериальные препараты РеА- реактивный артрит СРеА - смешанный реактивный артрит УРеА - урогенный реактивный артрит ЭРеА - энтерогенный реактивный артрит

Тираж 100 экз.

Актуальность исследования

Заболевания суставов находятся в ряду наиболее распространенных хронических болезней общества. Медицинское и социальное значение хронических артритов определяется постоянным увеличением их встречаемости, склонностью к хронизации и неуклонному прогрессирующему течению с резким снижением качества жизни пациентов и высокими медицинскими и социальными затратами общества (В .А. Насонова, О. М. Фоломеева, 2001). Заболевания суставов занимают одно из первых мест среди причин нетрудоспособности населения в возрасте 16-72 лет и являются основной причиной инвалидности лиц старше 65 лет (87, 111).

Среди хронических воспалительных заболеваний суставов одним из наиболее часто встречающихся является реактивный артрит (5,12). Пациенты реактивным артритом составляют около 10% больных ревматологических стационаров, причем при хронической форме заболевания может развиваться значительная утрата функциональных способностей суставов и возникновение тяжелых осложнений, что приводит к инвалидизации 42% пациентов (48).

Повышенный интерес к реактивному артриту связан не только с их высокой распространенностью, но и с установленной этиологией заболевания и открывающимися возможностями к антибактериальному воздействию на течение заболевания.

Несмотря на то, что связь реактивного артрита с микробными возбудителями считается установленной и антибактериальная терапия входящая в программу является обязательной в лечении заболевании, исследования, касающиеся эффективности антибактериальных препаратов при реактивном артрите не многочисленны, выполнены на ограниченном клиническом материале, носят не рандомизированный характер, результаты их неоднозначны, без изучения сравнительной эффективности различных антибактериальных средств.

На сегодняшний день не является точно установленной не только сравнительная эффективность различных антибактериальных препаратов, но и частота и продолжительность достигнутых ремиссий.

Таким образом, представляется целесообразным дальнейшее проведение исследований по изучению эффективности антибактериальной терапии при реактивном артрите.

Цель исследования: изучение возможностей дифференцированной антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение влияния доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина на клинические признаки суставного синдрома, проявления очаговой инфекции, частоту достижения и продолжительность улучшений в общей популяции больных реактивным артритом.

2. Оценить влияние изучавшихся антибактериальных препаратов на динамику проявления очаговой инфекции и клинические признаки суставного синдрома при энтерогенной, урогенной и смешанной формах реактивного артрита.

3. Установить эффективность доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина при энтерогенной, урогенной и смешанной формах реактивного артрита.

4. Разработать подходы к дифференцированной терапии реактивного артрита в зависимости от его формы.

Научная новизна

Впервые в условиях рандомизированного исследования проведено сравнительное исследование эффективности доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина при различных формах реактивного артрита.

Впервые изучена динамика течения суставного синдрома, частота и продолжительность улучшений при урогенном, энтерогенном и смешанном реактивном артрите при использовании различных антибактериальных препаратов.

Впервые установлена связь эффективности антибактериальной терапии с клинической формой реактивного артрита.

Практическая значимость

Разделение больных реактивным артритом на основании клинических признаков на урогенную, энтерогенную и смешанную формы реактивного артрита будут способствовать индивидуализации и оптимизации лечения и помогут выбрать наиболее эффективный препарат у конкретного больного.

Полученные данные о различной эффективности антибактериальных препаратов при различных клинических формах позволят проводить лечение при реактивном артрите неустановленной этиологии.

Результаты проведенного исследования помогут прогнозировать эффект антибактериальных препаратов при различных формах реактивного артрита.

Выводы

1. В связи с выявленными значимыми различиями по эффективности изучавшихся антибактериальных препаратов при различных формах реактивного артрита для оптимального выбора антибактериального препарата целесообразно разделение заболевания на урогенную, энтерогенную и смешанную формы.

2. У пациентов с урогенной формой заболевания, не имеющих признаков энтерита, при лечении эффективность доксициклина, ципрофлоксацина и макролидов существенно не различалась и составила соответственно 75%, 60%, 62,5% , поэтому при данной форме реактивного артрита может быть использован любой из изучавшихся антибиотиков.

3. У пациентов с энтерогенной формой реактивного артрита использование доксициклина и ципрофлоксацина оказалось существенно более эффективными (80% и 71,4% стойких улучшений соответственно) по сравнению с макролидами, (39% не стойких улучшений), поэтому использование макролидов при данной форме нецелесообразно.

4. При смешанной форме реактивного артрита значимого положительного эффекта удалось добиться во всех группах больных, при этом эффективность доксициклина и ципрофлоксацин составила 72% и 50% соответственно, в то время у макролидов лишь 36,4%, поэтому препаратами выбора в данной группе пациентов следует считать доксициклин и ципрофлоксацин. У некоторой части пациентов со смешанным реактивным артритом положительный эффект может быть достигнут при использовании макролидов.

5. В общей популяции больных реактивным артритом, вне зависимости от его этиологии и формы, эффективность доксициклина составила 90,5%, макролидов 79,9%, ципрофлоксацина 74,1%, поэтому при неизвестном возбудителе доксициклин является препаратом первого ряда, а в качестве альтернативных антибактериальных средств могут использоваться макролиды и ципрофлоксацин.

Практические рекомендации

1. С практической точки зрения для рационального выбора антибактериального препарата целесообразно разделение реактивного артрита на урогенную, энтерогенную и смешанные формы реактивного артрита. Важным так же является выделение среди пациентов с урогенным артритом лиц с признаками энтерита (смешанная форма реактивного артрита).

2. Положительного воздействия на течение реактивного артрита возможно добиться при использовании пролонгированной интерметирующей схемы лечения (два курса по три недели с интервалом между курсами три недели) и применением про- или эубиотиков (бифидум- и лактобактерин) между курсами и после завершения бактериальной терапии.

3. У больных с энтерогенным и смешанным реактивными артритами препаратом выбора следует считать доксициклин и ципрофлоксацин. У больных со смешанной формой реактивного артрита наряду с доксициклином, ципрофлоксацином могут применяться макролиды.

4. При урогенной форме реактивного артрита наряду с доксициклином и макролидами может быть использован ципрофлоксацин.