Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии ювенильных артритов

На правах рукописи

ЖОЛОБОВА ЕЛЕНА СПАРТАКОВНА

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ (ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ) И СРЕДОВЫХ (ИНФЕКЦИОННЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ АРТРИТОВ

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Московской медицинской академии им И. М. Сеченова

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ доктор медицинских наук, профессор Инесса Евгеньевна Шахбазян

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ Доктор медицинских наук, профессор Нина Николаевна Кузьмина Доктор медицинских наук, профессор Марина Юрьевна Щербакова Доктор медицинских наук, профессор Олег Константинович Ботвиньев

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится 21 февраля 2005 года в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 208 040 10 в Московской медицинской академии им ИМ Сеченова по адресу 119992, г Москва, ул Малая Трубецкая, д8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им И М Сеченова (117998, г Москва, Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан «_»_2005

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор ЭРДЕС Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ювенильными артритами (ЮА) страдает около 0,1% детского населения В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней, в том числе хронических артритов у детей В 2003 году распространенность ревматических заболеваний составила 170,7 на 100 000 детей до 18 лет (Баранов А А, Алексеева Е И и др 2003, Кузьмина H H, 2003) В структуре заболеваемости на первом месте стоят реактивные артриты (РеА), на втором ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)

Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении ЮА, этиология и патогенез их во многом остаются неясными (Glass D N 1999, Albani S 1994, Lang В А 1998, Алексеева ЕЙ, Шахбазян ИЕ 2004, T Cassidi, RT Petty 2002) В развитии ювенильных артритов предполагается участие и взаимодействие большого числа различных факторов - средовых и наследственных (Cassidi J Т, Petty R Е 2002, Glass D N, Gianini Е H 1999, Southwood Т R, Gaston J S 1993, Lang В A, Shore A 1990, Prier A M 2001) Для ювенильного ревматоидного артрита этиологическое значение инфекции предполагается, однако оно до сих пор не доказано Отсутствие окончательного представления об этиологии ЮА, гетерогенность клинической картины создает ряд проблем в вопросах классификации ювенильных артритов, их профилактики и лечения Нет единства в современных классификациях ювенильных артритов (Pner A M 1996, Cassidy J Т, Levmson J Е, Bass J С 1996, Fink С W 1995, Petty R Е, Southwood Т R, Braun J 1998, Кузьмина Н H 2003) Только выявление конкретных причин развития ювенильного артрита (в совокупности и взаимодействии) для всех вариантов заболевания позволит окончательно оформить классификацию этой патологии

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - одно из наиболее часто встречающихся заболеваний из группы хронических артритов ЮРА так же, как и ювенильные артриты в целом, представляет гетерогенную группу, в которой выделяют различные формы и варианты течения Традиционно принято выделение системных (суставно-висцеральных) и суставных форм

По особенностям клинической картины выделяют аллергосептический вариант системной формы ЮРА и вариант Стилла (Шахбазян И Е 1979,1983,2002, Яковлева А А 1987, Улыбина О В 1982, Алексеева Е И 2000, 2002) Несмотря на четкое клиническое отличие аллергосептического варианта от варианта Стилла, - разделение их признается

далеко не всеми ревматологами Выявление иммуногенетических маркеров этих вариантов является важной задачей детской ревматологии

Выделение аллергосепсиса Висслера-Фанкони, как отдельной нозологической формы дискутируется до настоящего времени Ряд ведущих ревматологов рассматривает это заболевание как вариант системной формы ЮРА с отсроченным суставным синдромом (Cassidi JT, Petty RE 2002), как ревматоидоподобное заболевание или моноциклическое течение системной формы ЮРА (Shneider R, Laxer R M 1998, Uziel Y, Pomeranz A 1999, Lomater С, Gerloni V 2000) Отличием аллергосепсиса Висслера-Фанкони является возможность выхода в длительную, стойкую клинико-лабораторную ремиссию Не решен вопрос о роли инфекции в возникновении этого варианта ЮРА До настоящего времени проведение диагностики этой патологии в дебюте чрезвычайно сложно, нет маркеров, позволяющих прогнозировать течение аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА Выявление иммуногенетических ассоциаций с этими заболеваниями позволило бы подтвердить или отвергнуть единство аллергосепсиса Висслера-Фанкони и ЮРА, прогнозировать течение патологического процесса, более адекватно проводить терапию этих заболеваний

Иммуногенетические особенности ЮРА и его отдельных вариантов суставной формы довольно хорошо известны (Оеп К, Petty R E 1982, Prieur А M 1987, Moore T L, Oldfather J W, Osbom Т G 1984, Vehe R К, Begovich А В, Nepom В S 1990, Murray К J, Moroldo M В 1999) Иммуногенетические маркеры системных форм ЮРА выявляются не столь четко Несмотря на обилие иммуногенетических исследований, проведенных у больных ЮРА в мире, в России такие обследования единичны В то же время известно, что различные расы и национальности имеют отличия в распределении HLA антигенов, и у различных этнических групп определяются собственные ассоциации некоторых заболеваний с антигенами гистосовместимости

Роль инфекции в развитии различных нозологических форм ЮА изучена недостаточно, особенно в отношении ЮРА, несмотря на предположение о провоцирующем и даже этиологическом значении инфекционных факторов До настоящего времени недостаточно изучена даже связь ЮРА с так называемыми «артритогенными инфекциями» - хламидиозом, кишечными инфекциями (сальмонеллезом, дизентерией, иерсиниозом и др) Связь ЮРА с вирусными инфекциями изучалась выборочно (Pntchard M N, Mattehews N, Munro J 1989, Norton J J, Miller L S , Tucher L В 1993, Ohvera S A, Brando А В 1996, Лозовская ЕС 1996) Теоретически можно предположить, что инфекция может играть не только триггерную роль в развитии артритов, но и поддерживать аутоиммунный процесс, лежащий в основе развития ЮРА В

последние годы некоторые известные ревматологи вновь возвращаются к поиску инфекционной причины развития ревматоидного артрита (Postepski J, Opoka-Winarska V 2003, Toivanen P 2003, Carty S M, Snowden N, Silman A 2004)

Нет четкого представления о необходимости лечения так называемых «артритогенных» инфекций у больных ЮРА, в случае их выявления Антибактериальная терапия в лечении ювенильных артритов является непопулярной Перспективным препаратом в лечении системных форм ЮРА является внутривенный иммуноглобулин, так как он обладает заместительным и иммуносупрессивным действием Однако оценка этого препарата в терапии ювенильного ревматоидного артрита неоднозначна (Silverman ED 1994 Pyne D, Gianini E 1996, Uziel Y, Laxer RM 1996, Шайков А В 1998, Исаева К Б, Алексеева E И 2000, Ehrenstem M 2002)

Реактивные артриты, и в том числе болезнь Рейтера - становятся все более частой патологией в детском возрасте Только у части больных РеА заканчивается выздоровлением У большинства больных происходит рецидивирование артрита, трансформация в хронические формы РеА, ювенильный спондилоартрит (ЮСА), псориатический артрит (ПсА) (Kanakodi-Tsakalidou F, Pratsidou-Gertsi P, Perdalos G 1998) Хорошо известна связь кишечных и урогенетальных инфекций с развитием реактивных артритов, особенно у взрослых пациентов (Tacciti G, Trapani S 1994, Samuel M P, Zwilhsh S Н 1994, DaviesNE, Haverty JR 1969, Johnsen К 1983) До середины XX века в структуре реактивных артритов преобладали постэнтероколитические реактивные артриты В последнее время, в условиях эпидемии, вызванной хламидийной инфекцией, в структуре реактивного артрита все большую долю стали составлять артриты, ассоциированные с хламидийной инфекцией (Braun J, Laiko S, Treharne J 1994, TaylorRobinson D, Thomas В, Rooney M 1998, Чистякова E Г 1998, Schumacher Н R 2002) В этиопатогенезе реактивных артритов основное значение придается не только инфекции, но и наследственной предрасположенности, но истинный характер взаимоотношений макро- и микроорганизма все еще не решен Антиген гистосовместимости HLA-B27 выявляется у 60-90% больных реактивным артритом и болезнью Рейтера, связанным с кишечными инфекциями и Chlamydia Trachomatis Иммуногенетические особенности реактивного артрита, ассоциированного с Chlamydophla Pneumomae, ранее не изучались Лечение РеА, ассоциированного с хламидийной инфекцией, представляет значительные трудности Хламидии способны длительно персистировать в клетках эпителиальных тканей, в том числе и синовиальной оболочке суставов (Панасюк А Ф, Солдатова С И, Шубин С В 1998, Beutler A M, Whittum-Hudson JA 1994, Schumacher Н R 2000)

Предлагаемые схемы лечения реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, варьируют от нескольких дней антибактериальной терапии до многомесячного лечения антибиотиками (Handsfield Н, Ronald A 1992, Yli-Kerttula Т, Luukkainen F 2001, Коровина Н А 1997) Терапия антибиотиками в случае хронического течения РеА оказывается недостаточно эффективной Возможность использования иммуномодуляторов при хроническом реактивном артрите у детей не изучена Разработке указанных проблем и посвящена настоящая работа Цель исследования Оценить роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии и поддержании ювенильньгх артритов Разработать принципы терапии ювенильньгх артритов с учетом выявленных инфекций Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи

1 Выявить иммуногенетические маркеры различных форм и вариантов ювенильного артрита (ювенильного ревматоидного артрита, реактивного артрита, ювенильного спондилоартрита) у детей в российской популяции Предложить клинико-иммуногенетическую группировку ювенильньгх артритов

2 Определить частоту хламидийной, кишечной, геликобактерной инфекции у больных с различными формами и вариантами ювенильного артрита

3 Определить частоту и активность вирусной инфекции у больных с различными вариантами ювенильного артрита

4 Оценить возможную роль инфекционных факторов в развитии и поддержании ювенильньгх артритов

5 Дать теоретическое обоснование необходимости проведения этиотропного и патогенетического лечения инфекций в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита

6 Разработать тактику лечения реактивного артрита в зависимости от стадии инфекционного процесса выявленной инфекции

Научная новизна

Впервые на большой группе больных ювенильным артритом (230 пациентов) выявлены иммуногенетические маркеры ювенильного артрита HLA-B27, DR-5(DRB1-11) в российской популяции Определены иммуногенетические ассоциации с отдельными формами и вариантами течения ювенильного артрита

Впервые выявлены клинико-иммуногенетические особенности аллергосепсиса Висслера-Фанкони, нозологическая обособленность которого дискутируется до настоящего времени Было обнаружено, что аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони имеют некоторые общие маркеры среди антигенов

гистосовместимости I класса - HLA-A10, -В14, -В16, -В27. Среди антигенов гистосовместимости II класса общим маркером для аллергосепсиса Висслера-Фанкони и в меньшей степени для аллергосептического варианта ЮРА был только DRB1-11. Ассоциации с DRBI-08 и DRB1-09 характерные для аллергосептического варианта ЮРА, не выявлялись при аллергосепсисе Висслера-Фанкони. У больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони выявлена высокая частота монозиготности по DR антигенам (50%), являющаяся уникальной особенностью этого варианта заболевания Полученные данные подтверждают родственность, но не тождественность аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептический вариант ЮРА.

Подтверждены иммуногенетические ассоциации олигоартрита маленьких девочек с HLA-A2; серопозитивного полиартрита - с DR4(DRB1-O4), ювенильного спондилоартрита - с HLA-B27 у больных российской популяции

Впервые проведено иммуногенетическое обследование группы детей с реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией, вызванной преимущественно Chlamydophla Рпеитопiaе. Выявлена слабая связь реактивного артрита, ассоциированного с инфекцией, вызванной Chlamydophla Рпеитопше с HLA-B27.-

Впервые показана высокая частота инфицированности больных различными формами ювенильного артрита. Хламидийная инфекция при комплексном обследовании выявлялась у 74% детей с ювенильным артритом. У больных с системным ювенильным ревматоидным артритом хламидийная инфекция определялась в 55% случаев, у больных с суставной формой ЮРА - в 83% случаев. Частота выявления хламидийной инфекции у детей с реактивным артритом составляла 88-89%.

Впервые была показана высокая частота инфекции, вызванной Chlamydophla Рпеитопше у больных с ювенильным артритом. При серологическом обследовании крови антитела к хламидиям выявлялись у 41% обследованных больных. Антитела к Chlamydia Trachomatis определялись только у 12% детей, в то время как антитела к Chlamydophla Рпеитопше определялись у 34% обследованных. Одновременное выявление антител к Chlamydophla Рпеитопше в крови и антигенов хламидий в синовиальной жидкости свидетельствует о возможной роли этого вида хламидий в развитии и поддержании воспалительного процесса в суставах.

Установлено, что инфицированность бактериями кишечной группы является характерной не только для больных с реактивным артритом, но и для детей с ювенильным ревматоидным артритом. Частота выявления антител к бактериям кишечной группы составила от 33% при реактивном артрите до 70% - при аллергосептическом варианте ЮРА.

Впервые у 97% больных с ювенильными артритами обнаружена высокая степень инфицированности вирусами по результатам вирусологического обследования методом РНИФ клеток осадка мочи. Выявлены некоторые различия в структуре инфицированности вирусами в зависимости от формы заболевания.

Установлено, что 81% детей с ювенильными артритами инфицированы Helicobacter pylori (HP), что объясняет высокую частоту (29%) эрозивных и язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Установлено что использование ВВИГ в дозе 0,5-1 г/кг на курс подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижение активности вирусной инфекции, нормализация показателей лейкоцитов крови и лейкоцитарной формулы.

Выявлено, что терапия антибиотиками является эффективной у больных лишь с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией и мало эффективной у больных с хроническим течением реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции.

Показано, что использование иммуномодуляторов в комплексе терапии хронического реактивного артрита, ассоциированного с персистирующей хламидийной инфекцией, является патогенетически оправданной и в 2,5-3 раза эффективнее, чем монотерапия антибиотиками.

Теоретическая значимость

Фактические данные и сделанные на их основе заключения позволили оценить вклад иммуногенетических и инфекционных факторов в развитии и поддержании ювенильного артрита, сформулировать и обосновать принципы терапии ювенильных артритов с учетом имеющейся инфицированности.

Выявленные ассоциации с антигенами гистосовместимости позволили предложить использование HLA-антигенов в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных форм и вариантов течения ювенильного артрита. Иммуногенетические маркеры дополняют классификацию ювенильных артритов, и могут использоваться как дополнительные прогностические критерии заболевания.

Данные, полученные в результате проведенного иммуногенетического исследования, позволяют рассматривать ювенильный артрит как непрерывный спектр патологии, а не отдельные, четко очерченные варианты заболеваний. Предложена клинико-иммуногенетическая группировка ювенильного артрита.

На основании выявленных клинико-иммуногенетических особенностей аллергосепсис Висслера-Фанкони может рассматриваться как отдельное заболевание или

как отдельный вариант ювенильного артрита, имеющий как общие факторы этиопатогенеза, так и отличия, что объясняет различие прогноза при этих патологиях и возможность длительной ремиссии у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони

Высокая частота инфицирования так называемыми «артритогенными» бактериями, а также наличие смешанной вирусной инфекции у больных с разными формами ювенильных артритов указывает на возможную роль этих возбудителей инфекции если не в развитии, то в поддержании хронического воспалительного процесса в суставах

Наличие у больных ЮА смешанной персистирующей бактериально-вирусной инфекции, продемонстрированная в настоящем исследовании свидетельствует об особенностях иммунного ответа у детей с ювенильным артритом

К принципам терапии ювенильных артритов, ассоциированных с бактериальной и вирусной инфекцией, относятся

1 Разработка дифференцированной терапии с учетом выявленных инфекций, а также формы, варианта и степени активности ювенильного артрита

2 Проведение антибактериальной терапии с учетом выявленных инфекций, чувствительности флоры и стадии инфекционного процесса до назначения иммуносупрессивных препаратов

3 Использование ВВИГ в дозах 0,5-1 г/кг на курс в комплексе терапии аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони с заместительной целью Преобладание заместительного эффекта ВВИГ над иммуносупрессивным делает обоснованным его назначение только при системных проявлениях заболевания и не обоснованным при активном суставном поражении, где требуется истинная иммуносупрессивная терапия Использование ВВИГ при варианте Стилла показано лишь при наличии активной смешанной интеркурентной инфекции

4 Эрадикационная противохламидийная терапия у больных ЮРА должна проводится антибактериальными препаратами Использование иммуномодуляторов у больных ЮРА приводит к трудно контролируемому обострению основного заболевания

5 Острый реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией, является показанием для проведения терапии антибиотиками - макролидами и тетрациклинами (у детей старше 10 лет)

6 Хроническое течение реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетанной терапии иммуномодуляторами (Тактивин, Ликопид) и антибиотиками - макролидами, тетрациклинами (у детей старше 10 лет)

7. У больных с любыми формами и вариантами ЮА и наличием серологических маркеров кишечных инфекций показано назначение антибиотиков (аминогликозидов)

Проведение антибактериальной терапии должно предшествовать назначению иммуносупрессивных препаратов. В случае, если ребенок уже получает иммуносупрессивную терапию, на время проведения антибактериального лечения проводится временная отмена базисных препаратов. Практическая значимость

Сформулировано и обосновано использование иммуногенетических маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных вариантов и форм ювенильного артрита, аллергосепсиса Висслера-Фанкони.

Показано значение инфекционных факторов, имеющих возможную триггерную и поддерживающую роль в развитии артритов у детей. Предложен и апробирован комплекс обследований, позволяющий выявить инфицирование хламидиями, бактериями кишечной группы у больных ювенильным артритом.

Обосновано и апробировано применение внутривенного иммуноглобулина при системных формах заболевания, с учетом заместительного и иммуносупрессивного эффектов препарата с целью оптимизации лечения торпидных к традиционной терапии, форм системного ЮРА. Использование данного метода терапии позволяет купировать инфекционные и системные проявления аллергосептического синдрома, без использования высоких доз преднизолона, предотвращает риск развития инфекционных осложнений на фоне лечения иммуносупрессивными препаратами.

Разработано и апробировано дифференцированное использование различных схем терапии хронической хламидийной инфекцией у детей, в зависимости от формы и варианта ювенильного артрита.

В целом разработана программа обследования и лечения, больных ювенильными артритами, направленная на выявление и эрадикацию инфекций, способных провоцировать и поддерживать иммунопатологические процессы, лежащие в основе заболевания. Положения, выносимые на защиту

1. Иммуногенетические исследования подтверждают наследственную предрасположенность к ЮА, отдельным нозологическим формам и вариантам течения ювенильного ревматоидного артрита. С иммуногенетической точки зрения нет отдельных, четко очерченных, вариантов заболевания; существует непрерывный ряд патологии, называемой ювенильным артритом.

2. Иммуногенетические особенности подтверждают близость, но не тождественность аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА, что подтверждает различие в течении и прогнозе этих патологий.

3. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (особенно с СЫатуйорЬИа Рпеитопше), имеет более слабую связь с Н1А-Б27, чем постэнтероколитические реактивные артриты.

4. У больных ювенильными артритами выявляется высокая степень инфицированности смешанной вирусной инфекцией - у 98%, хламидийной инфекцией - у 74%, НР - у 75%. Антитела к бактериям кишечной группы выявляются у 45% детей с ювенильными артритами.

5. Наличие иммуногенетической предрасположенности и высокая частота инфицированности свидетельствует о вероятной триггерной и поддерживающей роли хламидийной, кишечной и, возможно, вирусной инфекции при ювенильном артрите Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная. стимуляция хронической персистирующей инфекцией создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. Раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что предотвращает дальнейшее развитие и хронизацию реактивного артрита. При ювенильном ревматоидном артрите выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносупрессивного лечения.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5-1 г/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижает клиническую активность самого заболевания.

8. Проведение терапии антибиотиками острого реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией, является эффективным у 65% детей. При хроническом течении реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции, терапия антибиотиками является эффективной только у 23% больных. При этом варианте заболевания патогенетически оправдано и клинически в 2,5-3 раза более эффективно использование сочетанной терапии иммуномодуляторами (Тактивина, Ликопида) и антибиотиками.

Внедрение

Основные научные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в научной и практической деятельности специализированного отделения по изучению ювенильных хронических артритов у детей клиники детских болезней ММА им ИМ Сеченова Результаты работы используются в педагогической работе курса детской ревматологии кафедры ревматологии ФППО(в) ММА им И М Сеченова

Результаты работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов, слушателей ФПК Апробация работы

Материалы работы были доложены на III Международном симпозиуме по детской ревматологии (Прага 1988), III Болгарском национальном конгрессе по ревматологии (София 1989), Всесоюзном симпозиуме «Иммуногенетические аспекты аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов» (Новосибирск 1989), Международном симпозиуме по детской ревматологии (Париж 1989), IV Всесоюзном Съезде ревматологов (Минск 1990), Конгрессе педиатров России (Москва 1995), XIII Европейском Конгрессе ревматологов (Амстердам 1995), III Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1996), на IX Европейском Конгрессе ревматологов (Мадрид 1996), на X Симпозиуме Европейской антиревматической лиги (Вена 1997), на II Всероссийском съезде ревматологов (Тула 1997), VIII съезде педиатров России (Москва 1998), на V Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 1998), XI симпозиуме Европейской противоревматической лиги (Женева 1998), Всероссийском конгрессе «Детская кардиология» (Москва, 2002), VIII Конгрессе педиатров России (Москва 2003), X Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2003), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва 2003), на заседаниях Московского общества детских врачей 2003,2004г г

Апробация работы проведена 30 июня 2003 года на совместном заседании кафедры детских болезней и лаборатории по иммунопатологии и диффузным болезням соединительной ткани у детей ММА им И М Сеченова Публикации

По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ, в том числе главы в руководстве и справочнике для врачей, статьи в центральной отечественной печати, сборниках научных трудов, тезисах и материалах международных и отечественных конгрессов, съездов, симпозиумов, методических рекомендациях

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 260 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы, отражающей материалы и методы исследования, 4 собственных глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций Библиографический указатель литературы включает 87 отечественных и 215 зарубежных научных работ. Диссертация иллюстрирована 63 таблицами, 12 рисунками и содержит клинические примеры.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проведена на базе отделения по изучению хронических ювенильных артритов Клиники детских болезней ММА им И М Сеченова (руководитель отделения д м н проф Шахбазян И Е, директор клиники- академик РАМН, профессор А А.Баранов). В соответствии с поставленными задачами в работе представлен анализ результатов обследования и лечения 427 детей с ювенильным артритом от 4 до 15 лет. Девочек было -288, мальчиков - 199. Общая характеристика больных, включенных в обследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных, включенных в обследование

Форма заболевания Количество больных Пол Девочки: Мальчики Возраст начала заболевания (в годах) (Mini) Длительность заболевания (в годахХМ±ш)

Аллергосепсис Висслера-Фанкони 28 13 15 (1,15 1) 7,5±0,69 2,8±0,43

ЮРА, системная форма, аллергосептический вариант 84 40 42 (1 1,05) 5,2±0,95 4,8±0,62

ЮРА, системная форма, вариант Стилла 38 34 4 (8,5 1) 4,1±045 4,8±0,62

ЮРА, суставная форма, олигоартркг 52 36 16 (2,3 1) 4,0±0,72 5,9±0,4

ЮРА, суставная форма, полиартрит 67 38 31 0,2 1) 5,7±0,68 3,8±0,52

ЮСА 23 3 20 (6,7 1) 8,9±0,34 4,2±0,48

АСА (болезнь Бехтерева) 7 16 8,6±0,40 3,8±0,65

ХРеА 68 34 34 (1 1) 7,8±0,82 2,8±0,45

РеА 60 29 31 (1 1,06) 6,8±0,67 0,4±0,15

Всего 427 228 199

Диагноз аллергосепсиса Висслера-Фанкони ставился после исключения инфекционной природы аллергосептического синдрома, диффузных болезней соединительной ткани, лимфопролиферативных процессов, при необходимости -

периодической болезни и хронических воспалительных заболеваний кишечника (Болезнь Крона, неспецифический язвенный колит)

Диагноз ювенильного ревматоидного артрита устанавливался на основании критериев американской ассоциации ревматологов и Восточно-европейских диагностических критериев

Диагноз реактивного артрита устанавливался на основании Берлинских диагностических критериев

Методы обследования

В работе в соответствии с целью и поставленными задачами проводилось изучение иммуногенетических особенностей ювенильных артритов, частоты и значения некоторых инфекций в развитии и поддержании воспалительного процесса в суставах у детей, а также разработка принципов терапии, с учетом выявленной инфицированности

Всем больным проводилось традиционное клинико-инструментальное обследование, а также ряд специальных методов исследований Методы традиционного обследования включали

1 Анализ предшествующего и семейного анамнеза, с уточнением наличия среди родственников первой и второй степени родства ревматологической патологии, изучение провоцирующих факторов развития заболевания

2 Оценка клинических данных за весь период наблюдения

2 1 Оценка суставного синдрома включала уточнение времени появления и характера суставного синдрома в дебюте, оценку активности суставного синдрома в период обострения заболевания до начала терапии и затем в течение 1-3-6 месяцев Активность суставного синдрома оценивалась по а) количеству суставов с экссудацией и выраженности экссудации (0-3 балла), б) распространенности суставного поражения, в) количеству болезненных суставов, г) выраженности боли в баллах (от 0 до 3 баллов), д) количеству суставов с ограничением подвижности, е) количеству активных суставов Локальная активность оценивалась согласно критериям, разработанным В П Павловым, В А Дуляпиной,МГ Астапенко (1972)

2 2 Наличие и выраженность системных проявлений заболевания оценивалась на основании жалоб больных, данных физикального обследования, а также данных инструментального обследования (ЭКГ, ЭХО - кардиографии и доплерографии, УЗИ органов брюшной полости, рентгенологического обследования органов грудной клетки) Выраженность системных проявлений оценивалось перед началом лечения и спустя 1,3,6 месяцев от начала лечения Ультразвуковое исследование проводилось к м н А Д Пильх, рентгенологическое обследование - врачом рентгенологом Г В Михалевой

3. Лабораторные показатели активности; гемоглобин, содержание эритроцитов, цветовой показатель, содержание тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ

- определялись 1 раз в две недели. Тест на С-реактивный белок, концентрация иммуноглобулинов (Ig) А, М, G по методу Манчини, ревматоидного фактора в сыворотке крови - 1 раз в месяц. Клинические и биохимические исследования проводились на базе клинической педиатрической лаборатории ММА им. И.М.Сеченова (зав. Г.В. Тугаринова). Иммунологические исследования осуществлялись на базе межклинической иммунологической лаборатории ММА (зав. Н.М. Кудряшова). Степень активности заболевания оценивалась в соответствии с рекомендациями Насоновой В А, Астапенко М.Г., Бунчук Н.В (1997) до начала лечения и далее каждый месяц.

6. Структурные изменения в хрящевой и костной ткани суставов оценивались до начала лечения и далее каждые 6 месяцев. Стадия анатомических изменений оценивалась по Штейнброккеру (1988г).

Специальные методы обследования

1. Иммуногенетическое обследование включало типирование по антигенам гистосовместимости I и II класса Иммуногенетическое обследование больных с ювенильным артритом проводилось нами в два этапа:

На первом этапе - в 1985-88 годах было проведено иммуногенетическое обследование 98 больных с ювенильным ревматоидным артритом в лаборатории иммуногенетики Института Трансплантологии и искусственных органов (зав. лаб. проф. Ю. М. Зарецкая). Каждый больной был обследован по 10-ти А, 20-ти В антигенам с использованием отечественной панели типирующих сывороток, а 64 ребенка с ЮРА были также типированы по 7 DR антигенам с использованием панели Интертрансплант СЭВ. Контролем служили данные популяционного иммуногенетического обследования 350 здоровых доноров по А и В - антигенам, и 225 доноров по DR-антигенам.

На втором этапе - в 1998-2003 годах нами была обследована вторая группа, состоящая из 132 больных с ювенильными артритами. В эту группу, помимо детей с классической картиной ЮРА, были включены пациенты с аллергосепсисом Висслера-Фанкони а также больные с хроническим и острым реактивным артритом, ювенильным спондилоартритом. Иммуногенетическое обследование по антигенам гистосовместимости

- А и В локусов проводилось в Институте иммунологии в лаборатории тканевого типирования (зав. лаб. проф. В. В. Яздовский, исполнитель к.м.н. А.В.Воронин). В работе использовали типирующие сыворотки Межрегионального Центра типирования тканей «Гисонс» (Санкт - Петербург) а также коммерческие сыворотки «Behring» и «Pel Freez». С помощью этих наборов типирующих сывороток выявлялись 54 антигена локусов А и В.

Выявление ассоциаций хронических артритов с Н1А антигенами I класса осуществлялось при сравнении частоты антигенов гистосовместимости у больных ЮРА с частотой Н1А у 150 здоровых людей, обследованных в этой же лаборатории.

У 118 больных проведено Н1А-генотипирование при помощи сиквенс-специфических праймеров методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления антигенов гистосовместимости II класса. Эти исследования проводились в отделе иммуногенетики Института Иммунологии (зав. проф. Л. П. Алексеев, исполнитель - к.м.н. М. П. Болдырева). Контролем служило популяционное обследование 300 здоровых лиц русской национальности, проведенное в этой же лаборатории.

Так как метод типирования по антигенам гистосовместимости II класса изменился, при оценке выявленных ассоциаций и сравнении с известными данными учитывалось соответствие Н1А БЯВ1, определенных ПЦР - методом и БЯ антигенов, выявленных серологическим способом В таблице 2 приведены соответствующие данные.

Таблица 2

Соответствие антигенов гистосовместимости II класса

при разл ичных методах диагностики

Серологическое определение Определение методом полимеразной цепной

HLA DR реакцией- HLA DRB1

DR1 HLADRBI -01

DR2 HLADRB1-15,

HLA DRB1-16

DR3 HLADRBI-17

DR4 HLADRBI-04

DR5 HLADRBI-11

HLADRBI-12

DR6 HLADRBI-13

HLA DRBI - 14

DR7 HLADRBI -07

DR8 HLA DRBI-08

DR9 HLA DRBI-09

DRI0 HLADRBI - 10

Для оценки выявленных ассоциаций HLA- антигенов с развитием ЮА или его отдельных форм и вариантов вычислялся критерий Пирсона (х2), критерий относительного риска (RR). Достоверность показателя х2 рассчитывалась по одностороннему точному методу Фишера для четырехпольных таблиц.

2. Обследование на наличие хламидийной инфекции проведено у 275 детей с различными формами ювенильного артрита. Комплекс исследований для выявления хламидийной инфекции включал: - микроскопию соскобов эпителия уретры, конъюнктивы, клеток синовиальной жидкости с использованием метода прямой иммунофлуоресценции; - серологическое исследование крови и синовиальной жидкости для определения титра антител к Chlamydophila Pneumoniae, Chlamydia Trachomatis,

Chlamydia Psittaci Все исследования проводились в лаборатории хламидиозов НИИЭМ им Н Ф Гамалеи под руководством В Р. Мартыновой

3 Выявление маркеров кишечной инфекции проведено у 200 детей с различными формами и вариантами ЮА Обследование включало определение антител (иммуноглобулинов класса М) в реакции агглютинации с эритроцитарными диагностикумами к бактериям - Shigella Flexnera, Shigella Zonne, Shigella Newcastle, Salmonella, Yersinia enterocolitica, Yersiniapseudotuberculosis Обследование проводилось в лаборатории детской инфекционной больницы № 5 (зав лаб СИ Цешковский)

4 Вирусологическое обследование было проведено 120-ти детям с различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита Исследование проводилось у 90 больных однократно, и у 30-ти больных с системным ЮРА до и после лечения внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) Использовался метод реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) эпителиальных клеток мочи для выявления антигенов вирусов Коксаки А, Коксаки В, краснухи, кори энтеровирусов 69-71, цитомегаловируса, полиомиелита, вируса простого герпеса I и II типа Вычислялся морфометрический показатель активности вирусной инфекции, который рассчитывался по количеству клеток содержащих вирусный антиген и по интенсивности свечения в реакции иммунофлуоресценции Морфометрический показатель активности оценивался по 4-х бальной системе (от 0 до 3 баллов) для каждого из определяемых вирусов Общий показатель вирусной активности для каждого больного вычислялся как сумма морфометрической активности всех вирусов Вирусологическое исследование осадка мочи проводилось в вирусологической лаборатории НИИ Педиатрии РАМН (зав лаб проф Л С Лозовская)

5 Эзофагогастродуоденоскопия с проведением биопсии и морфологическим определением наличия и выраженности инфицирования Helicobacter pylori проведено у 90 детей с различными формами ЮА Исследование проводилось в отделении эндоскопии клиники детских болезней врачом-эндоскопистом - Таберовской Е М, морфологическое обследование биоптатов - д м н Новиковой А В

Методы лечения ювенильных артритов, с учетом выявленной инфицированности

При выявлении инфицированности, больные с разными формами ювенильных артритов в комплексной противоревматической терапии получали антибактериальные препараты, а больные с системной формой ЮРА и аллергосепсисом Висслера-Фанкони получали также внутривенный иммуноглобулин

Оценка эффективности внутривенного иммуноглобулина в комплексной терапии системной формы ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони проводилась у 100 детей в открытом неконтролируемом исследовании. Оценивалась динамика клинической картины, лабораторной активности, выраженности проявлений инфицированности. У 30-ти больных также проводилось повторное вирусологическое обследование.

Из препаратов внутривенного иммуноглобулина нами использовались: Пентаглобин, Интраглобин Ф (Биотест-Фарма), Сандоглобулин (Сандоз-Фарма), Октагам (Октафарма) в дозе 0,3-1,0 грамм на килограмм на курс. Препараты вводились через день или каждый день по 2,5-10 грамм на введение. Использовался также Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) «ИмБио» отечественного производства (Нижний Новгород). Этот препарат вводился в дозе 1,0 - 1,2 грамма на килограмм массы тела на курс. Препарат вводился по 2,5-5 грамм на введение.

Оценка эффективности различных комплексов противохламидийной терапии проводилась в 2 этапа. На первом этапе проводилась оценка эффективности антибактериальной терапии у 25-ти пациентов с острым течением реактивного артрита и у 50-ти пациентов с хроническим реактивным артритом.

На втором этапе проведена сравнительная оценка эффективности сочетанной терапии (иммуномодулятором и антибиотиком) у больных с хроническим течением реактивного артрита на фоне хламидийной инфекции. Исследование - открытое, контролируемое, рандомизированное. В 1-ой группе - 20 больных с хроническим течением РеА получали Тактивин в сочетании с антибиотиками, во 2-ой группе - 20 больных получали Ликопид в сочетании с антибиотиками. Эффективность сочетанной терапии (иммуномодулятором и антибиотиком) сравнивалась с эффективностью антибактериальной терапии (без иммуномодулятора) в комплексном лечении хронического реактивного артрита.

Оценка эффективности противохламидийной терапии проводилась по клинической картине, характеру и частоте рецидивов суставного синдрома, по данным серологического и культурального методов обследования на хламидии через 3 месяца после окончания терапии.

У 15-ти больных с ювенильным ревматоидным артритом и хронической хламидийной инфекцией проведена сочетанная терапия Тактивином и антибиотиками с оценкой эффективности и безопасности этого метода лечения.

У 50-ти больных с различными формами ювенильного ревматоидного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией, проведена антибактериальная терапия аминогликозидами (амикацин, амикин). Повторное серологическое обследование с целью

выявления антител к бактериям кишечной группы проводилось спустя 3 месяца после проведенной антибактериальной терапии.

Лечение, направленное против выявленных инфекций, проводилось на фоне стандартной терапии, в соответствии с формой и вариантом ювенильного артрита.

Статистическая обработка данных проводилась параметрическим методом с расчетом средних величин (М), средней ошибки (ц1) и критерия достоверности разницы средних величин (;) и х2. Результаты считались достоверными при значении р<0,05.

л

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫЙ факторов в предрасположенности к ЮВЕНИЛЬНЫЕМ АРТРИТАМ

Проведенный нами анализ семейного анамнеза у 470-ти детей с ювенильными артритами показал, что в 42% случаев у родственников 1-2 степени родства имелись какие-либо ревматологические заболевания. Частота острой ревматической лихорадки в семьях пациентов с ЮА составила 14%.

Иммуногенетическое обследование 98-ми больных с ювенильным ревматоидным артритом (в 1985-1988 годах) показало, что частота антигенов гистосовместимости у больных ювенильным ревматоидным артритом отличалась от популяционного контроля. По результатам этого иммуногенетического обследования было выявлено, что ювенильный ревматоидный артрит высоко ассоциирован с HLA-A1, А28, В27, В40, DR-5 антигенами, в то время как частота DR-2 была достоверно ниже, чем в популяции.

В результате анализа иммуногенетических данных в соответствии с клиническими вариантами заболевания удалось выявить их ассоциации с отдельными HLA-антигенами.

Основные ассоциации HLA-антигенов с ювенильным ревматоидным артритом и его отдельными формами приведены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, суставная форма заболевания была, как и ЮРА в целом, ассоциирована с AI, B27, DR-5 антигенами гистосовместимости, причем показатели достоверности при этой форме заболевания были выше, чем в общей группе ЮРА.

Были выявлены маркеры аллергосептического варианта ЮРА - AI, А10, А28, В8, В27, в то время как для варианта Стилла иммуногенетическими маркерами явились А28 и В40.

Сильная связь была выявлена между олигоартикулярным вариантом ЮРА с увеитом и HLA-A2, А10, А28, В27, DR-5 антигенами.

Таблица 3

Основные ассоциации ИЬЛ антигенов с предрасположенностью к ювенильному

ревматоидному артриту и его отдельным вариантам (по результатам _иммуногенетического обследования 1985-1988гг)_

ЮРА, вариант Количество больных ни Х2 Р< НИ

А1 8,1 р<0,005 2,05

А28 10,5 р<0,001 2,8

ЮРА в целом 98 В27 19,1 р<0 0001 3,3

В40 8,6 р<0,005 2,2

14,6 р<0,0002 3,0

А1 3,0 Р<0,1 2,0

Суставная форма ЮРА 31 В27 23,7 р<0,0001 5,0

ОЯ-5 9.7 р<0,002 3,7

А1 9,8 р<0,002 3,7

Аллергосептический вариант А10 11,4 р<0,001 2,6

ЮРА (системная форма с 32 А28 6,8 р<0,01 3,2

олигоартритом) В8 5,3 р<0,02 2,6

В27 11,1 р<0,001 3,7

Вариант Стилла (системная А28 3,1 р<0,1 3,1

форма с полиартритом) В40 32,7 р<0,0001 15,3

А2 6,5 р<0,01 4,6

Ревматоидный увеит (олигоартркт с поражением глаз) 16 А10 А28 В27 2,7 14,4 6,0 р<0,1 р<0,0002 р<0,01 2,6 5,2 3,7

ОЯ-5 7,3 р<0,0,005 5,8

В 1998-2003 годах нами была обследована иммуногенетическими методами вторая группа - из 132-х больных с ювенильным артритом. В эту группу, помимо детей с классической картиной ЮРА, были включены пациенты с аллергосепсисом Висслера-Фанкони (ревматоидоподобное заболевание или системный вариант ЮРА с отсроченным суставным синдромом), дети с ювенильным спондилоартритом, а также больные с хроническим и острым реактивным артритом.

Частота антигенов гистосовместимости I класса у больных с ювенильным артритом, в сравнении с популяционными данными представлена в таблице 4. Как видно из таблицы 4 распределение HLA антигенов I класса в группе больных с ювенильным артритом отличалось от популяционного контроля Достоверно более высокой, чем в контроле была частота следующих антигенов гистосовместимости - А10, А23, В16, В27, В38, В39, а также В45, В56, В63 которые являются подтипами (сплитами) более частых аллелей антигенов HLA.

Достоверно реже, чем в популяции, в группе больных ЮА встречались HLA-A11, А19, А29, В8, В18 Некоторые антигены гистосовместимости не были выявлены ни у одного больного с ЮА.

Таблица 4

Частота антигенов гистосовместимосги I класса у больных ЮРА (N=132) в

срав нении с популяционнои частого и Н ЬА (N=150)

НЬЛ ЮЛ (п=132) Контроль (п«150) % *2 Р= 1№

А1 42 31,8 35 23,4 Недостоверно

А2 65 49,2 74 49,3 Недостоверно

АЗ 45 34,1 36 24,0 Недостоверно

А9 46 34,8 33 22,0 Недостоверно

А10 42 31,8 27 18,0 7.3 J 0,0052 2,1

АН 5 3,8 17 11,3 5,6 0,014 0,3

А19 3 2,3 34 22,7 25,6 0,000000082 0,08

А23 24 18,2 6 4,0 14.9 0,000096 5,3

А24 22 16,7 27 18,0 Недостоверно

А25 16 12,1 11 7,3 Недостоверно

А26 22 16,7 15 10,0 Недостоверно

А28 5 3,8 12 8,0 Недостоверно

А29 1 0,8 7 4.7 5,9 0,049 0,2

АЗО 2 1,5 8 5,3 Недостоверно

А31 0 0 7 4,7

А32 0 0 9 6,0

В5 24 18,2 23 15,3 Недостоверно

В7 27 20,5 32 21,3 Недостоверно

В8 9 6,8 20 13,3 3.2 0,05 0,47

В12 22 16,7 24 16,0 Недостоверно

В13 14 10,6 15 10,0 Недостоверно

В14 15 11,4 10 6,7 Недостоверно

В15 23 17,4 18 12,0 Недостоверно

В16 31 23,5 13 8,7 11.7 0,00052 3,2

В17 18 13,6 12 8.0 Недостоверно

В18 5 3,8 15 10,0 4,1 0,034 0,4

В21 14 10,6 8 5.3 Недостоверно

В22 16 12,1 7 4,7 5,2 0,019 2,8

В27 25 18,9 11 7,3 8,5 0,0030 3,0

В35 19 14,4 30 20,0 Недостоверно

В37 0 0 4 2,7

В38 18 13,6 7 4.7 6.9 0.0149 2,8

В39 13 9,8 6 4,0 3.8 0,043 2,6

В40 0 0 18 12,0

В41 0 0 3 2.0

В42 0 0 1 0,7

В44 12 9,1 22 14.7 Недостоверно

В45 10 7,6 - 2 1.3 6.7 0,0097 6,1

В46 0 0 1 0.7

В47 0 0 1 0.7

В49 6 4,5 5 3,3 Недостоверно

В50 8 6,1 3 2.0 Недостоверно

В51 22 16,6 18 12,0 Недостоверно

В52 2 1,5 3.3 Недостоверно

В53 0 0 2 1.3

В54 3 2,3 1 0.7 Недостоверно

В55 3 2,3 4 2.7 Недостоверно

В56 10 ',6 2 1.3 6.7 0,009 6.06

В60 0 0 11 7.3

В61 0 0 7 4,7

В62 6 4,6 14 9.3 Недостоверно

В63 17 12,9 2 1,3 14,9 0,000083 10,9

В64 13 9,8

В65 2 1,5

Распределение антигенов гистосовместимости II класса у больных с ювенильным артритом, в сравнении с популяционным контролем приведено в таблице 5.

Таблица 5

Распределение антигенов гисгосовместимости II класса у больных ювенильным артритом (п=-118), в сравнении с контролем (N-300)

НЬ\ БИВ!

ЮА (ч=118)

%

Контроль (п=300)

27,5

56

18 7

3,0

0,057

04

26

22,0

57

19,0

Недостоверно

07

11,0

78

26,0

11,2

0,00022

08

3,7

19,7

0,000033

09

4,0

1,0

Недостоверно

2,5

2,7

Недостоверно

38

32,2

25,0

Недостоверно

4,2

5,0

Недостоверно

32

27,1

80

26,7

Недостоверно

4,2

4,0

Недостоверно

13,6

75

25,0

6,5

0,0064

5,9

38

12,7

3,9

0,0067

14,4

42

14,0

Недостоверно

Как видно из таблицы 5 частота HLA DRB1-01 оказалась у больных с ювенильным артритом несколько выше, а частота 08 с высокой степенью достоверности выше, чем в популяции. В тоже время антигены HLA DRB1-07, 15 и 16 встречались у больных ЮА достоверно реже, чем в контроле. При сопоставлении совокупной частоты HLA DR2 у больных ЮА с популяционной частотой выявляется достоверная разница. Частота HLA DR2 (HLA DRB1-15 + HLA DRB1-16) составляет в группе больных ЮА- 19,5%, в то время как в популяции частота HLA DR2-37,7%. (х2-12,7, КВ.-0,3, р=0,00055).

Анализ иммуногенетических данных в двух группах показал повторяемость наиболее сильных ассоциаций HLA с ЮА и его отдельными формами и вариантами, гетерогенность ювенильного артрита. Были выявлены некоторые общие ассоциации отдельных HLA-антигенов с различными вариантами ювенильного ревматоидного артрита и даже с разными нозологическими формами ЮА. Наиболее сильные ассоциации предрасположенности к ювенильному артриту, отдельным формам и вариантам заболевания приведены в таблице 6.

Как видно из таблицы 6, среди представленных ассоциаций, выявляются характерные для большинства вариантов ЮА, ассоциации с антигенами HLA-A3, В27, DRB1-11 (DR5), HLA-DRB1-08. Антиген гистосовместимости DRBl-11(DR-5) выявлялся как маркер ювенильного ревматоидного артрита, так как его частота была достоверно выше, чем в популяции при всех формах и вариантах ЮРА. Антиген HLA A3 оказался маркером суставной формы ЮРА, острого и хронического реактивного артрита, но не был ассоциирован с системными формами ЮРА.

Антиген HLA-B27 оказался маркером аллергосепсиса Висслера-Фанкони, аллергосептического варианта ЮРА, ювенильного спондилоартрита, хронического реактивного артрита. Антиген гистосовместимости II класса HLA DRB1-08 ассоциирован

с аллергосептическим вариантом, суставной формой ЮРА, хроническим и острым реактивным артритом, но не с аллергосепсисом Висслера-Фанкони

Таблица 6

Основные ассоциации Н ЬЛ антигенов с ювенильным артритом (1998-2003)_

Форма и вариант ЮРА H LA 12 P= RR

AlO 73 0,0052 2,1

А23 14,9 0,000096 5,3

В16 ' 11,7 0,00052 3,2

Ювенильный артрит В22 В27 J,2 8,5 0,019 0,003 2,8 3,0

В38 6,9 0,019 2,8

В39 3,8 0,043 2,6

DRB1-08 19,7 0,000033 5,0

A10 7,9 0,01 4,5

B14 3,8 0,085 3,8

Аллергосепсис Висслера-Фанкони B16 9,6 0,0097 5,8

B27 7,0 0,026 5,1

DRBI-I1 4,3 0,043 3,0

A10 7,7 0,0095 3,7

B14 11,3 0,0046 6,0

B16 8,1 0,013 4,5

ЮРА аллергосептический вариант B27 6,5 0,025 4,2

DRB1-08 11,2 0,0097 6,6

DRB1-09 8,7 0,033 11,0

DRBI-11 4,3 0,11 2,0

ЮРА вариант Стилла Нет

A3 6,2 0,013 2,6

BIS 3,3 0,066 2,4

Суставная форма ЮРА B22 4,9 0,043 3,6

DRB1-08 14,9 0,002 6,6

DRBI-11 8,6 0,0046 3,0

A2 4,3 0,035 4,6

A3 5,0 0,036 3,8

Олигоартрит маленьких девочек B12 DRB1-08 2,9 11.6 0,1 0,045 3,0 5,4

DRBI-11 6,1 0,022 4,5

DRB1-13 2,7 0,1 2,7

B27 16,6 0,00034 12,6

Ювенильный с по ндило артрит DRB1-01 6,0 0,012 4,3

DRB1-04 9,5 0,0072 6,4

A2 3,6 0,047 2,6

A3 3,4 0,061 2,4

B16 7,4 0,016 4,2

Хронический реактивный артрит B22 3,1 0,011 3,4

B27 3,2 0,093 3,0

DRB1-08 5,7 0,049 4,6

DRB1-14 5,1 0,051 4,2

A3 6,0 0,017 3,2

B17 3,0 0,09 2,8

Реактивный артрит B22 DRBI-08 6,0 12,0 0,027 0,0081 5,1 7,0

DRB1-09 10,0 0,032 11,3

DRB1-10 3,4 0,12 4,1

Ряд антигенов оказался специфичен только для одного варианта заболевания. Ассоциации с антигенами гистосовместимости позволили выявить иммуногенетические родственные варианты заболевания. Было обнаружено, что

аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони, имеют некоторые общие маркеры - HLA-A10, -В 14, -В 16, однако разные ассоциации с антигенами гистосовместимости II класса, что исключает тождественность этих патологий.

Общие ассоциации были выявлены у таких разных вариантов ЮА как реактивный артрит, системная форма ЮРА и ювенильный спондилоартрит.

Маркерами «защиты» или протективными маркерами среди HLA-антигенов, достоверно реже встречающихся у больных с ЮА, чем в популяции, были HLA -АН, -А19, -А29, -А30, -В8, -В18, а также - HLA DRB1-07, -015, -016. Среди них можно было выделить маркеры, которые достоверно реже встречались, чем в популяции, у больных с разными формами ювенильного артрита. Антиген гистосовместимости II класса HLA DRB1-07 достоверно реже, чем в популяции выявлялся в группе аллергосепсиса Висслера-Фанкони и полностью отсутствовал у больных с суставной формой ЮРА. Другой антиген гистосовместимости HLA DRB1-15 встречался достоверно реже, чем в популяции у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони и суставной формой ЮРА, ШЛ DRB1-16 отсутствовал у больных с системными формами ЮРА, у детей с хроническими реактивными артритами и у больных с ювенильным спондилоартритом. Из антигенов гистосовместимости I класса к протективным маркерам можно отнести HLA-A19, который встречался достоверно реже, чем в популяции, у больных с системной и суставной формой ЮРА, и отсутствовал у больных с острым и хроническим течением реактивного артрита.

Анализ связей ювенильного артрита с антигенами гистосовместимости позволяет высказать предположение, что нет отдельных, четко очерченных вариантов ювенильного артрита. Существует непрерывный ряд патологии, называемой ювенильным артритом. Выделение отдельных вариантов в достаточной степени условно. Была выявлена иммуногенетическая близость отдельных нозологических форм ЮА. Иммуногенетические маркеры могут использоваться как дополнительные критерии диагноза и прогноза ювенильного артрита.

Выявлены общие и специфичные маркеры аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони, позволяющие говорить о родственности, но не тождественности данных патологий.

Высокая степень гетерогенности группы ювенильных артритов объясняет сложности классификации и группировки заболеваний, сопровождающихся хроническим артритом, а также убеждает в необходимости индивидуального подхода к терапии больных с ювенильными артритами.

роль инфекционных факторов в развитии ювенильных АРТРИТОВ

Распространенность и значение хламидийной инфекции при ювенильном артрите Частота и влияние хламидийной инфекции на течение ювенильного артрита изучались на группе, состоящей из 275 больных.

Частота выявления хламидийной инфекции у больных с разными формами и вариантами ювенильного артрита значительно отличалась. В таблице 7 представлена частота выявления маркеров хламидийной инфекции у больных с разными вариантами ювенильного артрита.

Таблица7

Частота выявления хламидийной инфекции у больных с разными формами

ювенильного артрита

Количество Частота выявления

Форма ювенильного артрита обследованных хламидийной инфекции

больных (ll) п<%)

Аллергосепсис Висслера-Фанкони 17 4 (23,5%)***

ЮРА аллергосептический вариант 45 25 (55,6%)***

ЮРА вариант Стилла 19 10(52,6%)***

ЮРА суставная форма 63 52 (82,5%)

Ювеннльный с пондило артрит 19 14 (73,7%)

Реактивный артрит 62 55 (88,7%)

Хронический РеА 50 44 (88,0%)

Всего 275 204 (74,2%)

***р<0,001

Наиболее часто хламидийная инфекция выявлялась при реактивных артритах. При системных формах ЮРА и аллергосепсисе Висслера-Фанкони хламидийноая инфекция выявлялась достоверно реже, чем при РеА и ХРеА, а также в целой группе ЮА.

Был проведен анализ частоты выявления хламидий и антител к ним в группе больных с ювенильным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Он выявил чувствительность различных методов диагностики, особенности локализации инфекционного агента в зависимости от нозологической принадлежности, формы и варианта течения ювенильного артрита Сравнительная частота выявления маркеров хламидийной инфекции при различных вариантах ювенильного артрита приведена в таблице 8.

Как видно из таблицы 8 наиболее высокая частота выявления маркеров хламидийной инфекции была при использовании метода ПИФ клеток синовиальной жидкости. Этим методом антигены хламидий в синовиальной жидкости определялись у 78,3% инфицированных больных. Только у больных с ЮСА антигены хламидий в синовиальной жидкости выявлялись достоверно реже, чем в целой группе ЮА. К сожалению, этот метод не дает видовой диагностики, то есть, при его использовании

невозможно определить какой из видов хламидий персистирует в клетках синовиальной жидкости. Кроме того, проведение этой методики требует наличия активного экссудативного артрита коленных суставов, так как забор синовиальной жидкости из сустава у ребенка возможен только при этих условиях.

Таблица 8

Частота выявления маркеров хламидий у больных с разными вариантами ювенильного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией

Форма ювенильного Артрита Частота выявления АТ к хламидиям в крови Частота выявления АГ хламидии в синовиальной жидкости Частота выявления АГ хламидий в уретре Частота выявления АГ хламидий в конъюнктиве

ЮРА, аллергосептический вариант (N=29) 31,5%* 86,7% 46,2% 38,9%

ЮРА вариант Стнлла (п=10) 20,0%» 75,0% 16,5%" 33,3%

ЮРА суставная форма (п=52) 25,0%'»' 67,3% 30,0%" 32,0%

Ювенильный спонцилоартрит (п=14) 50,0% 40,0%" 20,0%»« 30,0%

Хронический реактивный артрит (п=44) 60,5% 82,9% 53,7% 36,4%

Реактивный артрит (п-55) 56,8% 71,4% 66,6% 38,0%

Всего (п=204) 44,0% 78,3%«** 49,0% 36,1%

***р<0,001 **р<0,01 *р<0,1

Как видно из таблицы 8 наибольшая частота выявления хламидий в соскобах с уретры была у больных с острым и хроническим реактивным артритом и составляла 67% и 54% соответственно. Достоверно реже антигены хламидий выделялись в соскобах с уретры у больных с вариантом Стилла, суставной формой ЮРА и ЮСА.

Антитела к хламидиям в крови (в диагностическом титре) выявлялись у 85-ти из 193-х (44,0%) обследованных детей с ювенильным артритом. Наиболее высокой частота выявления антител к хламидиям в сыворотке крови была у больных с реактивным артритом и хроническим реактивным артритом. Частота выявления антител к хламидиям в крови у больных с системной формой ЮРА была несколько ниже, а при суставной форме - достоверно ниже, чем при реактивных артритах. Этот анализ позволял выявить конкретную инфекцию, вызванную определенным видом хламидий. представить соотношение разных видов хламидий, ассоциированных с развитием артрита у детей. Результаты серологического обследования крови на антитела к хламидиям представлены в таблице 9.

Таблица 9

Частота и структура выявления в крови антител к различным видам хламидий у больных с ювенильным артритом и хламидийной инфекцией

*** р<0,001 **р<0,01

Как видно из таблицы 9 антитела к Chlamydophla Pneumoniae выявлялись достоверно чаще (в 34,0%), чем антитела к Chlamydia Trachomatis (в 12,0%) Антитела к Chlamydia Trachomatis чаще выявлялись в сочетании с Chlamydophla Pneumoniae. У 4 детей (1,9%) определялись и антитела к Chlamydia Psittaci. При всех формах ювенильного артрита более частой являлась инфицированность Chlamydophla Pneumoniae. При реактивном артрите достоверно чаще, чем при суставной форме ЮРА и ЮСА, выявлялись антитела к Chlamydia Trachomatis.

Таким образом, проведенное обследование больных с разными формами ювенильного артрита показало, что хламидийная инфекция является частой у больных всеми формами ювенильного артрита. Наиболее часто хламидийная инфекция выявлялась при реактивном артрите, хроническом реактивном артрите, суставной форме ювенильного ревматоидного артрита Хламидийная инфекция выявлялась достоверно реже при системных формах ЮРА, чем при реактивном артрите и суставной форме ЮРА.

Использование комплекса диагностических методов позволяет с высокой степенью достоверности выявить маркеры хламидийной инфекции, в то время как ни один из существующих методов не может заменить всего комплекса исследований. Сложность выявления маркеров хламидий связана с особенностью жизненного цикла хламидий, возможностью их существования в виде разных форм (элементарных и ретикулярных телец), особенностью иммунного ответа макроорганизма, в условиях хронического персистирования хламидийной инфекции.

В нашем исследовании было показано, что наиболее чувствительным является метод ПИФ клеток синовиальной жидкости, который позволяет выявить хламидийную инфекцию у 40-86% инфицированных больных. Выявление антител к Chlamydophla

Pneumoniae в крови и синовиальной жидкости позволяет предполагать, что этот микроорганизм, также как и Chlamydia Trachomatis имеет артритогенное значение. Вероятно, Chlamydophila Pneumomae является не только триггерным агентом, но является фактором, поддерживающим воспалительные изменения в суставах.

Выявлена отчетливая связь между инфицированностью хламидиями и наличием характерного хронического воспаления в суставах. Выявление высокой частоты хламидийной инфекции у больных с ювенильным артритом, определение связи между активностью хламидийной инфекцией и поддержанием воспалительного процесса в суставах делает актуальным вопрос о терапии хламидиоза у больных с ювенильным артритом, ассоциированным с этой инфекцией.

Распространенность и значение инфицированности бактериями кишечной группы у больных ювенильными артритами Серологическое обследование крови с целью выявления антител к бактериям кишечной группы было проведено у 200 детей с различными формами и вариантами ювенильного артрита. В таблице 10 представлена частота выявления диагностического титра антител к бактериям кишечной группы у детей с ювенильными артритами.

Таблица10

Частота выявления антител к бактериям кишечной группы у детей с ювенильными

артритами.

Форма ювенильного артрита Число обследованных больных Число серопознтнвных больных

Аллергосепсис Висслера-Фанкони 20 11(65%)

ЮРА, аллергосептический вариант 30 21(70%)"

ЮРА, вариант Стилла 8 4(50%)

ЮРА, суставная форма 36 15(42%)

Ювенильный спондилоартрит 14 6(43%)

Реактивный артрит 34 11(33%)

Хронический реактивный артрит 58 22(38%)

Всего 200 90(45%)

** р<0,01

В результате проведенного обследования было выявлено, что 90 (45%) обследованных детей с ювенильными артритами имели в диагностическом титре антитела к бактериям кишечной группы, из них у 76 (38%) выявлялась смешанная кишечная инфекция В течение предшествующих 3-х месяцев клинические признаки перенесенной кишечной инфекции отмечались у 25 (28%) от числа серопозитивных больных.

У больных с аллергосептическим вариантом ЮРА маркеры кишечной инфекции выявлялись достоверно чаще, чем при реактивном артрите и в целой группе ЮА.

Структура инфицированности бактериями кишечной группы представлена в таблице 11. Достоверно чаще у больных с ювенильным артритом выявлялись антитела к Shigella Flexnera - у 55-ти из 90 серопозитивных больных (62%). Антитела к Salmonella

были выявлены у 29 детей (33%), антитела к Shigella Newcastle • у 24(27%), к Shigella Zonne - у 23 (27%) В структуре инфицированности бактериями кишечной группы доля Yersinia pseudotuberculosis составила 14%, а доля Yersinia enterocolitica - 6%

Таблица 11

Структура инфицированности бактериями кишечной группы у больных с ювенильным

артритом

Возбудитель Число больных (n-90)

Shigella Flexnera 55(62%)*»*

Shigella Zonne 23(27%)

Shigella Newcastle 23(27%)

Salmonella 29(33%)

Yersinia enterocolitica 5(6%)

Yersinia pseudotuberculosis 13(14%)

*** р<0,001

Таким образом, 45% детей с ювенильными артритами имели антитела к бактериям кишечной группы, причем частота выявления инфицированности оказалась различной при разных формах и вариантах течения ювенильного артрита Было выявлено, что достоверно чаще инфицированы бактериями кишечной группы больные аллергосептическим вариантом ЮРА Частота выявления маркеров кишечных инфекций у больных с реактивными артритами оказалась достоверно более низкой

Оценить вклад кишечной инфекции в развитие и поддержание аутоимунного процесса, лежащего в основе ювенильного артрита довольно сложно Высокая частота инфицирования так называемыми «артритогенными» бактериями больных с разными формами ювенильных артритов позволяет предполагать вклад этих возбудителей инфекции если не в развитие, то в поддержании хронического воспалительного процесса в суставах Полученные данные позволяют считать актуальным вопрос о необходимости проведения антибактериальной терапии у больных с ювенильным артритом, серопозитивным к бактериям кишечной группы

Инфицированность вирусами больных с ювенильными артритами Вирусологическое обследование было проведено у 110-та пациентов с различными вариантами ювенильного артрита (таблица 12)

Таблица 12

Характеристика больных ювенильным артритом, обследованных на наличие

- -'■ А - ..... ■ -вируснои Форма ювенильного артрита |нфекгци-и,. " ■ ■ _ ......... , — Количество обследованных больных

Аллергосепсис Висслера-Фанкони 3(2,7%)

ЮРА, аллергосептический вариант 29(26 4%)

ЮРА, вариант Стилла 17(15,5%)

ЮРА, суставная форма 30(27,3%)

Реактивный артрит 16(14,5%)

Хронический реактивный артрит 15(13 6%)

Всего 110

Исследование проводилось однократно, а у 30-ти больных с системным ЮРА -дважцы до и после лечения внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) Использовался метод реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) эпителиальных клеток мочи для выявления антигенов вирусов Коксаки А 1-5, Коксаки В, краснухи, кори энтеровирусов 69-71, цитомегаловируса, полиомиелита, гриппа С, вирусов простого герпеса I и II типа

В результате проведенного обследования отмечено, что смешанная вирусная инфекция определялась у 107 больных с ювенильным артритом (97,3%) Частота выявления вирусов у больных ювенильным артритом представлена в таблице 13

Таблица 13

Частота выявления антигенов вирусов в клетках осадка мочи методом РНИФ у больных с ювенильным артритом (N-110)

Вирусы Частота выявления л (%)

Коксаки А общ. 103(93,6%)

Коксаки А1 47(42,7%)

Коксаки А2 52(473%)

Коксаки АЗ 58(52,7%)

Коксаки А4 52(47,3%)

Коксаки А5 42(38,2%)

Коксаки В 44(40,0%)

Энтеровирусы 69-71 45(40,9%)

Краснуха 50(45,5%)

Корь 53(48,2%)

цмв 54(49,1%)

Полиомиелит 54(46,4%)

Грипп С 51(46 4%)

Герпес, в том числе 90(81,2%)

Герпес I типа 61 (55,5%)

Герпес II типа 54(49,1%)

Как видно из таблицы все вирусы определялись примерно с одинаковой частотой, самым частым была инфицированность вирусом герпеса I типа, антигены которого выявлялись у 55,5% обследованных больных, у 52,7% детей выявлялись вирусы Коксаки A3 Антигены других вирусов определялись менее чем у половины обследованных больных

Морфометрический показатель активности вирусов в среднем соответствовал 12,4+0,59 баллам и достоверно не различался у больных с разными формами и вариантами ЮА Самым низким он был у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони (9,7+ 1,4 балла) Однако оценить достоверность этого показателя трудно, поскольку с этим вариантом ЮА было обследовано только трое больных У детей с аллергосептическим вариантом ЮРА морфометрический показатель активности вирусной инфекции составил в среднем 10,3+0,5 балла, с вариантом Стилла -14,4+0,7 балла, с суставной формой ЮРА - 12,3+0,6 балла, при остром и хроническом течении реактивного артрита 13,2+1,1 и балла 13,1+1,1 балла соответственно

Таким образом, у больных с ювенильными артритами была обнаружена высокая степень инфицированности вирусами по результатам вирусологического обследования методом ПИФ клеток осадка мочи. Выявлены некоторые различия в структуре инфицированности вирусами. Однако оценить связь инфицированности вирусами с развитием ювенильного артрита трудно, в связи с отсутствием популяционных данных о частоте выявления вирусов аналогичным методом у здоровых детей.

Косвенно можно оценить влияние вирусов на течение заболевания у больных с системными формами ЮРА, пролеченных ВВИГ. Снижение клинико-лабораторной активности на фоне лечения ВВИГ у этих больных сопровождалось достоверным снижением частоты выявления антигенов вирусов и достоверным снижением морфометрической активности вирусов.

Частота и значение геликобактерной инфекции у больных с ювенильными

артритами

Обследовано 90 больных - из них 19 (21%) с системной формой ювенильного ревматоидного артрита (преимущественно дети с аллергосептическим вариантом ЮРА), 21 (23%) ребенок с суставной формой ЮРА, 14 (16%) детей с ювенильным спондилоартритом. С хроническим реактивным артритом обследовано 36 (40%) детей, из них у 5 имелся симптомокомплекс болезни Рейтера. Всем детям была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией слизистой оболочки, морфологическим обследованием биоптата слизистой и определением степени обсемененности Helicobacter pylon.

При эндоскопическом обследовании у 73 (81%) больных был обнаружен гастродуоденит в стадии обострения, эрозивные и язвенные изменения выявлены у 29% обследованных. Среди эрозивных и язвенных поражений: эрозии антрума определялись у 50%, эрозии кардии и большой кривизны желудка у 19%, эрозии 12-перстной кишки у 19%, язвы желудка или 12-перстной кишки имели 12% детей, и у 5% определялись рубцовые изменения слизистой оболочки желудка или 12-перстной кишки. Hehcobacter pylon был обнаружен у 81% детей.

Для уточнения причин развития патологии слизистых оболочек ЖКТ нами было проведено сравнение групп с минимальными и наиболее выраженными изменениями слизистой по данным ЭГДС. В группу с минимальными изменениями вошло 17 детей с эндоскопической картиной нормальной слизистой оболочки или с признаками ремиссии гастродуоденита. В группу с выраженными изменениями вошло 26 детей с эрозивными и или язвенными изменениями желудка и 12-перстной кишки. Результаты сопоставления

некоторых демографических, клинических данных, наличия Ш - инфекции, а также сведения о терапии НПВП и ГК в двух группах представлены в таблице 14.

Таблица 14

Сравнение некоторых причин гастропатий у больных с ювенильными артритами и поражением слизистых оболочек верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Минимальные изменения

Выраженные изменения

Мальчики' девочки

89

17 9

Возраст (М±СД)

9,4±3,3

11,1*2,3

Длительность заболевания (М±СД)

3,9±2,72

4,4±3,51

Формы заболевания

ЮРА системная ЮРА суставная ХреА и ЮСА_

35% 30% 35%

15% 20% 65%**

Лечение

НПВП

Глюкокортикоиди

94% 24%

85% 23%

Helicobacter pylori

53% (<10 в п/зр )

89% (10-20 в п/зр )*'

"р<0,01

Анализ представленных в таблице данных выявил, что наиболее выраженные изменения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечались у детей преимущественно с реактивным артритом, чаще мальчиков старшего возраста. Отмечалась достоверная связь эрозивных изменений с НР'-инфекцией.

Преобладание минимальных изменений слизистой оболочки ЖКТ, выявляемых у детей с системной формой ЮРА (аллергосептическим вариантом), по-видимому, связано с частым использованием антибиотиков в лечении этих пациентов и, вследствие этого, более редкой и/или менее выраженной инфицированностью Helicobacter pylori.

В результате проведенного обследования было выявлено, что больные с ювенильными артритами в 74% случаев инфицированы хламидиями, в 45% случаев имеют диагностические титры антител к бактериям кишечной группы, у 97% выявляется смешанная вирусная инфекция, у 81 % определяется HP - инфекция.

ТАКТИКА ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ артритом с учетом выявленной инфицированности

До настоящего времени для большинства ревматических заболеваний возможно только патогенетическое и симптоматическое, но не этиотропное лечение. Отсутствие этиологически обоснованной терапии ювенильного ревматоидного артрита обусловливает недостаточную эффективность лечения этого заболевания, невозможность у большинства больных полного выздоровления.

Наиболее вероятной причиной развития ЮРА, как и других ювенильных артритов, является инфекция, которая способна запустить каскад патологических иммунных

реакций у предрасположенных лиц. Большинство ревматологов считает, что вероятная инфекция, лежащая в основе развития патологических иммунных реакций ко времени манифестации ювенильного артрита уже купирована и не требует лечения.

Однако, при обследовании детей с различными формами ювенильных артритов, нами было выявлено, что 74% больных ювенильными артритами инфицированы хламидиями, 45% - имеют в диагностическом титре антитела к бактериям кишечной группы, у 97% определяется смешанная вирусная инфекция, 81% детей инфицированы НеНсоЪас1егру1ог1.

Необходимость элиминации инфекционных факторов у больных с ювенильными артритами может быть обоснована рядом причин:

1. Хроническая персистирующая инфекция, вызванная "артритогенными" микроорганизмами, является основой постоянной антигенной стимуляции, что может способствовать поддержанию аутоиммунных процессов.

2. Необходимость использования иммуносупрессивных средств у больных с ЮРА, ЮСА, а также при хроническом течении реактивного артрита может привести к оживлению хронической персистирующей инфекции, борьба с которой будет затруднена.

3. Можно предположить, что элиминация инфекции на раннем этапе развития заболевания (при реактивном артрите, аллергосепсисе Висслера-Фанкони) позволит прервать дальнейшее развитие патологических иммунных реакций, избежать развития хронической патологии. Это положение подтверждается возможностью достижения стойкой клинико-лабораторной ремиссии и полного выздоровления у части больных с этими формами ЮА.

Все вышеперечисленное делает актуальным проведение терапии ювенильных артритов, с учетом выявленной инфицированности, и служит основанием для включения в комплекс лечения больных с ювенильными артритами, ассоциированными с инфекцией, антибактериальной терапии.

В комплекс терапии системных форм ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони было предложено включить внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ).

Внутривенный иммуноглобулин в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита

Основанием для включения ВВИГ в комплекс терапии системных форм ЮРА в нашей работе послужил ряд факторов:

1. Клинические и лабораторные характеристики аллергосептического синдрома позволяют предполагать вклад инфекции в развитии этого состояния (гектическая

лихорадка, пятнисто-папулезные высыпания на коже, гиперлейкоцитоз до 30-40 тысяч, нейтрофиллез со сдвигом влево до 40% палочкоядерных форм)

2 Высокая частота инфицированности хламидиями, бактериями кишечной группы, наличие смешанной вирусной инфекции у больных с системными формами ЮРА

3 Недостаточная эффективность традиционной терапии для лечения системных форм ЮРА

4 Наличие побочных эффектов традиционной терапии системных форм ЮРА, связанных с пероральным приемом глюкокортикоидов (ПС)

Внутривенный иммуноглобулин использовался нами в комплексной терапии у 100 больных с системными формами ЮРА и аллергосепсисом Висслера-Фанкони (системной форме ЮРА с отсроченным суставным синдромом) Характеристика группы приведена в таблице 15

Таблица 15

Характеристика группы больных с системными формами ЮРА и аллергосепсисом

Висслера-Фанкон и, получавших лечение ВВИГ (n=100)

Форма заболевания Число больных Возраст (годы) (М±ш)

Аллергосепсис Висслера Фанкони 26 7 5±0 69

ЮРА аллергосептический вариант 54 8 3±0 52

ЮРА вариант Стилла 20 6 8±0 69

Внутривенный иммуноглобулин использовался в дебюте или в период клинической манифестации системной формы ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони В комплексе терапии системных форм ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони, помимо внутривенного иммуноглобулина, использовались антибиотики широкого спектра действия у 86 детей, пульс-терапия метилпреднизолоном у 72 больных, дезинтоксикационная, симптоматическая, патогенетическая терапия К началу терапии ВВИГ, 80 детей продолжали получать ГК, назначенные ранее, которые, однако, не купировали обострение заболевания Оценка эффективности проводилась на 14 - 30 день, а также через 3 месяца от начала терапии ВВИГ Оценка проводилась по клиническим данным, лабораторным показателям, методами инструментального обследования

Динамикаэкстраартикулярныхпроявленийу больныхс системными формами ЮРА на фоне лечения ВВИГ Динамика системных проявлений на фоне использования ВВИГ в дозе 0,5-1 г/кг веса оценивалась за период проведения терапии и через 30 дней от начала терапии

На фоне введения ВВИГ лихорадка постепенно меняла свой характер, переставала сопровождаться ознобом, принимала субфебрильный характер уже на фоне первых сеансов переливания препарата Полностью купирована лихорадка была у 73 из 78

больных в среднем через 12 дней (минимально через 1, максимально через 14 дней) В такие же сроки купирована и сыпь у 65 из 68 пациентов У большинства больных на фоне применения ВВИГ постепенно купировались признаки мио- перикардита, плеврита, полисерозита Через месяц от начала терапии, включающей ВВИГ, нормализовались размеры органов ретикуло-зндотелиальной системы только у больных с аллергосепсисом Виссера-Фанкони и у 40% детей с аллергосептическим вариантом ЮРА, и практически отсутствовала динамика в выраженности этих симптомов у больных с синдромом Стилла Динамика экстраартикулярных проявлений на фоне лечения ВВИГ представлена в таблице 16

Таблица16

Динамика экстраартикулярных проявлений на фоне лечения ВВИГ

Системные проявления Аллергосепсис Висслера-Фанкони (в=2в) ЮРА аллергосептический вариант (п=54) ЮРА вариант Стилла(п=20)

Фон 1 нес Фон 1 мес Фон 1 мес

Лихорадка 26(100%) 2 (7,7%) 46(85,1%) 3 (5,6%) 6 (30%) 0

Сыпь 22(84,6%) 1 (3,8%) *** 46 (85,1%) 2 (3,7%) • ** 0 0

Мио-, перикардит. 20 (76,9%) 1 (3,8%) 23 (42,6%) 0 6 (30,0%) 0

Плеврит 13 (50%) 1 (3,8%) *** 11(20,3%) 0 1 (5,0%) 0

Лимфаденопатия 26 (100%) 1 (3,8%) 42 (77,8%) 19(35,2%) ** 20(100%) 20 (100%)

Гепагомегалия 22(84,6%) 0 44 (81,5%) 21(38,9%) • • 18 (90 0%) 18(90%)

Спленомегалия 10(38,5%) 0 22 (40,7%) 10(18,5%) ** 14 (70,%) 9(45%)

*р<0,05 **р<0,01 *-*р<0,001

Только у 3 больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони и у 2 больных с аллергосептическим вариантом ЮРА эффект ВВИГ был неполным У них сохранялись лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, у 1-го больного с аллергосептическим вариантом ЮРА - активный суставной синдром, высокая степень лабораторной активности у всех этих больных Недостаточный эффект проведенной терапии привел к необходимости повышения дозы глюкокортикоидов 2-м больных и назначения пероральных ГК 3-м детям, ранее их не получавшим Однако, удалось ограничиться назначением низких доз преднизолона 5-10 мг в сутки и увеличить дозу принимаемых ГК на 5 мг в сутеи (до1 5 мг/сутки)

Динамика суставного синдромана фоне использования ВВИГ Влияние терапии ВВИГ на суставной синдром было неоднозначным при разных вариантах системной формы ЮРА и аллергосепсисе Висслера-Фанкони В то время, как у больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони суставной синдром полностью

купировался, у больных с системными формами ЮРА, после кратковременного улучшения, вновь наступало обострение суставного синдрома. Динамика суставного синдрома на фоне использования ВВИГ у больных с разными формами заболевания приведена в таблице 17.

Таблица 17

Динамика активности суставного синдрома на фоне лечения ВВИГ

Показатель Аллергосепсис Висслера-Фанкони (п~26) ЮРА аллергосептнческин вариант(п=54) ЮРА вариант Стилла (п=20)

Фон Змее Фон Змее Фон Змее

Количество активных суставов 3,5±0,42 0 12,5±0,57 14,0±0,95 18,9±0,75 19,5 ±0,64

Функциональный класс 1,75±0,13 1,0«" 2,5±0,11 2,5±0,11 3,1±0,17 3,1±0,17

• ** р<0,001

Динамикалабораторныхпоказателей

Динамика некоторых лабораторных показателей у больных с разными вариантами системной формы ЮРА и с аллергосепсисом Висслера-Фанкони на фоне терапии ВВИГ приведена в таблице 18.

Наиболее выраженные изменения лабораторных показателей отмечались в группе больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. В этой группе происходило достоверное снижение показателей СОЭ, числа лейкоцитов крови, уменьшение нейтрофильного сдвига влево, а также повышение уровня гемоглобина. В группе больных с аллергосептическим вариантом ЮРА также было отмечено достоверное снижение этих показателей, в то время как у больных с вариантом Стилла отмечалось лишь кратковременное снижение показателей СОЭ, некоторая тенденция к снижению количества лейкоцитов.

Таблица 18

Динамика лабораторных показателей на фоне лечения ВВИГ

Показатель Аллергосепсис Висслера-Фанкони (п=26) ЮРА аллергосептнческин вариант (п=54) ЮРА вариант Стилла (п=20)

Фон 1мес Фон 1мес Фон 1мес

СОЭ (мм/час) 54,6±4,6 8,1±1.7 *** 51,5±2,6 18,2±2,3 *** 41,5 ±4,4 21,3±3,8 **

Лейкоциты (Ю'/л) 17Д±2,0 9,0±0,7 ** 16,8±2,0 9,6±0,5 *• 11,1±1,0 10,0±0,9

Нейтрофиллы (%) 81±3,1 60,0±7,3 * 80,0±3,1 67,0±2.5 * 53,0±3,7 47,0±4,2

Гемоглобин (г/л) 97,5±0,05 И $±0,03 *** 96,2±0,1 97,810,4 98,6±0,35 97,5±0,6

ЦП 0,67±0,008 0,83±0,008 • • 0,63±0,008 0,69±0,008 0,74±0,009 0,71±0,009

да 2150±106,5 1370±112,3 ** 2060*118,5 2112±112,3 2069±105,3 2150±114,5

*р<0,05 ' р<0,01 ***р<0,001

Динамика инфекционныхпроявленийу больныхсистемной формойЮРА и больных аллергосепсисомВисслера-Фанконина фонелеченияВВИГ До начала лечения с использованием ВВИГ у 35% больных отмечались признаки мочевой инфекции (несколько реже при аллергосепсисе Висслера-Фанкони) У 30% детей выявлялась хроническая стрептококковая и/или стафилококковая инфекция в виде рецидивирующего фурункулеза, панарициев и паронихий, стрепто- и стафилодермии, хронического отита, синуитов, хронического декомпенсированного тонзиллита, парапроктита Признаки стрептококковой и стафилококковой инфекции несколько чаще выявлялись у больных с вариантом Стилла (45%) У 5-ти больных на момент включения в исследование, был диагностирован сепсис на стадии инфекционно-токсического шока Кроме того, у большинства больных выявлялись маркеры кишечной, хламидийной инфекций, 96% детей имели смешанную вирусную инфекцию

Внутривенный иммуноглобулин оказал очевидное воздействие на ликвидацию признаков острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций Через месяц от начала лечения было отмечено купирование и дальнейшее отсутствие хронических стрептококковых и стафилококковых заболеваний - фурункулеза, панарициев и паронихий, стрепто- и стафилодермии, парапроктита, до этого не поддающихся терапии и рецидивирующих почти постоянно Пятерым детям переливание ВВИГ позволило купировать сепсис на стадии инфекционно-токсического шока

Динамика активности вирусной инфекции на фоне лечения ВВИГ представлена в таблице 19

Таблица 19

Динамика актив иости вирусной инфекции на фоне лечения ВВИГ

Вирусы Активность вирусной инфекции (М±т)

До лечения После лечения

КоксакиА 5,56±0,36 2,19±0,26"

Коксаки В 1,13±0,1 0,46±0,1**

Энтеровирусы 69-71 1,06±0,1 0,6±0,И

Краснухи 0,96±0,1 0,510,1»

Кори 1,06±0,1 0,6±0,1"

Цитомегалии 0,52±0,1 0,06±0,03**

Полиомиелита 0,8±0,1 0,1±0,1*

Гриппа С 0,52±0,1 0,23±0,06*

Герпеса 2,21±0,1 0,85±0,06*"

Всего 13,96±0,59 5,72±0,50***

*р<0,05 *р<0,01 ***р<0,001

На частоту и активность хламидийной инфекции достоверного влияния лечение ВВИГ не оказывало Вирусологическое обследование, проведенное до начала лечения выявило, что 96% обследованных больных с системными формами ЮРА и

аллергосепсисом Висслера-Фанкони имели смешенную вирусную инфекцию. При контрольном обследовании 30-ти пациентов отмечено достоверное снижение общего показателя морфометрической активности вирусов с 13,96±0,59 до среднего уровня 5,72±0,5 0x0,001).

Таким образом, терапия ВВИГ в дозах 0,5-1,0 г/кг на курс подавляла активность бактериально-вирусной инфекции у больных с системными формами ЮРА и аллергосепсисом Висслера-Фанкони.

Влияние внутривенного иммуноглобулина на терапиюпероральными глюкокортикоидами

Использование ВВИГ в комплексной терапии больных с системными формами ЮРА и аллергосепсисом Висслера-Фанкони имело различный эффект в разных группах, что сказалось на характере глюкокортикоидной терапии.

У больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони купирование клинико-лабораторной активности на фоне комплекса терапии, включавшей ВВИГ, позволило начать снижение ГК у 21 (75%) больных. У 5 детей (18%), не получавших ранее ГК перорально, воздержаться от их назначения и только 2 больным (7%) назначить ГК в низких дозах. В течение 6-12 месяцев после терапии ВВИГ преднизолон для перорального приема был отменен у 50% детей с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Снижение дозы преднизолона в этой группе не сопровождалось обострением заболевания или развитием синдрома отмены.

У больных с аллергосептическим вариантом ЮРА доза преднизолона была снижена у 40 (74%) детей. У 11 (20%) пациентов, не получавших ранее пероральные ГК, удалось избежать назначения преднизолона. Однако у 3 (6%) больных неполный эффект комплексной терапии, включающий ВВИГ, привел к необходимости назначения преднизолона в низких дозах 1 больному или сохранении первоначальной дозы у 2-х детей В группе больных с вариантом Стилла наблюдалась некоторая тенденция к повышению дозы пероральных ГК, в связи с активностью суставного синдрома Динамика средних доз пероральных ГК у больных с системной формой ЮРА и аллергосепсисом Висслера-Фанкони до и после лечения ВВИГ представлена в таблице 20.

Таблица 20

Динамика характера глюкокортикоидной терапии для орального приема у больных

Показатель Аллергосепсис Висслера-Фанкони (И=26) ЮРА аллергосептическнй вариант (п=54) ЮРА вариант Стплла (п=20)

Фон 6-12 мсс Фон 1-3 мсс Фон 1-Змес

Средняя доза преднизолона мг/сутки (М±т) 20,0±8,0 5,0±|Д5 **• 9,8±1,3 6,7±1,7 • 5,8±3,1 7,8±2,2

Средняя доза преднизолона мг/кг (М±т) 0,8±0,14 0,25±0,05 *** 0,4±0,02 0,26±0,02 * 0,4±0,19 0,5±0,16

*р<0,05 *р<0,001

Таким образом, лечение аллергосепсиса Висслера-Фанкони с использованием ВВИГ оказывает быстрый и отчетливый эффект, который позволяет не только купировать активность заболевания, но и отменить прием пероральных ГК или избежать назначения их у большинства больных

Лечение больных с аллергосептическим вариантом ЮРА с использованием ВВИГ надо также признать эффективным, так как оно позволяет купировать активность заболевания и начать снижение ГК, однако непродолжительность эффекта требует своевременного и адекватного назначения этим больным иммуносупрессивной терапии

У больных с вариантом Стилла эффективность ВВИГ невелика и показанием для назначения препарата при этом варианте заболевания может служить наличие персистирующей, смешанной бактериально-вирусной инфекции

Применение внутривенного иммуноглобулина подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижение активности вирусной инфекции, нормализация показателей лейкоцитов крови и лейкоцитарной формулы

Полученные результаты позволяют считать ВВИГ эффективным средством лечения системных форм ЮРА в период обострения и особенно аллергосепсиса Висслера-Фанкони

Преобладание заместительного эффекта ВВИГ над иммуносупрессивным делает обоснованным его назначение только при системных проявлениях заболевания и не обоснованным при активном суставном поражении, где требуется истинная иммуносупрессивная терапия

Лечение ювенильного ревматоидного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией Ювенильный ревматоидный артрит, как показало проведенное обследование, часто ассоциирован с хронической хламидийной инфекцией Хроническая хламидийная инфекция может быть источником постоянной антигенной стимуляции, тем самым поддерживать аутоиммунные процессы, лежащие в основе ЮРА Все это свидетельствуют о необходимости эрадикации хламидий Однако использование антибактериальной терапии оказалось эффективным только у 25% детей с ювенильным ревматоидным артритом, ассоциированным с хронической хламидийной инфекцией Попытка использования сочетаннойй терапии (Тактивином с антибиотиками) проводилась у 15 больных ювенильным ревматоидным артритом (у 6 детей с аллергосептическим вариантом ЮРА, 5 больных с вариантом Стилла и 4 больных с суставной формой ЮРА)

На фоне проведения сочетанной терапии Тактивином и антибиотиками у 12-ти из 15-ти детей (80%) отмечалось ухудшение состояния, сопровождающееся обострением суставного синдрома и повышением гуморальной активности. Эрадикация хламидийной инфекции была получена у 53% больных. Однако, несмотря на хороший эффект в отношении эрадикации хламидийной инфекции, влияние на иммунную систему оказало неблагоприятное воздействие на течение основного заболевания. У 8-ми детей (53%) отмечалось стойкое обострение основного заболевания, сопровождающееся повышением клинической и гуморальной активности. У 4-х детей обострение удалось купировать после возобновления иммуносупрессивной терапии.

Полученные результаты позволяют сделать заключение о том, что использование иммуномодуляторов при лечении ювенильного ревматоидного артрита может привести к обострению основного заболевания. Рекомендуется ограничиваться антибактериальной терапией для лечения ювенильного ревматоидного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией.

Лечение ювенильного ревматоидного артрита, ассоциированного с кишечной инфекцией

Как показало обследование детей с ювенильным ревматоидным артритом, антитела к бактериям кишечной группы в диагностических титрах определяются у 51 из 94(54%) обследованных детей с различными формами и вариантами ЮРА.

У 50-ти детей с ЮРА, у которых выявлялись антитела к бактериям кишечной группы в диагностических титрах проводилась антибактериальная терапия. В качестве антибиотика использовался амикацин (амикин), роцефин. В результате проведенной терапии у всех больных произошла сероконверсия - антител к бактериям кишечной группы в контрольных анализах (через месяц от окончания курса терапии) не выявлялись. Однако у 28% детей с суставной формой ЮРА и у 78% детей с системными формами ЮРА при обследовании в период очередного обострения (через 3-6 месяцев после проведения антибактериальной терапии) вновь были выявлены маркеры кишечной инфекции, свидетельствующие о реинфицировании.

Оценить вклад данного компонента терапии в комплексе лечения ювенильного ревматоидного артрита не представляется возможным в настоящее время и требуется отдельное исследование с целью оценки влияния антибактериальной терапии на характер суставных и внесуставных проявлений ювенильного ревматоидного артрита.

принципы терапии реактивных артритов Принципы терапии реактивных артритов у детей, ассоциированных с хламидийной инфекцией

В настоящее время отсутствуют принципы дифференцированной терапии артритов, ассоциированных с острой и хронической хламидийной инфекцией Как правило, лечение ограничивается курсами антибиотиков, длительность которых варьирует от трех дней до трех месяцев Не принимается во внимание, что хламидийная инфекция в стадии персистирования и хронизации процесса не чувствительна к монотерапии антибиотиками

Иммуномодуляторы, использование которых является патогенетически оправданным, для лечения хронической персистирующей хламидийной инфекции, в детской ревматологии практически не используются

Все вышеизложенное послужило основанием для разработки принципов дифференцированной терапии реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией На этом этапе исследования решались задачи - Оценить влияние терапии антибиотиками на активность суставного синдрома и острофазовые показатели воспаления у больных с острым и хроническим реактивными артритами, ассоциированными с хламидийной инфекцией, - Оценить влияние сочетанной терапии иммуномодуляторами и антибиотиками на показатели клинической и лабораторной активности у больных с хроническим течением реактивных артритов, ассоциированными с хронической хламидийной инфекцией, Изучить влияние терапии антибиотиками и сочетанной терапии антибиотиками и иммуномодуляторами на активность хламидийной инфекции

В это исследование было включено 80 больных Из них 30 пациентов с острым реактивным артритом, 50 - с хроническим реактивным артритом, ассоциированном с хламидийной инфекцией Средний возраст больных составил 11±0,6 лет, средняя продолжительность заболевания - 3,8±0,41 лет У больных с острым течением реактивного артритом продолжительность заболевания не превышала 6 месяцев (Таблица 21)

Таблица21

Клиническая и демогоас >ическая характеристика больных

Показатель Количество больных (п=80

Диагноз Острый реактивный артрит Хронический реактивный артрит 30 50

Пол мальчики Девочки 31 48

Возраст (годы) (М±ш) 11±06

Длительность заболевания (годы) (М±ш) 3,8±0,41

Диагноз реактивного артрита выставлялся на основании Берлинских диагностических критериев от 1996 года Хронический реактивный артрит верифицировался при продолжительности артрита свыше 6 месяцев, отсутствии клинико-рентгенологических признаков ювенильного ревматоидного артрита Маркеры хламидийной инфекции определялись до начала лечения и спустя 3-6 месяцев после окончания курса противохламидийной терапии. Все дети получали стандартную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, а также внутрисуставные пункции с введениеу ГК (по необходимости).

На первом этапе всем больным, включенным в исследование, проводилась противохламидийная терапия антибиотиками из группы макролидов. Оценка эффективности монотерапии антибиотиками осуществлялась у 30 детей с острым течением реактивного артрита (1 группа) и у 50 пациентов с хроническим течением реактивного артрита (2 группа). Динамика клинических и лабораторных данных представлена в таблице 22.

У больных с острым течением реактивного артрита до начала лечения антигены хламидий обнаруживались в соскобах с конъюнктивы у 53% больных, в соскобах с уретры - у 60%, в синовиальной жидкости - у 30% пациентов. После лечения частота выявления антигенов хламидий в конъюнктиве и уретре уменьшилась в 3 раза и составила 16% и 20% соответственно. В 2 раза снизилась частота обнаружения антигенов хламидий в синовиальной жидкости (16%).

Таблица22

Сравнительная оценка эффективности монотерапии антибиотиками при остром и

хроническ ;ом течении реактивного артрита. Группы больных

Показатель (11=80)

(М±ш) Острый РеА (п=30) Хронический РеА (п=50)

До лечения 6 месяцев До лечения 6 месяцев

Количество опухших суставов 2,5±0,18 0,93±0,13" 3,510,31 2,9Ю,3

Индекс экссудации (баллы) 2,3±0,13 0,6±0,|" 2,8±0,22 2,6310,12

СОЭ (мм/ч) 27,9±2,4 1111,07*" 24,311,9 22,511,46

Лейкоциты (10у/л) 8,8±0,33 6,2710,27 7,2Ю,54 6,4Ю,29

СРБ

отрицательный 10 25 22 25

+ 9 3 10 12

++ 9 2 12 9

+++ 2 0 6 4

ДО (мГ%) 1320±129,9 1031142,5 1321±130,| 12031121,3

АТ к хламвдиям в крови (%) 63 40 45 37

АТ к хламндиям в СЖ (%) 20 10« 35 25

АГ хламидий в СЖ (%) 30 16*» 70 58

АГ хламидий в уретре (%) 60 20*" 35 15**

АГ хламидий в конъюнктиве (%) 53 16**» 25 10"

Количество в/с пункций 2,5±0,22 0,76Ю,13" 4,2Ю,44 3,810,29

*р<0,05, ■ р<0,01, •*р<0,001

Через 3-6 месяцев после проведенного лечения отмечалось снижение активности суставного синдрома Об этом свидетельствует статистически достоверное уменьшение количества опухших суставов, индекс экссудации Снижение воспалительной активности процесса позволило значительно уменьшить количество внутрисуставных инъекций ГК Наряду с купированием суставного синдрома у больных наблюдалось снижение общей воспалительной активности, о чем свидетельствует статистически достоверное снижение СОЭ и уровня СРБ (Таблица 22) У 65% больных с острым реактивным артритом на фоне терапии антибиотиками была достигнута клинико-лабораторная ремиссия

У детей с хроническим течением реактивного артрита, эффективность терапии антибиотиками была значительно ниже После проведенного лечения достоверно снизилась лишь частота выявления антигенов хламидий в конъюнктиве Динамика изменения титра антител к хламидиям в крови, а также выявления антигенов хламидий в синовиальной жидкости и в конъюнктиве была незначительной и характеризовалась лишь тенденцией к снижению частоты их выявления Суставной синдром был купирован лишь у 23% наблюдаемых больных Проведенная терапия антибиотиками при хроническом течении реактивного артрита практически не повлияла на показатели лабораторной активности Таким образом, терапия антибиотиками являлась достоверно эффективней при остром течении реактивного артрита, в то время как при хроническом течении она была эффективна лишь в 23% случаев

Неэффективность терапии антибиотиками при хроническом течении РеА послужила основанием для проведения сочетанной терапии с использованием иммуномодулятора и антибиотика Анализ эффективности сочетанной терапии иммуномодуляторами с антибиотиками проводился у 40 больных в контролируемом рандомизированном открытом исследовании В первой группе двадцать детей получали лечение Тактивином в сочетании с антибиотиками Тактивин применялся в виде подкожных инъекций, которые проводились через день Курс лечения составил 10 инъекций препарата Антибиотик назначался перед 5-ой инъекцией Тактивина Длительность лечения антибиотиком была не менее 10 дней

Больным второй группы (п=20) проводилось лечение Ликопидом в сочетании с антибиотиками Дети младше 5 лет получали Ликопид в дозе 1 мг на прием 3 раза в сутки, дети старше 5 лет - в дозе 2 мг на прием 3 раза в сутки Длительность лечения Ликопидом составляла 21 день 7 дней приема Ликопида без антибиотиков, 10 дней приема Ликопида в сочетании с антибиотиком, 7 дней Ликопид без антибиотиков

У больных, получавших Тактивин с антибиотиками, через 6 месяцев после проведенного лечения достоверно снизилась частота выявления антител к хламидиям в

крови, а также антигенов хламидий в синовиальной жидкости и в конъюнктиве Отмечалось снижение активности суставного синдрома, об этом свидетельствует достоверное уменьшение количества опухших суставов, индекса экссудации

Наряду с клиническим улучшением, наблюдалось снижение общей воспалительной активности заболевания, что отражает статистически значимое уменьшение СОЭ и СРБ (Таблица 23)

Таблица23

Оценка эффективности терапии с использованием Тактивина и Ликопида в сочетании с антибиотиками

Группы больных

Показатель Тактивнн+антибиотнкн Ликопид+янтибиотики

(М±т) п= 20 п=20

До лечения б месяцев До лечения 6 месяцев

Количество опухших суставов 2,65±0,24 0,93±0,13" 2,75±0,36 0,8±0,24"

Индекс экссудации (баллы) 2,15±0,12 1,0940,1" 2,9±0,25 0,65±0,12"»

СОЭ (им/ч) 31,9±3,8 14±2,7" 22±2,4 12,5±1,94'

Лейкоциты (10у/л) 7,4±0,5| 6,3±0,29 6,9±1,2 6,0±0,42

СРБ

отрицательный 7 13 8 15

+ 4 3 3 1

++ 6 2 5 3

■Н+ 3 2 3 1

IgG (мг%) 1152±54,7 1162±88,1 134б±97,5 Ю50±42,1

AT к хламидиям в крови (%) 50 25" 45 20«

AT к хламидиям в СЖ (%) 25 20 30 5'«

АГ хпамндин в СЖ (%) 55 30* 65 25'

АГ хламидий в уретре (%) 35 20 40 10"»

АГ хламноий в конъюнктиве (%) 40 15... 42 10*'

Количество в/с пункций (%) 3,0±0,36 1,05±0,24" 3,35±0,36 0,55±0,1"

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001

У 55% больных с хроническим реактивным артритом на фоне сочетанной терапии Тактивином и антибиотиками была достигнута стойкая клинико-лабораторная ремиссия

Наиболее эффективной схемой терапии по результатам нашего исследования явилось сочетание Ликопида с антибиотиками Использование именно этого препарата в качестве иммуномодулятора позволило достичь клинико-лабораторную ремиссию у 78% больных с длительно текущим торпидным к проводимой терапии хроническим реактивным артритом

В результате проведенного обследования было выявлено, что терапия антибиотиками является эффективной только у больных с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией Элиминация микроорганизма, сопровождающаяся купированием суставного синдрома, достигается у 65% больных с острым реактивным артритом на фоне терапии антибиотиками

При хроническом течении реактивного артрита терапия антибиотиками являлась недостаточно эффективной и приводила к прекращению рецидивирования суставного

синдрома лишь у 23% больных Включение в комплекс терапии иммуномодуляторов позволяет активизировать иммунный ответ как клеточного, так и гуморального звена, добиться повышения эффективности фагоцитоза Использование иммуномодуляторов в комплексной терапии реактивного артрита, ассоциированного с хронической хламидийной инфекцией, является патогенетически оправданным Результаты проведенных обследований подтверждают это предположение Так, применение Тактивина в сочетании с антибиотиками приводит к повышению эффективности терапии хронического реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией, и позволяет добиться элиминации хламидий и стойкого купирования суставного синдрома у 55% больных Применение в комплексе терапии иммуномодулятора Ликопида в сочетании с антибиотиками оказывается еще более эффективным, вызывая стойкую клинико-лабораторную ремиссию у 78% больных с хроническим реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией

В целом анализ результатов, полученных в ходе настоящей работы, позволяет подтвердить роль наследственных и инфекционных факторов в развитии и поддержании иммунопатологических процессов, лежащих в основе ювенильного артрита и сделать следующие выводы

ВЫВОДЫ

1 Ювенильный ревматоидный артрит является заболеванием с наследственной предрасположенностью Об этом свидетельствуют сильные повторяемые ассоциации антигенов гистосовместимости Н1А-Б27, Н1А-ЭК5 (ЭКВ1-11), Н1А-ЭК8 фИВ1-08) с риском развития ЮРА, а также выявление «протективных» маркеров Н1А-ЭК7 (ЭИВ1-07) и Н1А-ЭК2 (ЭИВ1-15), уменьшающих риск развития этого заболевания

2 Ювенильный артрит представляет собой с иммуногенетической точки зрения непрерывный спектр патологии, а не отдельные, четко очерченные заболевания Об этом свидетельствует наличие общих маркеров предрасположенности к разным формам ЮА Антиген Н1А-В27 встречается при разных формах ЮА от 16 до 67%, при популяционной частоте 7%, Н1А-ЭК8 (ЭИВ1-08), встречается достоверно чаще у больных с ЮА (от 15 до 20%), чем в популяции (3,7%) Выделение отдельных форм и вариантов заболевания оправдано наличием специфических иммуногенетических маркеров аллергосептического варианта ЮРА - Н1А-ЭКВ1-09, олигоартрита маленьких девочек - Н1А-А2, серопозитивного полиартрита - Н1А-ЭК4 (ЭИВ1-04), ювенильного спондилоартрита -Н1А-В27

3. Аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони являются родственными, но не тождественными заболеваниями. Они имеют общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I класса - HLA-A10, -В 14, -В 16, -В27 и различаются по ассоциациям с антигенами гистосовместимости II класса. Маркеры алллергосептического варианта ЮРА HLA DRB1-08 и DRB1-09 не ассоциированы с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Монозиготность по DR антигенам, выявленная у 50% больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони является уникальной особенностью этого варианта заболевания.

4. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (преимущественно с Chlamydophlaрпеитопiaе), имеет слабую связь с ИЬА-В27. Частота этого антигена гистосовместимости составляет 19% при хроническом течении реактивного артрита и 16% при остром течении этого заболевания, ассоциированного с хламидийной инфекцией, что в 2-2,5 раза выше, чем в популяции. Наличие HLA-B27 повышает риск трансформации реактивного артрита в тяжелое аутоиммунное заболевание - ювенильный спондилоартрит, при котором частота HLA-B27 составяет, по нашим данным - 55%.

5. Наличие иммуногенетической предрасположенности и высокая степень инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли инфекции в развитии ювенильного артрита. Смешанная вирусная инфекция выявляется у 98% детей с ювенильным артритом, хламидийная инфекция - у 74%, HP у 75% обследованных. Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическим титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами. Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция хронической персистирующей инфекцией создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. При ювенильном ревматоидном артрите своевременное выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносупрессивного лечения. При реактивном артрите раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что может предотвратить дальнейшее развитие и хронизацию заболевания.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериально-вирусной инфекции. Благодаря своему заместительному и

иммуносупрессивному эффектам применение ВВИГ позволяет купировать опасные для жизни системные проявления заболевания, снизить активность процесса

8 Использование антибиотиков обеспечивает эрадикацию хламидийной инфекции только у больных с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией Антибактериальная терапия у этого контингента больных индуцирует клинико-лабораторную ремиссию у 65% больных

9 Хроническое течение реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетанной терапии иммуномодуляторами с антибиотиками Применение Тактивина в сочетании с антибиотиками, позволяет добиться элиминации хламидий и стойкого купирования суставного синдрома у 55% больных Иммуномодулятор Ликопид, в сочетании с антибиотиками, вызывает стойкую клинико-лабораторную ремиссию у 78% больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекций

практические рекомендации

Обследование детей с ювенильным артритом рекомендуется проводить с использованием иммуногенетических методов Выявление иммуногенетических маркеров позволяет уточнить диагноз и прогноз заболевания

В план обследования детей с воспалительными заболеваниями суставов целесообразно включать комплексное исследование на наличие маркеров хламидийной, кишечной, НР - инфекций

Для диагностики хламидийной инфекции необходимо использование комплекса диагностических методов Он должен включать серологическое исследование крови и синовиальной жидкости, микроскопию клеток синовиальной жидкости, соскобов эпителия уретры и конъюнктивы с использованием метода прямой иммунофлуоресценции Наиболее информативным методом выявления хламидийной инфекции является метод ПИФ клеток синовиальной жидкости, который позволяет выявить хламидиоз у 40-86% инфицированных больных Вместе с тем, использование этого метода не позволяет произвести видовую диагностику хламидий Кроме того, использование этого метода возможно только при наличии экссудативного гонита у ребенка

Серологическое исследование сыворотки крови с определением антител к хламидиям позволяет провести видовую диагностику, однако этот метод выявляет хламидийную инфекцию только у 44% инфицированных больных Комплексное исследование позволяет с высокой степенью достоверности выявить маркеры

хламидийной инфекции, определить стадию инфекционного процесса, активность хламидийной инфекции

Учитывая возможную связь системных проявлений ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони со смешанной бактериально-вирусной инфекцией, для обеспечения заместительного и иммуносупрессивного эффекта рекомендуется использование внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия

При остром реактивном артрите длительностью не более 6 месяцев, ассоциированном с хламидийной инфекцией, целесообразно проведение лечения антибиотиками (макролидами, тетрациклинами) в течение 10-14 дней

При хроническом течении реактивного артрита, длительностью более 6 месяцев рекомендуется назначение сочетанной терапии иммуномодулятором в сочетании с антибиотиками

Схема терапии, включающая использование Тактивина

I этап - Тактивин по 1мг через день в/к № 5 (10 дней)

II этап - Тактивин по 1мг через день в/к №5 + антибиотик (10 дней)

Схема терапии, включающая использованиеЛикопида

I этап - Для детей с массой менее 30 кг Ликопид по 1мгхЗ раза в день сублингвально (7 дней) - Для детей с массой тела более 30 кг Ликопид по 2мгхЗ раза в день сублингвально (7дней)

II этап - Ликопид в той же дозе + антибиотик (Юдней)

III этап - Ликопид в той же дозе (7дней)

Использование антибактериальной терапии или сочетанной (иммуномодуляторами и антибиотиками) должно проводиться до назначения иммуносупрессивной терапии, в случае, если иммуноподавляющие препараты были назначены ранее - необходима временная отмена этой терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ельяшевич В Я, Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Улыбина О В, Комаркова Н Н //Два случая ювенильного анкилозирующего спондилоартрита у девочек - Педиатрия -1986 -№1 -с 4547

2 Шахбазян И Е, Улыбина О В Жолобова Е.С. //Болезнь Бехтерева у девочек - Педиатрия -1986 -№2,-с73

3 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С., Зарецкая Ю М, Войлокова Р Я //Распределение антигенов гистосовместимости у больных ЮРА - Сб Материалы республиканской научно-практической конференции педиатров Литвы "Профилактика неинфекционных заболеваний", Вильнюс 1987, с 101-102

4 Жолобова Е.С., Шахбазян И Е, Зарецкая Ю М, Войлокова Р Я //Распределение HLA-антигенов у больных с системной формой ЮРА- В сб Материалы III Международного симпозиума по детской ревматологии -Прага -1988 -с 135-136

5 Жолобова Е.С, Шахбазян ИЕ, Зарецкая ЮМ, Войлокова РЯ, Улыбина OB //HLA -ассоциации в клинике ювенильного ревматоидного артрита- В сб Материалы Всесоюзного симпозиума "Иммуногенетические аспекты аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов" -Новосибирск -1989 -23-24

6 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Зарецкая Ю М, Улыбина О В, Войлокова Р Я //HLA -антигены у больных ЮРА и вторичным амилоидозом - Журнал «Клинической и экспериментальной медицины»-1988 -№4 - с 362-366, Ереван

7 Жолобова Е.С., Шахбазян И Е, Зарецкая Ю М, Войлокова Р Я, Улыбина О В //Прогностическое значение HLA антигенов при ЮРА "Клиническая и экспериментальная ревматология" Италия, Пиза - т 7, №4 - с 453

8 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Зарецкая Ю М, Войлокова Р Я //Иммуногенетические и некоторые средовые факторы риска развития ЮРА В сб Материалы III национального конгресса по ревматологии - София -1989 - с 209

9 Жолобова Е.С, Шахбазян ИЕ, Зарецкая ЮМ, Войлокова РЯ, Улыбина OB //Прогностическое значение HLA антигенов при ювенильном ревматоидном артрите В сб Тезисы I Международного симпозиума по детской ревматологии - Париж - 1989 - с 71

10 Шахбазян И Е, Улыбина О В, Розвадовская О С, Жолобова Е.С, Комаркова Н Н, Сушкова Н И, Поражение крупных суставов при системных формах ЮРА -"Педиатрия" -1990-№11 -С62-69

11 Жолобова Е.С., Шахбазян И Е //Иммуногенетические и социальные факторы предрасположенности к ревматоидному артриту у детей - В сб Материалы научно-практической конференции Московского общества детских врачей" - Педиатрия" - 1990 - №3 -с 100

12 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Улыбина OB //Клинико-иммуногенетическая структура ЮРА- В сб Материалы IY Всесоюзного съезда ревматологов, - Минск - 1991 - с 151-152

13 Жолобова Е.С., Баяндина ГН, Утюшева М Г, Котова ЛИ //Ревматические заболевания в раннем детском возрасте - В сб Материалы Конференции "Современные аспекты ДБСТ у детей" - Москва -1991 -с 9-10

14 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е //Иммуногенетические аспекты ювенильного ревматоидного артрита.-Веб Ревматические заболевания у детей -Москва-1994 -с 3-13

15 Шахбазян И Е, Жолобова ЕС., Улыбина OB Ювенильный хронический артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией - В сб Ревматические заболевания у детей Москва.-1994 -с 22-29

16 Шахбазян И Е, Улыбина О В, Жолобова Е.С, Ельяшевич В Я, Шишов А Я, Розвадовская О С, Сушкова Н И //К проблеме инвалидности при ЮРА - В сб Материалы конгресса педиатров России "Новые технологии в педиатрии" - 1995 - с 251

17 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е Улыбина OB// Ювенильный ревматоидный артрит при хламидийной инфекции - В сб Материалы XIII европейского конгресса по ревматологии -Амстердам - 1995 -с 342

18 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Улыбина О В, Чистякова Е Г //Роль хламидийной инфекции в развитии ювенильного хронического артрита - Детская ревматология -1995 - №1 - с 59-62

19 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Зеленская И П, Лозовская ЕС //Хроническая персистирующая вирусная инфекция у детей с ЮХА - В сб Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию А И Нестерова. - Москва - 1995 - с 89

20 Жолобова Е.С., Шахбазян И Е //Структура ювенильного ревматоидного артрита - Детская ревматология -1996 -№»1 -с9-13

21 Жолобова Е.С., Алексеева ЕЙ, Шахбазян ИЕ, Лозовская Л С, Исаева КБ //Опыт применения внутривенного иммуноглобулина в комплексном лечении системных форм ювенильного ревматоидного артрита - В сб Тезисы научно-практической конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения системных заболеваний соединительной ткани" -Москва-1996 -с 114-115

22 Жолобова Е.С., Алексеева Е И, Шахбазян И Е //Иммуноглобулин в лечении системных форм ювенильного ревматоидного артрита - В сб Тезисы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва -1996 -с 237

23 Жолобова Е.С., Е С Шахбазян И Е, Алексеева Е И. //Иммуноглобулин в лечении системных форм ювенильного ревматоидного артрита - В сб Тезисы IX Европейского конгресса ревматологов - Мадрид -1996 - с 57

24 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Исаева К Б, Худолеева Е Ю //Внутрисуставное применение дипроспана у больных с ювенильным хроническим артритом - Детская ревматология - 1996 -№3 -с7-10

25 Жолобова Е.С, Лозовская Е С, Косидеева С Г //Противовирусная эффективность внутривенного иммуноглобулина в лечении системных форм ювенильного ревматоидного артрита В сб Тезисы IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва -1997 - с 47

26 Жолобова Е.С., Шахбазян ИЕ, Алексеева Е И//Противовирусная эффективность внутривенного иммуноглобулина в лечении системных форм ювенильного ревматоидного артрита - В сб Тезисы X симпозиума Европейской Антиревматической Лиги - Вена. - 1997 -

с 87

27 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Худолеева Е Ю //Эффективность внутрисуставного введения бетаметазона при ювенильном ревматоидном артрите - В сб Тезисы X симпозиума Европейской Антиревматической Лиги - Вена - 1997 - с 86

28 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С., Исаева К Б //Частота и структура персистирующей вирусной инфекции при ювенильном ревматоидном артрите - В сб Тезисы II Всероссийского съезда ревматологов - Тула, 1997 -с 77

29 Алексеева Е И, Шахбазян И Е, Жолобова Е.С. //Эффективность внутривенного иммуноглобулина при системных формах ювенильного ревматоидного артрита - "Российский педиатрический журнал" -1998 -№4 -с 21-25

30 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С., Худолеева Е Ю //Опытлечения дипроспаном (бетаметазоном) при ЮХА и ЮРА - В сб Материалы VIII съезда педиатров России - Москва - 1998 - с 226

31 Жолобова Е.С, Исаева КБ, Лозовская Л С //Роль персистирующей вирусной инфекции в развитии ЮХА (тезисы доклада) - В сб Материалы VIII съезда педиатров России - Москва -1998 -с226

32 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Исаева К Б //Иммуноглобулин Октагам в комплексном лечении ЮРА - В сб Тезисы V Российского национального конгресса «Человек и лекарства» -Москва.-1998 -с326

33 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Худолеева Е Ю //Влияние внутрисуставного введения дипроспана на воспалительную активность при ЮРА и ЮХА - В сб Тезисы V Российского национального конгресса «Человек и лекарства» -Москва. - 1998 -с 322

34 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Исаева КБ //Внутривенный иммуноглобулин Октагам в лечении ЮРА - В сб Материалы XI симпозиума ЕИЬАР.. - Женева - 1998

35 Шахбазян ИЕ, Жолобова Е.С, Исаева КБ //Использование внутривенного иммуноглобулина (Октагам) при тяжелых формах ювенильного ревматоидного артрита - В сб Тезисы докладов Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию института ревматологии РАМН - Москва - 1998 - с 68

36 Шахбазян И Е, Жолобова Е. С, Исаева КБ //Иммуноглобулин в сочетанной терапии ювенильного ревматоидного артрита - В сб Материалы симпозиума, организованного ГУЗМ и международным фондом Охраны здоровья матери и ребенка - Москва - 1999 - с 30

37 Шахбазян ИЕ, Жолобова Е.С, Чистякова Е Г //Частота встречаемости хламидийной инфекции у детей с ювенильным хроническим артритом - В сб Тезисы II Всероссийского съезда ревматологов - Тула - 1997 -с 190

38 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С., Чистякова Е Г //Особенности клинической картины у детей с ЮХА, ассоциированного с хламидийной инфекцией- В сб Тезисы УШ съезда педиатров России -Москва -1998 -с327

39 Чистякова Е Г, Шахбазян И Е, Жолобова Е.С. //Роль хламидийной инфекции в этиологии ЮХА - В сб Материалы конференции молодых ученых России - Москва -1998 - с 285

40 Чистякова Е Г, Шахбазян И Е, Жолобова Е.С. //Оценка эффективности различных курсов сумамеда у детей с ЮХА, ассоциированного с хламидийной инфекцией- В сб Тезисы У Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва. -1998 - с 324

41 Жолобова Е.С, Чистякова Е Г, Исаева КБ //Наследственные и инфекционные факторы в развитии ювенильного хронического артрита. - В сб Тезисы Всероссийского Конгресса «Детская кардиология» - Москва - 2002 - с227

42 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Чистякова Е Г, Валиева С И //Распространенность хламидийной инфекции при ювенильных артритах - В сб Тезисы VIII Конгресса педиатров России - Москва - 2003 - с 117

43 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Чистякова Е Г, Мелешкина А В, Таберовская Е М //Частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с системными формами ювенильного ревматоидного артрита на различных режимах терапии- В сб Тезисы VIII Конгресса педиатров России -Москва -2003 -с 412

44 Алексеева Е И, Жолобова Е.С. //Реактивные артриты у детей - Вопросы современной педиатрии 2003 г - т 2 - № 1 - с 51 -56

45 Жолобова Е.С., Шахбазян И Е, Чистякова Е Г, Валиева СИ// Оценка эффективности монотерапии макролидами различных форм ювенильных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией - В сб Тезисы X Национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва,-2003 -с 185

46 Алексеева Е И, Жолобова Е.С, Чистякова Е Г, Валиева С И, Афонина Е Ю, Исаева К Б //Эффективность монотерапии антибиотиками и их сочетания с ликопидом при ювенильных артритах, ассоциированных с хронической хламидийной инфекцией- В сб Тезисы X Национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2003 - с 475

47 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Климанская Е В, Чистякова Е Г, Мелешкина А В, Таберовская ЕМ, Новикова АВ //Роль различных факторов в развитии патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта при хронических артритах у детей - Российский педиатрический журнал - 2003 - №3 - с37-40

48 Жолобова Е.С, Алексеева ЕЙ, Шахбазян И Е //Иммуноглобулин для внутривенного введения - необходимый компонент лечения тяжелого системного ювенильного артрита-Педиатрическая фармакология -2003 -т1-№3 -с 3541

49 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С, Чистякова Е Г, Мелешкина А В, Таберовская Е М, Новикова АВ //Частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с системными формами ювенильного ревматоидного артрита в зависимости от проводимой терапии - В сб Материалы Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва - 2003г - с 91

50 Алексеева Е И, Шахбазян И Е, Жолобова Е.С //Факторы неблагоприятного прогноза ювенильного ревматоидного артрита и возможности его изменения средствами лекарственной терапии - «Российский педиатрический журнал» - 2003 - №4 - с 48-52

51 Жолобова Е.С //Иммуногенетические аспекты ювенильных хронических артритов -«Педиатрия» Приложение №3 «Современные проблемы профилактической педиатрии» - 2003 с 25-30

52 Чистякова Е Г, Жолобова Е.С //Роль хламидийной инфекции в развитии артритов у детей -«Педиатрия» Приложение №3 «Современные проблемы профилактической педиатрии» - 2003 -с 30-34

53 Алексеева ЕЙ, Шахбазян ИЕ, Жолобова Е.С //Принципы патогенетической терапии тяжелого ювенильного ревматоидного артрита- «Педиатрия» Приложение №3 «Современные проблемы профилактической педиатрии» - 2003 - с 52-58

54 Шахбазян И Е, Жолобова Е.С //Аллергосептический синдром в практике ревматолога-педиатра (Дифференциальный диагноз, клиника, принципы терапии) Российский педиатрический журнал -2003-№5 -с 25-29

55 Жолобова Е.С, Шахбазян И Е, Валиева С И. //Распространенность и структура инфицированности бактериями кишечной группы детей с различными формами ювенильных

артритов В сб Материалы IX Конгресса Педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва - 2004 - с 464

56 Жолобова Е.С. //Реактивный артрит - Кардиология и ревматология детского возраста. - Под редакцией Г А Самсыгиной - Москва - Мед практикам -2004 -с 601-621

57 Алексеева Е И, Жолобова Е.С., Чистякова Е Г, Валиева С И //Принципы терапии реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, у детей - Вопросы современной педиатрии - 2004 - тЗ - №4 - с 28-34

58 Мартынова В Р, Колкова H И, Зигангирова H А, Жолобова Е. С, Чистякова Е Г, Валиева СИ // Ассоциация Chlamydophila pneumoniae с развитием ювенильного артрита -V Европейское Совещание Общества по изучению хламидиоза - 2004 - Будапешт - р 202

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЮА - ювенильный артрит

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

РеА - реактивный артрит

ХРеА - хронический реактивный артрит

ЮСА - ювенильный спондилоартрит

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

РФ - ревматоидный фактор

^О - иммуноглобулин О

ФНО - фактор некроза опухоли

НР ■ НексоЪа^ег Ру1огу

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ГК - глюкокортикоиды

ПИФ - реакция прямой иммунофлуоресценции РНИФ - реакция непрямой иммунофлуоресценции ПЦР - полимеразная цепная реакция ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

Заказ № 613 Подписано в печать 21.10.04 Тираж 100 эю Усл.'п л. 2,9

ООО "Цифровичок", тел. 741-18-71,505-28-72 • vmwcfr.ru | *

16ФЕ9&5\ 7 15СЗ

Актуальность проблемы

Ювепильными артритами (ЮА) страдает около 0,1% детского населения. В настоящее время в Российской Федерации, как и во всем мире, наблюдается тенденция к неуклонному росту распространенности ревматических болезней, в том числе хронических артритов у детей. В 2003 году распространенность ревматических заболеваний составила 170,7 на 100.000 детей до 18 лет (Баранов А.А., Алексеева Е.И., и др. 2003г., Кузьмина H.H., 2003). В структуре заболеваемости на первом месте стоят реактивные артриты (РеА), на втором ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА).

Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении ЮА, этиология и патогенез их во многом остаются неясными (J.T.Cassidi., R.T.Petty, 2002, Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2004). Накоплены данные, свидетельствующие о роли наследственных, генетических и средовых факторов в развитии ЮА (Glass D.N. 1999, Albani S., 1994., Lang B.A., 1998). Определен тип наследования ювенильного артрита - мультифакториальный. В развитии ювенильных артритов предполагается участие и взаимодействие большого числа различных факторов - средовых и наследственных (Cassidi J.T., Petty R.E. 2002, Glass D.N., Gianini E.H 1999, Southwood T.R., Gaston J.S 1993, Lang B.A., Shore A: 1990, Prier A.M 2001).

В то время как для некоторых ревматических заболеваний выявлена связь с инфекциями - (для острой ревматической лихорадки, реактивного артрита, болезни Лайма) для ювенильного ревматоидного артрита этиологическое значение инфекции предполагается, однако оно до сих пор не доказано. Отсутствие окончательного представления об этиологии ЮА создает ряд проблем в вопросах классификации ювенильных артритов, их профилактики и лечения.

Ювенильные артриты представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по клинической картине, течению, чувствительности к терапии и исходам. Изучение природы хронических артритов, особенностей клиники и лабораторных показателей позволило к настоящему времени выделить определенные нозологические формы ювенильного артрита.

Современные классификации включают: Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС), ювенильный спондилоартрит (ЮСА), реактивный артрит, болезнь Рейтера, псорнатическую артропатию (ПсА). Большое разнообразие нозологических форм и вариантов течения ювенильных артритов, отсутствие знаний этиопатогенеза для большинства случаев ЮА, приводит к тому, что структура данной патологии постоянно меняется. Нет единства в классификациях ювенильных артритов в Европейской и Американской ревматологических ассоциациях (Prier A.M. - 1996, Cassidy J.T., Levinson J.E., Bass J.С. - 1996, Fink C.W. - 1995). Все они отличаются от Международной классификации болезней X пересмотра. Принятая в Дурбане в 1997г. классификация хронических артритов, с введением нового, объединяющего хронического артриты, термина - ювенильный идиопатический артрит, по-видимому, также не является окончательной (Petty R.E., Southwood T.R., Braun J.-1998). Отсутствие единой классификации ювенильных артритов, безусловно, свидетельствует о большом количестве разнообразных факторов, участвующих в развитии ЮА - наследственных и средовых. Только выявление конкретных причин их развития (в совокупности и взаимодействии) для всех вариантов ювенильного артрита позволит окончательно оформить классификацию этой патологии.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - наиболее часто встречающееся заболевание из группы хронических артритов. ЮРА, согласно современным представлениям, является заболеванием, в основе которого лежит иммунная аутоагрессия, развивающаяся в ответ на чужеродные антигены или измененные, иод воздействием инфекционных факторов, собственные белковые структуры, IlLA-антпгены. ЮРА сам по себе также представляет собой гетерогенную группу, в которой выделяют различные формы и варианты течения.

Традиционно принято выделение системных (суставно-висцеральных) и суставных форм. Наиболее тяжело протекают системные формы ЮРА, особенно аллергосеитический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанконн. Выделение аллергосеиснса Внсслера-Фанкони, как отдельной нозологической формы дискутируется до настоящего времени. Ряд ведущих ревматологов рассматривает это заболевание как вариант системной формы ЮРА с отсроченным суставным синдромом (Cassidi J.T., Petty R.E. - 2002), моноцикличекое течение системной формы ЮРА (Shneider R., Laxer R.M. - 1998, Shneider R., Laxer R.M. - 1999), ревматоидоподобное заболевание.

Для аллергосептического варианта системной формы ЮРА характерно острое начало с фебрильной лихорадкой, пятнисто-папулезными высыпаниями на коже, полисерозитом, кардитом, пневмонитом, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией. Гематологические изменения характеризуются гиперлейкоцитозом до 30 тыс, выраженным нейтрофильным сдвигом, анемией, птертромбоцитозом, повышением СОЭ до 60-80 мм/час. В дебюте суставной синдром может присутствовать в виде артралгнй, нестойких артритов, с развитием в дальнейшем олигоартритов и ограниченных полиартритов. Особенности клинико-гсматологнческой картины с большой степенью вероятности позволяют предполагать в развитии этого варианта заболевания участие бактериально-вирусной инфекции (Шахбазян И.Е.1979, 2002)

Ведущую роль инфекции можно предположить и в возникновении аллергосенсиса Висслера-Фанкони. Его основным клиническим отличием от аллергосептического варианта ЮРА является отсутствие стойкого прогрессирующего суставного синдрома. У ряда больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони имеется возможность выхода в стойкую, длительную клинико-лабораторную ремиссию, а возможно и в полное здоровье. В то же время, у других больных с этим же заболеванием через нескольких месяцев, а иногда и лет происходит трансформация в аллергосегггичесюш вариант ЮРА. Окончательно роль инфекции в возникновении и поддержании аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони не изучена. Выявление связи с инфекцией позволит проводить раннюю, адекватную этиотропную терапию и возможно предотвратить трансформацию аллергосепсиса Висслера-Фанкони в тяжелый ЮРА.

До настоящего времени проведение дифференциальной диагностики этих состояний в дебюте практически невозможно, нет маркеров, позволяющих прогнозировать течение аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА. Выявление иммуногенетических ассоциаций с этими заболеваниями позволило бы подтвердить или отвергнуть единство аллергосепсиса

Висслера-Фанкони и ЮРА, прогнозировать течение патологического процесса, более адекватно проводить терапию этих заболеваний.

Вариант Стилла существенно отличается от аллергосептического варианта ЮРА. Для него характерно подострое начало с полиартритом или с генерализованным суставным синдромом, активностью пролиферативных процессов и быстрым развитием деформаций, контрактур и инвалидизации больных. Из внесуставных проявлений отмечаются гепатосиленомегалия, лимфаденопатия, реже (у маленьких детей) - кардит, полисерозит. Гематологические изменения сводятся к умеренному лейкоцитозу, анемии, повышению СОЭ. Несмотря на четкое клиническое отличие аллергосептического варианта от варианта Стилла - разделение их признается далеко не всеми ревматологами. Предложенное Jacobs P.R разделение системной формы . на варианты с олигоартритом в дебюте и полиартритом не нашло широкой поддержки и редко учитывается в современных классификациях. Определение клинико-иммуногенетических особенностей этих вариантов позволит подтвердить необходимость разделения этих вариантов течения системного ЮРА.

Иммуногенетические особенности ЮРА и его отдельных вариантов довольно хорошо известны. Выделяют олнгоартрит мальчиков старшего возраста, ассоциированный с HLA-B27, олнгоартрит маленьких девочек, с частым обнаружением АНФ и риском развития ревматоидного увеита, ассоциированного с IILA-B2 и DR5 антигенами (Murray K.J., Moroldo M.B. - 1999, Oen К., Petty R.E -1982, Prieur A.M. - 1987), полиартрит старших девочек, серонозитивный по РФ, маркером которого является IILA-DR-4 (Moore T.L., Oldfather J.W., Osborn T.G. -1984, Vehe R.K., Begovich A.B., Nepom B.S. - 1990). Иммуногенетические маркеры системных форм ЮРА выявляются не столь четко,

Несмотря на обилие иммуногенетических исследований, проведенных у больных ЮРА в мире, в России такие обследования единичны (Иванова II.В, Рахимов С.А., 1989). В то же время известно, что различные расы и национальности имеют отличия в распределении HLA антигенов, и у различных этнических групп определяются собственные ассоциации ряда заболеваний с антигенами гистосовместимости.

Роль инфекции в развитии различных нозологических форм ЮА изучена недостаточно, особенно в отношении ЮРА, несмотря на предположение о провоцирующем и даже этиологическом значении инфекционных факторов. До настоящего времени недостаточно изучена даже связь ЮРА с так называемыми «артритогенными инфекциями» - хламидиозом, кишечными (сальмонеллезом, дизентерией, иерсиниозом и др.). Связь ЮРА с вирусными инфекциями изучалась выборочно (Pritchard M.N., Mattehews N., Munro J - 1989, Norton J.J., Miller L.S., Tucher L.B. - 1993, Olivera S.A., Brando A.B. - 1996, Лозовская E.C. - 1996).

Недавно было показано, что инфицирование хламидиями больных ЮРА, влияет на течение самого заболевания, в первую очередь на характер суставного синдрома (Чистякова Е.Г. - 1998). В то же время нет четкого представления о необходимости лечения так называемых «артритогенных» инфекции у больных ЮРА, в случае их выявления.

Ранее не оценивался эффект антибактериальной терапии при различных вариантах ЮРА, ассоциированных с хроническими персистирующимн инфекциями. В то же время теоретически можно предположить, что инфекция играет не только триггерную роль в развитии aprpirroB, но и поддерживает аутоиммунный процесс, лежащий в основе развития ЮРА. В последние годы некоторые известные ревматологи вновь возвращаются к поиску инфекционной причины развития ревматоидного артрита (Postepski J., Opoka-Winarska V - 2003, Toivanen P. - 2003). ;

Реактивные артриты, и в том числе болезнь Рейтера - становятся все более частой патологией в детском возрасте. Только у части больных РеА заканчивается выздоровлением. У большинства больных происходит рецидивирование артрита, трансформация в хронические формы РеА, ЮСА, ПсА, возможно в ЮРА (Kanakodi-Tsakalidou F., Pratsidou-Gertsi P., Perdalos G. - 1998). Причины хронизации РеА, трансформации в другие заболевания недостаточно изучены.

Хорошо известна связь кишечных и урогенетальных инфекций с развитием реактивных артритов, особенно у взрослых пациентов. К этиологичеким факторам реактивного артрита относят урогенитальную инфекцию, вызванную Chlamydia Trachomatis, уреагтлазмой а также гоннорею. Этиологическим фактором иостэитероколитичекского реактивного артрита являются Yersinia (Tacciti G,

Trapani S. - 1994), Salmonella (Samuel M.P., Zwillish S.I I. - 1994), Shigella (Davies N.E., Haverty J.R. - 1969), кампилобактер (Johnsen K. - 1983).

До середины XX века в структуре реактивных артритов преобладали постэнтероколитические реактивные артриты. В последнее время, в условиях эпидемии, вызванной хламидийной инфекцией, в структуре реактивного артрита все большую долю стали составлять артриты, ассоциированные с хламидийной инфекцией (Braun J., Laiko S., Treharne J.-1994, Taylor-Robinson D., Thomas В., Rooney M -1998, Чистякова Е.Г.- 1998, Schumacher II.R-2002).

В этиопатогенезе реактивных артритов основное значение придается не только инфекции, но и наследственной предрасположенности, но истинный характер взаимоотношений макро и микроорганизма все еще не решен. Антиген гистосовместимости HLA-B27 выявляется у 60-90% больных реактивным артритом и болезнью Рейтера, связанным с кишечными инфекциями и Chlamydia Trachomatis. Было обнаружено, что антитела к ряду микроорганизмов перекрестно реагирует с IILA - В27. Это объясняется феноменом молекулярной мимикрии, согласно которой, белки клеточной стенки ряда кишечных бактерий и хламидий, имеют структурное сходство с отдельными участками молекулы HLA-B27. Допускается, что перекрестно реагирующие антитела способны оказывать повреждающее действие на собственные клетки организма, которые экспрессируют достаточное для этого число молекул HLA-B27. С другой стороны считают, что такое перекрестное реагирование может препятствовать осуществлению адекватного иммунного ответа, , способствуя персистированию и хронизации инфекции.

Особенностью хламидийной инфекции является внутриклеточное наразитирование, широкий спектр способов заражения, что и объясняет распространение этой инфекции (Гранитов В.М. - 2002). Восприимчивость к хламидиям всеобщая, после перенесенной инфекции стойкого иммунитета не возникает. Особенностью хламидий является существование их в двух формах - в виде ретикулярных и элементарных телец. При этом выработка антител и фагоцитоз возможен только тогда, когда хламидии находятся в стадии элементарных телец в межклеточном пространстве. Когда хламидии находятся в стадии ретикулярных телец внутри клетки, они абсолютно недоступны для антител, лимфоцитов и макрофагов. Хламидин имеют также способность формировать L-формы, под воздействием неадекватных доз антибиотиков и антибиотиков, к которым хламидин оказываются нечувствительны. Неадекватный иммунный ответ у предрасположенных лиц и особенности жизненного цикла самой хламидин приводят к развитию хронической, персистирующий хламидийной инфекции, поддержанию воспалительного процесса, в том числе и в суставах (Панасюк А.Ф., Солдатова С.И., Шубин C.B. - 1998, Beutlcr A.M., Whittum-Hudson J.А. - 1994, Schumacher H.R. - 2000). Эти особенности хламидийной инфекции обусловливает чрезвычайные трудности в лечении реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией.

Предлагаемые схемы лечения реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией, варьируют от нескольких дней антибактериальной терапии до многомесячного лечения антибиотиками в сочетании с иммуномодулирующими средствами (Handsfield II., Ronald А.-1992, Yli-Kerttula T., Luukkainen F.-2001, Коровина I I.A.-1997). В настоящее время отсутствуют четкие схемы адекватной терапии хронического реактивного артрита и болезни Рейтера, ассоциированного с хламидийной инфекцией. Монотсрапия антибиотиками в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. При хроническом течении хламидиоза имеются данные об эффективности иммуномодуляторов, таких как, Тактивин, Ликопид, Полиоксидиний. Однако возможность использования иммуномодуляторов при остром и хроническом реактивном артрите у детей еще недостаточно изучена.

Представляет интерес вопрос о необходимости и возможности лечения хдамидийной инфекции у больных ЮРА с использованием иммуномодуляторов.

Большое значение имеет определение прогноза ЮРА, так как заболевание у большинства больных приводит к инвалидности, нарушению качества жизни, социальной дезадаптации. Уточнение прогноза может дать изучение иммуногенетических маркеров прогноза ЮРА, РеА и других хронических артритов детского возраста.

Таким образом, актуальность изучения вопросов иммуногенетической предрасположенности к ЮХА и роли инфекционных факторов в развитии и поддержании хронических артритов у детей определяется следующими факторами:

-ЮРА и РеА - являются достаточно частыми заболеваниями детского и подросткового возраста, в последние годы отмечается неуклонный рост этой патологии, особенно реактивных артритов;

-ЮРА чрезвычайно гетерогенная группа заболеваний, до настоящего времени нет единой классификации ЮРА, отражающей все многообразие вариантов этой патологии, иммуногенетические маркеры отдельных вариантов течения ЮРА могут помочь в ре - классификации структуры ЮРА.

- Остается актуальным вопрос о выделении отдельных вариантов системной формы ЮРА. Предложенное ранее разделение системной формы ЮРА на аллергосептического варианта и вариант Стилла признается далеко не всеми ревматологами. Необходимость выделения вариантов системной формы ЮРА может быть подтверждено нммуногенетнческими исследованиями. Вопрос о нозологической обособленности аллергосепсиса Висслера-Фанкони также может быть решен с использованием имуногенетических методов.

-Незнание этнологии ЮРА делает невозможным проведения этиотроиной терапии, полного излечения детей от этой болезни, осуществления направленной профилактики;

-До настоящего времени нет четкого представления о роли инфекции в развитии и поддержании аутоиммунных процессов, лежащих в основе ЮРА.

-Внутривенный иммуноглобулин является препаратом, обладающим как заместительным, так и иммуносупресснвным эффектом, что позволяет предложить его в комплексной терапии системных форм ЮРА.

-Отмечается рост реактивных артритов среди детей и подростков, есть данные о том, что изменилась причина развития РеА, на смену ностэнтероколитическим пришили реактивные артриты, связанные с хламидийной инфекцией. Однако до настоящего времени нет данных об иммуногенетических ассоциациях, связи с HLA В27 реактивных артритов, связанных с Chlamydophila Pneumoniae

-Лечение РеА, ассоциированных с хламидийной инфекцией проводится с использованием аэтибиотиков от нескольких дней до 3-6 месяцев непрерывной антибактериальной терапии. Необходима разработка принципов терапии ЮХА, ассоциированных с хламидийной инфекцией.

-Особенность жизненного цикла хламидий, иммуногенетическая предрасположенность к перекрестным аутоиммуным реакциям у больных с РеА приводит к тому, у значительной части больных РеА приобретает хроническое течение, несмотря на проводимую антибактериальную терапию

-Иммуиомодуляторы, используемые в случаях развития хронической нерсистирующей хламидийной инфекции, в ревматологической практике ранее практически не применялись. Предложенные ранее в клинике детских болезней схемы терапии с использованием иммуномодуляторов (Чистякова Е.Г. 1998, Алексеева Е.И. -2002) требуют дифференцированной оценки эффективности и побочных эффектов при различных вариантах ювенильных артритов. Необходимо оценить возможность использования иммуномодуляторов при ЮРА, ассоциированном с хламидийной инфекцией, присоединение которой усугубляет течение основного заболевания.

-Необходимо выявить причины трансформации РеА в хронический артрит, ювенильный снондилоартрит, ЮРА определить роль перенесенной или персистирующей инфекции, клинических и иммуногенетических особенностей в предрасположенность к трансформации РеА в хроническую форму заболевания.

Разработке указанных проблем и посвящена настоящая работа.

Цель исследования: Оценить роль наследственных (иммуногенетических) и средовых (инфекционных) факторов в развитии и поддержании ювенильных артритов. Разработать принципы терапии ювенильных артритов с учетом выявленных инфекций.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Выявить иммуногенетические маркеры различных форм и вариантов ювенильного артрита (ювенилыюго ревматоидного артрита, реактивного артрита, ювенильного спондилоартрита) у детей в российской популяции. Предложить клинико-иммуногенетическую группировку ювенильных артритов.

2. Определить частоту хламидийной, кишечной, гел и кобактерной инфекции у больных с различными формами и вариантами ювенилыюго артрита.

3. Определить частоту и активность вирусной инфекции у больных с различными вариантами ювенильного артрита.

4. Оценить возможную роль инфекционных факторов в развитии и поддержании ювенильных артритов.

5. Дать теоретическое обоснование необходимости проведения этиотропного и патогенетического лечения инфекций в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита

6. Разработать тактику лечения реактивного артрита в зависимости от стадии инфекционного процесса выявленной инфекции

Научная новизна

Впервые на большой группе больных ювенильным артритом (230 пациентов) выявлены маркеры ювенильного артрита- НЬА-В27, 011-5(011В1-11) в российской популяции. Определены иммуногенетические ассоциации с отдельными формами и вариантами течения ювенильного артрита.

Впервые выявлены клинико-иммуногенетические особенности аллергосепсиса Висслера-Фанконн, нозологическая обособленность которого дискутируется до настоящего времени. Было обнаружено, что аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони имеют некоторые общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I класса- НЬА-А10, -В 14, -В 16, -В27. Среди антигенов гистосовместимости II класса общим маркером для аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосептического варианта ЮРА был только 011В1-П. Ассоциации с ОЯВ1-08 и 011В1-09 характерные для аллергосептического варианта ЮРА, не выявлялись при аллергосепсисе Висслера-Фанкони. У больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони была обнаружена высокая частота монозиготности по Э11 антигенам, являющаяся уникальной особенностью этого варианта заболевания. Полученные данные подтверждают родственность, но не тождественность этих патологий.

Подтверждены иммуногенетические ассоциации олигоартрита маленьких девочек с НЬА-А2; серопозитивного полиартрита - с О114(ОК.В1-04), ювенильного спондилоартрита - с Г1ЬА-В27 у больных российской популяции.

Впервые проведено иммуногенетическое обследование группы детей с реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Выявлена слабая связь реактивного артрита, ассоциированного с инфекцией, вызванной с Chlamydophila Pneumoniae с HLA-B27.

Впервые показана высокая частота ннфицированности больных различными формами ювенильного артрита. Хламидийная инфекция при комплексном обследовании выявлялась у 74% детей с ювенильным артритом. У больных с системным ювенильным ревматоидным артритом хламидииная инфекция определялась в 55% случаев, при суставной форме ЮРА - в 83% случаев. Частота выявления хламидийной инфекции при реактивном артрите составляла 88-89%.

Впервые была показана высокая частота инфекции, вызванной с Chlamydophila Pneumoniae у больных с ювенильным артритом. При серологическом обследовании крови антитела к хламидиям выявлялись у 41% обследованных больных. Антитела к Chlamydia Trachomatis определялись только у 12% детей, в то время как антитела к с Chlamydophila Pneumoniae определялись у 36% обследованных. Одновременное выявление антител к Chlamydophila Pneumoniae в крови и антигенов хламидий . в синовиальной жидкости свидетельствует о возможной роли этого вида хламидий в развитии и поддержании воспалительного процесса в суставах.

Установлено, что инфицированность бактериями кишечной группы характерна не только для больных с реактивным артритом, но и для детей с ювенильным ревматоидным артритом. Частота выявления антител к бактериям кишечной группы составила от 33% при реактивном артрите до 70% - при аллергосептическом варианте ЮРА.

Впервые у больных с ювенильными артритами обнаружена высокая степень инфицировапности вирусами по результатам вирусологического обследования методом РНИФ клеток осадка мочи. Выявлены некоторые различия в структуре инфицировапности вирусами в зависимости от формы заболевания.

У больных с вариантом Стилла частота вируса Коксаки AI была достоверно выше, чем у больных с аллергосептнческим вариантом ЮРА., частота вируса Коксаки А2 была достоверно выше у больных с хроническим течением реактивного артрита, а частота вируса Коксаки' A4 была достоверно выше у больных с суставной формой ЮРА. Антигены вируса Коксаки В достоверно реже выявлялись у больных с реактивным артритом, а также у больных с аллергосептическим вариантом ЮРА.

Установлено, что 81% детей с ювенильными артритами инфицированы Helicobacter pylori, что объясняет высокую частоту (29%) эрозивных и язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Установлено что использование ВВИГ в дозе 0,5-1 г/кг/на курс подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижение активности вирусной инфекции, нормализация показателей лейкоцитов крови и лейкоцитарной формулы.

Выявлено, что монотерагшя антибиотиками является эффективной у больных лишь с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией и мало эффективной у больных с хроническим течением реактивного артрита на фоне перснстирующей хламидийной инфекции.

Показано, что использование иммуномодуляторов (Тактивина, Ликонида) в комплексе терапии хронического реактивного артрита, ассоциированного с перснстирующей хламидийной инфекцией, является патогенетически оправданной и в 2,5-3 раза эффективнее, чем монотерапия антибиотиками.

Теоретическая значимость

Фактические данные и сделанные на их основе заключения позволили оценить вклад иммуногенетических и инфекционных факторов в развитии и поддержании ювеиильного артрита, сформулировать и обосновать принципы терапии ювенильных артритов с учетом имеющейся инфицированности.

Выявленные ассоциации с антигенами гистосовместимости позволили предложить использование HLA-антигенов в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных форм и вариантов течения ювенильного артрита. Иммуногенстические маркеры дополняют классификацию ювенильных артритов, и могут использоваться как дополнительные прогностические критерии заболевания.

На основании выявленных клинико-иммуногенетических особенностей аллергосеисис Висслера-Фанкони может рассматриваться как отдельное заболевание или как отдельный вариант ювенильпого артрита, имеющий как общие факторы этионатогенеза, так и отличия, позволяющие при этой форме заболевания предотвратить его дальнейшую трансформацию в тяжелую форму ЮРА.

Данные, полученные в результате проведенного иммуногенетического исследования, позволяют рассматривать ювенильный артрит как непрерывный спектр патологии, а не отдельные, четко очерченные варианты заболеваний.

Высокая частота инфицирования так называемыми «артритогенными» бактериями, а также смешанная вирусная инфекция у больных с разными формами ювенильных артритов указывает на возможную роль этих возбудителей инфекции если не в развитии, то в поддержании хронического воспалительного процесса в суставах.

Высокая частота ннфицированности больных, продемонстрированная в настоящем исследовании свидетельствует об особенностях иммунного ответа у детей с ювенильным артритом.

К принципам терапии ювенильных артритов, ассоциированных с бактериальной и вирусной инфекцией, относятся:

1. Разработка дифференцированной терапии с учетом выявленных инфекций, а также формы, варианта и степени активности ювенильпого артрита.

2. Проведение антибактериальной терапии с учетом выявленных инфекций, чувствительности флоры и стадии инфекционного процесса до назначения иммуносупрессивных препаратов.

3. Использование ВВИГ в дозах 0,5-1г/кг на курс в комплексе терапии аллергосептического варианта ЮРА и аллергосепсиса Висслера-Фанкони с заместительной целыо. Преобладание заместительного эффекта ВВИГ над иммуносуирессивпым делает обоснованным его назначение только при системных проявлениях заболевания и не обоснованным при активном суставном поражении, где требуется истинная иммуносупрессивная терапия. Использование ВВИГ при варианте Стилла показано лишь при наличии активной смешанной интеркурентной инфекции.

4. Эрадикационная противохламидийная терапия у больных ЮРА должна проводится антибактериальными препаратами. Использование иммуномодуляторов у больных ЮРА приводит к трудно контролируемому обострению основного заболевания.

5. Острый реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией, является показанием для проведения терапии антибиотиками - макролидами итетрациклинами (у детей старше 10 лет).

6. Хроническое течение реактивного артрита на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетаниой терапии иммуномодуляторами (Тактивин, Ликоиид) и антибиотиками -макролидами, тетрациклинами (у детей старше 10 лет).

• 7. У больных с любыми формами и вариантами ЮА и наличием серологических маркеров кишечных инфекций показано назначение антибиотиков (аминогликозидов).

Проведение антибактериальной терапии должно предшествовать назначению иммуносупрессивных препаратов. В случае, если ребенок уже получает иммуносупрессивную терапию, на время проведения антибактериальной терапии проводится временная отмена базисной терапии.'

Практическая значимость . Сформулировано и обосновано использование иммуногенетических маркеров в качестве дополнительных диагностических критериев отдельных вариантов и форм ювенильного артрита, аллергосеисиса Висслера-Фанкони.

Показано значение инфекционных факторов, имеющих возможную триггерную и поддерживающую роль в развитии артритов у детей.

Предложен и апробирован комплекс обследований, позволяющий выявить инфицирование хламидиями, бактериями кишечной группы, ЕР у больных ювенильным артритом.

Обосновано и апробировано применение внутривенного иммуноглобулина при системных формах заболевания, с учетом заместительного и иммуносунрессивного эффектов препарата с целью оптимизации лечения системных, торпидпых к традиционной терапии, форм системного ЮРА.

Использование данного метода терапии позволяет купировать аллергосеитическии синдром без использования высоких доз перорального нреднизолона, предотвращает риск развития инфекционных осложнений на фоне лечения иммуносупрессивными препаратами.

Разработано и апробировано дифференцированное использование различных схем терапии хронической хламидийной инфекцией у детей, в зависимости от формы и варианта ювенилыюго артрита.

В целом разработана программа обследования и лечения больных ювенильным артритом, направленная на выявление и эрадикацию инфекций, способных провоцировать и поддерживать иммунопатологические процессы, лежащие в основе заболевания.

Положения, выносимые на защиту

1. Иммуногепетические исследования подтверждают наследственную предрасположенность к ювенильному артриту, отдельным нозологическим формам и вариантам течения ювенилыюго ревматоидного артрита. С иммуногенетической точки зрения нет отдельных, четко очерченных, вариантов заболевания существует непрерывный ряд патологии, называемой ювенильным артритом.

2. Иммуногепетические особенности подтверждают близость, но не тождественность аллергосепсиса Висслера-Фанкони и аллергосентического варианта ЮРА, что объясняет различия в течении и прогнозе этих патологий.

3. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (особенно с с Chlamydophila Pneumoniae), имеет более слабую связь с HLA-B27, чем постэнтероколитические реактивные артриты.

4. У больных ювенильным артритом выявляется высокая степень инфицированности смешанной вирусной инфекцией - у 98%, хламидийной инфекцией - у 74%, HP - у 75%». Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическом титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами.

5. Наличие иммуногенетической предрасположенности и высокая частота инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли хламидийной, кишечной, вирусной и ЯР-инфекции при ювенильном артрите.

Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция хронической персистирующей инфекцией создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. Раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что предотвращает дальнейшее развитие и хронизацию реактивного артрита. При ювенильном ревматоидном артрите выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносунрессивного лечения.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериальной и вирусной инфекции, о чем свидетельствует купирование клинически выраженных проявлений инфекции, снижает клиническую активность самого заболевания.

8. Проведение монотерапии антибиотиками острого реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией, является эффективным у 65% детей. При хроническом течении реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции, монотерапия антибиотиками является эффективной только у 23% больных. При этом варианте заболевания патогенетически оправдано и клинически в 2,5-3 раза более эффективно использование сочетанной терапии иммуномодуляторами (Тактивина, Ликопида) и антибиотиками.

Внедрение

Основные научные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в научной и практической деятельности специализированного отделения по изучению ювенильных хронических артритов у детей клиники детских болезней ММА им И. М. Сеченова.

Результаты работы используются в педагогической работе курса по детской ревматологии кафедры ревматологии при ФППОВ ММА им И.М. Сеченова.

Результаты работы используются также в педагогической работе кафедры детских болезней и включены в курс преподавания педиатрии для студентов, интернов, клинических ординаторов, слушателей ФПК.

ВЫВОДЫ

1. Ювенильный ревматоидный артрит является заболеванием с наследственной предрасположенностью. Об этом свидетельствуют сильные повторяемые ассоциации антигенов гистосовместимости НЬА-В27, 1И.А-1Ж5 (011В1-11), НЬА4Ж8 (ОЯВ1-08) с риском развития ЮРА, а также выявление «протективиых» маркеров НЬА-ОЯ7(ОЯВ1-07) и НЬА-ГЖ2(В1Ш1-15), уменьшающих риск развития этого заболевания .

2. Ювенильный артрит представляет собой с иммуногенетической точки зрения непрерывный спектр патологии, а не отдельные четко очерченные заболевания. Об этом свидетельствует наличие общих маркеров предрасположенности к ЮА. Антиген НЬА-В27 встречается при разных формах ЮА от 16 до 67%, при популяционной частоте 7%, HLA-DR8 (DRB1-08), встречается достоверно чаще у больных с ЮА (от 15 до 20%), чем в популяции (3,7%). Выделение отдельных форм и вариантов заболевания иммуногенетически оправдано наличием специфических маркеров: аллергосепсиса Висслера-Фанкони- IILA-DRB1-01, аллергосептического варианта ЮРА - HLA-DRB1-09, олигоартрита маленьких девочек - HLA-A2; серопозитивного полиартрита - IILA-DR4(DRBl-04), ювенильного спондилоартрита - IILA-B27.

3. Аллергосептический вариант ЮРА и аллергосепсис Висслера-Фанкони являются родственными, но не тождественными заболеваниями. Они имеют общие маркеры среди антигенов гистосовместимости I класса - IILA-A10, -В 14, -В 16, -В27 и различаются по ассоциациям с антигенами гистосовместимости II класса. Маркеры алллергосеитического варианта ЮРА IILA DRB1-08 и DRB1-09 не ассоциированы с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Монозиготность по DR антигенам, выявленная у 50% больных с аллергосепсисом Висслера-Фанкони является уникальной особенностью этого варианта заболевания.

4. Реактивный артрит, ассоциированный с хламидийной инфекцией (преимущественно с Chlamydophila pneumonia), имеет слабую связь с HLA-B27. Частота этого антигена гистосовместимости составляет 19% при хроническом течении реактивного артрита и 16% при остром течении этого заболевания, ассоциированного с хламидийной инфекцией, что в 2-2,5 раза выше, чем в популяции. Наличие HLA-B27 повышает риск трансформации реактивного артрита в ювенильный спондилоартрит, при котором частота IILA-B27 составляет 55%.

5. Наличие иммуногенетичсской предрасположенности и высокая степень инфицированности свидетельствует о возможной триггерной и поддерживающей роли инфекции в развитии ювенильного артрита. Смешанная вирусная инфекция выявляется у 98% детей с ювенильным артритом, хламидийная инфекция - у 74%, HP у 75% обследованных. Антитела к бактериям кишечной группы в диагностическим титре выявляются у 45% детей с ювенильными артритами. Неадекватный иммунный ответ, постоянная антигенная стимуляция в условиях хронической персистирующей инфекции создает условия для поддержания и углубления иммунопатологических реакций, лежащих в основе ювенильного артрита, способствует прогрессированию заболевания.

6. При ювенильном ревматоидном артрите своевременное выявление инфицированности и проведение антибактериальной терапии, обеспечивает безопасное назначение адекватного иммуносупрессивного лечения. При реактивном артрите раннее выявление инфекционных факторов с использованием комплекса диагностических тестов, позволяет провести своевременную адекватную эрадикационную терапию, что может предотвратить дальнейшее развитие и хронизацию заболевания.

7. Использование ВВИГ в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в комплексной терапии системных форм ювенильного ревматоидного артрита подавляет активность бактериально-вирусной инфекции, предотвращает трансформацию аллергосепсиса Висслера-Фанкони в аллергосептический вариант ЮРА. Благодаря своему заместительному и иммуносупрессивному эффектам применение ВВИГ позволяет купировать опасные для жизни системные проявления заболевания, снизить активность процесса.

8. Использование антибиотиков обеспечивает эрадикацию хламидийной инфекции только у больных с острым реактивным артритом, ассоциированным с хламидийной инфекцией. Антибактериальная терапия у этого контингента больных индуцирует клинико-лабораторную ремиссию у 65% больных.

9. Хроническое течение реактивного артрита, на фоне персистирующей хламидийной инфекции является показанием для назначения сочетанной терапии иммуномодуляторами с антибиотиками. Применение Тактивина в сочетании с антибиотиками, позволяет добиться элиминации хламидий и стойкого купирования суставного синдрома у 55% больных. Иммуномодулятор Ликопид, в сочетании с антибиотиками, вызывает стойкую клинико-лабораторную ремиссию у 78% больных с хроническим течением реактивного артрита, ассоциированного с хламидийной инфекций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Обследование детей с ювенильным артритом рекомендуется проводить с использованием иммуногенетических методов. Выявление иммуногенетических маркеров позволяет уточнить диагноз и прогноз заболевания.

В план обследования детей с воспалительными заболеваниями суставов целесообразно включать комплексное исследование на наличие маркеров хламидийной, кишечной, ЯР-инфекций.

Для диагностики хламидийной инфекции необходимо использование комплекса диагностических методов. Он должен включать серологическое исследование крови и синовиальной жидкости; микроскопию клеток синовиальной жидкости, соскобов эпителия уретры и конъюнктивы с использованием метода прямой иммунофлуоресценции. Наиболее информативным методом выявления хламидийной инфекции является метод ПИФ клеток синовиальной жидкости, который позволяет выявить хламидиоз у 40-86% инфицированных больных. Вместе с тем, использование этого метода не позволяет произвести видовую диагностику хламидий. Кроме того, использование этого метода возможно только при наличии экссудативного гонита у ребенка. Серологическое исследование сыворотки крови с определением антител к хламидиям позволяет провести видовую диагностику, однако этот метод выявляет хламидийную инфекцию только у 44% инфицированных больных. Комплексное исследование позволяет с высокой степенью достоверности выявить маркеры хламидийной инфекции, определить стадию инфекционного процесса, активность хламидийной инфекции.

Учитывая возможную связь системных проявлений ЮРА и аплергосепсиса Висслера-Фанкони со смешанной бактериально-вирусной инфекцией, для обеспечения заместительного и иммуносупрессивного эффекта рекомендуется использование внутривенного иммуноглобулина в дозе 0,5-1 грамм/кг на курс в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия.

При остром реактивном артрите длительностью не более 6 месяцев, ассоциированном с хламидийной инфекцией целесообразно проведение монотерапии антибиотиками (макролидами, тетрациклинами) в течение 10-14 дней.

При хроническом течении реактивного артрита, длительностью более 6 месяцев рекомендуется назначение сочетанной терапии иммуномодулятором антибиотиками. Схема терапии, включающая использование Тактивина:

I этап- Тактивин по 1мл (100 мкг) через день в/к № 5 (10 дней)

II этап- Тактивин по 1мл (100 мкг) через день в/к №5 + антибиотик (10 дней) Схема терапии, включающая использование Ликопида:

I этап- Для детей с массой менее 30 кг Ликопид по 1мг х 3 раза в день сублингвально (7 дней)

-Для детей с массой тела более 30 кг Ликопид по 2мг х 3 раза в день сублингвально (7 дней)

II этап Ликопид в той же дозе + антибиотик (Юдней)

Шэтап - Ликопид в той же дозе (7дней)

Использование антибактериальной терапии или комбинированной (иммуномодуляторами и антибиотиками) должно проводиться до назначения иммуносупрессивной терапии, в случае, если иммуноподавляющие препараты были назначены ранее - необходима временная отмена этой терапии.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я приношу глубокую благодарность своему учителю профессору И. Е. Шахбазян за многолетнюю поддержку и помощь в работе над диссертацией, профессору Е. И. Алексеевой, ассистенту Е. Г. Чистяковой а также аспирантам и всем сотрудникам отделения ювеннльных хронических артритов за бескорыстную помощь в работе и поддержку, рецензентам профессорам Г. А. Лыскиной, Е. И. Алексеевой, а также уважаемым оппонентам за труд по анализу результатов проведенного исследования.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

История болезни № 15529/1006 Маша III., 8 лет.

Диагноз: Аллергосепсис Висслера-Фанкони. Активность III степени. Рентгенологическая стадия 0-1. Персистирующая смешанная вирусная инфекция

Анамнез жизни: девочка от первой беременности, протекавшей с токсикозом первой половины на фоне частых респираторпо-вирусных заболеваний у матери. Роды в срок, затяжные, с длительным безводным промежутком. Вес при рождении 3100г., длипа-47см. Ранее психомоторное развитие соответствовало возрасту. Перенесенные заболевания - в периоде новорожденное™ - омфалит, до года - признаки экссудативпо-катарального диатеза, далее у ребенка развился нейродермит. Часто болела ОРВИ, отитами, ангинами. Перенесла ветряную оспу, вирусный гепатит А, лямблиоз. Профилактические прививки проведены в соответствии с календарем. Реакция Манту отрицательная.

Семейный анамнез - у бабки по материнской линии полиартрит.

Анамнез заболевания: настоящее заболевание с 6-ти летнего возраста. Провоцирующим фактором явилась перенесенная ОРВИ, после которой начали отмечаться подъемы температуры до 38 градусов, преимущественно в утренние, реже в вечерние часы. Лихорадка сопровождалась появлением пятнистой или пятнисто-папулезной сливной сыпыо на туловище, ягодицах, конечностях. Через месяц развился экссудативный артрит голеностопных суставов. Лечилась по месту жительства (г Майкоп). С диагнозом: Аллергический дерматит, реактивный артрит. Получала антигистаминные, антибактериальные препараты, трижды проведена гемосорбция с кратковременным улучшением состояния. Через два месяца после проведенной терапии вновь отмечены подъемы температуры ежедневно до фебрильных цифр - 39°С, лихорадка приобрела гектический характер. Наросла интенсивность сыпи, отмечалось распространение суставного синдрома - в процесс вовлеклись лучазапястные и межфаланговые суставы, однако суставной синдром носил нестойкий, преходящий характер.

Клинические данные: При первой госпитализации в клинику, спустя 6 месяцев от начала заболевания - состояние было тяжелое, обусловленное фебрильной, гектической лихорадкой, симптомами интоксикации, астенизации. Отмечалась обильная пятнистая сыпь, выраженная периферическая лимфаденопатия, печень увеличена па 2,5-Зсм., пальпировался край селезенки. Со стороны сердечнососудистой и дыхательной системы - без выраженной патологии.

Суставной синдром был представлен экссудативпыми артритами с болевым ограничением подвижности в голеностопных, лучезапястных, левом коленном, межфаланговых суставах рук.

Лабораторные данные: В клиническом анализе крови определялись: гипохромпая анемия (гемоглобин 90г/л, ЦП-0,67), нейтрофильный лейкоцитоз до 13,3 х10, пейтрофилы- 86%, повышение СОЭ до 47мм/ч.

Иммунологические показатели - увеличение IgG-2100Mr%, остальные показатели с незначительными отклонениями от нормы, РФ и АНФ - отрицательные.

Биохимические показатели в пределах нормы, СРБ++.

Вирусологическое исследование выявило смешанную вирусную инфекцию-выявлеиы антигены вирусов Коксаки А и В, энтеровирусов 69-71, простого герпеса, краснухи, кори. Морфометрический показатель вирусной активности-18 баллов.

Рентгенологическое исследование - эпифизарный остеопороз.

Ребенку исключались онкогематологические заболевания - проведена пункция костного мозга, по результатам которой, лимфопролиферативные заболевания были исключены.

Маркеров хламидийной, кишечной инфекции не выявлено. Посевы крови и мочи на высоте лихорадки - стерильные.

Проведена следующая терапия: внутривенно перелито 9грамм Сандоглобулина (0,4г/кг) назначены НПВП, проведены внутрисуставные пункции с введением гидрокортизона в голеностопные, коленные, лучезапястные суставы.

На фоне проведенной терапии отмечена положительная динамика, через 3 недели после переливания Сандоглобулина у ребенка развилась клинико-лабораторная ремиссия, которая сохранялась в течении 1,5лет. В течениие года девочка медикаментозного лечения не получала.

Обострение заболевания после перенесенной респираторно-вирусной инфекции.

Вновь отмечалась высокая лихорадка, сыпь, миалгии, артриалгии, увеличение преиферических лимфоузлов, печени, развился миокардит, лабораторная активность соответствовала III степени. В связи с обострением заболевания назначен Целестон в дозе 10мг в сутки (0,45мг/кг), однако эффект был незначительный, непродолжительный.

Клинические данные: При поступлении в клинику у ребенка лихорадка до 38градусов С. Отмечалась яркая пятнистая сливная сыпь на туловище и конечностях, гиперемия дужек, миндалин, гнойное содержимое в лакунах, слизисто-гнойное отделяемое из носа. Периферическая лимфадеиопатия (лимфатические узлы увеличены до 3,0 см в диаметре, особенно шейные, подмышечные). В легких хрипы не прослушивались. Границы сердца увеличены влево на 1,0 см., топы приглушены. Перкуторно размеры печени увеличены на 3,0 см -, селезенки на 1,0см, край селезенки пальпируется

Суставной синдром представлен умеренными экссудативными изменениями в голеностопных суставах, движения в них болезненные, ограничены. Остальные суставы без измениния.

В анализах крови: гипохромная анемия (гемоглобип-98г/л, ЦП-0,68), нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты 20,0x10, нейтрофилы-89%), СОЭ-42мм/час, СРБ-+++, IgG-1430mr%.

При УЗИ сердца выявлены признаки мио-перикардита.

Посев крови на флору и чувствительность из носа и зева выяви рост эпндермального стафиллококка и клебсиеллы.

Вирусологичнеское исследование - активная смешеанная вирусная инфекция (выявлены вирусы Коксаки А и В, эптеро-69-71, краснухи, кори, простого герпеса). Морфометрический показатель активности вирусной инфекции - 14 баллов.

Лечение: Ребенку проводилась инфузионная терапия (гемодез), антибактериальная (гентамицин, цефамизин)

Продолжала получать целестон в дозе 10 мг/сут, вольтарен в дозе 50мг/сутки, симптоматическую терапию.

Больной было перелито 22 грамма(1,0г/кг) Пентаглобипа.

Улучшение состояния, а также нормализация лабораторных показателей развивалась постепенно. В течение месяца подъемы температуры стали реже, приобрели субфебрильный характер, интенсивность сыпи уменьшилась. Полностью сыпь и лихорадка купировались к концу месяца после переливания иммуноглобулина, границы сердечной тупости и звучность сердечных тонов нормализовались в течении 2-х недель. Купирование мио-иерикардита было подтверждено и инструментальными данными, проведенными через месяц от проведенной терапии.

Через 1,5 месяца нормализовались размеры лимфатических узлов печени и селезенки.

Суставной синдром был купирован через 2 недели, в проведении внутрисуставных инъекций глюккокорикоидов необходимости не было.

В анализах крови спустя месяц от окончания проведенной терапии отмечалось снижение СОЭ до 20мм/час месяц, нейтрофильного лейкоцитоза до 13,0x10. нейтрофилеза до 69%, сохранялась умеренная анемия ( гемоглобин 100г/л)

Контрольное вирусологическое обследование выявило снижение активности вирусной инфекции - морфометрический показатель активности снизился с 14 до 3-х баллов.

Девочке было начато снижение дозы нелестна до полной отмены.

Контрольное обследование спустя 6 месяцев выявило полную клинико-лабораторную ремиссию.

В настоящее время длительность клинико-лабораторной ремиссии составляет 9 лет. Повторные ОРВИ не вызвали рецидивов заболевания.

В данном клиническом примере проиллюстрирована эффективность Внутривенного иммуноглобулина у девочки с аллергосепсисом Висслера-Фанкони. Наличие суставного синдрома в дебюте заболевания не позволяло провести дифференциальную диагностику между аллергосепсисом Висслера-Фанкони и аллергосептическим вариантом ЮРА. Только длительное наблюдение за ребенком позволило расценить данное заболевание именно как аллергосепсис Висслера-Фанкони и надеяться, что в данном случае имеет место полное выздоровление, а не длительная клинико-лабораторная ремиссия.

В данном клиническом примере показано, что проведение лечения ВВИГ (Сандоглобулином, Пентаглобином) позволило в дебюте избежать назначения глюкокортикондов, а при повторном обострении заболевания начать снижение ранее назначенного глюкокортикоидного препарата.

Купирование системных проявлений, клинических и лабораторных признаков активности происходило параллельно со снижением активности вирусной инфекции, что косвенно может свидетельствовать о роли смешанной вирусной инфекции в развитии данного заболевания.

История болезни № Яна Ч., 11лет 5 месяцев. Поступает в клинику первично.

Диагноз: Болезнь Рейтера (цистит, конъюнктивит, артрит), период обострения, с тенденцией к затяжному течению, на фоне хронической хламидийной инфекции. Активность местная III-0 степени, гуморальная 1-0 степени. Рентгенологическая стадия 0-1.

Сопутствующие заболевания: Дискинезия желчевыводящих путей. Гастродуоденит, обострение, ассоциированный с Helicobacter pylori. Гастро-эзофагальный рефлюкс. Синдром Жильбера. Вегето-сосудистая дистопия по гипотоническому типу.

Ранний анамнез без особенностей. Из перепесенных заболеваний фолликулярная ангина, правосторонняя нижнедолевая пневмония.

Семейный анамнез отягощен - у сестры 14 лет - хронический реактивный артрит на фоне хламидийной инфекции, у отца эпизод артрита левого голеноспопиого сустава. У бабушки со стороны отца - коксартроз.

Анамнез заболевания Настоящее заболевание с июня 1997 года, когда без видимой причины у девочки развился левосторонний гонит. По месту жительства была обследована на бруцеллез - результат отрицательный. Получала антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства. Проведена внутрисуставная пункция, но спустя 2 недели вновь наросли экссудативные изменения в суставе. Из анамнеза известно, что за 8 месяцев до развития артрита у девочки дважды отмечались эпизоды острого цистита. Периодически беспокоит зуд в глазах.

В клинике наблюдается с сентября 1997года (длительность артрита более 3-х месяцев). При поступлении - состояние удовлетворительное. Обращали на себя внимание множественные стигмы дисморфогенеза - гипсрмобильность суставов, микроотия, сандалевидная щель, расхождение прямых мышц живота, готическое небо. При осмотре выявлено: истеричность склер, кожных покровов, корпя языка, инъецированность склер. Со стороны внутренних органов - умеренная пальпаторная болезненность в эпигастральной области, в зоне проекции поджелудочной железы и желчного пузыря. Положительные пузырные симптомы (Ортнера, Мерфи, Мюсси), но остальным органам без видимой патологии.

Суставной синдром: Левый коленный сустав шаровидной формы, за счет экссудативных изменений, горячий на ощупь, движения практически в полном объеме, крайние движения болезненны, симптом баллотации надколенника положительный. Отмечалась незначительная дефигурация правого коленного сустава за счет экссудативных изменений, но симптом баллотации надколенника отсутствовал. Со стороны других суставов - некоторое ограничение разведения тазобедренных суставов, несмотря на общую пшермобильность. Ригидности позвоночника не было выявлено, пальпация крестцово-подвздошных сочленений была безболезненна. Энтезопатии не выявлялись. Лабораторные данные:

В общем анализе крови патологических изменений не было - СОЭ-Ю мм/час, СРБ++.

В биохимическом анализе обращало внимание повышение уровня билирубина, за счет непрямой фракции до 30 мкмоль /л. (В связи с повышение непрямой фракции билирубина у старшей сестры и матери ребенка, данное состояние расценено как семейный синдром Жильбера.)

Иммуноглобулины в пределах нормы. РФ и АНФ - отрицательные, выявлено снижение количества Т-лимфоцитов за счет снижения Т-хелперов.

В анализах мочи определялись признаки воспаления в нижних отделах мочевыводящей системы: В 2-х стаканной пробе - в 1-й порции лейкоцитов 5-8 в поле зрения, эритроцитов-2-3 в поле зрения, скопления до 8, во второй порции лейкоцитов 0-1 в поле зрения, эритроцитов 1-3. В анализе по Нечипоренко в 1-й порции-лейкоциты- 4500, эритроциты-3500, во второй соответственно 2000 и 3000.

Учитывая данные анамнеза жизни, заболевания, семейный анамнез (хроническая хламидийная инфекция у сестры) пациентке было проведено полное обследование на выявление маркеров хламидийной инфекции, инфекции кишечной группы. В результате получены следующие данные:

Серологическое исследование крови на антитела к бактериям кишечной группы и бактериологическое исследование кала - отрицательные

В соскобах с конъюнктивы и из уретры - обнаружены хламидии. (Взятие соскоба из уретры спровоцировало выраженное обострение цистита),

Серологическое исследование крови на маркеры хламидийной инфекции -обнаружены антитела ко всем видам хламидий-( AT к Chlamydia Pneumoniae - 1:512, AT к Chlamydia Trachomatis 1:32, AT к Chlamydia Psittaci 1:32)

Исследование синовиальной жидкости - в клетках синовиальной жидкости обнаружены антигены хламидии и антитела к ним в тех же титрах, что и в крови. Рентгенологическое исследование выявило остеопороз суставных концов бедренных и берцовых остей, в эпифизах остеопороз кистовидеюго характера, суставные щели не изменены, суставные поверхности четкие, ровные, в латеральной части метафиза -подозрение на эозинофильную гранулему. Патологических изменений в илеосакральных сочленениях нет.

Дополнительные инструментальные исследования, проведенные больной, позволили выявить патологию желудочно-кишечного тракта - гастродуоденит, обостреЕше, ассоциированный с ЯР-инфекцией.

Лечение: В связи с наличием хроЕЕИческой хламидийной инфекции, которая послужила причиной развития болезни Рейтера у девочки с дефектом иммунной системы, неэффективности антибактериальной терапии, проведен курс сочетанной антибактериальЕЮЙ и иммуномодулирующей терапии. 7дней - Ликопнд, 10 дней Ликопид в сочетании с Рулидом, затем продолжен Ликопид без антибиотика. Терапию перенесла хорошо, побочных реакций не отмечалось. Помимо противохламидийной терапии девочка получала НПВП (напроксеЕ! в возрастной дозе) и дважды внутрисуставные пункции с введением ДЕшроспана в левый коленный сустав

Кроме того, проводилось лечение сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта - Омезом, в сочетании с Рулидом и Амоксициллином

Была выписана домой в удовлетворительном состоянии. Родителям было рекомендовано проведение противохламидийной терапии всем членам семьи.

Катамнез: Контрольная госпитализация в клинику через 3 и 6 месяцев после проведенного сочетанного лечения. При поступлении состояние девочки оставалось удовлетворительным, суставной синдром не рецидивировал. СОЭ 3-5 мм/час, СРБ — отр. Контрольное обследование на наличие хламидийной инфекции - в соскобных материалах - хламидии не обнаружены.В крови отмечено снижение уровня антител AT к Chlamydia Pneumoniae 1:256-1:128, антитела к Chlamydia Trachomatis и Chlamydia Psittaci не определялись. Спустя 6 месяцев - соскобные материалы -отрицательные, Отмечено дальнейшее снижение антител к хламидиям AT к Chlamydia Pneumoniae -1:64( не диагностический), к остальным видам хламидий антитела не выявлены.

Данный клинический пример демонстрирует случай семейного хламидиоза. Лечение с использованием иммуномодулятора позволило купировать суставной синдром, добиться эрадикации хламидий, что подтверждается отсутствием хламидий в соскобных материалах, достоверным снижением титра антител