Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Изучение эффективности антибактериальной терапии ранней стадии лайм-боррелиоза (болезни Лайма) при длительном проспективном наблюдении

«¿¿г

£

«ъ

Л/

На правах рукописи

Лайковская Елена Эдуардовна

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ РАННЕЙ СТАДИИ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗА (БОЛЕЗНИ ЛАЙМА) ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ

14.00.10 • инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии и в областной клинической больнице N1 г.Екатеринбурга

Научный руководитель: доктор медицинских наук О.М.Лесняк

Научный консультант: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.Д.Ющук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.П.Машилов доктор медицинских наук Л.Е.Бродов

Ведущая организация: Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова

Защита состоится "ТУ" ое-г/и^рр \997 г, в часов на заседании диссертационного совета Д 074.19.01 в Центральном научно-исследовательском институте эпидемиологии (111123, Москва, ул.Новогиреевская.д.За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИЭ Автореферат разослан " «У " СЕ-НТЗБРЯ1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

М.Н.Пименова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лайм-боррелиоз (болезнь Лайма, ЛБ) -трансмиссивное природноочаговое инфекционное заболевание, возбудителем которого являются спирохеты комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato, a переносчиками служат клещи рода Ixodes. Заболевание отличается стадийным течением и системностью проявлений, причем в процесс могут вовлекаться кожа, опорно-двигательный аппарат, нервная система, сердце, печень, глаза (A.Steere,1S93, О.М.Лесняк с соавт.,1995, Л.П.Ананьева с соавт.,1995). Маркером ранней стадии ЛБ служит мигрирующая эритема (МЭ), развивающаяся на месте присасывания клеща (E.Asbrink,1991).

Официальное признание это заболевание получило лишь в последнее десятилетие, и ЛБ был внесен в Международную классификацию причин болезней и смерти X пересмотра. Сегодня ясно, что ЛБ является серьезной мировой проблемой. Болезнь распространена на всех континентах за исключением Антарктики, а на территорию России приходится значительная часть его мирового нозоареала (Э.И.Коренберг,1993). Число регистрируемых случаев в мире и, в частности, в России, неуклонно растет, приводит к росту затрат в здравоохранении и влечет за собой потерю трудоспособности активной части населения. Свердловская область является высоко эндемичным районом по ЛБ. Заболеваемость по Екатеринбургу в 1993 году по данным регистрации составила 18,5 случая на 100 тыс. населения (О.М.Лесняк,1995).

Этиотропная терапия ранней стадии болезни помогает сократить продолжительность МЭ и связанных с ней симптомов. Кроме того, она позволяет предотвратить прогрессирование заболевания и развитие поздних, прогностически неблагоприятных стадий ЛБ (A.C.Steere, 1993,L.H.Sigal, 1992].

В настоящее время не решены многие вопросы терапии ранней стадии ЛБ. Несмотря на лечение антибактериальными препаратами, активными в

отношении возбудителя, проводимое в раннюю стадию болезни, у определенного числа пациентов (от 3% (С.ЫоЬПе е1 а1.,1995) до 42% (АХакоз е1 а1.,1995)) сохраняются признаки инфекции. Данные о частоте таких случаев немногочисленны и весьма противоречивы. При этом различия в частоте, по-видимому, связаны с различиями в критериях оценки результатов лечения. Не разработаны подходы к индивидуализированному назначению антибактериальной терапии на стадии МЭ. Нет единого мнения о продолжительности лечения, необходимой в каждом конкретном случае для эффективного предотвращения персистенции возбудителя. В России фактически отсутствуют практические рекомендации по лечению ранней стадии ЛБ, а, принимая во внимание особенности клинического течения болезни в России по сравнению с Европой и США (Л.Н;Кравчук с соавт.,1993, О.М.Лесняк,1995, Л.ПАнаньева с соавт.,1995, Н.С.Баранова,1997), подходы к терапии могут иметь некоторые отличия. Представляется интересным и важным оценить эффективность различных схем этиотропной терапии, принятых для лечения ранней стадии заболевания, выявив наиболее перспективные из них. До сих пор неизвестно, какова должна быть продолжительность диспансерного наблюдения за пациентами, получившими лечение в раннюю стадию ЛБ. Чтобы уточнить, в какие сроки могут появиться симптомы ЛБ при неэффективной терапии, необходимо длительное проспективное наблюдение за большой группой больных. Важно также знать, какие факторы могут влиять на результаты лечения, чтобы, учитывая их, повысить эффективность этиотропной терапии ранней стадии ЛБ.

Таким образом, в настоящее время являются актуальными вопросы выбора оптимального лечения, выделения факторов риска неэффективности этиотропной терапии раннего периода и определения оптимальной продолжительности диспансерного наблюдения пациентов, перенесших МЭ -маркер ранней стадии ЛБ.

Цель исследования. Выбор оптимальных антибактериальных средств и схем их применения на основании изучения эффективности антибиотиков различных фармакологических групп на ранней стадии болезни Лайма.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и переносимость различных схем антибактериальной терапии ранней стадии ЛБ в открытом сравнительном рандомизированном исследовании на основании разработанных критериев оценки эффективности терапии.

2. Изучить частоту, спектр и сроки появления клинических симптомов ЛБ, свидетельствующих о неэффективности лечения ранней стадии болезни, при длительном проспективном наблюдении.

3. Определить оптимальные антибактериальные препараты, продолжительность лечения пациентов с ЛБ на стадии МЭ, а также сроки диспансерного наблюдения за ними.

4. Оценить эффективность антибактериального лечения МЭ у детей по сравнению со взрослыми пациентами.

5. Выделить факторы риска неэффективности антибактериальной терапии МЭ.

Научная новизна. Впервые в России проведены рандомизированное и нерандомизированное исследования эффективности антибактериальной терапии ЛБ на стадии МЭ с длительным проспективным наблюдением. Результатом его стало выделение наиболее эффективных и безопасных в отношении развития побочных реакций схем лечения (доксициклин 0,2 г в сутки 14 дней и цефуроксим аксетил 1,0 г в сутки 10 дней). Кроме того, полученные в исследовании низкая эффективность и переносимость тетрациклина гидрохлорида для перорального применения и пенициллина при внутримышечном введении в различных суточных и курсовых дозировках привели к выводу о нецелесообразности использования этих препаратов для лечения МЭ.

Впервые были обоснованы сроки диспансерного наблюдения за пациентами, получившими лечение на стадии МЭ. Поскольку симптомы ЛБ в 43% случаев неэффективной терапии ранней стадии болезни появлялись после периода "мнимого" клинического благополучия через 4 и более месяцев,

клинико-серологический контроль после лечения МЭ должен осуществляться не менее 12 месяцев.

С помощью математических методов распознавания образов впервые сделана попытка определить факторы риска неэффективности этиотропной терапии МЭ. Наличие хронических заболеваний у пациента до развития ЛБ, женский пол, возраст старше 46 лет, инкубационный период менее 6 дней, начало антибактериальной терапии позднее 5 дней от начала заболевания; синдром инфекционного токсикоза (головная боль, головокружение, тошнота, потливость, фебрильная и высокая лихорадка), эпизоды гипотермии, региональная к месту присасывания клеща лимфаденопатия и региональные миалгии, сопровождающие МЭ, являются прогностически неблагоприятными в отношении результатов лечения МЭ.

Практическая значимость. Настоящее исследование позволило выделить наиболее эффективные схемы этиотропного лечения МЭ, которые были также удовлетворительными по переносимости (доксициклин 0,2г в сутки 14 дней и цефуроксим аксетил 1,0г в сутки 10 дней), и рекомендовать их практическим врачам для терапии МЭ как наиболее предпочтительные. Низкая эффективность и переносимость перорального тетрациклина и внутримышечного пенициллина у взрослых в различных суточных и курсовых дозировках побудила нас рассматривать эти препараты как наименее приемлемые для лечения МЭ. Неудовлетворительные результаты применения семидневных схем лечения МЭ убедили в необходимости отказа от коротких курсов антибактериальных препаратов. Изучение времени появления симптомов ЛБ после неэффективной терапии МЭ при проспективном наблюдении дало возможность обосновать необходимую продолжительность диспансерного наблюдения за пациентами. Определение оптимальных сроков начала этиотропной терапии МЭ и установление факторов риска ее неэффективности позволит оптимизировать результаты лечения МЭ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При любой из применяемых схем этиотропной терапии ЛБ на стадии МЭ наблюдаются случаи неэффективного лечения. Частота их в группе

взрослых в среднем составила 22,5%. У детей неблагополучные исходы лечения МЭ наблюдались достоверно реже (3,8%, р<0,05).

2. Изучение эффективности и переносимости антибиотиков различных фармакологических групп на ранней стадии ЛБ позволяет считать, что препаратом выбора при лечении ЛБ на стадии МЭ у взрослых по эффективности является доксициклин, а по переносимости - цефуроксим аксетил для перорального применения.

3. Симптомы ЛБ, свидетельствующие о неэффективности антибактериальной терапии ранней стадии болезни, у половины пациентов регистрируются в первые 3 месяца наблюдения. Однако у значительной части больных (42,9%) они манифестируют через 4 и более месяцев после периода "мнимого" клинического благополучия и проявляются преимущественным поражением периферической нервной системы.

4. Существуют факторы прогноза неблагоприятного исхода антибактериальной терапии ЛБ на стадии МЭ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Российской конференции по Лайм-боррелиозу (Первоуральск, 1993); на расширенном совместном заседании Свердловских областных научных обществ терапевтов, кардиологов, ревматологов, невропатологов, инфекционистов, педиатров (Екатеринбург, 1994); на Уральском региональном совещании по Лайм-боррелиозу (Екатеринбург,1994); на межрайонной конференции по клещевым инфекциям (Нижний Тагил, 1994); на Всероссийском семинаре ревматологов НИИ ревматологии РАМН "Болезнь Лайма" (Москва,1994); на заседании Свердловского областного научного общества терапевтов (ОКБ №1, Екатеринбург,1995), сделаны стендовые доклады на VI Международной Конференции по Лайм-боррелиозу (Болонья, Италия,1994) и на международном симпозиуме по терапии и профилактике Лайм-боррелиоза (Порторож, Словения, 1995). Материалы диссертации обсуждены на совместном заседании проблемной комиссии "Инфекционные болезни, микробиология, вирусология, иммунология и эпидемиология" Уральской

государственной медицинской академии и научного общества инфекционистов г.Екатеринбурга (Екатеринбург, 1997).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 2 - в центральной, 1 - в международной печати, 2 - в виде методических рекомендаций.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в работу терапевтических и неврологических отделений ОКБ N1 и АО "Новая больница", областного и городского центров клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза г.Екатеринбурга, а также использованы при разработке Территориальным Фондом обязательного медицинского страхования медико-экономических стандартов по ЛБ, введенных _на территории Свердловской области. Выпущены "Методические рекомендации по Лайм-боррелиозу для врачей г.Екатеринбурга" и "Методическое руководство по клинике, диагностике, лечению и профилактике клещевого энцефалита, Лайм-боррелиоза и геморрагической лихорадки с почечным синдромом".

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на ¿¿О страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Методы исследования и клиническая характеристика группы больных", главы собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 45 отечественных и 124 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована таблицами, 7 рисунками. Приведено клинических примера.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 334 пациента ( 281 взрослый и 53 ребенка). Критерием включения явилось наличие маркера ранней стадии ЛБ - типичной МЭ, изолированной или сопровождающейся признаками диссеминации инфекции. Клиническая симптоматика, сопровождавшая МЭ, включала: лимфаденопатию (у 63,1% взрослых и у 50,9% детей), интоксикационный синдром (55,0% и 66,0% соответственно), в т.ч. лихорадка (41,0% и 64,2% соответственно), симптомы диссеминации инфекции (21,3% и 3,8%

соответственно), включавшие радикулонейропатию, неврит лицевого нерва, Лайм-кардит, Лайм-гепатит (в виде незначительного повышения уровня трансаминаз либо прямого биллирубина), вторичные эритемы, миозит. У 44,3% пациентов на стадии МЭ было отмечено повышение СОЭ. Микст-инфекция с клещевым энцефалитом отмечена у 6,0% взрослых и 3,8% детей. Диагностически значимые титры антител к Borrelia burgdorferi в сыворотке (1:80 и выше) методом реакции непрямой иммунофлюоресценции (нРИФ) были обнаружены на стадии МЭ лишь у 3,2% взрослых и у 10,6% детей. Это совпадает с данными других исследователей (N.Satz,1992, R.J.Dattwyler et al.,1988) и является дополнительным подтверждением тому, что серологическая диагностика ЛБ в нРИФ в первые 4 недели заболевания практически невозможна, а при наличии типичной МЭ диагноз должен базироваться на ее обнаружении.

Методами исследования явились открытые сравнительные рандомизированное и нерандомизированное исследования с длительным проспективным наблюдением. Анализируемые антибактериальные препараты включали тетрациклин, доксициклин, пенициллин, цефуроксим аксетил (зиннат), известные как эффективные при ЛБ, в различных дозировках и с различной продолжительностью курса (табл.1).

Схемы лечения были выбраны согласно имеющимся на начало исследования текущим рекомендациям (A.C.Steere,1989, N.Satz,1990, L.H.Sigal,1992), минимальные суточные дозировки в схемах с применением тетрациклина и пенициллина были включены в исследование, учитывая частое использование их в практическом здравоохранении.

Изучались результаты клинического (осмотр терапевта, невропатолога, при необходимости - дерматолога, кардиолога, ревматолога, окулиста, психиатра), лабораторного (общий анализ крови и мочи, функциональные пробы печени, общий белок и белковые фракции, иммунологическое исследование) и инструментального (ЭКГ, электромиография) обследования больных в динамике, результаты определения антител к возбудителю ЛБ в сыворотке крови методом нРИФ и иммуноферментного анализа (ИФА).

Таблица 1

Схемы антибактериальной терапии Лайм-боррелиоза на стадии мигрирующей эритемы и количество пациентов, включенных в исследование

Открытое сравнительное рандомизированное испытание

N схемы Препарат, доза, продолжительность Количество больных

1 тетрациклин 1,2г/сут 14 дней 36

2 тетрациклин 2г/сут 7 дней 24

3 тетрациклин 2г/сут 14 дней 28

4 доксициклин 0,2г/сут 14 дней 41

5 тетрациклин 0,8г/суг 14 дней 36

6 пенициллин 2 млн ЕД/суг 10-14 дней 24

7 зиннат 1 г/сут 10 дней 24

ВСЕГО: 213

Открытое сравнительное нерандомизированное испытание

N схемы Препарат, доза, продолжительность Количество больных

8 пенициллин бмлн ЕД/сут 7 дней 8

9 пенициллин 2млн ЕД/сут 7 дней 16

10 доксициклин 0,2г/сут 7 дней 12

11 (Дети) пенициллин в возрастной дозировке 7-10 дней 53

ВСЕГО: 89

Оценка эффективности этиотропной терапии ранней стадии ЛБ проводилась согласно критериям, разработанным специально для данного исследования на основе литературы и собственного опыта (табл.2).

Таблица 2

Критерии оценки исходов антибактериальной терапии _мифирующей эритемы_

Исходы лечения Критерии

Эффективное лечение Клинические признаки ЛБ исчезли и при динамическом наблюдении не появлялись

Неэффективное лечение • По окончании лечения сохранялись симптомы ранней стадии ЛБ, либо • при динамическом наблюдении имелись клинические признаки лрогрессирования ранней стадии или развития поздней стадии ЛБ

За клинические признаки болезни принимались только типичные проявления ЛБ согласно критериям ЛБ, принятым Центром Контроля за Болезнями США (Rahn,1990).

При статистической обработке использовались стандартные методы статистического анализа, включавшие вычисление средней арифметической, стандартного отклонения, хи-квадрат по Yates, Mantel-Haenszel, Fisher, коэффициента Стьюдента и др., описанные в руководствах по статистическим методам обработки данных (достоверными считались отличия при уровне значимости р<0,05) (Ю.И.Иванов,1990). Для решения задач прогнозирования на основе методов распознавания образов был использован пакет "КВАЗАР" прикладных программ распознавания образов, разработанный в Институте математики и механики Уральского отделения Российской академии наук (В.С.Казанцев, 1990).

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней (зав. -проф., доктор мед. наук ВАШалаев) Уральской государственной медицинской академии ( ректор - академик РАЕН лроф. А.П.Ястребов) и в центре Лайм-боррелиоза (зав. - доктор мед.наук О.М.Лесняк) областной клинической больницы №1 (главный врач - Е.В.Самборский) г.Екатеринбурга.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование позволило оценить результаты антибактериальнй терапии ЛБ на стадии МЭ при динамическом наблюдении в группах взрослых пациентов и детей, и провести сравнительную оценку переносимости и эффективности различных схем лечения. В связи с различными проявлениями непереносимости антибактериальных препаратов 32 взрослых пациента не смогли закончить лечение по назначенной схеме и, следовательно, были исключены при оценке эффективности лечения.

Рис.1 показывает долю неудачных результатов антибактериальной терапии МЭ в общей группе 249 взрослых пациентов, полностью получивших рекомендованную схему лечения.

Неэффективное лечение

Как видно из рис. 1, в течение наблюдения у 22,5% больных после проведенного антибактериального лечения МЭ наблюдались различные клинические симптомы боррелиозной инфекции. При этом они либо сохранялись к окончанию курса антибиотиков, либо появлялись в процессе наблюдения после периода "мнимого" благополучия. Время регистрации, спектр клинических симптомов ЛБ и общее число пациентов с признаками сохраняющейся инфекции в зависимости от сроков наблюдения представлены в табл. 3.

Как видно из табл.3, симптомы поражения нервной системы превалировали на протяжении всего наблюдения и составили 76,8% от всех случаев неэффективной терапии. Они включали в себя радикулонейропатию, которая проявлялась в виде чувствительных, двигательных нарушений, а также радикалгий, впервые возникших в связи с укусом клеща; нейропатию VII пары черепно-мозговых нервов. Поражение периферической нервной системы

Эффективное лечение

193 чел., 77,5%

Рисунок 1. Результаты лечения общей группы 249 взрослых больных с мигрирующей эритемой, полностью получивших лечение .

в подавляющем большинстве случаев подтверждено характерными для ЛБ изменениями на электромиограмме. Кроме того, наблюдался случай менингита с лимфоцитарным плейоцитозом в спинномозговой жидкости и односторонним парезом лицевого нерва (синдром Баннварта), типичный для ЛБ. В 39,5% случаев неврологические симптомы сопровождались признаками энцефалопатии с нарушением памяти, концентрации внимания, реже -мнестическими расстройствами. Появление симптомов поражения нервной системы приходилось преимущественно (60,5%) на первые 6 месяцев после лечения МЭ.

Таблица 3

Признаки Лайм-боррелиоза и сроки их развития после проведенного лечения мигрирующей эритемы у 56 пациентов с неэффективными результатами

Проявления Лайм-боррелиоза Число случаев по срокам наблюдения ВСЕГО случаев за время наблюдения

месяцы после лечения

0-3 4-6 7-12 13-24 25-36

Визуально определяемая яркая МЭ* 17 - - - - 17

Вторичные эритемы 3 - - - - 3

Поражения нервной системы 13 13 9 7 1 43

в т.ч. РНП" 10 13 9 6 1 39

нейропатия лицевого нерва 3 1 4

синдром Баннварта 1 - - - - 1

Лайм-кардит 1 - - - - 1

Лайм-артрит - 1 - 3 - 4

*МЭ - мигрирующая эритема ** РНП - радионуклонейропатия

Кроме того, среди больных с неудовлетворительными результатами лечения отмечен один случай Лайм-кардита и 4 случая Лайм-артрита. В 23,2% случаев симптомы ЛБ, развившиеся после неудачного лечения МЭ, сопровождала продолжительная субфебрильная лихорадка.

Частота появления признаков ЛБ в различные сроки наблюдения у 56 больных после неэффективного лечения МЭ представлена в табл.4.

Как видно из табл.4, у 57,1% больных клинические признаки ЛБ либо сохранялись по окончании лечения, либо развивались в течение первых трех месяцев, однако у остальных 42,9% симптомы инфекции манифестировали после асимптомного периода продолжительностью 4 месяца - 3 года.

Таблица 4

Частота появления признаков Лайм-боррелиоза в различные периоды наблюдения у пациентов после неэффективной терапии мигрирующей

эритемы

Проявления Лайм-боррелиоза Месяцы наблюдения ВСЕГО

0-3 4-6 7-12 13-24 25-36

Число больных с вновь возникшими симптомами Лайм-боррелиоза, чел 32 10 8 5 1 56

% 57,1 17,9 14,3 8,9 1,8 100

В процессе динамического наблюдения в группе пациентов с клиническими признаками сохранения боррелиозной инфекции частота диагностически значимых титров антител к В.Ьигдс1о11еп в нРИФ составила 14,0% и превышала таковую в группе без признаков ЛБ (4,0%, р=0,001), однако не достигала 100%.

Для сравнения переносимости и эффективности различных схем лечения МЭ были проведены открытые сравнительные рандомизированное и нерандомизированное исследования с длительным проспективным контролем.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся с момента назначения антибактериальных препаратов в рандомизированном исследовании, независимо от того, прервано или продолжено лечение, суммированы на рис.2, (расшифровку номеров схем см. в табл.1).

Как видно из рис.2, при приеме тетрациклина наблюдалась наибольшая частота побочных эффектов, которые проявлялись преимущественно в виде желудочно-кишечных расстройств, причем 14-дневный курс при суточной дозе 2,0 г в сутки (схема №3), переносился особенно плохо. Лучшую переносимость по сравнению с остальными препаратами продемонстрировал цефуроксим аксетил (р<0,05). Доксициклин вызывал побочные эффекты, редко

приводившие к отмене препарата, и в целом переносился лучше тетрациклина (р>0,05). Частота нежелательных эффектов при применении пенициллина была близка с таковой при лечении тетрациклином, но проявлялась, в основном, кожными симптомами.

№ 7 (п=24) ! 1 (4,2%)

к» б (п=27> '•"„': '.ШГ в« _ '_

| № 5 (п=40) § № 4 (п=42) |

й № 3 (п=34) №2(п=27)

№ I (п=40)

0.0%

5 (18,5%)

5 (12,5%) 5(1 ,9%)

Щ 7 (17,5%)

Э 9 (26,

5%)

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

Рисунок 2. Частота признаков непереносимости и побочных эффектов антибактериальной терапии в зависимости от схемы лечения в рандомизированном исследовании

Частота клинических признаков неэффективности лечения в зависимости от схемы терапии представлена на рис.3.

Как видно из рис.3, частота случаев неэффективной терапии колебалась от 9,8% при применении доксициклина и 12,5% при лечении цефуроксимом аксетилом перорально до 33,3% при внутримышечном применении пенициллина (р<0,05 и р>0,05 соответственно). В целом, внутримышечный пенициллин и пероральный тетрациклин показали самую низкую эффективность.

к

а- ,

%

й г §

Схемы лечения

Рисунок 3. Результаты антибактериального лечения мигрирующей эритемы в зависимости от схемы в рандомизированном исследовании

При лечении МЭ пенициллином у трети больных наблюдались клинические признаки сохранения боррелиозной инфекции. Причем они были достаточно тяжелыми (менингорадикулит Баннварта, Лайм-кардит с атрио-вентрикулярной блокадой II степени, неврит лицевого нерва). К тому же, при применении пенициллина наблюдалась высокая частота (18,5%) побочных эффектов. Терапия МЭ с применением тетрациклина показала также неудовлетворительные результаты как по частоте случаев неэффективного лечения (от 16,7% до 28,6% при различной суточной дозе и продолжительности курса, в среднем - 24,2%), так и по переносимости (побочные эффекты преимущественно в виде желудочно-кишечных симптомов наблюдались в среднем у 19,1%). Увеличение курсовой дозы тетрациклина не сопровождалось повышением эффективности, но приводило к увеличению числа побочных эффектов (от 17,5% до 26,5%). Цефуроксим аксетил хорошо переносился пациентами (частота побочных эффектов 4,2% ) и был достаточно эффективен при 10-дневном курсе (лишь в 12,5% случаев после

курса наблюдались симптомы ЛБ). Наиболее эффективным оказался 14-дневный курс доксицикпина (лишь 9,8% пациентов после него имели признаки ЛБ), причем побочных эффектов при таком лечении наблюдалось меньше (11,9%), чем при приеме тетрациклина (р>0,05). Кроме того после лечения доксициклином (схема N4) достоверно реже по сравнению с пенициллином и тетрациклином развивались внекожные проявления ЛБ (р<0,05).

Открытое сравнительное нерандомизированное проспективное исследование показало, что применение семидневных схем антибактериальной терапии МЭ имело низкую эффективность: неэффективность составила 25,0% при использовании как пенициллина внутримышечно в дозе 6 млн. ЕД, так и доксицикпина per os в дозе 0,2 г в сутки, и 37,5% при введении пенициллина внутримышечно в суточной дозе 2 млн.ЕД. Для пенициллина частота случаев непереносимости нарастала с увеличением суточной дозы (35,0% и 42,9%).

У детей симптомы сохранения боррелиозной инфекции после терапии МЭ внутримышечным пенициллином наблюдались в 6 раз реже, чем у взрослых (2 чел.,3,8%, по сравнению с 22,5%, р=0,002), и в 9 раз реже, чем при лечении пенициллином внутримышечно взрослых пациентов ( р=0,001). Интересно, что, в отличие от взрослых, в группе детей клинические проявления ЛБ, свидетельствующие о неэффективности лечения ранней стадии, включали лишь кожные синдромы (сохранение МЭ и развитие вторичных эритем, сопровождавшееся олигоартралгиями). Симптомов непереносимости лечения не отмечено ни у одного ребенка. Наши результаты подтвердили данные других авторов (В.Г.Барскова,1995, В.В.Фомин с соавт.,1996, J.Hercogova et ai.,1995) о значительно более успешном лечении ранней стадии ЛБ у детей.

Динамическое наблюдение за взрослыми больными, получившими антибактериальную терапию ЛБ на стадии МЭ, показало, что 193 человека не имели типичных клинических признаков боррелиозной инфекции. Однако у 105 (54,4%) из них, независимо от выбранной схемы лечения, были отмечены симптомы и синдромы, которые не являлись типичными клиническими проявлениями ЛБ, однако появились впервые в связи с перенесенным ЛБ и

снижали качество жизни пациентов и их трудоспособность. В табл.5 представлена частота различных проявлений постинфекционного или "постлаймского" (Е-Б-Аэс!! et а1.,1994) в данном случае синдрома.

Таблица 5

Частота различных симптомов и синдромов среди 105 пациентов с

Проявления постлаймского синдрома Количество случаев Частота, %

Астенический синдром 42 40,0

Мышечно-скелетные синдромы 101 96,2

в том числе миалгии 20

артралгии 40

оссалгии 8

энтезопатии 6

плечелопаточный периартрит 2

боли и скованность е области шеи 5

боли вдоль позвоночника 30

Различные неврологические жалобы без объективных признаков поражения нервной системы 56 53,3

Синдром вегетативной дисфункции 9 8,6

Впервые зарегистрированное повышение артериального давления 19 18,1

Проявления синдрома энцефалопатии 91 86,7

Синдром фибромиалгии 3 2,9

В группе пациентов, страдавших от "постлаймского", синдрома, возрастно-половой состав не отличался от общей группы больных в момент назначения лечения по поводу МЭ (р>0,05). Спектр проявлений "постлаймского" синдрома включал: 1) астенический синдром (общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности), 2) различные мышечно-скелетные симптомы (артралгии, миалгии, оссалгии, энтезопатии, плече-лопаточный периартрит, боль и скованность в шее, боли вдоль позвоночника), 3) различные неврологические жалобы (боли, парестезии, ощущение мышечной слабости, онемение конечностей) без объективных признаков поражения нервной системы, 4) синдром вегетативной дисфункции, 5) впервые зарегистрированное повышение артериального давления (АД), 6) проявления синдрома энцефалопатии (нарушение сна, частые головные боли,

головокружение, снижение памяти и концентрации внимания, снижение остроты зрения, слуха, нарушения в психоэмоциональной сфере), 7) синдром фибромиалгии. Полученная в нашей работе структура "постлаймского" синдрома, в основном, совпадает с описанной ранее американскими авторами (Е.Б.АзсЬ е( а!.,1994, LH.Sigal.1994).

Все проявления "постлаймского" синдрома требовали тщательного обследования для дифференцирования их с признаками присутствия возбудителя, а также длительных, нередко повторных, курсов реабилитационной (медикаментозной и немедикаментозной, но не антибактериальной) терапии.

С помощью математических методов распознавания образов была сделана попытка определения факторов риска неэффективности антибактериальной терапии раннего ЛБ. Ими оказались хронические заболевания, имевшиеся у больного до развития ЛБ, женский пол, возраст старше 46 лет, инкубационный период менее 6 дней, назначение антибактериальной терапии позднее 5 дней от начала заболевания, интоксикационный синдром (головная боль, головокружение, тошнота, потливость, фебрильная и высокая лихорадка), эпизоды гипотермии, региональная к локализации МЭ лимфаденопатия и региональные миалгии. Ранее в отдельных работах приводились некоторые прогностически неблагоприятные факторы в отношении результатов лечения ЛБ: безэритематозный дебют болезни, вовлечение опорно-двигательного аппарата, поражение сосудов, трофические нарушения, вовлечение нервной системы в виде периферической полинейропатии (В.Г.Барскова,1995). При этом авторы обращали внимание на тот факт, что эти симптомы связаны с затяжным, неблагоприятным течением болезни. В целом, более позднее начало лечения всегда рассматривалось как фактор риска неудач лечения ОЛ/.КоИ^ерр е* а!.,1989, Е.Э.АзсЬ е! а1.,1994) и в качестве наиболее благоприятных указывались сроки начала лечения не позднее 4 недель (Е.Б.АзсЬ е1 а1.,1994), либо 10 дней (В.Г.Барскова,1995) от начала заболевания. Поскольку в наше исследование были включены только пациенты с МЭ и длительность заболевания не превышала 42 дня, лечение

они получали только в ранний период заболевания. Возможно, поэтому благоприятные сроки назначения этиотропной терапии по нашим результатам сокращены до 5 дней от начала заболевания. Полученные с помощью методов распознавания образов результаты были использованы для разработки программы прогнозирования исходов лечения ЛБ на стадии МЭ, которая в настоящее время проходит этап опытной эксплуатации в центре Лайм-боррелиоза ОКБ N1 г.Екатеринбурга. После осмотра пациента, обратившегося к врачу по поводу МЭ, полученные о нем сведения вводятся в ПЭВМ. Обработка их с помощью этой программы позволяет получить заключение о возможном риске неэффективности антибактериальной терапии ранней стадии ЛБ у данного больного. Пациентам, входящим в сформированную таким образом группу риска, назначается наиболее эффективный препарат, большая продолжительность курса лечения и рекомендуются более частые контрольные посещения. Даже без использования ПЭВМ при наличии перечисленных признаков врач должен обратить особое внимание на таких пациентов, чтобы своевременно корректировать их лечение и ведение. Это позволит индивидуализировать лечение ЛБ на стадии МЭ и повысить его эффективность.

ВЫВОДЫ

1. В сравнительном рандомизированном проспективном исследовании достоверно лучшие результаты лечения ЛБ на стадии МЭ получены при применении доксициклина 0,2 г в сутки 14 дней перорально по сравнению с пенициллином 2 млн ЕД в сутки 10-14 дней внутримышечно (неэффективность 9,8% и 33,3% соответственно, р<0,05), а с учетом тяжести клинических симптомов Л Б, развившихся по окончании лечения, - и по сравнению с тетрациклином 1,2 г в сутки 14 дней (4,9% и 25,0% соответственно, р<0,05). Цефуроксим аксетил был лучшим по переносимости (р<0,05).

2. Неудовлетворительными по эффективности и переносимости были результаты лечения Л Б на стадии МЭ любыми схемами пенициллина при внутримышечном введении у взрослых (неэффективность достигала 37,5%, побочные эффекты - 42,9% случаев). Применение тетрациклина перорально

также было низкоэффективным (максимальная частота неэффективности -28,6%). Увеличение суточной дозы тетрациклина не приводило к повышению эффективности, но имело тенденцию к росту частоты побочных реакций.

3. В общей группе взрослых пациентов частота случаев неэффективности этиотропной терапии ЛБ на стадии МЭ в среднем составила 22,5%. У 57,1% больных симптомы ЛБ, свидетельствующие о неэффективности антибактериальной терапии ранней стадии заболевания, зарегистрированы в течение первых трех месяцев наблюдения, а у 42,9% больных они проявились через 4 и более месяцев после периода "мнимого" клинического благополучия.

4. Спектр клинических проявлений ЛБ в случае неэффективной этиотропной терапии МЭ был представлен: яркой МЭ, визуально определяемой по окончании лечения, а также вторичными эритемами, Лайм-кардитом, Лайм-артритом, поражением нервной системы (радикулонейропатая, нейропатия лицевого нерва, синдром Баннварта). Симптомы поражения нервной системы (преимущественно в виде радикулонейропатии) преобладали (76,8%) в течение всего наблюдения.

5. Серологическое подтверждение диагноза ЛБ возможно не во всех случаях. Однако, частота выявления диагностически значимых титров антител к В.burgdorferi, определяемых в сыворотке методом нРИФ, в группе с клиническими симптомами ЛБ после неэффективной этиотропной терапии, была достоверно выше, чем в группе без клинических признаков ЛБ (14,0% и 4,0% соответственно, р<0,05).

6. При лечении МЭ у детей пенициллином при внутримышечном введении симптомы сохранения боррелиозной инфекции наблюдались в 6 раз реже, чем в общей группе взрослых (3,8% по сравнению с 22,5%, р<0,05), и в 9 раз реже, чем при лечении взрослых пенициллином внутримышечно (3,8% и 33,3%, р<0,05). Клинические проявления ЛБ, свидетельствующие о неэффективности терапии, были менее тяжелыми, чем у взрослых и включали лишь кожные синдромы ранней стадии ЛБ.

7. Постинфекционный (или "постлаймский") синдром наблюдался у 105 (54,4%) из 193 пациентов, не имевших признаков ЛБ после этиотропной терапии ранней стадии болезни. Он был представлен преимущественно

мышечно-скелетными симптомами, различными неврологическими жалобами без объективных признаков поражения нервной системы, астеническим синдромом и разнообразными проявлениями синдрома энцефалопатии, впервые появившимися в связи с перенесенным ЛБ.

8. Факторами риска неэффективности антибактериальной терапии МЭ, независимо от применяемой схемы лечения, являются: хронические заболевания до развития ЛБ, женский пол, возраст старше 46 лет, инкубационный период менее 6 дней, назначение антибактериальной терапии позднее 5 дней от начала заболевания, интоксикационный синдром (головная боль, головокружение, тошнота, потливость, фебрильная и высокая лихорадка), эпизоды гипотермии, региональная к локализации МЭ лимфаденопатия и региональные миалгии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение МЭ антибактериальными препаратами обязательно. При этом не рекомендуется использовать тетрациклина гидрохлорид в любой из ранее рекомендованных доз из-за его низкой эффективности и неудовлетворительной переносимости, а у взрослых нецелесообразно применение пенициллина внутримышечно. Не рекомендуются 7-дневные схемы этиотропной терапии МЭ. Правильнее применять 14-дневные курсы лечения. При признаках сохранения инфекции курс лечения может быть продлен.

2. Для лечения МЭ предпочтительнее назначение цефуроксима аксетила 1,0 г в сутки и доксициклина 0,2 г в сутки в течение 14 дней. При наличии факторов риска (хронические заболевания у пациента до развития ЛБ, женский пол, возраст старше 46 лет, инкубационный период менее 6 дней, начало антибактериальной терапии позднее 5 дней от появления первых симптомов заболевания, интоксикационный синдром (головная боль, головокружение, тошнота, потливость, фебрильная и высокая лихорадка), эпизоды гипотермии, региональная к месту присасывания клеща и МЭ лимфаденопатия, региональные миалгии) курс лечения рекомендуется продлить.

3. Продолжительность диспансерного наблюдения за пациентами, получившими этиотропное лечение на стадии МЭ, должна быть не менее 1 года. При развитии в более поздние сроки симптомов поражения нервной системы, суставов, кожи следует думать о ЛБ.

4. Особое внимание в процессе диспансерного наблюдения следует уделять пациентам с "постлаймским синдромом". Они нуждаются в тщательном клиническом, лабораторном, инструментальном и серологическом обследовании для дифференцирования симптомов активного ЛБ и постинфекционного синдрома, чтобы при необходимости своевременно провести повторный курс антибактериальной терапии, в остальных случаях -полноценные реабилитационные мероприятия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинический спектр болезни Лайма в Свердловской области. В кн.:Проблемы клещевых боррелиозов. Под ред.проф.Э.И.Коренберга,-М.1993.-С.74-80. (соавт. Лесняк О.М.,Чарнис М.Я.,Котов Н.Б.)

2. Микст-инфекция Лайм-боррелиоза и клещевого энцефалита, В кн.:Проблемы клещевых боррелиозов. Под ред.проф.Э.И.Коренберга,-М.1993.-С.93-98. (соавт. Лесняк О.М.,Волкова Л.И.,Турова Е.Л.,Соколова З.И.,Ходырев В.Н.)

3. Синдром фибромиалгии, ассоциированный с болезнью Лайма (Лайм-боррелиозом). Клин.ревматология.-1994.-М1.-С.45-48. (соавт. Лесняк О.М.)

4. Антибактериальная терапия на ранней стадии Лайм-боррелиоза. Клин.фармакология.-1994.-М2.-С.25-27. (соавт. Лесняк О.М.)

5. Лайм-боррелиоз. В кн.:Методическое руководство по клинике, диагностике, лечению и профилактике клещевого энцефалита, Лайм-боррелиоза и геморрагической лихорадки с почечным синдромом.-Екат-г,издание Екатеринбургского НИИ вирусных инфекций,1994.-С.26-43. (соаат. Лесняк О.М.,Захаров М.А.)

6. Сравнительная эффективность азитромицина и доксициклина в лечении системного Лайм-боррелиоза. ТезЛ/И научно-практической конференции врачей ОКБ Ж.-Екат-г,1994.-С.24-25.

7. Организация медицинской помощи больным Лайм-боррелиозом, диспансеризация, регистрация. Доктор Лэндинг.-1995.-1У5(8).-С.45-48. (соавт. Лесняк О.М., Гагарина Л.Н., Ильина Н.С., Куфко И.Т.)

8. Четырехлетний опыт работы областного центра Лайм-боррелиоза. Тез.научн.докладов VIII областной научно-практической конференции врачей по актуальным вопросам деятельности клинических центров

специализированной помощи.-Екат-г,1996.-С.62-63. (соавт. Лесняк О.М., Пальшина E.H., Куфко И.Т., Ильина Н.С., Наумова Е.Л., Синицына O.A.)

9. Проблемы рациональной антибиотикотерапии Лайм-боррелиоза. Тез.докл. Ill Российск. национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 16-20 апреля 1996.-М.,1996.-С.150. (соавт. Лесняк О.М.)

10. Методические рекомендации по Лайм-боррелиозу для врачей г.Екатеринбурга. Екат-г, 1996.-46с. (соавт. Лесняк О.М., Захаров М.А., Ильина Н.С.)

11. Текущие реомендации по лечению клещевой мигрирующей эритемы, маркера ранней стадии Лайм-боррелиоза. Доктор Лэндинг.-1996,-N3(12),-С.24-28. (соавт. Лесняк О.М.)

12. Doxycyciine and Zinnat in treatment of erythema migrans. The Vi Intem.conference on Lyme borreliosis.Programm and abstracts. Bologna,Italy,1994,-N P055W. (coauth. LesnyakO.)

Считаю своим приятным долгом выразить огромную благодарность моему научному руководителю доктору мед.наук О.М.Лесняк и научному консультанту члену-корреспонденту РАМН, доктору мед.наук, профессору Н.Д.Ющуку за постоянное внимание и неоценимую помощь в работе. Выражаю глубокую признательность сотрудникам областного центра Лайм-боррелиоза г.Екатеринбурга: Н.С.Барановой, М.Л.Лебедевой, И.Т.Куфко, Е.Н.Пальшиной, Е.Л.Наумовой, ОАСиницыной, врачам областного центра клещевого энцефалита под руководством Л.И.Волковой и всему коллективу ОКБ N1

г.Екатеринбурга, консультантам: д.м.н., профессору Р.Г.Образцовой, д.м.н., профессору В.М.Борзунову, д.м.н., профессору Э.И.Коренбергу, к.м.н. Л.Я.Новиковой, к.м.н. М.А.Захарову, к.м.н. М.Я.Чарнис, Н.Б.Котову, К.Ю.Черемхину, В.В.Залесовой, коллегам из лаборатории по изучению Лайм-боррелиоза под руководством к.м.н. Л.П.Ананьевой НИИ ревматологии РАМН, к.ф.-м.н. В.С.Казанцеву, К.И.Слизкому за сотрудничество, методическую помощь и поддержку.