Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Изучение биофизических основ отека головного мозга методом магнитно-резонансной томографии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

¡' Г 0 0 ''1 На правах рукописи

ПЕТРЯЙКИН Алексей Владимирович

ИЗУЧЕНИЕ БИОФИЗИЧЕСКИХ ОСНОВ ОТЕКА ГОЛОВНОГО МОЗГА МЕТОДОМ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ

14.00.19 - лучевая диагностика 03. 00. 02 - биофизика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Российском Государственном Медицине» Университете (Москва) и Институте Нейрохирургии им. Н.Н.Бурде! (Москва).

Научные руководители:

академик РАМН, доктор биологических наук, проф Ю.А.ВЛАДИМИРОВ;

доктор медицинских наук, профессор

В.Н.КОРНИЕНКО

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.К.ЖУРАВЛЕВ доктор медицинских наук В.И.ОЗЕРОВА

Ведущее учереждение: Научно-Исследовательскнй Институт Химической Физики РАН.

Защита состоится "_"_ 1996 г.

в _ часов на заседании Специализированного Совета К.084.

Российского Государственного Медицинского Университета по а, 117513, Москва, ул.Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Университс

Автореферат разослан "_"_^_ 1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук, доцент

И.В.Буромски)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема отека головного мозга (ОМ) актуальна для современной нейрохирургии и нейрорентгенологии. Разработка и решение вопросов, связанных с ней, требует интегрального подхода и совмещения усилий специалистов разных направлений: врачей-практиков, экспериментаторов, теоретиков.

Если раньше отек мозга можно было наблюдать только в экспериментальных условиях, во время операций или при изучении секционного материала, то с появлением вычислительных томографических методов: компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) появилась возможность визуализировать зону отека in vivo [Корниенко В.Н.,Рушаков И.И., Цыб А.Ф.,1985]. Особенно информативен метод МРТ, поскольку в его основе лежит регистрация сигнала от протонов водорода а основным их источником при визуализации головного мозга является вода. При отеке мозга происходит "повышенное накопление воды тканями" [Бакай Л, Ли Д., 1969]. Метод МРТ не только констатирует повышенное содержание воды в ткани мозга, но и позволяет сделать предположения о характере накапливающейся жидкости: является ли она связанной с белками или свободно содержится в виде вакуолей [Barnes,D., et al., 1986]. Можно определить, какая фракция воды уходит из отека при дегидратации [Naruse S., et al. 1986]. Данные количественные характеристики можно получить при анализе спада поперечной и продольной намагниченности (МР-релаксометрии iv vivo). Однако, результаты, полученные данным методом, являются в основном экспериментальными и относятся к холодовому и ишемическому отеку.

Объективизация данных об ОМ, получаемых с помощью рутинных томографических программ МРТ, также важная проблема нейрорентгенологии. Полуколичественное разделение отека на "выраженный" и "средний" явно не соответствует современному уровню исследований [Czernicki,Z. et al., 1990].

Отек мозга является неспецифической реакцией мозга на различные поражающие факторы: опухоли, ишемию, травму, воспаление. В рамках одного исследования проблема была сужена и соотнесена с нуждами нейрохирургической клиники. В частности, рассматривался перитуморальный отек мозга.

Важный вопрос в нейрорентгенологии состоит в возможности разграничения внутримозговых опухолей и зон перитуморального отека с целью планирования операции [Iwama,T. et al., 1991 ]. Представляет значительный интерес оценка эффективности проведения противоотечной терапии при перитуморальном отеке. Неясен патогенез перитуморального отека при различных видах опухолей головного мозга. Не до конца понятны и сами изменения на тканевом, клеточном и ультрамикроскопическом уровне, происходящие при отеке [Квитницкий-Рыжев, 1988].

В соответствии с характером очерченных вопросов и с учетом возможности применения МР-томографических исследований в условиях нейрохирургического стационара определены цели и задачи предлагаемого исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы: изучение перитуморального отека головного мозга методом МРТ с использованием методов релаксометрии in vivo, привлечением данных модельных экспериментов на фантомах, разработка методов интегральной оценки отека головного мозга. Были опредлены следующиие задачи исследования:

1. С целью улучшения интерпритации данных МР-релаксометрни in vivo разработать фантомы на основе агарозных гелей, отражающие разделение воды на фракции свободной и связанной воды, изучить особенности Т2 релаксации данных бифазных систем.

2. Произвести изучение перитуморального отека головного мозга с помощью МР-релаксометрии. Проанализировать сходство и различие количественных характеристик Т2 релаксации для отека и внутримозговых опухолей.

3. Разработать метод интегральной количественной оценки выраженности отека головного мозга по данным рутинных исследований МРТ.

Научная новизна работы. Разработана технология

изготовления двухфазных агарозных гелей для имитирования релаксационных свойств ткани при МР-томографии.

Полученные экспериментальные данные на фантомах позволяют более полно интерпритировать результаты МР-релаксометрии in vivo. В частности, объяснить высокое содержание медленно релаксирующей фракции воды в отечной ткани и высказать предположение о смешанном характере

перитуморального отека головного мозга (внутри- внеклеточный).

На основе анализа данных по релаксометрии in vivo сделаны предположения об интратуморальном отеке в случае астроцитом низкой степени злокачественности, представляющие интерес для нейрорентгенологов и нейрохирургов. Эти результаты указывают на необходимость в более осторожном подходе при разграничении зон отека и диффузно -растущей внутримозговой опухоли.

Практическая ценность. Разработан метод оценки отека головного мозга на основе Т2-карт, который позволяет сравнивать степень выраженности отека для различных больных. Показана возможность применения данных методов для контроля результатов проведения противоотечной терапии. Данную технологию можно использовать в нейрорентгенологических отделениях, оснащенных МР-томографами. В натоящее время она внедрена в отделении нейрорентгенологии Института Нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, Москва.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на заседании кафедры биофизики Российского Государственного Медицинского Университета (1995) и заседании расширенной проблемной комиссии "Биология и комплексное изучение внутримозговых опухолей головного мозга" Научно-Исследовательского Института Нейрохирургии имени академика Н.Н.Бурденко, РАМН (1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. 1 статья находится в печати

Структура диссертаиии. Диссертация изложена на 140 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической части (материалы и методы), экспериментальной и клинической части (результаты и их обсуждение), заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы содержит 108 ссылок. Иллюстративный материал представлен 17 рисунками и схемами, 9 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования выполнены на магнитно-резонансном томографе MAGNETOM 42SP с напряженностью поля 1 Тесла, фирмы SIEMENS.

Для получения изображений, взвешенных по параметрам "Т2" и "протонная плотность", использовалася вариант импульсной последовательности SE с реконструкцией томограмм по двум эхо-сигналам при ТЕ=80 мс и ТЕ=13 мс, TR=2200 мс.

Т1-взвешенные томограммы были получены с использованием импульсной последовательности SE и временами ТЕ=12 мс. и TR=600 мс.

Контрастное усиление при изучении опухолей головного мозга проводилось по стандартной методике [Runge V. et al., 1984], использовался контрастный препарат OMNISCAN®, на основе Gd-DTPA фирмы NICOMED в стандартной дозировке 0.1 mmol/kg .

Контрастное усиление опухолей головного мозга оценивалось по Т1-взвешенным MP-томограммам, выполненными до и после введения контрастного препарата.

Контраст опухоли относительно вещества мозга рассчитывалося по формуле:

с =Sí~Swmx\00% 1)

Swm

где:

С - контраст в процентах, Swm - сигнал от ткани мозга (белое вещество), St - сигнал от опухоли.

Для релаксометрии in vivo была использована импульсная последовательность SE_32_PHAS®, являющаяся аналогом последовательности Карра-Перселла с проведением фазовой компенсации [Siemens - manual book]. Мы использовали при анализе только четные эхо-сигналы (всего 16 эхо-сигналов в интервале от 20 до 524 мс.). TR=3000mc приходилось выбирать максимально большим для более корректной оценки всех релаксометрических параметров. Вместе с тем, увеличение TR приводит к увеличению времени сканирования, что недопустимо, поскольку пациенты с отеком мозга,

находятся в тяжелом состоянии. Матрица - 128*128, время сканирования около 7 минут.

Для приготовления фантомов использовалась агароза фирмы LACHEMA. Разогретый гель 1%, 2% разливался по 8 мл в стеклянные пробирки, с внутренним диаметром 10мм. Мы предложили заливку как однородной массы, так и смешивание гомогенезированной агарозной массы с дистиллированной водой в различных соотношениях.

Клинические исследования: в ходе диссертационнной рабты было обследовано 68 пацентов. 26 пациентам было проведено релаксометрическое исследование отека головного мозга (астроцитома I-II -9, астроцитома III-IY - 7, метастазы - 3, менингиомы - 7). Обсчет Т2-карт был произведен у 42 человек. В этой группе 14 наблюдений - сравнение объема отека и уровня контрастного усиления (глиомы III-IY), 8 наблюдений - до и после противоотечной терапии.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 2.1 Эксперименты на фантомах

Выполнение количественных измерений с помощью МРТ всегда сопряжено со значительными трудностями. Слишком много влияний, порой случайного характера, испытывает MP-сигнал. Все работы, претендующие на более или менее строгий подход в количественной интерпритации данных МРТ, проводились параллельно с изучением фантомов [Fatours Р. et al, 1991] или выполнением экспериментов на животных [Barnes,D., et al., 1986].

Были изучены фантомы на основе агарозных гелей, которые применяются в MP-томографии для изготовления сред, моделирующих параметры Т1 и Т2 тканей организма [Kraft К.А.,1987,Walker P.M. 1989]. Своеобразие в приготовлении наших фантомов состояло в том, что застывший гель в некоторых случаях измельчалася в гомогенизаторе и полученная суспензия могла быть смешена с водой в произвольных пропорциях. Так достигалось четко дозированное соотношение двух фаз - агарозного геля и воды, имеющих различные релаксационные характеристики, что в некотором приближении имитировало наличие внутри- и внеклеточной воды (связаной и свободной). Различная концентрация агарозы при заливке геля позволяла получить фазу геля с различными исходными свойствами. Результаты исследования, проведенного в режиме Multiecho, продемонстрированы на рис.1.

Рис.1 lOOffi N

100-

о 100 ¿ремя (мс) ' 50b

0 100 время (мс) 500

1)

г)

Графики Т2-релаксации фантомов на основе агарозы 1). Кривые спада сигнала хорошо аппроксимируются моноэкспоенетами г). Экстраполяция моноэкспонент на ось Y демонстрирует высокую достоверную сходимость в одной точке. Вся вода, дающая вклад в регистрируемый сигнал для каждого случая имеет одно значение Т2. Обозначения кривых -соответствут графе "пробирка" в таблице 1.

Показаны линии (piicl.l), соединяющие величины МР-сигналов при разных временах эхо. Рассмотрены только четные значения сигналов в диапазоне 35-485 мс. (всего 16 точек на каждую линию). Данные представлены в полулогарифмическом масштабе. Внизу отмечен уровень шума (40 единиц). Кривые 16, 1а, 26, достигающие уровня шума вблизи 40 единиц имеют загиб, который нельзя истолковывать как разделение на две экспоненты, поскольку в данном случае соотношение сигнал/шум слишком мало, и подобный загиб можно расценивать как артефакт. В таблице1 показано содержимое пробирок. На обоих графиках рисунка 1 обозначение кривых соответствует графе пробирка приведенной таблицы 1.

В четвертой графе приведены полученные времена Т2 релаксации для соответствующих пробирок. Следует отметить, что диапазон времен Т2 пробирок с различным содержанием геля и воды (от 55 мс в 16 до 429 мс в За) соответствует диапазону реальных времен Т2 релаксации, определенных по литературным данным для различных фракций воды в ткани головного мозга (T2s=67±4mc для интактного мозга, Т21=337±60мс для медленно релаксирующей фракции при холодовом отеке [Barnes,D., et al.,

1986].

Таблица!

Пробирка % агарозы в геле Кол-во добавленной н2о% Т2 (мс) Р(0) един, мр-сигн.

1а 1% 0% 108±3 571

2а 1% 50% 217±4 613

За 1% 75% 429±10 616

4а - 100% 1972±113 625

16 2% 0% 55+15 644

26 2% 50% 121±7 607

36 2% 75% 273±4 603

46 - 100% 1960±102 625

Было сделано весьма важное наблюдение: несмотря на наличие двух фаз (измельченного геля и воды) в пробирках 2а, За, 26, 36, - релаксация в данных пробирках происходила сторого по моноэкспоненциальному закону! (см рис. 1 а) и 6)). На основании знания параметров релаксации геля, который подвергался измельчению (например, в состав содержимого пробирки 36 входил 2% агарозный гель с Т2=55 мс, таблица1), и параметра Т2 релаксации чистой воды можно было по уравнению:

S=P0x(Ksx ехр(-^-) + К1 х ехр(—'-)) 2)

Us III

рассчитать аналитически кривую Т2 релаксации. Например, для рассматриваемой пробирки 36 были взяты следующие параметры: T2s=55 мс (Т2 2% геля, подвергнутого измельчению, рассчитано по пробирке 16), Т21=1972 мс (Т2 чистой воды, рассчитано по пробирке 4а), Ks=0.25 (количество измельченного геля), К1=0.75 (количество воды), Р=627, нормировочный множитель, взятый из соображения, что при 35 мс расчетный сигнал и полученный должны быть равны (равенство "протонной плотности"). Результаты расчетов приведены на рисунке 2.

Мы видим значительное расхождение экспериментальной кривой (жирная линия, точки обозначены кружками) и расчетной кривой (верхняя гонкая линия). Основное различие заключается в моноэкспоненциальном характере спада измеренной кривой и биэкспоненциальным характером поведения расчетной (график построен в полулогарифмических координатах по оси сигналов).

При рассчетах мы изменяли соотношение величин Кб и К1, (средняя изогнутая кривая построена в предположении соотношения 0.5/0.5, самая нижняя 0.75/0.25). Отклонение соотношения могло бы быть связано с влиянием Т1 релаксации на К1. Однако, все рассчетные кривые далеки от практических значений и нелинейны в полулогарифмических координатах. Рис 2

12- релаксация двухфазной системы на основе агарозного геля (75% воды и 25% геля) - жирная линия и теоретические кривые, описывающие данную систему как двухфазную, с различным соотношением весов при экспонентах. Значительное расхождение теоретического описания моноэкспоненциального характера спада экспериментальной кривой.

т

2ЯЮ? ЗШШ Вр(М1 Сне)

Чем же может быть объяснено подобное расхождение теоретических кривых для всех двухфазных кривых (2а,За,26,36 рис.1) с реальными зависимостями? По-видимому, это связано с приготовленим бифазной системы, с тем, что при измельчении в гомогенизаторе происходит увеличение площади соприкосновения двух фаз, в отличие от теоретической модели, когда вклады различных фаз в МР-сигнал рассматриваются отдельно, т.е. происходит простое суммирование величин от быстро и медленно релаксирующей фракции. В полученных экспериментальных двухфазных системах регистрировалась одна обобщенная фаза, значение Т2 которой и определяли. Таким образом, процесс обмена воды через значительную поверхность раздела фаз привел к вырождению кривой Т2-релаксации в моноэкспоненту.

Было рассчитано, что диаметр частиц, геля, при котором будет происходить полное обобществление медленно- и быстрорелаксирующих фракций воды: 10-15мкм. Полученная суспензия содержит 1% процент частиц, размер которых превышает 5мкм, остальная масса геля состоит из частиц еще меньшего диаметра, таким образом полученный гомогенат действительно может релаксировать по моноэкспоненциальной зависимости.

-D-

Вполне возможно, что в участках отека или опухолях имеет место сходное положение вещей. Например, по данным [Hoehn Berlage,М.; Tolxdorff,T. et al, 1992] в глиомах регистрируется моноэкспоненциальный характер Т2 релаксации. Когда имеются 2 фазы с разными временами Т2, однако, благодаря интенсивному обмену между ними, регистрируется моноэкспонента.

Следующее замечание касается оценки "протонной плотности" по данным МРТ. Определение "протонной плотности" Р(0) методом проектирования на нулевую линию (примененное в работе [Hoehnberlage,M et al., 1992]) дает весьма правдоподобный результат. В частности, на рис.1 (правый), выполнена аппроксимация на нулевую линию (t=0), при этом все линии с хорошей достоверностью сошлись в одной точке (значения сигналов рассчитаны при ТЕ=0, обозначены как Р(0) и приведены в таблице1.

Следует отметить, что для выполнения эффективной экстраполяции на нулевую линию, необходимо точное знание о поведении кривой релаксации на начальном участке. В случае, когда данные релаксометрии в начальном участке неустойчивы, ошибка в экстраполяции может быть существенной и, по-видимому, в таком случае возможна оценка параметра "протонной плотности" по сигналу при миниальном значении ТЕ. Хотя такая величена будет носить относительный характер.

Рис.3

1 гр. агарозы на 99 гр. воды ДТ2= 13 мс

ЩВ1

1а) 1% гель Т2= 108+3 26) 2% гель+Н20(1/1) Т2= 121+7 мс

0.5грамм агарозы на 99.5 гр. воды АТ2= 56мс

ш

2а) 1%гель+Н20(1/1) Т2= 217±4 мс 36) \% гель+Н20(1/3) Т2= 273+4 мс

При неизменном содержании сухой агарозы (по массе), но разном соотношении гель/вода наблюдается различное Т2, при этом Т2 больше в случае, когда имеется больше добавленной воды. Гель -закрашенные зоны, вода -незакрашенные. С увеличением содержания воды в системе эффект более заметен, ДТ2 возрастает.

Фантомы на основе агарозы позволили сделать и заключения относительно влияния разделения фаз на характер Т2 релаксации для пробирок с одинаковым содержанием агарозы в процентах по сухому остатку. В частности, рассмотрим попарно пробирки 1а и 26 и пробирки 2а и 36, см. рис 3.

На данном рисунке избражена схема содержимого данных пробирок. В пробирках 1а и 26 одинаково процентное содержание агарозы составляет 1 %. Однако, если в пробирке 1а гель залит в такой концентрации изначально, то в пробирке 26 такая концентрация агарозы создана за счет половины объема гомогенезированной 2% агарозы и половины объема воды. То же относится и к пробиркам 2а и 36, однако в этой паре процентная концентрация агарозы по сухому остатку ниже и составляет 0.5%. Следует отметить, что в тех пробирках, где было больше соотношение вода/гель, Т2 время релаксации выше. Для пробирок 1а и 26 данная разница составляет 13 мс, для пробирок 2а и 36 разница составляет 56 мс, т.е. с повышением содержания добавленной воды в целом данная разница увеличивается. Можно предположить, что наблюдаемые процессы имитируют процесс перераспределения воды (переход из связанной в свободную) и изменения в характере Т2 релаксации при этом. Действительно, пробирка 1а может "перейти" в пробирку 26 при концентрировании агарозы по каким -либо причинам. Некоторым аналогом может быть микросинерезис белковой системы, при этом высвобождается свободная вода [Измайлова В.Н.,Ребиндер П.А., 1974]. При этом, как видно из эксперимента, может не происходить разделения кривой Т2 релаксации на две компоненты. Если фракции воды не оказываются разделенны макроскопически, будет происходить активный обмен между ними, и кривая Т2 будет моноэкспонентой. Вода как бы "выдавливается" из геля (наблюдается явление синерезиса). Не исключено, что в зоне перитуморального отека и опухолях головного мозга происходят подобные явления. К повышению количества свободной воды может приводить и агрегирование белков цитозоля , снижение фракции гидратной воды, что может находить отражение в повышении значения Т2, такой системы, причем разделения экспонент при Т2 релаксации может не происходить.

2.2 Изучение перитуморального отека методой релаксометрии in vivo.

С помощью релаксометрии in vivo были исследованы 26 пациентов. В 18 наблюдениях - изучался перитуморальный отек и в 8 наблюдениях диффузно - растущие внутримозговые опухоли.

Анализ спада поперечной намагниченности в зонах перитуморального отека показал, что кривая Т2 релаксации могла быть разложена на две компоненты - быстро и медленно релаксирующие. На рисунке 4 - слева представлена МР-томограмма из пакета, полученного для релаксационного анализа (больной П. -MTS рака почки). Также показан аналогичный срез, в режиме Т1 (600/13) после контрастного усиления (справа). Приведены расчитанные по графику Т2 релаксации параметры в области отека (1) на рис.4 KI=0.66±0.08 Ks=0.41+0.3 Т21=370±13 мс T2s=105±17 мс, при расчете мы каждый раз полагали, что К1 + Ks = 1.

Рис. 4

Больной П. диагноз- метастаз рака почки.

SE 3000/92

SE 600/15 + Gd

Иначе говоря, весь регистрируемый сигнал поступает от двух фракций воды: слабо связанной (К1) и средне связанной (Ks). Подобную интерпрптацию мы могли дать на основании имеющихся в литературе данных по проведению подобного релаксационного анализа in vivo [Barnes,D., et al., 1986, Naruse S., et al. 1986]. Имеется также фракция сильно связанных протонов, которые входят в состав микроокружения макромолекул, в основном, белков, однако тот факт, что время их Т2 релаксации не превышает 8-10 мс,

[Юшманов В.Л.,и др. 1987] позволяет нам не рассматривать данную фракцию протонов в качестве поставщика МР-сигнала.

Протонная плотность (Р) определялась относительно интактного белого вещества, как отношение сигналов при минимальном времени эхо.

При отеке мозга происходит значительное повышение содержания воды в ткани. Каким образом распределяетя избыточная вода по компартментам головного мозга? С помощью релаксометрии in vivo можно найти некоторые данные по этому вопросу.

Результаты анализа Т2-кривой в зонах перитуморального отека вокруг различных опухолей (глиобластомы 7, метастазы 3, менингиомы 6 наблюдений) обобщены в таблице 2, разберем их по порядку.

1.Параметр T2s - время Т2 быстро релаксирующей фракции. В работах [Barnes,D., et al., 1986, Naruse S., et al. 1986] указывается, что быстрая компонента относится к внутриклеточной воде и определяется в пределах 56-74 мс. Наши данные не имеют большой достоверности, поскольку на начальный участок кривой Т2-релаксации приходилось не более 4-5 точек.

2. Большая величина Т21=405±53 мс характеризует повышение несвязанной воды в целом в зоне отека. Наличие данной фракции,

к тому же в достаточно Таблица 2 большом количестве К1=73%

явилось устойчивым

феноменом, определенным по данным МР-релаксометрии. Достоверность определения Т21 и К1 каждый раз была высокой. Интересен факт, что подобный профиль изменений был отмечен авторами [ Barnes,D., et al., 1986] для первого дня холодовой травмы (Т21=337,К1=65%). Данные изменения были следствием экстравазации белков плазмы крови в расширенное межклеточное пространство, что подтверждалось электронномикроскопнческими исследованиями.

3. Изменение протонной плотности на 18% вполне может отражать среднее значение увеличения воды в опухолях, измеренное другими методами (КТ, данные по изучению содержания воды методами упаривания). Усредненное значение увеличения содержания воды, полученное данными методами - 10%. Расхождение не столь

T2s 117±32

Т21 405±53

К1 74%±9%

Р 1.1810.11

существенное, если принимать во внимание точность измерения и расхождение в литературных данных (от 28% [Бакай Л, Ли Д, 1969] до 8% ^оиге Р. еЬ а1, 1991]).

Следует отметить, что в норме отношение фракций связанной воды к несвязанной - «5, , определено методом МР-релаксометрии [Юшманов В.Л.,и др. 1987] и в целом коррелирует с отношением внутриклеточного пространства к внеклеточному, определенному комплексом различных методов [Бакай Л, Ли Д, 1969] - «4 .

Полученные нами данные о соотношении связанной воды к свободной в зоне перитуморального отека «0.25 находятся в противоречии с данными по соотношению внутриклеточного пространства к внеклеточному пространству, «1.5 определенными по данным оценки сульфатного пространства [Бакан Л, Ли Д, 1969].

Данное несоответствие можно объяснить двояко:

Во-первых, можно предположить, что внутриклеточное пространство действительно меньше, чем описываемое в литературе. Это уменьшение возможно благодаря разрыву мембран набухших клеток и смешиванию цитоплазмы разорванных клеток и интерстициальной жидкости. Такое объяснение можно подкрепить цитатой из Бакай Л, Ли Д, 1969. "В более поздних стадиях (перитуморального отека) набухание клеток вызывает разрывы мембран, разделяющих растянутые смежные глиальные клетки, что приводит к умеренному увеличению внеклеточного пространства".

Во-вторых, можно предположить, что разделение воды на связанную и свободную, что определяется методом МР-релаксометрии, не соответствует разделению тканевого пространства на внутри- и внеклеточное. В таком случае, следует допустить возможность содержания внутриклеточно фракции слабосвязанной воды (и притом значительной !). Наличие внутриклеточно двух фракций воды: связанной и свободной можно объяснить наличием вакуолей, несущих слабо связанную воду, либо, что более вероятно, изменением коллоидного состояния цитозоля: переходу из геля в золь. При этом выделяется достаточное количество слабо связанной воды. Происходит снижение заряженной поверхности белков, уменьшение их площади. Причина этого процесса, возможно, состоит в изменении внутриклеточного рН и ионного гомеостаза клетки.

Такое поведение системы, состоящей из быстро- и медленно релаксирующей фракций мы наблюдали в эксперименте с агарозными фантомами. Тогда было показано, что при активном обмене между фракциями биэкспоенента переходит в моноэкспоненту. Было также промоделировано явление, сходное с синерезисом и переходом воды из связанного состояния в свободное, что приводило к общему повышению Т2 бикомпонентной агарозной смеси (см.выше).

Таким образом, МР-релаксометрия in vivo зон перитуморального отека, показала наличие двух экспонент в кривой Т2 релаксации в интервале 20-500мс. Процентное содержание медленно релаксирующей фракции значительно превышает данные литературы о величине внеклеточного пространства. Соотнеся полученные данные с результатами экспериментов на агарозных фантомах, удается объяснить данное несоответствие. Причина может состоять в повышении содержания свободной воды при переходе коллоидной системы цитоплазмы в золь. При наличии быстрого обмена между фракциями воды регистрируется повышение усредненного Т2 данной системы. С другой стороны могут иметь место разрывы наружних клеточных мембран и смешивание внутри- и внеклеточного содержимого.

2.3 Результаты применения МР-релаксометрии при сравнении перитуморального отека и глиом головного мозга

Большая проблема нейрохирургии и нейрорентгенологии -отграничение диффузно растущей опухоли от перитуморального отека. С внедрением таких технологий как КТ и МРТ, данный вопрос встал с новой остротой, поскольку четкая визуализация очага поражения, особенно по данным Т2-взвешенных изображений, в МРТ несомненна (см рис. 5). Однако, даже применение контрастных препаратов не позволяет с уверенностью говорить об отграничении опухоли и отека [Iwama,T. et al.,1991]. Это связано с тем, что внутрнмозговая опухоль (ВМ опухоль), например, диффузно растущие глиомы, мало накапливает контрастный препарат, поскольку нет нарушения ГЭБ (рис. 5). В то время как глиомы высокой степени злокачественности, а также метастазы, накапливают контрастный препарат и хорошо видны по контрасту с перитуморальным отеком (см.рис.5).

Итак, проблема четкой визуализации границы опухоли и отека остается далекой от решения.

Высокое сходство в визуализации ВМ опухолей и перитуморального отека наводит на мысль об одинаковой причине, лежащей в основе характерной визуализации данных патологических процессов (но не в основе этих патологических процессов). Нами выдвинуто предположение, что аналогия в визуализации ВМ опухолей и перитуморальных отеков связана с тем, что в случае ВМ опухолей мы наблюдаем феномен интратуморального отека, который распространяется на вещество опухоли и, возможно, выходит за границы опухоли. Таким образом, мы имеем дело с отеком как в случае ВМ опухолей, так и в случае верифицированного перитуморального отека.

Было проведено сравнение качественными, описательными методами феноменов визуализации перитуморального отека и ВМ опухолей. Были качественно проанализированы 17 глиом (астроцитомы 1-П-9, Ш-8 наблюдений) без выраженного накопления контастного препарата с одной стороны и 27 зон перитуморального отека вокруг опухолей с выраженным накоплением контрастного препарата (7 при глиоме Ш-1У, 15 при метастазах 5 при менингиомах).

Был выполнен мультиэкспоненциальный анализ в 9 случаях глиом без выраженного накопления контрастного препарата, и эти данные сравнены с результатами мультиэкспоненциального анализа в группе перитуморальных отеков 11 наблюдений.

В качестве иллюстрации на рисунке 5 приведено сравнение МР-томограмм, выполенных в различных режимах у больного с перитуморальным отеком при глиобластоме (левый ряд) и астроцитомой 1-П (правый ряд). Верхние изображения выполнены в режиме Т2. Средние- изображения взвешенные по протонной плотности. Нижние- изображения, взвешенные по Т1 после контрастного усиления. Во всех наблюдаемых нами случаях визуальные картины отека и ВМ опухоли сходны.

Результаты сравнения параметров Т2 релаксации, определнных на основе мультикспоненцнального анализа по группам внутри мозговых опухолей и зонам перитуморального отека представлены на рисунке рис.6.

Рис. 5

SE 3000/13

»Iii

7£í >, иг- ;

%>,/<&' '¿'»i®! ff"*

wmm

SE 3000/90

SE 600/12 + Gd

SE 600/12 +Gd

Рис.б

Сравнены попарно величины Т21, К1, Р, полученные, в среднем, по группам глиом (опухоли) (п=9) и зонам перитуморального отека (п=11) с доверительными интервалами, соотвтствующими 95% надежности.

Существенного различия в величинах Т21, Р не определяется, вместе с тем в участках перитуморального отека (в среднем) величина Т21 выше. Это согласуется с выводами статьи [НоеЬпЬег^е М. еЬ а1., 1992], где величины Т2 распределяются так: Т2отека>Т2опухоли>Т2мозга. Сходный характер кривых Т2 релаксации дает основание полагать и о сходном распределении избыточной жидкости в ткани опухоли и мозга. Можно предположить, что существует некоторая единая причина, приводящая к интра- и перитуморальному отеку. Клетки опухоли низкой злокачественности, также как и интактные клетки мозга, испытывают воздействие этой причины и избыточно накапливают воду. Тот факт, что зоны отека имеют в среднем большее значение Т2, можно объяснить тем, что, несмотря на более высокое содержание свободной воды, ткань эффективно эвакуирует избыточную воду через интактное белое вещество [1Ьо и еЬ а1. 1986]. Ткань астроцитомы, по-видимому, теряет нормальные механизмы эвакуации избыточной жидкости, что приводит к образованию внутриопухолевых кист, богатых белком [Арутюнов Н.В.и др. 1995]. Таким образом, механизм образования кист при астроцитомах, по-видимому, тесно связан с интратуморальным отеком и по существу является его исходом.

Таким образом, на основании сходства визуализации внутримозговых опухолей и перитуморальных отеков и сходного поведения Т2 релаксации данных патологических процессов было высказано предположение об интратуморальном отеке при диффузно растущих опухолях головного мозга. Выполняя рутинные исследования, мы не сможем достичь разграничения данных патологических процессов.

2.4 Интегральный подход в изучении отека головного мозга (анализ Т2-карт), корреляции площади перитуморального отека и степени усиления для глиом высокой степени злокачественности.

Объективное изучение ОМ предусматривает определение количественных характеристик данного феномена. Зона отека в целом характеризуется повышением времен релаксации Т1 и Т2.

Следует отметить, что релаксометрический анализ - сложная методика, и к его результатам необходимо относиться с осторожностью. Зона отека весьма гетерогенна [Ito U et al. 1986]. На каком расстоянии от очага поражения необходимо проводить релаксометрическое исследование? Какой площади следует выбирать зону интереса? Эти вопросы можно обойти, использовав интегральный подход. Когда зона отека оценивается сразу на всех уровнях. Методика интегрального изучения отека мозга с помощью анализа Т2-карт (рис.7): для получения исходных МР-изображений использовался вариант импульсной последовательности SE с реконструкцией томограмм по двум эхо-сигналам - ТЕ=13 ms и ТЕ=80 ms, TR=2200 ms. Данная последовательность применяется при рутинном сканировании, что особенно важно при исследовании пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, поскольку не требуется дополнительных временных затрат.

Полученные величины объективно характеризуют зону отека головного мозга и позволяют сравнивать данный феномен у разных больных или оценить динамику изменения отека для одного больного, например, при проведении противоотечной терапии.

Подобные технология оценки области интереса разработаны для КТ и MPT [Czernicki,Z. et al., 1990, Pannizzo,1992, Яворская 1995]. При этом относительная погрешность метода с учетом уникальности укладки, различной ориентации срезов и разных операторов, проводящих исследование не превышает 6% [Pannizzo, 1992]

Рис.7

МР- сканирование в режиме дуального эхо Т11=2200, ТЕ=13,80 шб (рутинное иследование)

рассчет Т2 карт программными средствами томографа по полученным томограммам

передача графических файлов Т2 карт на персональный компьютер

вырезание зон с повышенным Т2 -участков отека и "наклеивание" их в один графический файл

обсчет полученного файла, результат: - Гистограмма распределения Т2 в зоне отека (по всем срезам)

- объем отека (ш1)

- среднее Т2 (гпз)

С помощью предлагаемого метода были получены данные о зависимости между объемом зоны перитуморального отека и степенью контрастного усиления для злокачественных глиом (глиомы Ш-1У) головного мозга.

Было исследовано 14 больных (глиобластомы - 9 анапластические астроцитомы - 5) с перитуморальным отеком разной степени выраженности (у всех больных диагноз был верифицирован). Объем отека (V) колебался в широких пределах: от 12 т! до 218 т1, а в среднем по группе составил 146 ш1. Контрастное усиление (АС) изменялось от 10 % до 103 %, а в среднем по группе составило 73 %.

Между величинами объема отека (V) и уровнем контрастного усиления (ДС) получена высокая степень зависимости (коэффициент корреляции составил г=0.86, р<0.01). Соответствующие пары значений V и ДС приведены на рисунке 8.

Связь между уровнем накопления МР-контрастного препарата и объемом перитуморального отека для внутримозговых опухолей высокой степени злокачественности Коэффециент корреляции г=0.86, п=14, р<0.01

0,00 0>50 контрасте 100%)

На приведенном графике по горизонтальной оси - ДС - степень контрастного усиления опухоли, по вертикальной оси - V - объем зоны перитуморального отека.

Результаты показали, что, чем выше степень накопления контрастного препарата опухолью, тем больше объем зоны перитуморального отека. Полученная корреляция в определенной степени отражает факт, что уровень нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) определяет степень выраженности перитуморального отека. По результатам авторов работы [Тегуопеп,0. еЬ а1., 1992] данные величины коррелируют с насыщенностью ткани атипичными клетками.

Для менингиом уровень корреляции значительно ниже: г=0.06, п=6, р<0.01. Что не удивительно, поскольку менингиомы -

Рис.8

230

200

объем отека

(ил)

50

О

внемозговые новообразования и уровень накопления в строме опухоли КП не связан с нарушением ГЭБ.

2.5 Возможности применения интегрального метода для оценки эффективности противоотечной терапии

Предлагаемый метод анализа МР-томограмм позволяет объективно оценить эффективность проведения противоотечных мероприятий, что можно проиллюстрировать следующим примером:

Больной Г. 57 лет, поступил в институт нейрохирургии с диагнозом "опухоль головного мозга", МРТ головного мозга, подтвердила данный диагноз. После проведения в течении 5-

и дней дегидратирующей терапии (лазикс - 20 мг/день , дексазон -16 мг/день) объективно улучшилось состояние больного, уменьшились головные боли, повторно была выполнена МР-томография.

В дальнейшем больной оперирован, удалена глиобластома. По данным обеих томографических исследований были построены Т2-карты головного мозга и сравнены характеристики перитуморального отека до и после лечения. Было показано, что объем зоны отека уменьшился с 50 ш1 до 37 ш1. Среднее значение Т2 уменьшилось с 144 шэ до 136 шб. На рисунке 3 показано изменение объемного распределения показателя Т2, отмечается снижение объемов зон повышенного Т2.

Рис.9

Гистограмма распредлеления Т2 в перитуморальной зоне отека до и после лечения.

Вертикальная ось - V (т1) - объем зоны, соответствующей определенному значению Т2 (шб) - горизонтальная ось. Объем зоны отека уменьшился с 50 гп1 до 37 гп1. Среднее значение Т2 уменьшилось с 144 шб до 136 гш. Опухоль - глиобластома

Следует отметить, что визуальное сопоставление МР-томограмм во всех режимах до и после лечения не позволяет судить о характере изменений в зоне отека.

Всего нами было обследовано 8 больных с диффузно-растущими внутримозговыми опухолями и зонами перитуморального отека для контроля проведенной противоотечной терапии (рис.10).

Рис.10 80

70

60

30

10 ■

-10

□ Уотека ■ДУ отека 140

ал

□ Т2отека и^Т2отска

4 Б е 7 8

1 2 3 4 5 Б 7 8

На представленом рисунке - слева распределение объема отека у различных больных в мл. Цифра - номер наблюдения. На правом рисунке - распределение среднего 12 у данных пациентов. Светлые столбики на обоих рисунках - начальные величины, черные - изменение величины после дегидратирующей терапии. 1-астроцитома 1-Н, 2-глиобластома, 3-астроцитома ПНУ, 4-астроцитома 1-11, 5-менингиома, 6-менингиома, 7-метастаз, 8-менингиома

Данные можно анализировать только качественно, поскольку выборка слишком мала и гетерогенна по патологии. Можно отметить, что величина среднего значения Т2 изменяется в меньших относительных пределах, чем объем отека. Отношение среднего квадратичного отклонения к средней величине БТО/Меап = 0.5 для величин объема, БТО/Меап = 0.17 для величин Т2. Величина объема отека после противоотечной терапии изменяется в среднем на 12%, величина среднего Т2 изменяется на 4.5%. Отрицательные значения динамики при противоотечной терапии (случай 3) могут быть связаны с неизбежной погешностью метода или с и регрессированием отека несмотря на терапию. Перспективой данного подхода, по-видимому, может быть сравнительный анализ эффективности противоотечной терапии у больных с хроническим перитуморальным отеком мозга и внутримозговыми опухолями различной этиологии.

выводы

1. Проведение анализа спада поперечной намагниченности в перитуморальных отеках выявило, что зона перитуморального отека отличается от интактного белого вещества по данным МР-релаксометрии повышением величины Т2 медленно релаксирующей компоненты до 405±53мс. Значительное содержание медленно релаксирующей фракции воды (74%±9), по-видимому, не отвечает разделению пространств на внутри- и вне- клеточное и указывает на смешанный характер отека (внутри-внеклеточный).

2. Для объяснения данного феномена предложены бифазные системы на основе агарозных гелей и воды. С их помощью показано, что при наличии большой площади контакта между фазами может происходить обобществление фракций релаксирующих протонов и изменение весов при экспонентах. Отмечено также, что при одинаковом содержании сухой агарозы по весу константа поперечной релаксации (Т2) может возрастать при разделении фаз, оставаясь моноэкспоненциальной. Данному феномену может соответствовать микросиненрезис белковой системы цитоплазмы при отеке.

3. Было показано значительное сходство спада поперечной намагниченности диффузных глиом и перитуморального отека вокруг отграниченных опухолей. На основании сравнительного анализа данных феноменов было высказано предположение об интратуморальном отеке мозга.

4. Разработана и внедрена методика количественного изучения отека мозга на основе анализа Т2-карт головного мозга, позволяющая получить следующие характеристики: объем отека, среднее значение Т2 и гистограмму объемного распределения величины Т2 в зоне отека. С помощью данной методики получены данные о корреляции между объемом отека и уровнем контрастного усиления глиом высокой степени злокачественности г=0.86, р<0.01, п=14. Данная методика позволяет проводить объективный анализ эффективности противоотечной терапии и сопоставлять полученные данные с клиническим статусом больного.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Использование гипервентиляции для улучшения визуализации глиальных опухолей головного мозга при магнитно-резонансной томографии с применением контрастного вещества GD-DTPA //Журн. Вопр. Нейрохир., 1995, 3, стр 10-13. Соавт: Пронин И.Н., Корниенко В.Н.

2. Внутричерепные кисты различной этиологии - корреляции между данными магнитно-резонансной томографии и результатами биохимического анализа // Журн. Вопр. Нейрохир., 1995, 4, стр 23-26. Соавт: Арутюнов Н.В., Демчук М.Л., Корниенко В.Н.

3. MP-томографические исследования фантомов на основе агарозных гелей// Новые медицинские технологии в области лучевой диагностики, тезисы докл. науч.-прак. конф. Санкт-Петербург, 1994, стр 33. Соавт: Пронин И.Н., Родионов П.В.

4. Сравнение внутримозговых опухолей и зон перитуморального отека// Магнитно-резонансная томография в медицинской практике, матер, науч.-прак. конф. 15-17 ноября, 1995 стр 102., Москва. Соавт: Пронин И.Н.

5. Correlation between degree of contrast enhancement in malignant gliomas and value of peritumoral edema// XY Symposium Neuroradiologicum, September 25-Octoberl, 1994, Kumamoto, p-10-1. With Kornienko V.N., Pronin I.N.

6. Astrocitomas I-II: - effect of hyperventilation on tumor contrast in MR imaging with Gd-DTPA// XY Symposium Neuroradiologicum, September 25-Octoberl, 1994, Kumamoto, p-10-2. With Pronin I.N., Kornienko V.N., Golanov A.V.

7. Correlation between the resalts of biochemical study of intracranial cysts and ultralow-field MRI data // XY Symposium Neuroradiologicum, September 25-Octoberl, 1994, Kumamoto, p-11-11. With Kornienko V.N., Arutunov N.V., Demchuk M.L.

8. Болюсное введение Контрастного вещества при МР-томографии опухолей головного мозга// Магнитно-резонансная томография в медицинской практике матер, науч.-прак. конф., 1517 Ноября, 1995 стр 97, Москва. Соавт: Корниенко В.Н., Родионов П.В.

9. Сравнительный анализ контрастного усиления опухолей головного мозга при MP-томографии в высоких и ультранизких полях / / Магнитно-резонансная томография в медицинской практике, матер, науч.-практ. конф. 15-17 Ноября, 1995, стр 99., Москва. Соавт: Пронин И.Н. Корниенко В.Н.