Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких

Тимофеева, Екатерина Сергеевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тимофеева, Екатерина Сергеевна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.12

Автореферат диссертации по медицине на тему Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких

На правах рукописи

005004200

Тимофеева Екатерина Сергеевна

ИЗОЛИРОВАННАЯ ХИМИОПЕРФУЗИЯ ЛЕГКОГО В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ

Специальность: 14.01.12 - онкология

-1 ДЕК 2011

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2011

005004200

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологи им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Левченко Евгений Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Гафтон Георгий Иванович Пикин Олег Валентинович

Ведущее научное учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «_» _2011г. в _ часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте института (www.niioncologii.ru)

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук Бахидзе Е.В.

Актуальность проблемы

Метастатическое поражение легких характерно для большинства злокачественных опухолей и имеет место у 6 - 30 % онкологических больных. В ряде случаев легкие могут длительное время быть единственным органом, пораженным отдаленными метастазами [Малаев С.Г., 2Ш\ Чиссов В.И., 2009].

Появление метастазов в легких является результатом диссеминации опухолевого процесса и, как правило, эти пациенты нуждаются в системном противоопухолевом лечении. Тем не менее, имеется категория больных с изолированным метастатическим поражением легких, у которых с помощью лекарственной терапии не удается полностью элиминировать опухолевые очаги. В таких случаях в дополнение к системной терапии используются циторедуктивные хирургические вмешательства, которые могут увеличить выживаемость таких пациентов [Чиссов В.И., 2009, Pastorino U.,1997], К сожалению, результаты хирургического лечения больных после удаления метастатических очагов из ткани легких трудно признать удовлетворительными. Известно, что более чем у трети прооперированных больных со временем возникает рецидив внутрилегочных метастазов, что, по мнению большинства авторов, обусловлено дальнейшим ростом субклинических, рентгеннегативных и непальпируемых микрометастазов в ткани легкого на момент хирургического вмешательства [Pastorino U., 1997; Van Schi! P.E.,200;, Hendriks J.M.H., 2004].

Неудовлетворительные результаты одного только хирургического лечения метастатического поражения легких диктуют необходимость разработки новых адъювантных, а также комбинированных методов лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких.

С целью улучшения результатов лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких было предложено в дополнение к циторедуктивной операции использовать интраоперационную изолированную перфузию легкого цитостатиком. Изолированная химиоперфузия легкого (ИХПЛ) - хирургическая процедура, в процессе которой происходит доставка высоких доз противоопухолевого препарата в легкое при его минимальной системной концентрации [Ratto G.B., 1996; Schröder С., 2002; Hendriks J.M.H., 2004]. Также известно, что гипероксия обладает выраженным противоопухолевым эффектом [Lin Н.С., 2003; Stuhr L.E., 2007].

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением легких за счет использования метода изолированной химиоперфузии легкого в условиях гипероксии в дополнение к метастазэктомии.

Задачи исследования

1. Усовершенствовать методику изолированной химиоперфузии легкого и оценить воспроизводимость, переносимость и токсичность данного метода лечения.

2. Изучить непосредственные результаты применения изолированной химиоперфузии легкого в дополнение к хирургическому удалению метастазов.

3. Исследовать динамику изменения концентрации цитостатиков, применяемых для ИХПЛ в перфузионном растворе и определить степень накопления противоопухолевых препаратов в тканях легкого и опухоли.

4. Определить концентрацию цитостатиков в плазме крови пациентов во время ИХПЛ.

5. Оценить степень насыщения кислородом перфузионного раствора и артериальной крови больных в процессе ИХПЛ.

6. Определить факторы прогноза, влияющие на показатели выживаемости больных, получивших хирургическое лечение по поводу внутрилегочных метастазов в комбинации с ИХПЛ.

7. Изучить у больных с изолированным метастатическим поражением легких показатели общей пострецидивной и безрецидивной выживаемости после ИХПЛ с метастазэктомией в сравнении с одним только хирургическим удалением метастазов.

Научная новизна

Впервые для лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких была разработана и применена усовершенствованная методика изолированной химиоперфузии легкого в условиях гипероксии в сочетании с хирургическим удалением метастатических очагов из легочной ткани («Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении», патент на изобретение № 2406453 от 20.12.2009 года). Разработан и впервые применен для лечения пациентов «Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого легкого или верхней и средней доли правого легкого при их метастатическом поражении и устройство для его осуществления» (патент на изобретение № 2432123 от 27.10.2011 года). Выявлена динамика изменения концентрации цитостатиков в перфузионном растворе и плазме крови пациентов во время ИХПЛ. Проведена оценка переносимости и токсичности ИХПЛ. Изучены непосредственные и отдаленные результаты применения ИХПЛ в сочетании с хирургическим удалением метастатических очагов из легочной ткани для лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких.

Практическая значимость

Практическая значимость данного исследования заключается в том, что с целью улучшения результатов лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких в дополнение к хирургическому удалению метастазов из легочной ткани может быть использована процедура изолированной химиоперфузии легкого цитостатиками, протекающая в условиях гипероксии.

Положения, выносимые на защиту

1. ИХПЛ является процедурой ревоспроизводимой в высокоспециализированных стационарах.

2. В процессе ИХПЛ концентрация цитостатиков в перфузионном растворе уменьшается.

3. ИХПЛ обладает умеренной токсичностью для больных.

4. ИХПЛ протекает в условиях гипероксии.

5. Достоверно значимыми факторами, влияющими на показатели общей пострецидивной выживаемости больных с изолированным метастатическим поражением легких, являются гистологическое строение опухоли, возраст и локализация метастазов.

6. Проведение ИХПЛ больным с изолированным метастатическим поражением легких способствует повышению показателей общей пострецидивной и безрецидивной выживаемости.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на VIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы торакальной хирургии, онкологии и бронхологии», СПб, 2010; на 479 заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 2010; на XIV Российском онкологическом конгрессе, Москва, 2010; на научной конференции с международным участием «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее», СПб, 2010; на Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя», СПб, 2010. Работа удостоена почетной грамоты победителя программы «Участник Молодежного Научного-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») и поддержана государственным финансированием (Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (20072011гг.), подпрограмма «Онкология». Госконтракт К - 16 НИР / 90 от 02.09.2009 «Оптимизация комплексного лечения больных с метастатическим поражением легких»).

Публикация результатов работы По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в отечественных научных изданиях, из них 3 в реферируемых журналах рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение: «Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении» X» 2406453 от 20.12.2010 года. Получен патент на изобретение «Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого легкого или

верхней и средней доли правого легкого при их метастатическом поражении и устройство для его осуществления» № 2432123 от 27.10.2011 года.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 200 источников, в том числе 37 отечественных и 163 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 45 таблицами и 66 рисунками.

Внедрение результатов работы в практику Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных с внугрилегочными метастазами злокачественных опухолей, находящихся на обследовании и лечении в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Научное исследование проводилось на базе отделения торакальной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России. В период с февраля 2007 года по май 2011 года в исследование были включены 37 больных с внугрилегочными метастазами различных злокачественных опухолей, для лечения которых была использования методика изолированной химиоперфузии легкого в дополнение к метастазэктомии.

Также проведено сравнительное исследование, построенное как ретроспективное контролируемое с подбором двух равнозначных пар. Двадцати шести больным, которым было выполнено оперативное лечение по поводу внутрилегочных метастазов с ИХПЛ, были подобраны «копи-пары» пациентов (26 человек), которым было произведено одно только хирургическое удаление легочных метастазов. Основными критериями подбора «копи-пары» больных служили: гистологическая структура опухоли, пол, возраст пациентов, количество метастазов (единичные или множественные), локализация метастазов (односторонние или двухсторонние), размеры метастазов (до 3 см, более 3 см), наличие вторичного лимфогенного метастазирования. Для создания «копи-пары» были использованы данные историй болезни пациентов, которым проводилось только хирургическое удаление легочных метастазов, из архивов ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России и ГБУЗ CK «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер».

Критериями включения больных в исследование были: 1) наличие гистологической или цитологической верификации диагноза метастатического поражения легких; 2) состояние ремиссии первичной злокачественной опухоли, а также возможность выполнения радикальной симультанной операции по поводу первичной злокачественной опухоли или ее рецидива; 3) отсутствие метастатических изменений в других органах; 4) возможность полного

хирургического удаления метастатических очагов из легочной ткани (по данным лучевых методов обследования - рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки); 5) резистентность к системной противоопухолевой терапии или неэффективность последней; 6) отсутствие других возможных методов лечения, за исключением хирургического удаления метастатических опухолевых очагов из ткани легкого; 7) общее удовлетворительное состояние больного (активность по шкале Карновского 80-100%; B03-EC0G 0-1); 8) достаточные кардиопульмональные резервы организма пациента (данные ЭКГ в пределах нормы, ОФВ[ > 75% от нормального значения); 9) адекватная функция печени (АЛТ < 2,5 х верхняя граница нормы, ACT < 2,5 х верхняя граница нормы), почек (креатинин < 1,5 х верхняя граница нормы), красного костного мозга (гранулоциты > 2 х 10%, тромбоциты > 150 х 109/л).

До начала лечения всем больным проводилось полное обследование на предмет соответствия критериям включения в исследование с использованием лабораторных, функциональных, эндоскопических, лучевых и изотопных методов исследования.

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, отражена в таблице 1.

Таблица 1

_Клиническая характеристика больных, включенных в исследование_

Характеристика Число больных (п=37)

Мужчины 9 (24,3%)

Женщины 28 (75,7%)

Средний возраст (лет): 42,1± 2,2(18-61)

Мужчины 39,4± 2,8 (18 - 61)

Женщины 42,8 ±2,1 (18-61)

Локализация метастазов:

Односторонние 15 (40,5%)

Двухсторонние 22 (59,5%)

Количество метастазов:

Солитарный 5 (13,5%)

Единичные (2-3) 9 (24,3%)

Множественные (>3) 23 (62,1%)

Размер метастазов:

до 3 см 24 (64,8%)

более 3 см 13 (35,1%)

Лечение после выявления метастазов в легких до ИХПЛ:

ПХТ 12 (32,4%)

ПХТ и циторедуктивная операция 6 (16,2%)

ПХТ, циторедуктивная операция, высокодозная ПХТ с

последующей аутологической трансплантацией СКК 1(2,7%)

Циторедуктивная операция 1 (2,7%)

Иммунотерапия 1 (2,7%)

Лечение не проводилось 16 (43,2%)

Вторичное лимфогенное метастазирование (по данным КТ органов

грудной клетки) 2 (5,4%)

Гистогенез первичной злокачественной опухоли у больных, включенных в исследование, представлен в таблице 2.

Таблица 2

Гистогенез первичной злокачественной опухоли у больных, включенных в

_исследование_

Гистологическое строение опухоли Кол-во больных Гистологическое строение опухоли Кол-во больных

Синовиальная саркома 2 (5,4%) Лейомиосаркома матки 1 (2,7%)

Липосаркома 1 (2,7%) Меланома кожи 2 (5,4%)

Злокачественная фиброзная гистиоцитома 1 (2,7%) Нефробластома 1 (2,7%)

Саркома нейрального типа 1 (2,7%) Карцинома почки 3 (8,1%)

Злокачественная опухоль из оболочек периферических нервов 1 (2,7%) Карцинома околоушной слюнной железы 3(8,1%)

Остеосаркома 3 (8,1%) Карцинома толстой кишки 1 (2,7%)

Хондросаркома 2 (5,4%) Карцинома прямой кишки 6 (16,2%)

Саркома Юинга 1 (2,7%) Карцинома молочной железы 2 (5,4%)

ПНЭО 1(2,7%) Карцинома эндометрия 1 (2,7%)

Опухоль Аскина 1 (2,7%) Карцинома шейки матки 2 (5,4%)

Дедифференцированная хондросаркома матки 1 (2,7%)

В соответствии с поставленными задачами была разработана и применена для лечения больных оригинальная методика ИХПЛ («Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении» патент на изобретение № 2406453 от 20 декабря 2010 года), заключающаяся в следующем: после торакотомии проводилась ревизия органов плевральной полости. Затем производилась задняя медиастинотомия, выделение и временное пережатие на время перфузии доступных бронхиальных сосудов. После выполнения передней медиастинотомии и продольной перикардотомии осуществлялось выделение устьев легочной артерии и обеих легочных вен. Внутривенно системно вводился гепарин из расчета 100 ЕД/кг массы тела больного. Выполнялось пережатие легочных сосудов при помощи сосудистых зажимов и установка канюль в просвет сосудов. В качестве перфузионной среды был использован физиологический раствор хлорида натрия. Производилась изолированная перфузия легкого раствором цитостатика в течение 30 минут при температуре перфузата 37°С или 42°С. Перфузия завершалась «отмыванием» перфузируемого легкого от противоопухолевого препарата 2000 мл физиологического раствора хлорида натрия, ушиванием мест канюляции сосудов, включением легкого в кровообращение и введением протамина сульфата из расчета 1,5 мг на каждые 100 ЕД гепарина с целью нейтрализации последнего. Схема ИХПЛ отражена на рисунке 1. По окончании ИХПЛ всем больным выполнялось удаление определяемых в паренхиме лёгкого метастатических очагов. У всех пациентов производили ревизию лимфатического аппарата корня легкого и средостения, при подозрении на их поражение выполнялась лимфаденэктомия.

Условные обозначения:

1. Ствол правой легочной артерии;

2. Стволы легочных вен;

3. Зажимы для пережатия легочных стволов;

4. Поливинилхлоридиые магистрали;

5.Теплообменник;

6. Центрифужный насос;

7. Оксигенатор.

Рисунок 1. Схема изолированной химиоперфузии правого легкого.

Для проведения ИХПЛ были использованы противоопухолевые препараты - мелфалан и цисплатин. Выбор цитостатиков, а также их доз был основан на литературных данных, свидетельствующих об эффективности мелфалана и цисплатина при их использовании для ИХПЛ в экспериментальных моделях [Nawata S., 1996; Hendriks J.M.H., 1999; Тапака Т., 2001] и единичных зарубежных публикациях о применении ИХПЛ у больных с метастатическими изменениями в легких [Ratto G.B., 1996; Schröder С., 2002; Hendriks J.M.H., 2004].

В послеоперационном периоде у всех больных проводился сбор жалоб, физикальное обследование, назначались лабораторные и лучевые методы исследования. Токсическое действие химиопрепаратов оценивалось по шкале токсичности (Common Toxicity Criteria National Clinical Institute Center) с указанием показателей и степеней [Переводчикова Н.И., 2005].

В процессе ИХПЛ и после ее завершения в определенные моменты времени производился забор проб перфузионного раствора (5 мл) и венозной крови (5 мл) у больных, а также после удаления метастатических очагов из легкого из этого материала осуществлялось взятие образцов ткани легкого и метастатической опухоли объемом 1 см3 каждый - для последующего определения концентрации цитостатика в этих образцах.

Этапы работы по определению содержания мелфалана и цисплатина в пробах перфузионного раствора, плазмы крови больных и в тканях выполнялись совместно с ФГБОУ

ВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет» НИИ Нанобиотехнологий ЦКП «Аналитическая спектрометрия». Метод исследования - высоко эффективная жидкостная хроматография, масс-спектрометрия (ВЭЖХ-МС).

На 15 минуте ИХПЛ производилось взятие образцов перфузионного раствора и артериальной крови больных для определения парциального давления кислорода (рОз).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ БайоЛ 1пс. 31а1151|са 6.0.

Результаты исследования Непосредственные результаты

В период с февраля 2007 года по май 2011 года 37 больным с внутрилегочными метастазами различных злокачественных опухолей было проведено 53 ИХПЛ. У двадцати пациентов выполнена 31 ИХПЛ мелфаланом, из них 28 нормотермических (37°С) мелфаланом в дозе 30 мг (2 перфузии), 45 мг (3 перфузии) и 50 мг (23 перфузии). В трех случаях была произведена гипертермическая ИХПЛ мелфаланом в дозе 45 мг при температуре перфузионного раствора 42°С. У семнадцати больных для проведения ИХПЛ использовался цитостатик цисплатин. Этим пациентам было выполнено 22 ИХПЛ цисплатином в дозе от 100 до 280 мг. Выбор противоопухолевого препарата для ИХПЛ (мелфалан или цисплатин) был основан на чувствительности опухоли к цитостатику при системном его применении. Шестнадцати больным произведены билатеральные перфузии с интервалом от 1 до 16 месяцев, из них у 11 - ИХПЛ мелфаланом, у 5 - цисплатином. У одной пациентки была проведена селективная изолированная химиоперфузия верхней и средней доли правого легкого («Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого легкого или верхней и средней доли правого легкого при их метастатическом поражении и устройство для его осуществления» патент на изобретение №2432123 от 27.10.2011 года).

Летальных исходов во время операции и в послеоперационном периоде не было. Длительность хирургических вмешательств составила 229,2 ± 6,5 минут со средней кровопотерей 417,3 ± 26,9 мл. Среднее число удаленных метастазов составило 6,1 ± 4,5 (от 1 до 18). Анатомические резекции сегментов легких были выполнены у 2-х больных. У десяти пациентов метастазэктомия сочеталась с типичной лобэктомией. Одной больной произведена верхняя лобэктомия справа с циркулярной резекцией правого главного и промежуточного бронхов. У четырех пациентов были выполнены симультанные хирургические вмешательства.

Осложнения, возникшие у больных после проведения оперативного лечения, включающего ИХПЛ мелфаланом или цисплатином и хирургическое удаление метастатических опухолевых очагов из легочной ткани, можно условно подразделить на осложнения, связанные с процедурой химиоперфузии легкого, осложнения, возникшие из-за применения цитостатика, и осложнения, не связанные с химиоперфузией легкого.

Осложнения ИХПЛ. Особенностью течения послеоперационного периода после ИХПЛ является возникновение постперфузионного интерстициального отека легкого (ПИОЛ) у некоторых больных. Частота возникновения ПИОЛ после ИХПЛ мелфаланом и цисплатином

отражена в таблице 3.

Таблица 3

Частота возникновения ПИОЛ

Осложнение Степень выраженности Мелфалан (п =28) t-37°C Мелфалан (п=3) t-42°C Цисплатин (п =22) t-37°C

Интерстициальный отек легкого Без дыхательной недостаточности (ДН) (выявлен рентгенологически) 1 (3,6%) (50 мг) 3(13,5%) (250 мг - 3)

С явлениями ДН I степени 1 1 (4,5%) (280 мг)

С явлениями ДН II степени I (4,5%) (200 мг)

С явлениями ДН III степени 1

Отек доли легкого Без дыхательной недостаточности (выявлен рентгенологически) 2 (7,2%) (50 мг) I

Во всех трех случаях гипертермической (42°С) ИХПЛ мелфаланом 45 мг интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде было отмечено возникновение ПИОЛ, определяемого клинически и рентгенологически. У одной из этих больных на фоне отека легкого, развилась тяжелая дыхательная недостаточность (III степени), что потребовало повторной интубации трахеи и проведения длительной респираторной поддержки до устранения явлений дыхательной недостаточности.

Осложнения, связанные с цитостатиком. К осложнениям, возникшим у больных в раннем послеоперационном периоде, связанным с применением цитостатика, можно отнести тошноту и рвоту. Частота возникновения тошноты и рвоты у пациентов после ИХПЛ

представлена в таблице 4.

Таблица 4

_Частота возникновения тошноты и рвоты__

Осложнение Степень выраженности Мелфалан (п =28) t-37°C Мелфалан (п=3) t-42°C Цисплатин (п =22) t-37°C

Тошнота Легкой степени тяжести* 1 (3,6%)

Средней степени тяжести** 1 (3,6%) 2

Тяжелая*** 2 (9%)

Рвота Легкой степени тяжести* 2

Средней степени тяжести** 2 (9%)

Примечание: * - соответствует 1 степени токсичности; ** - соответствует 2 степени токсичности; *** - соответствует 3 степени токсичности (Common Toxicity Criteria National Clinical Institute Center).

Осложнения, не связанные с ИХПЛ. Частота осложнений, зафиксированных у больных, напрямую не связанных с процедурой химиоперфузии легкого, отражена в таблице 5.

Таблица 5

Частота возникновения послеоперационных осложнений, не связанных с ИХПЛ

Осложнение Степень выраженности Мелфалан (п =28) Х-Ъ1ПС Мелфалан (п=3) 1-42°С Цисплатин (п =22) 1-37°С

Мелкочаговая пневмония В легком подвергнутом химиоперфузии 1 (3,6%)

В контралатеральном легком 1 (4,5%)

Анемия Легкой степени тяжести 2 (9%)

Средней степени тяжести 5(17,9%) 1 1(4,5%)

Тяжелая 2 (7,2%) 1

Мерцательная аритмия 2 (9%)

Кровотечение 1 (4,5%)

Хилоторакс 1 (4,5%)

Все послеоперационные осложнения были купированы при помощи консервативных мероприятий. В одном случае больная через 5 часов после операции была подвергнута срочной реторакотомии по поводу внутриплеврального кровотечения.

Результаты исследований образцов перфузионного раствора, плазмы крови больных и тканей

При изучении динамики содержания мелфалана и цисплатина в пробах перфузионного раствора выявлено, что концентрация цитостатиков в растворе во время ИХПЛ уменьшалась (Рисунок 2, Таблица 6).

Рисунок 2. Динамика изменения концентрации мелфалана (1) и цисплатина (2) в перфузионном растворе во время ИХПЛ.

Исходно 15 мин

5 мин 30 мин

Таблица 6

Статистический анализ результатов исследования содержания мелфалана и __цисплатииа в перфузионном растворе_

Мелфалан 50 мг Цисплатин 250 мг

5 15 30 5 15 30

минута минута минута минута минута минута

мг/л мг/л

М±т 15,7±3,1 10,3±1,6 6,6±1,2 106.1±23,6 77,2±3,3 88,9±9,0

Мт 0,73 1,41 0,3 39 61 48

Мах 49,8 29,3 23,4 233 93 132

% 31,5 20,6 13,3 42,4 30,9 35,5

В процессе проведения ИХПЛ, несмотря на предпринятые меры, направленные на полную изоляцию легкого, мелфалан и цисплатин были выявлены в системном кровотоке. Динамика изменения концентрации мелфалана и цисплатина в плазме крови больных во время ИХПЛ и после нее отражена в на рисунке 3 и в таблице 7.

Рисунок 3. Динамика изменения концентрации мелфалана (1) и цисплатина (2) в плазме крови больных во время ИХПЛ.

Таблица 7

Статистический анализ результатов исследования содержания мелфалана и _цисплатина в плазме крови больных__

Мелфалан, 50 мг Цисплатин, 250 мг

5 минута 15 минута 30 минута 60 минута 5 минута 15 минута 30 минута 60 Минута

мкг/л мкг/л

М±т 8,9±6,1 59,7±16,9 94,5±34,1 39,4±9,7 125,2±122,7 126,6±93,8 275,2±186,7 405,4±135,3

Мт 0 0 0 0 0 0 16 42

Мах 121,0 277,5 514,0 132,0 616 490 995 831

На основании полученных результатов о концентрации мелфалана и цисплатина в периферической крови больных в конкретный момент времени расчетным путем было определено, что в процессе проведения ИХПЛ в общий кровоток попало менее 1% от той дозы мелфалана, которая использовалась для ИХПЛ и не более 2% цисплатина, что значительно меньше, чем при внутривенном введении терапевтических доз этих противоопухолевых

препаратов [Вгох £., ¡979; Уегтогкеп ХВ., 1982; Nagai N.,1996]. Результаты расчетов представлены в таблице 8.

Таблица 8

Количество мелфалана и цисплатина в системном кровотоке больных в ___ конкретный момент времени__

Доза препарата (ИХПЛ), мг 5 минута 15 минута 30 минута 60 Минута

г % г % г % г %

Мелфалан 50 0,18 0,36 0,34 0,68 0,48 0,96 0,24 0,48

45 - - 0,16 0,35 0,23 0,51 0,45 1

Цисплатин 200 2,84 1,42 2,46 1,23 2,47 1,23 3,91 1,95

250 1,81 0,72 1,22 0,49 1,59 0,64 2,35 0,94

По результатам исследования образцов ткани легкого и ткани опухоли, было выявлено, что в процессе ИХПЛ мелфалан и цисплатин в этих тканях накапливались в равной степени (р>0,05). (Рисунок 4, Таблица 9).

1 $ юо

I ■

Ткань лвшого

Ткмь опухоли

(1)

(2)

Рисунок 4. Содержание мелфалана (1) и цисплатина (2) в ткани легкого и в ткани опухоли.

Таблица 9

Статистический анализ результатов исследования мелфалана и цисплатина в ткани

Мелфалан Цисплатин

мкг/г мкг/г

Ткань легкого Ткань опухоли Ткань легкого Ткань опухоли

М±т 26,83±11,0 40,38±24,46 4,87±2,13 7,25±1,95

Мт 0,91 0,58 0,6 5,3

Мах 75,9 135 7,1 9,2

Р 0,95 0,56

В процессе ИХПЛ создавалась гипероксия перфузионного раствора с целью предупреждения ишемии легочной ткани, а так же, в качестве дополнительного противоопухолевого воздействия. Анализ полученных данных представлен на рисунке 5 и в таблице 10.

70 0

too

500

С 40D Ь

1 300 200 100 о

Рисунок 5. Содержание р02 в перфузионном растворе (1) и в артериальной крови больных (2) на 15 минуте ИХПЛ

Таблица 10

Статистический анализ содержания р02в перфузионном растворе и артериальной крови

Исследуемый Параметр Исследуемая среда М±т Min Мах Р

р02, мм.рт.ст. (83 - 108 мм.рт.ст.)* перфузионный раствор 499,5±25,7 176 685 0,0005

артериальная кровь 2б9,9±26,1 83,6 377

Примечание: * - (83 - 108 мм.рт.ст.) - диапазон нормальных значений рСЬ артериальной крови, рассчитанные анализатором газов крови RADIOMETER ABL 800 FLEX, на котором производились исследования проб артериальной крови больных и перфузионного раствора.

Отдаленные результаты

Период наблюдения больных - с февраля 2007 по сентябрь 2011 года. Медиана наблюдения пациентов составила 12 месяцев (от 4-х до 55 месяцев). В процессе динамического наблюдения из 37 больных 27 пациентов живы без признаков рецидива метастатических изменений в перфузированных легких. У одиннадцати больных в процессе динамического наблюдения выявлено прогрессирование заболевания, семеро из них умерли от дальнейшей генерализации опухолевого процесса. На рисунках 6 и 7 представлены графики безрецидивной и общей пострецидивной выживаемости больных после ИХПЛ соответственно.

100% 90% 80% j 70%

0 60%

I 40% ш 30% 20% 10%

0%' ............................

о 12 24 36 да ео

Время (мес.)

Рисунок 6. Динамика безрецидивной выживаемости больных после ИХПЛ по Каплаи-Мейер.

Рисунок 7. Динамика общей пострецидивной выживаемости больных после ИХПЛ по Каплан-Мейер.

Анализируя полученные результаты выживаемости больных, выявлено, что безрецидивная выживаемость больных в течение 1- года составила 68%, в течение 4-х лет -54%. Пострецидивная одногодичная выживаемость пациентов составила 86%, 4-годичная -66%.

При проведении однофакторного анализа достоверно значимыми прогностическим фактором, влияющим на общую пострецидивную выживаемость больных после ИХПЛ, явилось гистологическое строение опухоли (Таблица 11).

Таблица 11

Однофакторный анализ признаков, влияющих на общую пострецидивную

выживаемость больных после ИХПЛ_

Признак Кол-во больных (п=37) Медиана Р

Пол Мужской <46 28 46 0,24 0,45

>46

Женский <47 9 47 0,12

>47

Возраст (лет) <47 37 47 0,3

>47

Продолжительность безрецидивного периода (мес.) <12 37 12 0,43

>12

Кол-во метастазов Единичные (1-3) 14 - 0,31

Множественные (>3) 23

Размер метастазов <3 см 24 - 0,11

>3 см 13

Локализация метастазов Односторонние 15 - 0,07

Двухсторонние 22

Вторичное лимфогенное метастазирование Есть 7 - 0,055

Нет 30

Гистологическое строение опухоли Эпителиальная 19 - 0,029

Нэпителиальная 18

Прогностические факторы, представленные в таблице 10, далее были изучены в мультивариантных регрессионных моделях Кокса для выявления независимых предикторов общей пострецидивной выживаемости (Таблицы 12, 13 и 14). В мультивариантной модели общей пострецидивной выживаемости пациентов прогностическую значимость сохранило гистологическое строение опухоли (р=0,025), другими значимыми прогностическими факторами явились возраст (р=0,047) и локализация метастазов (р=0,044).

Таблица 12

Многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) признаков, влияющих на

общую пострециднвпую выживаемость больных

Фактор Р

Продолжительность безрецидивного периода 0,184

Возраст 0,047

Размер метастазов 0,995

Количество метастазов 0,358

Вторичное лимфогенное метастазирование 0,261

Гистологическая структура 0,995

СЫ^иеге = 21,3012; 6р; р = 0,00162

Таблица 13

Многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) признаков, влияющих на

Фактор Р

Пол 0,072

Двухсторонняя локализация метастазов 0,044

СЫ^иеге = 6,26027; 2р; р = 0,044

Таблица 14

Многофакторный анализ (регрессионная модель Кокса) признаков, влияющих на

Фактор Р

Продолжительность безрецидивного периода 0,291

Возраст 0,320

Вторичное лимфогенное метастазирование 0,055

Гистологическая структура 0,025

СЫ-Бяиеге = 10,4874; ёГ=4р; р = 0,033

С целью изучения целесообразности и эффективности проведения ИХПЛ во время хирургического вмешательства по поводу внутрилегочных метастазов было проведено сравнительное исследование, построенное как ретроспективное контролируемое с подбором двух равнозначных пар. По основным критериям: гистологическая структура опухоли (р=1), пол (р=1), возраст больных (р=0,81), количество метастазов (р=0,58), локализация метастазов (р=0,41), размеры метастазов (р=0,56), наличие вторичного лимфогенного метастазирования (р=1) группы сравнения были достаточно однородными, поскольку статистически значимые различия между ними по всем исследованным параметрам отсутствовали (р>0,05). Таким образом, сформированные группы являлись сопоставимыми для проведения корректного анализа.

Сравнительный анализ показателей общей пострецидивной и безрецидивной выживаемости у больных с внутрилегочными метастазами, получавших хирургическое лечение по поводу метастатического поражения легких в сочетании с ИХПЛ и без ИХПЛ, показал достоверно значимые различия в этих группах (р<0,05). Динамика безрецидивной и общей пострецидивной выживаемости в сравниваемых группах больных представлена на рисунках 8 и 9 соответственно.

По полученным данным (рисунок 8) показатели годичной и 4-х летней безрецидивной выживаемости больных, получивших хирургическое лечение по поводу внутрилегочных метастазов в сочетании с ИХПЛ соответствуют 75%. Напротив, в группе пациентов, которым не выполнялась ИХПЛ, показатель безрецидивной годичной выживаемости составил - 38%, 2-х летней - 22%. Трех, 4-х и 5-ти летняя безрецидивная выживаемость в этой группе больных равна 16%.

Рисунок 8. Динамика безрецидивной выживаемости больных, получивших хирургическое лечение по поводу внутрилегочных метастазов в сочетании с ИХПЛ и без ИХПЛ, по Каплан-Мейер (Log-Rank Test р=0,005).

Рисунок 9. Динамика общей пострецидивной выживаемости больных, получивших хирургическое лечение по поводу внутрилегочных метастазов в сочетании с ИХПЛ и без ИХПЛ, по Каплан-Мейер (Log-Rank Testp=0,019).

Из рисунка 9 видно, что годичная общая пострецидивная выживаемость составила 62% в группе больных, получивших только хирургическое лечение, и 81% - в группе пациентов, которым на ряду, с хирургическим удалением внутрилегочных метастазов была проведена ИХПЛ.

В группе больных, которым не выполнялась ИХПЛ показатели 2-х и 3-х летней общей пострецидивной выживаемости составили 58% и 40% соответственно, 4-х и 5-ти летняя выживаемость равна 40%. Двухлетняя общая пострецидивная выживаемость пациентов, которым проводилась ИХПЛ, составила 81%, а 3-х и 4-х летняя - 67%.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать ряд выводов.

Выводы

1. Разработанный нами способ ИХПЛ направлен на предотвращение развития рецидива внутрилегочных метастазов и является процедурой ревоспроизводимой в условиях высокоспециализированных стационаров.

2. В процессе ИХПЛ концентрация цитостиков в перфузионном растворе уменьшалась. Концентрация мелфалана к концу ИХПЛ в перфузате снизилась на 87% при нормотермической и на 92,7% - при гипертермической ИХПЛ. Концентрация цисплатина на момент завершения ИХПЛ в перфузионном растворе не превышала 35% от первоначальной. В процессе ИХПЛ цитостатики в равной степени накапливались в ткани легкого и опухоли (р>0,05)

3. Процедура ИХПЛ отличается минимальной системной токсичностью для пациентов. Во время проведения ИХПЛ количество цитостатика, попавшего в системный кровоток больных составило не более 1 % от той дозы мелфалана, которая использовалась для ИХПЛ и менее 2% - при применении цисплатина.

4. Наиболее частыми осложнениями, возникшими у больных после хирургического лечения, включающего ИХПЛ, были постперфузионный отек легкого (20,7%) и анемия (22,6%). Проведение гипертермической ИХПЛ было сопряжено с высоким риском возникновения послеоперационных осложнений.

5. Разработанный метод ИХПЛ протекал в условиях гипероксии. Во время ИХПЛ рСЬ в перфузионном растворе превышало в 4,6 раза верхнюю границу нормального значения рОг артериальной крови и было в 1,9 раз выше, чем в артериальной крови пациентов во время оперативного вмешательства.

6. Факторами, влияющими на показатели общей пострецидивной выживаемости больных, получивших комбинированное хирургическое лечение по поводу внутрилегочных метастазов были гистологическое строение опухоли (эпителиальная или неэпителиальная) (р=0,025), возраст (р=0,047) и локализация метастазов (р=0,044) (односторонняя или двухсторонняя).

7. Изолированная химиоперфузия легкого цитостатиками у больных с изолированным метастатическим поражением легких позволяет увеличить показатели общей пострецидивной (р=0,019) и безрецидивной (р=0,005) выживаемости в сравнении с одним только хирургическим удалением метастазов.

Практические рекомендации

1. Разработанный способ изолированной химиоперфузии легкого может быть рекомендован для применения в высокоспециализированных стационарах, в качестве дополнительного компонента комплексной противоопухолевой терапии больных с метастатическими изменениями в легких, направленный на предотвращение возникновения рецидива метастазов в легких.

2. Выбор противоопухолевого препарата для ИХПЛ (мелфалан или цисплатин) должен быть основан на чувствительности опухоли к цитостатику при системном его применении.

3. Рекомендуемая доза мелфалана для ИХПЛ - 50 мг, цисплатина - 250 мг.

4. Так как проведение ИХПЛ в условиях гипертермии (42°С) сопряжено с высоким риском развития послеоперационных осложнений, ИХПЛ следует выполнять при температуре перфузионного раствора - 37°С.

5. Оптимальным является выполнение изолированной химиоперфузии всего легкого. Проведение селективной изолированной химиоперфузии доли легкого может быть применено в ситуации с изолированным метастатическим поражением доли, когда проведение химиоперфузии всего легкого связано с высоким риском развития осложнений.

6. Представляется наиболее эффективным применение ИХПЛ у больных моложе 47 лет с односторонним метастатическим поражением легких метастазами эпителиальных и неэпителиальных злокачественных опухолей, кроме метастазов сарком матки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Левченко Е.В., Моисеенко В.М., Сенчик К.Ю., Барчук A.C., Лемехов В.Г., Дунаевский И.В., Горохов Л.В., Гельфонд В.М., Вепогов Д.Н., Тимофеева Е.С. Изолированная легочная перфузия при метастатическом поражении легких // Тезисы доклада. Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа» - М., 2009. - Т. 1. - С. 261.

2. Левченко Е.В., Моисеенко В.М., Сенчик К.Ю., Барчук A.C., Лемехов В.Г., Ветюгов Д.Н., Горохов Л.В., Гельфонд В.М., Тимофеева Е.С. Изолированная легочная перфузия при метастатическом поражении легких // Вестн. Хир. - 2010. - Т. 169, №1. - С. 156-157.

3. Тимофеева Е.С. Разработка методики изолированной легочной перфузии при метастатическом поражении легких И «У.М.Н.И.К.» в Санкт-Петербурге: разработки победителей конкурса программы Фонда содействия малых предприятий в научно-технической сфере «У.М.Н.И.К.». - СПб.,2010. - С. 137-138.

4. Левченко Е.В., Тимофеева Е.С.. Сенчик К.Ю., Моисеенко В.М., Барчук A.C., Лемехов В.Г., Дунаевский И.В., Гельфонд В.М., Тимофеева Е.С. Перфузия изолированного легкого цитостатиками. Первый опыт // Тезисы доклада. Материалы научной конференции с международным участием «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее». - СПб.,2010. - С. 245-246.

5. Тимофеева Е.С.. Левченко Е.В., Моисеенко В.М. Изолированная перфузия легкого цитостатиками // Вопр. Онкол. - 2011. - Т. 57, №2. - С. 147-154.

6. Левченко Е.В., Тимофеева Е.С.. Сенчик К.Ю., Моисееенко В.М., Барчук A.C., Лемехов В.Г., Дунаевский И.В., Гельфонд В.М., Горохов Л.В. Изолированная химиоперфузия легкого цитостатиками. Опыт применения // «Актуальные вопросы клинической онкологии». Сборник научных трудов, посвященный 65-летию Санкт-Петербургского Государственного учреждения здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер» и 20-летию Санкт-Петербургской общественной организации «Ассоциация помощи онкологическим больным "Антирак"». - СПб., 2011. -С. 162-163.

7. Левченко Е.В., Тимофеева Е.С.. Сенчик К.Ю., Моисеенко В.М.,Барчук A.C., Лемехов В.Г., Дунаевский И.В., Гельфонд В.М. Перфузия изолированного легкого цитостатиками. Первый опыт // Вопр. Онкол. - 2011. - Т. 57, № 4. - С. 533.

8. Патент на изобретение № 2406453 «Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении» Е.В. Левченко, К.Ю. Сенчик, A.C. Барчук, В.Г. Лемехов, В.М. Гельфонд, Е.С. Тимофеева. Заявка № 2009135979. Приоритет изобретения 28 сентября 2009 года. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 декабря 2010 года.

9. Патент на изобретение № 2432123 «Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого легкого или верхней и средней доли правого легкого при их метастатическом поражении и устройство для его осуществления» Е.В. Левченко, К.Ю. Сенчик, Р.И. Вагнер, В.М. Гельфонд, А.И. Арсеньев, Е.С. Тимофеева. Заявка № 2009136507. Приоритет изобретения 05 октября 2009 года. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 октября 2011 года.

Благодарности

Выражаю искреннюю благодарность научному руководителю диссертационной работы доктору медицинских наук Евгению Владимировичу Левченко за постоянное внимание, ценные рекомендации и мудрое руководство.

Также выражаю глубокую признательность всем сотрудникам отделения торакальной онкологии, отделения реанимации и интенсивной терапии в особенности доктору медицинских наук Сенчику Константину Юрьевичу, сотрудникам отделения лабораторной диагностики ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России, а также сотрудникам ЦКП «Аналитическая спектрометрия» ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет» НИИ Нанобиотехнологий за неоценимую помощь в выполнении работы.

Подписано в печать 08.11.11 Формат 60х84'/16 Цифровая Печ. л. 1.5 Уч.-изд.л. 1.5 Тираж 100 Заказ 08/11 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)

Оглавление диссертации Тимофеева, Екатерина Сергеевна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы лечения больных с метастатическим поражением легких злокачественными новообразованиями (обзор литературы).

1.1 Общие вопросы метастазирования злокачественных опухолей в легкие.

1.2 Подходы к лечению больных с метастатическим поражением легких.

1.3 Гипероксия, как противоопухолевый агент.

1.4 Методика изолированной перфузии легкого цитостатиками, как дополнение к хиругрическому пособию у пациентов с внутрилегочными метастазами.

Глава 2. Характеристика материала и методов исследования.

2.1 Критерии включения пациентов в исследование.

2.2 Предоперационный план обследования больных, включенных в исследование.

2.3 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование.

2.4 Описание методики ИХПЛ.

2.5 Выбор противоопухолевого препарата, температурного режима и временного интервала для ИХПЛ.

2.6 Хирургическое удаление метастатических очагов из ткани легкого.

2.7 Ведение послеоперационного периода у больных после ИХПЛ.

2.8 Методики исследования содержания цитостатиков в пробах перфузионного раствора, плазмы крови больных и тканях.

2.9 Методика определения газового состава перфузионного раствора и артериальной крови больных.

2.10 Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Непосредственные результаты лечения больных с метастатическим поражением легких с использованием изолированной химиоперфузиии легкого.

3.1 Хирургическое удаление метастатических очагов из ткани легкого.

3.2 Ведение послеоперационного периода у больных после ИХПЛ.

3.3 Осложнения ИХПЛ.

Глава 4. Результаты исследований образцов перфузионного раствора, плазмы крови больных, тканей легкого и опухоли.

4.1 Содержание мелфалана в пробах перфузионного раствора, плазмы крови больных, в тканях легкого и опухоли.

4.2 Содержание цисплатина в пробах перфузионного раствора, плазмы крови больных, в тканях легкого и опухоли.

4.3 Определение газового состава перфузионного раствора и артериальной крови больных.

Глава 5. Отдаленные результаты лечения больных с метастатическим поражением легких с использованием изолированной химиоперфузиии легкого.

5.1 Пример применения методики ИХПЛ в сочетании с хирургическим удалением метастатических очагов из легочной ткани.

Введение диссертации по теме "Онкология", Тимофеева, Екатерина Сергеевна, автореферат

Актуальность темы

Метастазирование злокачественных опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Наличие отдаленных метастазов рассматривается как основной признак генерализации опухолевого процесса. В то же время, по данным различных авторов, изолированное метастатическое поражение легких выявляется у 6 - 35% больных злокачественными новообразованиями. При этом наиболее часто метастатические изменения в легких определяются при хорионэпителиоме, меланоме, остеогенной саркоме, раке почки и опухолях яичка и в ряде случаев могут длительное время быть единственным местом локализации отдаленных метастазов [4, 15, 37].

В настоящее время, учитывая стремительное развитие онкологии и появление современных противоопухолевых препаратов различного механизма действия, открываются новые перспективы в лечении больных с генерализацией опухолевого процесса. Тем не менее, применение хирургического метода при изолированном метастатическом поражении легких продиктовано ограниченной чувствительностью ряда злокачественных новообразований к системной химиотерапии, оставаясь единственным методом лечения для пациентов с исчерпанными возможностями использования консервативных методов. Необходимыми условиями при выборе хирургического метода для лечения больных с метастатическим поражением легких принято считать: полный контроль над первичной опухолью, отсутствие экстраторакальных метастазов и возможность полного удаления всех очагов с возможно минимальным операционным риском [172, 179, 180]. Пятилетняя выживаемость больных после полного удаления легочных метастазов составляет от 20 до 40% [137, 172]. При этом кандидатами для оперативного лечения чаще всего являются пациенты с одиночными или единичными метастазами в легких. Однако даже при таком тщательном отборе больных, отдаленные результаты метастазэктомии оцениваются как неудовлетворительные. Более чем у трети оперированных больных развивается рецидив метастатического поражения в легких [34], что, по мнению большинства авторов, обусловлено наличием субклинических, недиагностируемых микрометастазов в ткани легкого уже на момент хирургического вмешательства [89, 137, 179, 180]. В ряде случаев при рецидивировании метастатического поражения в легких приходится выполнять повторные оперативные вмешательства, которые отличаются повышенной травматичностью и осложненным послеоперационным течением [18].

Неудовлетворительные результаты одного только хирургического лечения метастатического поражения легких диктуют необходимость разработки новых адъювантных, в том числе и комбинированных подходов к лечению больных с изолированным метастатическим поражением легких, которые бы позволили улучшить показатели выживаемости у данной группы пациентов.

Исследования изолированной перфузии легкого с различными противоопухолевыми агентами на животных моделях с индуцированным метастатическим поражением легкого, подтвердили эффективность данной процедуры [59, 88, 132, 170, 187, 189].

Однако до настоящего времени в литературе имеется лишь небольшое число работ по применению ИХПЛ в лечении больных с изолированным метастатическими поражением легких. Большинство этих исследований посвящено лечению нерезектабельных форм поражения легких и направлено на изучение возможности применения различных противоопухолевых препаратов в условиях нормо- и гипертермии [57, 100, 147]. Полученные авторами результаты указывают на то, что ИХПЛ является процедурой достаточно эффективной, воспроизводимой и технически относительно безопасной, способной улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов. [57, 89, 100, 147, 151, 159].

Для всесторонней оценки предлагаемой методики ИХПЛ опубликованное число клинических наблюдений является недостаточным. Имеется объективная необходимость проведения дальнейших исследований направленных на усовершенствование методики ИХПЛ, изучение непосредственных и отдаленных результатов ее применения.

Представляется перспективным проведение ИХПЛ в условиях гипероксии с последующим хирургическим удалением метастатических очагов из ткани легкого. Целью такого подхода является снижение частоты рецидивирования метастатических опухолей в лёгком, подвергнутом химиоперфузии. Известно, что гипероксия обладает выраженным противоопухолевым эффектом за счет образования активных форм кислорода, которые могут непосредственно повреждать опухолевые клетки, вызывая чрезмерный окислительный стресс, а также за счет изменения экспрессии генов, ответственных за неоангиогенез и апоптоз, и стимуляции ТОТ-а и интерлейкина-1Ье1а [113, 166].

Таким образом, не вызывает сомнения актуальность поиска и разработки новых более эффективных методов лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких.

Цель исследования Улучшение результатов хирургического лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением легких за счет использования метода изолированной химиоперфузии легкого в условиях гипероксии в дополнение к метастазэктомии.

Задачи исследования

4. Определить концентрацию цитостатиков в плазме крови пациентов во время ИХПЛ.

5. Оценить степень насыщения кислородом перфузионного раствора и артериальной крови больных в процессе ИХПЛ.

Научная новизна

Впервые для лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких была разработана и применена усовершенствованная методика изолированной химиоперфузии легкого в условиях гипероксии в сочетании с хирургическим удалением метастатических очагов из легочной ткани («Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении», патент на изобретение № 2406453 от 20.12.2010 года). Разработан и впервые применен для лечения пациентов «Способ селективной изолированной легочной перфузии цитостатиков верхней доли левого легкого или верхней и средней доли правого легкого при их метастатическом поражении и устройство для его осуществления» патент на изобретение № 2432123 от 27.10.2011 года). Выявлена динамика изменения концентрации цитостатиков в перфузионном растворе и плазме крови пациентов во время ИХПЛ. Проведена оценка переносимости и токсичности ИХПЛ. Изучены непосредственные и отдаленные результаты применения ИХПЛ в сочетании с хирургическим удалением метастатических очагов из легочной ткани для лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких.

Практическая значимость Практическая значимость данного исследования заключается в том, что с целью улучшения результатов лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких в дополнение к хирургическому удалению метастазов из легочной ткани может быть использована процедура изолированной химиоперфузии легкого цитостатиками, протекающая в условиях гипероксии.

Положения, выносимые на защиту

1. ИХПЛ является процедурой ревоспроизвоДИМОЙ в высокоспециализированных стационарах.

2. В процессе ИХПЛ концентрация цитостатиков в перфузионном растворе уменьшается.

3. ИХПЛ обладает умеренной токсичностью для больных.

4. ИХПЛ протекает в условиях гипероксии.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на VIII научно-практической конференции «Актуальные вопросы торакальной хирургии, онкологии и бронхологии», СПб, 2010; на 479 заседании научного общества онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 2010; на XIV Российском онкологическом конгрессе, Москва, 2010; на научной конференции с международным участием «Наследие Пирогова: прошлое, настоящее, будущее», СПб, 2010; на Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя», СПб, 2010. Работа удостоена почетной грамоты победителя программы «Участник Молодежного Научного-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») и поддержана государственным финансированием (Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011гг.), подпрограмма «Онкология». Госконтракт К - 16 НИР / 90 от 02.09.2009 «Оптимизация комплексного лечения больных с метастатическим поражением легких»).

Внедрение результатов работы в практику Результаты настоящего исследования используются при выборе тактики лечения больных с внутрилегочными метастазами злокачественных опухолей, находящихся на обследовании и лечении в клинике ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких"

выводы

2. В процессе ИХПЛ концентрация цитостатиков в перфузионном растворе уменьшалась. Концентрация мелфалана к концу ИХПЛ в перфузате снизилась на 87% при нормотермической и на 92,7% - при гипертермической ИХПЛ. Концентрация цисплатина на момент завершения ИХПЛ в перфузионном растворе не превышала 35% от первоначальной. В процессе ИХПЛ цитостатики в равной степени накапливались в ткани легкого и опухоли (р>0,05)

3. Процедура ИХПЛ отличается минимальной системной токсичностью для пациентов. Во время проведения ИХПЛ количество цитостатика, попавшего в системный кровоток составило не более 1% от дозы, использованной для ИХПЛ мелфаланом и менее 2% - при применении цисплатина.

5. Разработанный метод ИХПЛ протекал в условиях гипероксии. Во время ИХПЛ р02 в перфузионном растворе превышало в 4,6 раза верхнюю границу нормального значения р02 артериальной крови и было в 1,9 раз выше, чем в артериальной крови пациентов во время оперативного вмешательства.

6. Факторами, влияющими на показатели общей пострецидивной выживаемости больных, получивших комбинированное хирургическое лечение по поводу внутрилегочных метастазов были гистологическое строение опухоли (эпителиальная или неэпителиальная) (р=0,025), возраст р=0,047) и локализация метастазов (р=0,044) (односторонняя или двухсторонняя).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. Рекомендуемая доза мелфалана для ИХПЛ - 50 мг, цисплатина - 250 мг.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Тимофеева, Екатерина Сергеевна

1. Абрикосов А.И. Основы частной патологической анатомии. М.: Медгиз, 1950. - 263 с.

2. Авдеев С.Н. Дыхательная недостаточность // Consilium Medicum. -2004. Т. 6, №4. - С. 44 - 48.

3. Атанасян Л.А., Рыбакова Н.И., Поддубный Б.К. Метастатические опухоли легких. М., 1977. - 182 с.

4. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. М.: Медицина, 1984. - 205с.

5. Брин В.Б., Вартапян И.А, Данияров С.Б. и др. Основы физиологии человека. Учебник для высших учебных заведений, в 2-х томах, под редакцией акад. РАМН Б. И.Ткаченко. СПб., 1994. - Т.1. — 567с.

6. Вагнер Р.И., Барчук А.С. Клиника и хирургическое лечение метастатических опухолей легких // Современные проблемы онкологии. 1969. - Т. 1. - С. 6 - 12.

7. Воскресенский Д. А. Клинико-морфологические особенности больных раком молочной железы с врожденной мутацией в гене СНЕК2: Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2008. - 142 с.

8. Гафтон Г.И., Пхакадзе Н.Р., Сенчик К.Ю., Гельфонд В.М. Перспективные методы терапии больных саркомами мягких тканей конечностей // Практич. онкол. 2004. - Т. 5. - С. 276 - 284.

9. Гиппи М.А. Патофизиология легких, изд. 2-е испр. М.; Спб.: ЗАО "Издательство БИНОМ", "Невский диалект", 1999. - 344 с.

10. Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Полоцкий Б.Е., и др. Хирургическое лечение метастазов рака почки в легких // Росс. Онколог. Журнал. -2003. №4.-С. 15-19.

11. Дикштейн Е.А., Пискунова Н.В. Морфологические изменения в стволе легочной артерии и ее ветвях при метастатическом раке легких // Арх. Пат. 1985.-Т. 47. - С. 28-32.

12. Друкин Э.Я., Карасева Н.А., Луфт А.В. Результаты хирургического лечения солитарных легочных метастазов рака тела матки и молочнойжелезы // Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2000. - Т. 2. - С. 21-22.

13. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) / Ред. В.И. Чиссов и др. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. - 256 с

14. Клименко В.Н., Барчук A.C., Лемехов В.Г. Видеоторакоскопия в онкологической практике. Спб.: "ЭЛБИ-СПБ", 2005. - 144 с.

15. Малаев С.Г., Полоцкий Б.Е. Метастатические опухоли легких // Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. акад. М.И. Давыдова -М., 2004.-С. 193-195.

16. Маркин Ф.М. Циторедуктивные операции в комплексном лечении больных с внутрилегочными метастазами колоректального рака: Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2010. - 148 с.

17. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году. Ежегодник Популяционного ракового регистра (№16). СПб.: ООО «А-ВИР», ООО «ИПК «КОСТА», 2010. - 224 с.

18. Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастаических опухолей легких: Дисс. канд. мед. наук. М., 1991. - 238 с.

19. Неговский Н.П. Метатстаические опухоли легких (клиника, диагностика и лечение) // Вопросы рентгенологии и радиологии. М., 1955. - С. 222-227.

20. Новиков А.Н., Гарин Н.Д., Даниель-Бек К.В. и др. О химиотерапии злокачественных опухолей методом перфузии // Хирургия 1965. - Т. 4 -С. 3-9.

21. Паршин В.Д., Лимончиков И.А., Жуков A.C., и др. Хирургия метастазов злокачественных опухолей в легких // Проблемы туберкулеза и заболеваний легких. 2003. - №7. - С. 15-20.

22. Перельман М.И. Прецизионная техника удаления патологических образований из легких // Хирургия. 1983. - Т.1. - С. 4-6.

23. Петерсон Б.Е., Страпнадко Е.Ф., Бычков М.Б. Регионарная химиотерапия рака легкого // Регионарная химиотерапия злокачественных опухолей М.: Медицина, 1967. - С. 229-246.

24. Привес М.Г., Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека. -М.Медицина, 1985. 672 с.

25. Розенштраух Л.С., Виннер М.Г. Дифференциальная рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания и средостения: Руководство для врачей: В 2 т. — М.: Медицина, 1991. Т. 1. - 352 с:

26. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой М.: Изд-во Практическая медицина, 2005. - 700 с.

27. Русаков И.Г., Пикин О.В., Шевчук И.М. Резекция отдаленных метастазов при генерализованом раке почки // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. 2005. - Т. 2. - С. -416.

28. Самсонов В.А. Опухоли и опухолеподобные заболевания легких. -Петрозаводск, 1995. 253 с.

29. Сигал E.H., Хамидулин Р.Г. Торакоскопическая хирургия: Эндоскопическая хирургия / Под ред. И.В. Федорова и дрю М.: Изд-во ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - С. 219-245.

30. Телетаева Г.М. Профилактика и лечение желудочно-кишечных осложнений лекарственной терапии (тошнота и рвота, мукозиты, диарея) // Практич. онкол. 2009. - Т. 10. - № 3. - С. 158 - 167.

31. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: Изд-во ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 2000. - С 543 - 557.

32. Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д., Пикин О.В. Роль хирургии в комплексном лечении с внутрилегочным солитарным метастазом рака молочной железы // Росс. Онкол. Журнал. 2004. - №6. - С. 26-29.

33. Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д., Пикин О.В. Хирургическое лечение метастазов колоректального рака влегких // Росс. Онкол. Журнал. -2005.-№4.-С. 18-21.

34. Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д, Пикин О.Д. Место хирургии в лечении метастазов легких // Матер. VI Всерос. съезда онкологов Ростов-на-Дону, - 2005. - Т. 1. - С. 338-339.

35. Тюляндин С.А. Лечение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией // Практическая онклогия. 2001. - №5. - С. 49 - 53.

36. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д, Пикин О.В. Возможности хирургического метода в лечении метастатических опухолей легких // Росс, онкол. Журнал. 2006. - №4. - С. 4-10.

37. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Пинкин О.В., Паршин В.Д. Метастатические опухоли легких. М.: ГЭОТАР-Медиа., 2009. - 160 с.

38. Abdel-Ghany, М., Cheng, Н. С., Elble, R. С., and Pauli, В. U. The breast cancer p 4 integrin and endothelial human CLCA2 mediate lung metastasis // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 25438-25446.

39. Abolhoda A., Brooks A., Nawata S. et al. Isolated lung perfusion with doxorubicin prolongs survival in a rodent model of pulmonary metastases // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 64. - P. 181-184.

40. Al-Mehdi А. В., Tozawa K., Fisher A. B. et al. Intravascular origin of metastasis from the proliferation of endothelium-attached tumor cells: a new model for metastasis // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 100-102.

41. Andersson A., Ehrsson H., Determination of cisplatin and cis-diammineaqua chloroplatinum(II) ion by liquid chromatography using post-column derivatization with diethyldithiocarbamate // J. Chromatog. B. 1994. -Vol. 652. - P. 203-210.

42. Anilanmert В., Yalcin G., Arioz F. and Dolen E. The spectrophotometric determination of cisplatin in urine, using o-phenylenediamine as derivatizing agent.// Anal. Lett. 2001. - Vol. 34 - P. 113-123.

43. Anq K.L., Tan C., Hsin M., Goldstraw P. Intapleural tumor dissemination after video-assisted thoracoscopic surgery metastasectomy // Ann. Thorac. Surg. 2003. - Vol. 75(5). - P. 1643-1645.

44. Anraku M., Yokoi K., Nakagawa K. et al. Pulmonary metastases from uterine malignancies result of surgical resection in 133 patients // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004. - Vol. 127(3). - P. 1107 -1112.

45. Antunes M., Bernardo J., Salete M. et al. Excision of pulmonary metastases of osteogenic sarcoma of the limbs // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. -Vol. 15(5). - P. 592-596.

46. Anyanwu E., Krysa S., Buelzbruck H., Vogt-Moykopf. Pulmonary metstasectomy as a secondary treatment for testicular tumors // Ann. Thorac. Surg. 1994. - Vol. 57(5). - P. 1122-1128.

47. Assouad J., Petkova B., Berna P. Renal cell lung metastases surgery: pathologic findings and prognostic factors // Ann. Thorac. Surg. 2007. -Vol. 84(5).-P. 1114-1120.

48. Bezzi M., Forte A., Masti G. et al. Surgical treatment of lung metastasis experience with 108 cases // G. Chir. 2003. - Vol. 24(1). - P. 351-356.

49. Billingsley K.G., Burt M.E., Jara E. et al. Pulmonary metastases from soft tissue sarcoma: analyses of patterns of disease and postmetastasis survival // Ann. Surg. 1999. - Vol. 229(5). - P. 602-610.

50. Bricolli A., Ferrari S., Picci P. et al. Surgical treatment of pulmonary metastases of osteosarcoma. Apropos of 206 operated cases // Ann. Chir. -1999.- Vol. 53(3).-P. 207-214.

51. Bricolli A., Rocca B., Ferrari S. et al. Surgery for lung metastases in Ewing's sarcoma of bone // Eur. J. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 30(1). - P. 63-67.

52. Brown W.T., Wu X., Wen B.C. et al. Early results of CyberKnife image-guided robotic stereotactic radiosurgery for treatment of lung tumors // Comput. Aided. Surg. 2007. - Vol. 12(5). - P. 253-261.

53. Brown W.T., Wu X., Fowler J.F. et al. Lung metastases treated by CyberKnife image-guided robotic stereotactic radiosurgery at 41 months // South Med. J. 2008. - Vol. 101(4). - P. 376-382.

54. Brulatti M., Tonielli E., Del Prete P. et al. The surgery of pulmonary metastases: the surgical indication and technical aspect of lung resection for metastases // Minevra Chir. 1994. - Vol. 49 - P. 413-422.

55. Burt M.E., Liu D., Abolhoda A. et al. Isolated lung perfusion for patients with unresectable metastases from sarcoma: a phase I trial // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 69. - P. 1542-1549.

56. Chambers A.F., Groom A.C., and MacDonald I.C. Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P. 563 -572.

57. Cheng C., Haouala A., Krueger T., et al. Drug uptake in a rodent sarcoma model after intravenous injection or isolated lung perfusion of free/liposomal doxorubicin // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2009. -Vol. 8. - P. 635-638

58. Cheng L.C., Sham J.S., Chiu C.S. et al. Surgical resection of pulmonary metastases from nasopharyngeal carcinoma // Aust. N. Z. J. Surg. 1996. -Vol. 66(2).-P. 71-73.

59. Choong P.F., Pritchard D.J., Rock M.G. et al. Survival after pulmonary metastasectomy in soft tissue sarcoma. Prognostic factors in 214 patients // Acta. Orthop. Scand. 1995. - Vol. 66(6). - P. 561-568.

60. Clavero J., Deschamps C., Cassivi S. et al. Gynecologic cancers: factors affecting survival after pulmonary metastasectomy // Ann. Thorac. Surg. -2006. Vol. 81(6). - P. 2004-2007.

61. Creech O., Krementz E.T., Ryan R.F., Winblad J.N. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit // Ann. Surg. -1958.-Vol. 148.-P. 616-632.

62. Crow J., Slavin G., Kreel L. Pulmonary metastases: a pathologic and radiologic study // Cancer. 1981. - Vol. 47. - P. 2592 - 2602.

63. Daruwalla J. Christophi C. Hyperbaric oxygen therapy for malignancy: a review // World J. Surg. 2006. - Vol. 30(12) - P. 2112-2131.

64. Den Hengst W.A., Van Putte B.P., Hendriks J.M. et al. Long-term survival of a phase I clinical trial of isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2010. - Vol. 38. -P. 621-627.

65. Detterbeck F.C., Sadoff J.D. Pulmonary metastases from extrapulmonary cancer. Diagnosis and treatment of lung cancer // An evidence-based guide for the practicing clinitian. 2001. - P. 450 - 464.

66. Detterbek F.C., Falen S., Rivera M.P. et al. Defining the appropriate place for positro emission tomography imaging the diagnosis of pulmonary nodules or masses // Chest. 2004. - Vol. 125(10). - P. 2294-2299.

67. Dienemann H, Hoffman H. Endoscopic thoracic surgery: indications, feasibility and limitation // Chirurg. 2003. - Vol. 7(4). - P. 324-332.

68. Dowling R., Landreneau R., Miller D. Video-assisted thoracoscopic surgery for resection of lung matastases // Chest. 1998. - Vol. 113. - P. 2S- 5S.

69. Elias D., Sideris L., Pocard M. et al. Results of RO resection for colorectal liver metastases assosiated with extrahepatic disease // Ann. Surg. Oncol. -2004.-Vol. 11- P. 274-280

70. Ellis P.M., Tattersall M.H., McCaughan B., Stalley P. Osteosarcoma and pulmonary metastases: a 15-year experience from a single institution // Aust. N Z J. Surg. 1997. - Vol. 67(9). - P.625-629.

71. Ercan S., Nicols F., TrasteK V. et al. Prognostic significance of lymph node metastases found during pulmonary metastasectomy for extrapulmonary carcinoma//Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77(6). - P. 1786-1791.

72. Ferlay J., Parkin D.M.,Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 // Eur. J. Cancer. 2010. - Vol. 46(4). -P.765-781.

73. Fidler I. J. Critical factors in the biology of human cancer metastasis twenty-eight G.H.A. Clowes memorial award lecture // Canser Res. 1999. - Vol. 50. - P. 6130-6138

74. Flora K.P., Smith S.L., Cradock J.C. Application of a simple highperformance liquid chomatographic method for the determination of melphalan in the presence of its hydrolysis products // J. Chromatogr. A. -1979.-Vol. 177.-P. 91-97.

75. Folkman J. What is evidence that the tumors are angiogenesis depend? // J. Natl. Cancer Inst. 1990. - Vol. 82. - P. 4-6

76. Franzius C., Daldrup-Link H.E., Wagner-Bohn A. et al. FDG-PET for detection of recurrences from malignant primary bone tumors: comparison with conventional imaging // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 13. - P. 157-160.

77. Friedel G., Hürtgen M., Penzenstadler M. et al. Resection of pulmonary metastasesfrom renalcell carcinoma // Anticancer Res. 1999. - Vol. 19(2). -P. 1593-1596.

78. Greelish J., Friedberg J. Secondary pulmonary malignancy // Surg. Clin. N. Am., 2000 - Vol. 80(2) - P. 633-657.

79. Grootenboers M.J., Heeren J., van Putte B.P. et al. Isolated lung perfusion for pulmonary metastases, a review and work in progress // Perfusion. -2006.-Vol. 21.-P. 267-276.

80. Headric J., Miller L., Nagorney D. et al. Surgical treatment of hepatic and pulmonary matastases from colon cancer // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 71(3).-P. 975-980.

81. Hendriks J.M.H., Van Schil P.E.Y., De Boeck G. et al. Isolated lung perfusion with melphalan and tumour necrosis factor for pulmonary adenocarcinoma // Ann. Thorac. Surg. 1998. - Vol. 66. - P. 1719-1725.

82. Hendriks J.M.H., Van Schil P.E.Y., Van Oosterom A.A.T. et al. Isolated lung perfusion with melphalan prolongs survival in a rat model of metastatic pulmonary adenocarcinoma // Europ. Surg. Res. 1999. - Vol. 31. - P. 267271.

83. Hendriks J.M.H., Grootenboers M.J., Schramel F.M. et al. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 78. - P. 1919-1926.

84. Herrera L.J., Fernando H.C., Perry Y. et al. Radiofrequency ablation of pulmonary malignant tumors in nonsurgical candidates // J. Thorac. Cardiovasc. Surg 2003. - Vol. 125(4). - P. 929-937.

85. Hertley J.E., Lopez R.A., Paty P.B. et al. Resection of localy reccurent colorectal cancer in the presence of distant metastases can it be justified? // Ann. Surg. Oncol. 2003. - Vol. 10 - P. 227-233

86. Horan T.A., Santiago F.F., Araujo L.M. The benefit of pulmonary metastasectomy for bone and soft-tissue sarcomas // Int. Surg. 2000. - Vol. 85(3).-P. 185-189.

87. Iizasa T., Suzuki M., Yoshida S. et al. Prediction of prognosis and surgical indications for pulmonary metastasectomy from colorectal cancer // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 82(4). - P. 254-260.

88. Inoue M., Ohta M., Iuchi K. et al. Benefits of surgery for patients with pulmonary metastases from colorectal carcinoma // Ann. Thorac. Surg. -2004. Vol. 78(6). - P. 238-244.

89. Internullo E., Cassivi S.D., Van Raemdonck D. et al. Pulmonary metastasectomy: the state of practice in Europe // Interactive cardiovascular and thoracis surgery 2007. - Vol.6. - P. 182.

90. Irshad K., Ahmad F., Morin J.E., Mulder D.S. Pulmonary metastases from colorectal cancer: 25 years of experience // Can. J. Surg. 2001. - Vol. 44(3).-P. 217-221.

91. Ishihama H., Kobayashi S., Ikeda Y. et al Surgical treatment for pulmonary metastasesfrom submandibular gland cancer // Kyobu Geka. 2003. - Vol. 56(1).-P. 51-54.

92. Jacobs J.K., Flexner J.M., Scott H.W. Selective isolated perfusion of the right or left lung // J. Cardiovasc. Surg. 1961. - Vol. 42. - P. 546-552.

93. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. et al. Cancer Statistics // A Cancer J. Clin. 2010. - Vol. 60. - P. 277-300.

94. Johnston M.R., Minchin R.F., Dawson C.A. Lung perfusion with chemotherapy in patients with unresectable metastatic sarcoma to the lung or diffuse bronchioloalveolar carcinoma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1995. -Vol. 110.-P. 368-373.

95. Kakiuchi S., Daigo Y., Tsunoda T. et al. Genome-Wide Analysis of Organ-Preferential Metastasis of Human Small Cell Lung Cancer in Mice // Mol. Cancer Res. 2003. - Vol. 1(7). - P. 485-499.

96. Kanemitsu Y., Kato T., Hirai T. et al. Preoperative probability model for predicting overall survival after resection of pulmonary metastases from colorectal cancer//Br. J. Surg. 2004. - Vol. 91(1). - P. 112-120.

97. Kanyary Z., Orosz L., Juhasz B. et al. The role of positron emission tomography (PET) in detection of local recurrence and metastases of colorectal cancer // Magy Seb. 2005. - Vol. 58(3). - P. 179-183.

98. King J., Glenn D., Clark W., et al. Percutaneous radiofrequency ablation of pulmonary etastases in patients with colorectal cancer // Br. J. Surg. 2004. - Vol. 91(2).-P. 217-223.

99. Kitano K., Shiraishi T., Okabayashi K. et al. A lung metastases from giant cell tumor of bone at eight years after primary resection // Jpn. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999. - Vol. 47(12). - P. 617-620.

100. Koga R., Yamamoto J., Saiura A. et al.Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: fourfavourable prognostic factors // Jpn. J Clin. Oncol. 2006. - Vol. 36(5). - P. 643-648.

101. Koide N., Kondo H., Suzuki K. Surgical treatment of pulmonary metastasis from hepatocellular carcinoma // Hepatogastroenterology. 2007. - Vol. 54(73).-P. 152-156.

102. Lam C.M., Lo C.M., Yuen W.K. et al. Prolonged survival in selected patients following surgical resection for pulmonary metastases from hepatocrlular carcinoma // Br. J. Surg. 1998. - Vol. 85(9). - P. 1198 -2000.

103. Lanza L., Natarajan G., Roth J. et al. Long-term survival after resectionof pulmonary metastases from carcinoma of the breast // Ann. Thorac. Surg. -1992. Vol. 54(8). - P. 244-248.

104. Lee W.S., Yun S.H., Chun H.K. et al. Pulmonary resectionfor metastases from colorectal cancer: prognostic factors and survival // Int. J. Colorectal Dis. 2007. - Vol. 22(6). - P. 699-704.

105. Leo F., Cagini L., Rocmans P. et al. Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 83(5). - P. 569-572.

106. Lin G.S., Wiechmann R.J., Hazelriqq S.R. et al. Diagnostic and theraputic video-assisted thoracic surgery resection of pulmonary metastases // Surgery. 1999. - Vol. 126(4). - P. 636-642.

107. Lin H.C., Wang C.H., Yu C.T. et al. Effect of endogenous nitric oxide on hyperoxia and tumor necrosis factor-alpha-induced leukosequestration and proinflammatory cytokine release in rat airways // Crit. Care Med. 2003. -Vol. 31(2)-P. 508-516.

108. Liu D., Abolhoda A., Burt M.E. et al. Pulmonary metstasectomy for testicular germ cell tumors: f-28-year experience // Ann. Thorac. Surg. -1998. Vol. 66(5). - P. 1709-1714.

109. Loehe F., Kobinger S., Hatz R.A. et al. Value of systematic mediastinal lymph node dissection during pulmonary metastasectomy // Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72(1). - P. 225-229.

110. Lothaire Ph., Dequanter D., Bohyn M and Sculier J.P. Treatment of lung metastases // Lung metastases and isolated lung perfusion. 2007. - P. 4560.

111. Malecki F., Crawhall J. C., Staroscik R. Determination of melphalan in the perfusate from patients treated by regional perfusion chemotherapy // J. Pharm. and Biomed. Anal. 1987. - Vol. 5. - P.717-721.

112. Malecki F., Langleben A., Crawhall J. C. Liquid chromatographic analysis of plasma melphalan with amperometric detection in a patient with breastcancer // J. Liq. Chromatogr. & Rel. Technolog. 1990. - Vol. 13. - P.3773 -37

113. McDonald M.L., Deschamps C., Ilstrup D.M. et al. Pulmonary resection for metastatic breast cancer // Ann. Thorac. Surg. 1994. - Vol. 58(9). - P. 1599-1602.

114. Minchin R.F., Johnston M.R., Aiken M.A., Boyd M.R. Pharmacokinetics of doxorubicin in isolated lung of dogs and humans perfused in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. - Vol. 229. - P. 193-198.

115. Mirkou A., Vignal B., Cohen S. et al. Assays for the quantification of melphalan and its hydrolysis products in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B. 2009. -Vol. 877. - P. 3089-3096

116. Moen I., Tronstad K.J., Kolmannskog O. et al. Hyperoxia increases the uptake of 5-fluorouracil in mammary tumors independently of changes in interstitial fluid pressure and tumor stroma // BMC Cancer. 2009. - Vol. 9. - P. 446.

117. Moen I., Oyan A.M., Kalland K.H. et al. Hyperoxic treatment induces mesenchymal-to-epithelial transition in a rat adenocarcinoma model // PLoS One. 2009. - Vol. 4(7). - P. 6381.

118. Morone G., Meriggi F., Forni E. The surgery of lung metastases of melanoma // Ann. Ital. Chir. 1998. - Vol. 69(4). - P. 461-464.

119. Mountain C.F., McMurtrey M.J., Hermes K.E. Surgery for pulmonary metastasis: a 20-year experience // Ann. Thorac. Surg. 1984. - Vol. 38. - P. 323-330.

120. Muller A., Homey B., Soto, H. et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis // Nature. 2001. - Vol. 410. - P. 50-56.

121. Murabito M., Salat A., Mueller M.R. Complete resection of isolated lung metastases from breast carcimoma results in a strong increase in survival // Minerva Chir. 2000. - Vol. 55(3). - P. 121-127.

122. Nagai N., Kinoshita M., Ogata H. et al. Relationship between pharmacokinetics of unchanged cisplatin and nephrotoxicity after intravenous infusions of cisplatin to cancer patients // Cancer Chemother. Pharmacol. 1996. - Vol. 39. - P. 131-137.

123. Nakagawa T., Kamyama T., Nakanishi K. Pulmonary resection for metastases from hepatocellular carcinoma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg -2006. Vol. 131(6). - P. 12481254.

124. Nawata S., Abecasis N., Ross H.M. et al. Isolated lung perfusion with melphalan for the treatment of metastatic pulmonary sarcoma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 112. - P. 1542-1548.

125. Ng B., Lenert J.T., Weksler B. et al. Isolated lung perfusion with FUDR is an effective treatment for colorectal adenocarcinoma lung metastases in rats // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 205-208.

126. Nicolson G. L. Paracrine and autocrine growth mechanisms in tumor metastasis to specific sites with particular emphasis on brain and lung metastasis // Cancer Metastasis Rev. 1993. - Vol. 12. - P. 325-343.

127. Onizawa K., Fukuda H., Yoshida H., Iijima T. Surgical treatment for primary oral malignancy with pulmonary metastases: report of 4 cases // J. Oral. Maxillofac. Surg. 2000. - Vol. 59(1). - P. 107 -113.

128. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. // Cancer Metastasis Rev. 1989. - Vol. 8. - P. 98-101.

129. Pass H.I., Mew D.J., Kranda K.C. et al. Isolated lung perfusion with tumor necrosis factor for pulmonary metastases // Ann. Thorac.Surg. 1996. -Vol. 61.-P. 1609-1617.

130. Pastorino U., Buyse M., Friedel G. et al. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. The International

131. Registry of Lung Metastases // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. - Vol. 133.-P. 37-49.

132. Petersen R., Hanish S., Haney J. et al. Improved survival with pulmonary metstasectomy: an analysis of 1720 patients with pulmonary metastatic melanoma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007. - Vol. 133(6). - P. 104110.

133. Petrlova J., Potesil D., Zehnalek J.et al. Cisplatin electrochemical biosensor // Electrochim. Acta. 2006. - Vol. 51. - P. 5169-5173.

134. Phannschmidt J., Hoffmann H., Muley T. et al. Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renall cell carcinoma // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 74(5). - P. 1653-1657.

135. Pfannschmidt J., Klode J., Muley T. et al Nodal involvement at the time of pulmonary metastasectomy: experiences in 245 patients // Ann. Thorac. Surg. 2006. - Vol. 81(2). - P. 448-454.

136. Pierpont H., Blades B. Lung perfusion with cemotheraputic agents // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1960. - Vol. 39. - P. 159-165.

137. Piltz S., Meimarakis G., Wichmann M. Long-term results after resection of renal cell carcinoma metastases // Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 73(4). -P.1082-1087.

138. Pinguet F., Joulia J.M., Martel P. et al. High-performance liquid chromatographic assay for melphalan in human plasma application to pharmacokinetic studies // J.Chromatogr. B. 1996. - Vol. 686. - P. 43-49

139. Presicci P., Veronesi G., Spaggiary L. Long-term suvival after salvage surgery for colorectal lung metastases // Ann. Thorac. Surg. 2005. - Vol. 79(1).-P. 325-326.

140. Putnam J.B.Jr. New and evolving treatment methods for pulmonary metastases // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002. - Vol. 14. - P. 4956.

141. Raa A., Stansberg C., Steen V.M. et al. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis and loss of glands and blood vessels in DMBA-induced rat mammary tumors // B.M.C.Cancer. 2007. - Vol.7. - P. 23.

142. Radinsky R. Modulation of tumor cell gene expression and phenotype by the organ-specific metastatic environment // Cancer Metastasis Rev. 1995. -Vol. 14. - P. 323-338.

143. Ramming K.P. Surgery for pulmonary metastases // Clin. Med. Amer. -1980.-Vol. 43.-P 815-824

144. Ratto G.B., Toma S., Civalleri D. et al. Isolated lung perfusion with platinum in the treatment of pulmonary metastases from soft tissue sarcomas //J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - Vol. 112. - P. 614-622.

145. Rehders A., Hosch S., Scheunemann P. et al. Benefit of surgical treatment of lung metastasis in soft tissue sarcoma // Arch. Surg. 2007. - Vol. 142(1). -P. 70-75.

146. Rena O., Papalia E., Oliaro A. et al. Pulmonary metastases from epithelia ltumors: late results of surgical treatment // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -2006. Vol. 30(8). - P. 217-222.

147. Rosenblatt M.B., Lisa J.R., Colier F. Primary and metastatic bronchiolo-alveolar carcinoma // Dis. Chest. 1967. - Vol. 52. - P. 147-152.

148. Saito Y., Kodama K., Higashiyama M. et al. Pulmonary metastasectomy for the patients with colorectal carcinoma a prognostic assisment // Chest Meeting Abstracts. 2007 - Vol. 132 - P. 657.

149. Sardari Nia P., Colpaert C. Molecular biology and pathology of lung metastases // Lung metastases and lung perfusion.- 2007. P. 27-43.

150. Satio Y., Colt D.G.,Kohno K. et al. Pulmonary metastasectomy for 165 patients with colorectal carcinoma: a prognostic assisment // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002.- Vol. 124. - P. 1007-1013.

151. Silvestro L., Viano I., Baiocchi C. et al. Quantitation of melphalan in plasma of patients by reversed-phase high-performance liquid chromatography with electrochemical detection // J.Chromatogr. B. 1991. - Vol. 563. - P. 443450

152. Simpson R., Kennedy S., Carmalt H. et al.Pulmonary resection for metastatic breast cancer // Aust. N Z J. Surg. 1997. - Vol. 67(6). - P. 717719.

153. Singletary E., Walsh G., Vauthey J. et al. A role for curative surgery in the treatmentof selected patients with metastatic breast cancer // The Oncologist. -2003.- Vol. 8(3).-P. 241-251.

154. Staren E.D., Salerno S., Rongione A. et al. Pulmonary resection for metastatic breast cancer // Arch. Surg -1992. Vol. 127(5). - P. 1282-1284.

155. Steinke K., Glenn D., King K. et al. Percutaneous imaging-guided radiofrequency ablation in patients with colorectal pulmonary metastases: 1-year foil-up // Ann. Surg. Oncol. 2004. - Vol. 11(1). - P. 207-212.

156. Sternberd D.I., Sonett J.R. Surgical therapy of lung metastases // Semin. Oncol. 2007. - Vol. 34(3). - P. 186-196.

157. Stuhr L.E., Raa A., Oyan A.M. et al. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis, changes in vascular density and gene expression in transplanted gliomas in nude rats // J. Neurooncol. 2007. - Vol. 85(2) - P. 191-202.

158. Su W.T., Chewning J., Abramson S. et al. Surgical management and outcome of osteosarcoma patients with unilateral pulmonary metastases // J. PediatrSurg. 2004. - Vol. 39(3). - P. 418-423.

159. Swensen S., Brown L., Colby T. Lung noduleenhancemrnt at CT, prospective finding // Radiology. 1996. - Vol. 201. - P. 447-449.

160. Takeyama S., Tateishi A., Nakaoka Y. et al. Indication for thoracotomy in pulmonary metastatic sarcoma and prognosis // Gan. To Kadaku Ryoho -1988.-Vol. 15.-P. 1495-1498.

161. Tanaka T., Kaneda Y., Li T. et al. Digitonin enhances the antitumour effect of cisplatin during isolated lung perfusion // Ann. Thorac. Surg. 2001. -Vol. 72.-P. 1173-1178.

162. Testori A., Verhoef C., Kroon H.M. et al. Treatment of melanoma metastases in a limb by isolated limb perfusion and isolated limb infusion // J. Surg. Oncol. 2011. - Vol. 104(4). - P. 397- 404.

163. Thomford N.R., Woolner L.B., Clagett O.T. The surgical treatment of metastatic tumors in the lung. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1965. - Vol. 49.-P. 357-363.

164. Torre M., Quaini E., Chie G. et al. Synchronosus brain metastasis from lung cancer. Result of surgical treatment in combination // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998. - Vol. 95(6). - P. 944-997.

165. Unger K., Ju A., Oermann E., Suy S. et al CyberKnife for hilar lung tumors: report of clinical response and toxicity // J. Hematol. Oncol. 2010. - Vol. 22. - P. 39.

166. Van Geel A.N., Pastorino U., Jauch K.W. et al. Surgical treatment of lung metastases: the European Organization for research and treatment of cancer -soft tissue and bone sarcoma group study of 255 patients // Cancer. 1996. -Vol. 77(4). - P. 675-682.

167. Van Meerbeeck J.P., Gosselin R., Duyck Ph. Lung metastases: epidemiology, clinical presentation and imaging // Lung metastases and lung perfusion. 2007. - P. 3-25;

168. Van Putte B.P., Hendriks J.M., Romijn S., Van Schil P.E. Isolated lung perfusion for the treatment of pulmonary metastases current mini review of work in progress // Surg. Oncol. 2003. - Vol. 12. - P. 187-193.

169. Van Putte B.P., Hendrics J.M., Romijn S. et al. Toxicity and efficacy of isolated lunng perfusion with gemcitabine in rat model of pulmonary metastases // Thorac. Cardio vase. Surg. 2006. - Vol. 54. - P. 129-133.

170. Van Schil P.E. Surgical treatment for pulmonary metastases // Acta. Clin. Belg. 2002. - Vol. 57. - P.333-339.

171. Van Schil P.E., Hendriks J.M., Van Putte B.P. et al. Isolated lung perfusion and related techniques for the treatment of pulmonary metastases // J. Cardiothorac. Surg. 2008. - Vol. 33. - P. 487-496.

172. Van Sonnenberg E., Shankar S., Morrison P.R. et al. Radiofrequency ablation of thoraciclesions: part 2, initial clinical Experience-technical and multidisciplinary Considerations in 30 patients // Ann. J. Roentgenol. -2005. Vol. 184(2). - P. 381-390.

173. Venn G.E., Sarin S., Goldstraw P. Survival following pulmonary metastasectomy // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1989. Vol. 3. - P.105-109.

174. Veronesi G., Petrella F., Leo F. et al. Prognostic role of lymph node involvement in lung metastasectomy // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007. -Vol. 133(4). - P. 967-972.

175. Weksler B., Blumberg D., Lenert J.T. et al. Isolated single-lung perfusion with TNF-a in a rat sarcoma lung metastases model // Ann. Thorac. Surg. -1994.-Vol. 58-P. 328-332.

176. Weksler B., Lenert J., Ng B., Burt M. Isolated single lung perfusion with doxorubicin is effective in eradicating soft tissue sarcoma lung metastases in a rat model // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1994. - Vol. 107. - P. 50-54.

177. Welter S., Jacobs J., Krbek T. Prognostic impact of lymph node involvenment in pulmonary metastases from colorectal cancer // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007. - Vol. 31(2). - P. 167-172.

178. Willis R.A. The spread of tumors of the human body 3-rd ed. London, Butterworth, - 1973. - 170.

179. Yamakado K., Hase S., Matsuoka T. et al. Radiofrequency ablation for the treatment of unresectable lung metastases in patients with colorectal cancer: a multicenter study in Japan // J. Vase. Interv. Radiol. 2007. - Vol. 18(3). -P. 393-398.

180. Yamamoto K., Yoshikawa H., Shiromizu K. et al. Pulmonary metastasectomy for uterine cervical cancer: a multivariate analysis // Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77(4). - P. 1179-1182.

181. Yan D., King J., Sjarif A. et al. Percutaneous radiofrequency ablation for pulmonary metastases from colorectal carcinoma: prognostic determinants for survival // Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 13. (9). - P. 1264 - 1269.

182. Yano, S., Nishioka, Y., Nokihara, H., and Sone, S. Macrophage colony-stimulating factor gene transduction into human lung cancer cells differentially regulates metastasis formations in various organ

183. Yan D., King J., Sjarif A. et al. Percutaneous radiofrequency ablation for pulmonary metastases from colorectal carcinoma: prognostic determinants for survival // Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 13. (9). - P. - 1264 - 1269.

184. Yasui K., Kanasawa S., Sano Y. et al. Thoracic tumors treated with CT-guided Radiofrequency ablation: initisl experience // Radiology. 2004. -Vol. 231.-P. 850-857.

185. Yedibela S., Klein P., Feuchter K. et al. Surgical management of pulmonarymetastases from colorectal cancer in 153 patients // Ann. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 13(9). - P. 1538-1544.

186. Zapf I., Monlar F.T., Benko I. et al. Surgical treatment of pulmonary metastases of colorectal cancers // Magy Seb. 2007. - Vol. 60(3). - P. ISO-OS.

187. Zeftawy H., Heiba S.I., Jana S. et al. Role of repeated F-18 fluorodeoxyglucose imaging in management of patients with bone and soft tissue sarcoma // Cancer Biother. Radiopharm. 2001. - Vol. 16. - P. 37-46.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких

Автореферат диссертации по медицине на тему Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких

Оглавление диссертации Тимофеева, Екатерина Сергеевна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Онкология", Тимофеева, Екатерина Сергеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Изолированная химиоперфузия легкого в комбинированном лечении метастатического поражения легких"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Тимофеева, Екатерина Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций