Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы

На правах рукописи

КЛИМОВ Николай Александрович

ВОЗМОЖНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О СЕН 2015

Санкт-Петербург 2015 005562806

005562806

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный Государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители доктор медицинских наук, профессор ТОПУЗОВ Эльдар Эскендерович доктор медицинских наук БОЖОК Алла Александровна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Спесивцев Юрий Александрович -профессор кафедры общей хирургии с курсом эндоскопии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

доктор медицинских наук Зикиряходжаев Азиз Дилыиодович - руководитель отделения онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена - филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт - Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России).

Зашита состоится лк^ул 2(Иб" г. в /3 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.086.07 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (195067, Санкт - Петербург, Пискаревекий пр., д. 47) и на сайте www.szgmu.ru

Автореферат разослан » 15 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА /У /

доктор медицинских наук, доцент /гг[1 Г-Н. Горбунов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой полиморфное заболевание и является одной из главных проблем клинической онкологии. Заболеваемость РМЖ остается самой высокой среди злокачественных опухолей у женщин. Несмотря на успехи в ранней диагностике, у 30 — 40% больных с впервые выявленным РМЖ уже имеется местное распространение опухоли или отдаленные метастазы [Семиглазов В.В., Топу-зов Э.Э., 2009]. С этим связана важность разработки тактики лечения метастатического РМЖ. Больных, выявленных на IV стадии заболевания, становится все больше — около 6% от общего количества больных с впервые диагностированным РМЖ [Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2014; Imai H., Kuroi К., Ohsumi S. et al. 2007; Ries L.A.G., Eisner M P, 1975-2012]. При ретроспективном анализе показателей выживаемости больных с IV стадией РМЖ установлено, что с 1975 по 1990 гг. средняя продолжительность жизни составила 15 месяцев; 3 года прожили 15% больных, 5 лет - 10% больных. С 1990 по 2002 год средняя продолжительность жизни возросла до 51 месяца, трехлетняя выживаемость составила 61%, а пятилетняя — 40% [Giordano S.H., Buzdar A.U., 2002]. Очевиден рост показателей общей выживаемости больных РМЖ, произошедший в результате увеличения диагностических возможностей (МСКТ, МРТ, сцинтиграфия, ПЭТ и др.), совершенствования системной противоопухолевой терапии и расширения показаний к операциям как при первичной опухоли (например, биопсия сторожевых лимфоузлов), так и при отдаленных метастазах (например, костнопластические операции, РЧА метастазов).

С сожалением необходимо констатировать, что РМЖ на стадии клинической диссеминации остается неизлечимым. Приоритетным направлением в лечении больных с данной стадией РМЖ, в настоящее время, является системная противоопухолевая терапия. Однако, имеется группа больных, около 5% от числа всех больных метастатическим РМЖ [ViadanaE. et al.,

1973], у которых выявляются одиночные отдаленные метастазы в пределах одного органа или зоны. Это пациенты с так называемым олигометастатиче-ским РМЖ (термин используется с 1995 года). Под этим термином подразумевается РМЖ с отдаленными метастазами, локализованными в одной анатомической области или в одном органе. В последнее время эта группа пациентов стала привлекать пристальное внимание онкологов [Weichselbaum R.R., Hellman S., 2011]. Таким больным стали избирательно предлагать комплексное лечение, включающее хирургический, радиологический и лекарственный компоненты, как в отношении первичной опухоли, так и метастазов. Целью подобного лечения является не только купирование местных симптомов роста метастатических очагов РМЖ, но и уменьшение общей биологической массы опухоли. Удаление первичного очага при диссеминированном РМЖ также является и профилактикой распада растущей опухоли, приводит к снижению риска кровотечения, уменьшению анемии и интоксикации. Кроме того, обеспечивается гигиенический эффект, улучшается качество жизни, отмечено повышение эффективности системной терапии. Более 25% больных оли-гометастатическим РМЖ, в лечении которых использовалась подобная тактика, жили 15 лет и более [Holmes F.A., Buzdar A.U., 1994; Borner M. et al., 1994; Nieto Y., Nawaz S., 2002].

Степень разработанности темы исследования. Циторедуктивные операции в настоящее время широко используются в лечении метастатическиX форм рака (колоректальный рак, рак яичника, рак почки, рак простаты и др.). Остается открытым вопрос о необходимости хирургического лечения метастатического РМЖ (МРМЖ). Это связано с тем, что местно-регионарное хирургическое лечение МРМЖ не изменяет течение заболевания у всех больных без исключения. Целью подобного лечения является не радикальное лечение, а увеличение показателей выживаемости (общей выживаемости и времени до прогрессирования) и улучшение качества жизни данной категории больных. Отсутствует строгий и взвешенный подход к подобной тактике с учетом неоднородности этой группы пациентов с точки зрения молекулярно-

биологических маркеров, локализации отдаленных метастазов и их количества, видов проводимой системной терапии и ответа на неё. Несмотря на значительное развитие диагностических и лечебных пособий при МРМЖ, перед клиницистами постоянно встают вопросы о целесообразности циторедуктив-ных операций. Нерешенными остаются следующие вопросы: насколько оправданным является выполнение мастэктомии при одиночном отдаленном метастазе; есть ли целесообразность удаления отдаленного метастаза; эффективно ли удаление очага на фоне прогрессирования заболевания, если ранее выполнялась мастэктомия; в каких случаях хирургические пособия нецелесообразны. В литературе нет четко сформулированных показаний и противопоказаний к циторедуктивным операциям при МРМЖ, известны лишь основные прогнос,- лческие факторы риска. Актуальность и открытость данного вопроса требуют проведения научного исследования. Должна быть четко определена тактика лечения пациентов с МРМЖ, сформулированы показания и противопоказания к циторедуктивным операциям, разработан алгоритм диагностики и лечения с учетом индивидуальных особенностей заболевания.

Цель исследования: Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы путем включения хирургического этапа в комплексное лечение.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность паллиативной операции на первичной опухоли с точки зрения показателей выживаемости больных метастатическим раком молочной железы при различном характере метастазов. На основании многофакторного анализа выделить наиболее значимые прогностические факторы у больных, подвергшихся паллиативной операции на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы.

2. Оценить эффективность хирургического лечения отдаленных метастазов рака молочной железы с точки зрения показателей выживаемости.

3. Определить наиболее значимые прогностические факторы при хирургическом лечении метастазов рака молочной железы как этапа комплексного лечения.

4. Разработать алгоритм хирургической тактики при метастатическом раке молочной железы.

5. Обосновать эффективность хирургического пособия как этапа в системном лечении метастатического рака молочной железы.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале разработан и обоснован хирургический этап при лечении больных с метастатическим раком молочной железы.

Разработаны показания к применению хирургического этапа при различных метастатических поражениях больных раком молочной железы в зависимости от локализации, степени распространенности процесса и биологического типа опухоли.

На основании многофакторной математической модели и использовании современных статистических методов разработаны критерии дифференцированного подхода к добавлению хирургического этапа в комплекс лечебных мероприятий при метастатическом раке молочной железы.

Научно-практическая значимость

1. На основании анализа результатов проведенных клинических исследований доказана прогностическая значимость удаления первичной опухоли, а также дистанционных одиночных метастазов у больных с метастатическим раком молочной железы. Определены показания и противопоказания к хирургическому этапу.

2. С помощью многофакторного анализа определен комплекс независимых прогностических факторов для отбора больных диссеминирован-

ным раком молочной железы, у которых хирургическое лечение является наиболее эффективным.

3. Сформулированы рекомендации по практическому применению хирургического этапа лечения, как первичной опухоли, так и отдаленных метастазов при метастатическом раке молочной железы.

4. Разработан комплекс прогностических факторов, позволяющих в практических условиях индивидуализировать лечение больных метастатическим раком молочной железы и повысить эффективность системной противоопухолевой терапии.

Методология и методы исследования

В научном исследовании использованы материалы клинических наблюдений 239 больных с впервые выявленным метастатическим раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н. Н. Петрова» МЗ РФ и ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» МЗ РФ за период с 1990 по 2013 гг. включительно.

Для удобства статистической обработки все данные, сформированные с помощью индивидуальных карт больного, были внесены в электронные таблицы в Excel. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного пакета STATISTICA 6.0 (Stat Soft Inc.) Использованы процедуры корреляционного однофакторного и многофакторного анализа. Выживаемость больных вычислялась по методу Каплан—Майера, оценивалась 1-, 3- и 5- летняя выживаемость. Для сравнения выживаемости использовался лог-ранговый критерий. Использована модель пропорциональных рисков по Коксу для вычисления относительного риска летального исхода (ОР и 95%-й доверительный интервал). Данная математическая модель используется для прогнозирования риска наступления события (смерти) за взятый интервал во времени и учитывает независимый вклад хаждого фактора независимо друг от друга, исключая тем самым корреляцию между ними.

В работе учитывали только летальные исходы, напрямую связанные с раком молочной железы

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хирургическое лечение больных с олигометастатическим раком молочной железы увеличивает общую выживаемость и время до прогресси-рования у данной категории больных.

2. Принципиальное изменение тактического подхода в лечении оли-гометастатического рака молочной железы с подключением хирургического этапа к системной противоопухолевой терапии снижает относительный риск смерти от рака молочной железы на 34%.

3. Хирургическое удаление отдаленных метастазов эффективно только у больных с одиночными метастазами, положительным рецепторным статусом, отрицательным статусом Нег2/пеи, хорошим ответом (частичный либо полный регресс опухоли) на системную предоперационную противоопухолевую терапию и отсутствием опухолевых клеток в краях резекции при мастэк-томии.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность полученных результатов определяется большим количеством больных, включенных в исследование (239 человек), наличием групп сравнения, использованием современных методов диагностики и обработки полученных результатов современными методами статистического анализа.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научно-практических регионарных и международных конференциях:

- Общество онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2011 г.);

- Российско-Германский медицинский форум «Женское здоровье» (Санкт-Петербург, 2012 г.);

- IX Международная ежегодная конференция «Стандарты диагностики

и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2012 г.);

— Российское общество онкомаммологов «Мультидисциплинарный форум по лечению рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2012 г.).

Основные результаты диссертационного исследования отражены в 6 научных работах, из них 4 статьи в рецензированных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе кафедры госпитальной хирургии им. В.А. Оппеля ГБОУ ВПО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения РФ, в практической деятельности СПб ГБУЗ городского клинического онкологического диспансера.

Личное участие автора в получении результатов

Автор лично осуществлял курацию большинства пациенток с метастатическим раком молочной железы, включенных в исследование, принимал участие в операциях. Автором проведена работа в архиве и подбор больных по выбранным критериям с последующей оценкой эффективности тактики их ведения. Выполнена статистическая обработка цифровых данных, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Струюура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 машинописных страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций В работе использовано 34 отечественных и 134 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 29 таблиц и 21 рисунок.

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии им В. А. Оппеля государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицин-

ский университет им. И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (заведующий кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Э. Э. Топузов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проанализированы данные 239 пациентов с впервые выявленным метастатическим раком молочной железы, находившихся на обследовании и лечении в федеральном государственном бюджетном учреждение «Научно-исследовательском институте онкологии имени Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Западном государственном медицинском университете имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, за период с 1990 по 2013 гг. включительно.

Критерии включения больных в исследование были следующие:

- морфологически доказанный рак молочной железы;

- наличие отдаленных метастазов при клиническом обследовании, подтвержденное рентгенологически/остеосцинтиграфией, рентгенографией органов грудной полости/КТ грудной полости, ультразвуковым исследованием печени/КТ/МРТ органов брюшной полости, МРТ головного мозга;

- отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, способных препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению.

Вся выборка разделена на 3 группы, в зависимости от выполняемого лечебного пособия. В первую группу вошли больные с впервые выявленным МРМЖ, которым выполнена операция на первичной опухоли и проводилась системная противоопухолевая терапия (п = 95). Во вторую группу включены

больные, которым выполнены операции по поводу отдаленных метастазов и проведена системная противоопухолевая терапия (с операцией или без операции на первичной опухоли), (п = 48). Третья группа - контрольная группа, где больным проводилась только системная противоопухолевая терапия (п = 96). Особенность третьей группы в том, что в неё отобраны больные с операбельными метастазами.

Для проведения сравнительной оценки отдаленных результатов лечения в группах больные равнозначно распределены по общесоматическому состоянию. Пациенты стратифицировались по ряду признаков: возраст; менструальная функция; локализация отдаленных метастазов и их количество; размеры первичной опухоли по системе TNM и количество регионарных метастазов TNM; вид системной противоопухолевой предоперационной терапии; ответ на системную терапию по шкале RECIST 1.1; отсутствие опухолевых клеток в краях резекции при мастэктомии; биологические характеристики опухоли (ER/PgR статус, экспрессия Her2/neu, степень злокачественности по Eiston и Ellis).

Оценка показателен выживаемости у больных метастатическим раком молочной железы после паллиативного удаления первичной опухоли

В исследуемую группу (хирургическое лечение первичной опухоли и системная терапия) вошло 95 больных, в контрольную группу (только системная противоопухолевая терапия) включено 96 больных. Изучена 1-, 3-, 5-и 10- летняя общая и безрецидивная выживаемость. Наибольшие потери, связанные с гибелью больных от прогрессирования МРМЖ, наблюдались в течение первых трех лет наблюдения в обеих группах. В группе, где выполнялась мастэктомия, 3-летний период пережили 71% больных, а в группе контроля -лишь 47%. При этом, 5-летняя выживаемость составила соответственно 49% и 18% (р<0,001), а 10-летняя общая выживаемость в первой группе составила

9%. В контрольной группе все больные умерли от прогрессирования МРМЖ не дожив до 10 лет от начала лечения

Медиана выживаемости в первой группе составила 38 месяцев, в контрольной - 26 месяцев (р<0,001). Прогрессировать через 3 года в первой группе возникло у 59%, в контрольной группе у 95% (р<0,01). Через 5 лет прогрессирование наблюдалось в исследуемой группе у 71% больных, в контрольной группе - у 100% больных. Среднее время до прогрессирования заболевания в исследуемой группе составило 18 месяцев, в контрольной 12 месяцев (р<0,05). В исследуемой группе зарегистрировано снижение относительного риска смерти на 34%.

Проведен анализ влияния ряда признаков и их сочетаний на эффективность удаления первичной опухоли при МРМЖ. По данным однофактор-ного анализа, наиболее значимыми признаками оказались: локализация отдаленных метастазов, их количество, ответ на системную противоопухолевую терапию, биологические характеристики опухоли — экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона, Нег2/пеи, молекулярный тип опухоли, «чистота» краев резекции.

Наиболее эффективным удаление первичной опухоли оказалось при локализации отдаленных метастазов в кости и мягкие ткани.

При метастазах в кости 1-, 3- и 5- летняя выживаемость в группе больных, подвергшихся мастэктомии (п = 38), составила соответственно 100%, 76%, 69% при медиане выживаемости 45,5 месяцев. В группе контроля (п = 42) 1-летняя выживаемость 100%, 3-летняя - 48%, 5-летняя - 13%, медиана выживаемости - 35,5 мес. (р=0,001). Среднее время до прогрессирования в исследуемой группе составило 28 месяцев, в контрольной - 16 месяцев (р=0,002).

У 43 больных имелись метастазы в мягкие ткани. У 18 больных из этой группы на фоне проведенной системной терапии выполнена мастэкто-мия, а 25 больных подвергнуты только системной терапии. Почти все больные (п = 41) имели множественный характер метастатического поражения-

шейные, загрудинные лимфоузлы, контрлатеральная молочная железа, кожные сателлиты. При метастазах в мягкие ткани 1-, 3- и 5- летняя выживаемость в группе больных, подвергшихся мастэктомии (п = 18), составила, соответственно, 100%, 63% и 43%. Среди оперированных пациентов 23,6% прожили 10 лет и более при медиане выживаемости 43 месяца. В группе контроля (п = 25) 1-летняя выживаемость составила 100%, 3-летняя — 31%, 5-летняя -20%, медиана выживаемости - 30 месяцев (р=0,001). Медиана времени до прогрессирования в исследуемой группе составила 28 месяцев, в контрольной

16 месяцев (р=0,002).

В группе из 34 больных РМЖ с одиночными метастазами в печень

17 больным выполнена мастэктомия, эти пациенты составили исследуемую группу, остальные 17 — контрольную. При этом, 1-летняя выживаемость в исследуемой группе составила 94% против 74% в контрольной; 3-летняя — 80% и 15%, 5-летняя — 16% в исследуемой группе и 0% в контрольной группе (р=0,001). Медиана выживаемости составила соответственно 45 месяцев и 19 месяцев (р=0,002). Медиана до прогрессирования составила в исследуемой группе 15 месяцев, в контрольной 7 месяцев (р=0,01).

Изолированные метастазы в легкие наблюдались у 30 больных. При оценке 1-летней выживаемости в исследуемой группе (18 больных с мастэк-томией) она составила 100% против 91% в контрольной группе; 3-летняя-соответственно 55% и 15%; 5-летняя — 19% и 0% (р=0,02). Медиана выживаемости составила 29,5 месяцев при комбинации хирургического и системного лечения и 17,5 месяцев при использовании только лекарственной терапии (р=0,01). Медиана времени до прогрессирования в исследуемой группе равнялась 13 месяцев и 6 месяцев- в контрольной группе (р=0,04).

Количество отдаленных метастазов также оказалось значимым прогностическим фактором. При одном или двух метастазах в единственном органе выполнение мастэктомии значимо влияло на показатели выживаемости (р=0,001), однако, при трех и более очагах разницы в выживаемости между группами не получено (р=0,07).

При анализе значимости ответа на системное лечение также получен убедительный положительный результат. При наличии частичного или полного регресса, в ответ на системное лечение, удаление первичной опухоли увеличивало 3-летнюю выживаемость до 83% в сравнении с 48% в контрольной группе, а 5-летнюю - до 60% против 23% (р=0,0001). Медиана выживаемости при наличии ответа на системную терапию составила в исследуемой группе с мастэктомией 45 месяцев, а в контрольной 27 месяцев (р<0,05). При отсутствии ответа на системное лечение различие в показателях выживаемости в группах оказалось статистически недостоверно (р=0,3). Медиана общей выживаемости составила 31 месяцев против 24 месяцев.

При проведении однофакгорного анализа подтверждено, что чрезвычайно большое влияние на течение диссеминированного РМЖ, в том числе после удаления первичной опухоли, оказывают биологические характеристики опухоли. Анализ показал, что наиболее эффективным хирургическое лечение оказалось в случае высокой экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также при отсутствии гиперэкспрессии рецепторов Нег2/пеи. Следует отметить, что подавляющее число больных с гиперэкспрессией Нег2/пеи не получало таргетной терапии: трастузумаб в исследуемой группе применялся лишь у 5 из 23 больных и у 6 из 26 больных в контрольной.

У больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов удаление первичной опухоли увеличивало среднюю продолжительность жизни с 33 месяцев до 48,5 месяцев (р=0,003). В группе больных с низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов также отмечено значимое, однако менее выраженное влияние удаления первичной опухоли на течение заболевания - средняя продолжительность жизни составила 31 месяц и 23 месяца, в контрольной группе (р=0,001). Более выражен эффект мастэк-томии при Нег2пеи-негативном РМЖ, чем при Нег2/пеи -положительном РМЖ (в отсутствие таргетной терапии) - средняя продолжительность жизни 44 месяца в группе с МЭ и 29,5 месяца в контрольной группе (р=0,01). При

гиперэкспрессии Нег2/пеи различия не столь выражены: 27 месяцев и 22 месяца соответственно (р=0,04).

При оценке результатов хирургического лечения в зависимости от биологического типа опухоли оказалось, что наиболее выраженный положительный эффект мастэктомии наблюдался при люминальном типе А (53 месяца у оперированных больных и 36 месяцев у не оперированных, р<0,001). Отмечено менее выраженное, но также достоверное увеличение продолжительности жизни при трижды негативном типе РМЖ (33,5 месяца против 24 месяцев в контрольной группе, р<0,001) и при Нег2-негативном РМЖ — 28 месяцев и 17,5 соответственно (р=0,04). В то же время, при люминальном типе В разницы в выживаемости между группами не получено: средняя продолжительность жизни составила 26 месяцев в обеих группах (р>0,05).

В группе больных, которым выполнена мастэктомия, важным фактором оказалась «чистота» краев резекции. При «чистых» краях резекции (отсутствие опухолевых клеток в краях резекции при мастэктомии) медиана выживаемости составила 43 месяца, при наличии опухолевых клеток в краях резекции и у неоперированных больных медиана составила 26 месяцев (р = 0,0001).

Второй задачей исследования в данной выборке являлось установление основных прогностических факторов как в общей группе больных (п= 191), так и отдельно в группе, где применялось хирургическое лечение (п = 95).

В группе больных после мастэктомии в результате многофакторного анализа выделены важнейшие независимые факторы (категориальные переменные) прогноза, которые в дальнейшем использовались при отборе кандидатов для хирургического лечения.

При раздельном многофакторном анализе категориальных переменных во всей выборке и в исследуемой группе на исходы заболевания не оказывали влияния такие факторы, как менструальная функция, количество регионарных метастазов, степень злокачественности (р> 0,05). Необходимо отме-

тить, что выделение показаний к выполнению мастэктомии при МРМЖ на основании полученных прогностических факторов требует взвешенного подхода. Немаловажным является общесоматическое и психоэмоциональное состояние пациентки. На основании наших данных, при многофакторном анализе категориальных переменных, наиболее неблагоприятными факторами, при которых риск смерти «максимальный», являются: множественный характер поражения (более 3 очагов) (ОР = 1,9, 95% ДИ [1,6-2,4], р<0,01); висцеральные метастазы (ОР = 1,9, 95% ДИ [1,4-2,7], р<0,01); отсутствие ответа на предоперационную системную терапию (ОР = 1,8, 95% ДИ [1,3-2,5], р<0,01); ЭР-статус (ОР = 2,6, 95% ДИ [2,1-3,1], р<0,01); гиперэкспрессия Нег2/пеи (ОР = 2,2, 95% ДИ [1,9—2,7], р<0,01). Таким образом доказано, что при выполнении операций важно добиваться «чистых» краев резекции, так как это уменьшает относительный риск смерти с 2,1 при наличии опухолевых клеток в краях резекции до 0,4 при «чистых» краях (р<0,01).

Оценка результатов паллиативного оперативного вмешательства у больных после метастазэктомии

Сложным вопросом в клинической онкологии остается оценка эффективности удаления отдаленных метастазов, в том числе и при РМЖ. В наше исследование включено 48 пациентов, которым выполнялось оперативное пособие на отдаленных метастазах. Также, как и в первой группе (95 больных с мастэктомией), данные больные сравнивались с третьей, контрольной группой (96 больных без оперативных вмешательств). В результате попарного подбора больных многофакторному анализу подверглись больные с метастазами в печень, легкие и кости. При анализе выживаемости методом Каплан-Мейера оценивали 1-, 3-, 5-летнюю общую выживаемость и время до прогрессирования. Учитывались основные прогностические факторы, выделенные при использовании многофакторной модели в группе с МЭ. Необходимо отметить, что выполнение оперативного пособия на отдаленных мета-

стазах выполнялось после МЭ у 38 пациенток, а у 9 выполнялась только мета-стазэктомия. Временем начала исследования в испытуемой группе являлось время выявления отдаленных метастазов, окончанием — смерть или дата последнего визита больной. Такие же временные рамки установлены и для больных в контрольной группе. Оценивалась смерть только от РМЖ.

Отдалённые метастазы подтверждались КТ, МРТ, сцинтиграфией и УЗИ, и верифицировались данными гистологического исследования операционного материала или биопсии (в контрольной группе).

Хирургическое лечение метастазов РМЖ в кости

В нашем исследовании 20 пациенткам выполнялись различного рода оперативные вмешательства при метастазах в кости скелета. У 6 больных имело место одиночное поражение в кости, выполнена радикальная мета-стазэктомия в виде ФУЗ абляции очагов костной ткани, у 14 больных имело место поражение позвоночника — выполнялись декомпрессионные операции в сочетании с металлоостеосинтезом. В группе контроля 42 пациенткам проводилась только системная терапия. Медиана выживаемости при этом не отличалась в исследуемой и контрольной группах — 35 месяцев, против 35 месяцев (р>0,05). Получены данные подтвердились анализом выживаемости: установлено отсутствие значимого эффекта хирургического пособия на метастазах в кости (Log-rang test, р=0,6). Не получено значимых различий и во времени до прогрессирования. В среднем прогрессирование в исследуемой группе наступало через 24,5 месяца, в контрольной — 16,6 месяцев (р>0,05). Полученные результаты связаны с преимущественным влиянием множественного поражения в кости и отсутствием радикальной хирургической тактики. Тем не менее, у 6 больных была выполнена радикальная метастазэктомия в костях. Из контрольной группы попарно было отобрано 6 больных с одиночным поражением и схожим биологическим типом опухоли, данные пациенты могли бы быть кандидатами для хирургического лечения, но им проводилась только системная терапия. В отличие от общей выборки, в данном случае получены досто-

верные различия в оценке общей выживаемости и времени до прогрессирования. Так, медиана выживаемости при радикальном хирургическом лечении одиночных метастазов составила 59 месяцев против 36 месяцев в группе больных, получавших системную терапию (р=0,01). Прогрессирование в испытуемой выборке наступало через 3 года у 64% пациентов, в то время как в контрольной у 100 % появлялись новые очаги в кости, через 5 лет после радикального хирургического лечения новые очаги возникали у 84%. Среднее время до прогрессирования составило 31 месяц против 20 месяцев (р=0,02).

Для определения независимых факторов риска смерти мы использовали модель пропорциональных рисков по Коксу, оценив сначала все факторы в общей группе с метастазами в кости (п = 62). Из 11 факторов выделено 9 факторов, которые значимы и независимо друг от друга оказывают влияние на выживаемость данных больных, они были включены в многофакторную модель, которая оценена на высоком статистическом уровне.

Такие факторы, как менструальная функция, размеры первичной опухоли, количество регионарных метастазов в многофакторную модель не включены (ОР р>0,05). Наиболее значимым фактором при хирургическом лечении метастазов является выполнение операции на отдаленных метастазах в кости. В случае радикального удаления одиночного костного очага ОР=0,9; у пациенток без оперативного пособия ОР=3,6 (р=0,01). Следующим по значимости является рецепторный статус. При положительном рецепторном статусе показатель отрицательного риска снижается с 3,4 до 1,0 (р=0,01). Немаловажным является назначение новых схем системной терапии (новые поколения бифосфанатов) (ОР=0,6). Оценка биологического типа опухоли показала, что наиболее благоприятным типом оставался люминальный А в сравнении с другими. Так, при люминальном типе А (п =37) ОР=0,6 (95%ДИ [0,2— 0,9], р=0,001); при люминальном типе В (п=3) ОР=1,0 (95% ДИ [0,8-1,7], р=0,05). К неблагоприятным типам с высоким риском относятся Her 2 позитивный (п =6) ОР=3,4 (95% ДИ [3,1-3,9], р=0,03) и трижды негативный (п =16) ОР=2,9 (95% ДИ [2,3-3,4], р=0,005).

Хирургическое лечение метастазов РМЖ в печень.

В исследование включили 26 пациенток с метастатическим поражением печени (п =9 в исследуемой группе и п =17 в контрольной). 9 пациенткам выполнялись различного рода хирургические пособия на метастазах в печени. У 7 больных выполнялась открытая радиочастотная абляция очагов в печени и у 2 больных — атипичная резекция печени. Предварительно у данных больных была выполнена МЭ на фоне имеющегося метастатического поражения печени. У 3 из 9 пациенток операции выполнялись одномоментно. Средний возраст в выборке 51,7±2,3 лет. Попарно, учитывая основные прогностические факторы, для сравнительного анализа подобраны пациентки из контрольной группы (п =17). Данные пациентки с одиночными, небольшими очагами, в среднем до 3,5 см, имели хороший ответ на предоперационную системную терапию и получали новые схемы системной терапии, включая тар-гетные препараты. В 1 группе таргетную терапию получали 5 пациенток, в контрольной группе — 4. Средний возраст в контрольной группе 52,5±2,8 лет. Мы оценили общую выживаемость и время до прогрессирования между этими выборками получены достоверные данные. 1-летняя общая выживаемость в исследуемой группе составила 91% против 81% в контрольной группе; 3-летняя ОВ 66% против 16%; 5-летняя наблюдалась только в исследуемой группе 32% (Log-rang test, р=0,02). Медиана выживаемости в исследуемой группе составила 46 месяцев против 19 месяцев в контрольной (р=0,02). Такой расширенный хирургический подход также значительно увеличил время до прогрессирования — 40 месяцев против 7 месяцев (р=0,01) соответственно.

При проведении многофакторного анализа выделено 6 статистически достоверных факторов. Среди них наиболее значимыми оказались: рецептор-ный статус (ОР=4,5, р=0,03), экспрессия Her2/neu (ОР=3,2, р=0,02), выполнение хирургического пособия на первичной опухоли (ОР=3,8, р=0,01), количество метастазов в печени (ОР=1,9, р=0,001) и в отличие от предыдущих выбо-

рок значимым показателем оказалась менструальная функция (ОР=1,6, р=0,04).

Хирургическое лечение метастазов РМЖ в легкие.

Так же как при метастазах в печень нами наблюдались пациентки с метастатическим поражением в легкие. В исследование включена 21 пациентка, у 9 была выполнена МЭ на фоне имеющихся отдаленных метастазов и дополнена выполнением хирургического пособия на метастазах в легких. Всем больным проводилась системная терапия. Лобэктомия выполнялась у 5 пациенток и у 4 - краевые резекции легкого. Из контрольной группы попарно было отобрано и включено 12 человек, у которых проводилась только системная терапия. Группы скорректированы по ряду признаков. Средний возраст в испытуемой группе 52,6±3,9 лет, в контрольной 53,4±2,9 лет. Проведен анализ выживаемости и получены данные о достоверном увеличении как общей выживаемости, так и времени до прогрессирования при дополнении лечения операцией на метастазах. 1-летняя общая выживаемость в обеих группах составила 100%; 3-летняя ОВ 77% против 23%; 5-летняя наблюдалась только в исследуемой группе, составив 31% (Log-rang test р=0,03). В среднем медиана выживаемости во 2 группе составила 40 месяцев против 17 месяцев в контрольной (р=0,02). Такой расширенный хирургический подход также значительно увеличил время до прогрессирования - 40 месяцев против 7 месяцев (р=0,01). При многофакторном анализе выделено 6 достоверных прогностических факторов риска, которые в последствии могут быть использованы для выделения показаний и противопоказаний к хирургической тактике при операциях на метастазах в легкие. Значимым фактором, в отличие от метастазов в печени, оказались схемы предоперационной терапии. Дополнение к традиционным схемам - таргетные препараты и препараты платины.

Так, при использовании старых схем (антрациклинов) ОР=2,7, при назначении новых схем показатель относительного риска снижался до 0,3 при р<0,01. Важным фактором остается оказываемое хирургическое пособие на

первичную опухоль в сочетании с метастазэктомией очага(ов) в легких (ОР=1Д 95% ДИ [0,6-1,7]) против (ОР=2,6, 95% ДИ [2,1-3,0]) в случае отсутствия оперативного пособия при р<0,01.

Полученная информация крайне важна для практических онкологов и хирургов так как позволяет дифференцированно подходить к планированию лечения в группе больных с впервые выявленным диссеминированным РМЖ, адекватно подбирать подходящих кандидатов для удаления первичной опухоли и отдаленных метастазов и таким образом, значимо влиять как на качество жизни больных, так и на ее продолжительность.

ВЫВОДЫ

1. Выполнение паллиативной операции на первичной опухоли у больных метастатическим раком молочной железы снижает относительный риск смерти на 34%, 3-летнюю выживаемость повышает на 24%, 5-летнюю выживаемость повышает на 31% (Log-rank test р=0,00001).

2. У больных, подвергшихся паллиативной операции на первичной опухоли при метастатическом раке молочной железы, наиболее значимыми факторами прогноза являются: количество отдаленных метастазов, их локализация, экспрессия ЭР/ПР, Her2/neu, молекулярный тип опухоли, ответ на предоперационную системную терапию (полный/частичный регресс), вид системного лечения, «чистота» краев резекции при выполнении мастэктоми.

Наибольший эффект от мастэктомии при метастатическом раке молочной железы достигается у больных с одиночными метастазами в мягкие ткани и кости, ЭР/ПР «+», отсутствием экспрессии Her2/neu, хорошим ответом на предоперационную системную терапию и «чистыми» краями резекции.

3. Операции на отдаленных метастазах в кости целесообразны только при одиночном костном очаге и возможности его радикального удаления или абляции. У этих больных медиана выживаемости увеличивается на 23 месяца в сравнении с контрольной группой (р=0,01). Согласно многофакторной мо-

дели, дополнительными критериями при отборе являются пациентки с «чистыми» краями резекции при удалении первичной опухоли, положительным рецепторным статусом, люминальным типом А и использованием новых схем системной терапии.

4. Удаление метастазов в печени при метастатическом раке молочной железы увеличивает медиану выживаемости до 46 месяцев против 19 месяцев при использовании только системной терапии (р=0,02). Время до прогрессирования заболевания увеличивается на 33 месяца (р=0,01). При подборе пациентов важными критериями являются: репродуктивный возраст, одиночный очаг в пределах одной анатомической зоны (доля, сегмент), хороший ответ на предоперационную системную терапию (полный или частичный регресс) и люминальный подтип А. При этом в случае олигометастатического рака молочной железы целесообразно одномоментное выполнение мастэктомии и метастазэктомии.

5. Хирургическое удаление метастазов в легких при метастатическом раке молочной железы увеличивает общую выживаемость и время до прогрессирования на 23 месяца в сравнении с только системной терапией (р=0,02). Схожие результаты, согласно многофакторному анализу, наблюдаются у аналогичных пациентов с метастазами в печень.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении в стационар пациента с метастатическим раком молочной железы необходима комплексная оценка, как распространенности процесса, так и общего состояния больного.

2. В случае ограниченного метастатического процесса (от 1 до 3 очагов в пределах одной анатомической области или органа) и удовлетворительном состоянии пациента (ЕСОО 1 или 2), рекомендовано включение хирургического пособия, как этапа комбинированного лечения.

3. Удаление первичной опухоли наиболее целесообразно после проведенной предоперационной системной терапии. При этом, важными факторами являются применение новых схем системной терапии и положительный ответ на предоперационную терапию (частичный регресс или полный регресс). С учетом биологических характеристик опухоли наилучший эффект наблюдается при опухолях с положительным рецепторным статусом Е11/РзЯ, негативным НЕЯ2/пеи, что соответствует люминальному подтипу А. При удалении первичной опухоли у данных больных необходимо придерживаться правил абластики.

4. Операция на отдаленных метастазах рака молочной железы может быть предложена только у ряда пациентов, при этом целесообразно выполнение одномоментной операции на первичной опухоли и на отдаленных метастазах.

5. Метастатическое поражение костей скелета при раке молочной железы, как известно, носит распространенный характер, поэтому подобная тактика показана только в случае одиночных очагов, не способных вызвать нарушение витальных функций (ребро, гребень подвздошной кости или грудина). При метастазах в висцеральные органы (печень, легкие) важными факторами и основными показаниям являются: репродуктивный возраст, одиночный очаг в пределах одной анатомической зоны (доля, сегмент), применение новых схем системной терапии, хороший ответ на предоперационную системную терапию (полный либо частичный регресс) и люминальный подтип А.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективой дальнейшей разработки темы является:

1) Проведение корреляционного анализа между биологическим подтипом первичной опухоли, отдаленных метастазов и хирургическим пособием.

2) Оценка эффективности хирургического лечения метастазов РМЖ в головной мозг.

3) Проведение проспективного рандомизированного исследования для исключения неучтенных факторов, используя современные системы статистического моделирования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Божок A.A. Возможности хирургического лечения при диссеми-нированном раке молочной железы (обзорная статья) / A.A. Божок, В.Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, Э.Э.Топузов, H.A. Климов // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 4. - С. 427-433.

2. Топузов Э.Э. Перспективы хирургического лечения распадающегося рака молочной железы / Э.Э. Топузов, С.Н. Садыгова, В.Г. Лемехов, Р.Л. Аристов, А.Г. Данилов, A.A. Божок, М.Н. Касянова, H.A. Климов, Р.Э. Топузов // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 4. - С. 502-504.

3. Топузов Э.Э. Перспективы хирургического лечения распадающегося рака молочной железы / Э.Э.Топузов, С.Н. Садыгова, В.Г. Лемехов, Р.Л. Аристов, А.Г. Данилов, A.A. Божок, М.Н. Касянова, H.A. Климов, Е.В. Приходько, A.A. Овсянников // Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. - № 4 (45). - С. 34-37.

4. Божок A.A. Возможности хирургического лечения при диссемини-рованном раке молочной железы / А.А.Божок, Э.Э.Топузов, В.Ф. Семиглазов, Н.А.Климов, М.Н. Касянова, A.A. Овсяников // Вопросы онкологии,— 2013. - Т. 59, № 3. - С. 320--327.

5. Топузов Э.Э. Оценка качества жизни больных раком молочной железы / Э.Э. Топузов, A.A. Божок, С.Н. Садыгова, H.A. Климов, Р.Л. Аристов, Р.Э. Топузов, И.Ю. Щукина, Е.В. Приходько // Материалы VIII Международной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (15-17 июня 2011 г.). — СПб., 2011. — С. 68—71.

6. Топузов Э.Э. Анализ показателей качества жизни больных раком молочной железы / Э.Э. Топузов, М.Н. Касянова, Ю.В. Плотников, С.Н. Садыгова, PJL Аристов, Р.Э. Топузов, А.О. Дамениа, A.A. Божок, H.A. Климов // Профилактическая и клиническая медицина. — 2011. — №3 (40). - С. 223-225.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВдП — выживаемость до прогрессирования

KT — компьютерная томография

л/у — лимфоузел

JIT — лучевая терапия

МЖ - молочная железа

МРМЖ — метастатический рак молочной железы МРТ — магнитнорезонасная томография МЭ - мастэктомия OB — общая выживаемость ОР — относительный риск ОтВ — относительная выживаемость РМЖ — рак молочной железы ФСК - функциональный статус по Карновскому х/т — химиотерапия хир/леч — хирургическое лечение ЦОК — циркулирующие опухолевые клетки 3P/nP(ER/PgR) — эстрогеновые и прогестероновые рецепторы Нег2/пеи — мембранный белок, тирозиновая протеинкиназа семейства рецептора эпидермального фактора роста EGFR/ErbB, кодируемый геном человека ERBB2

Климов H.A. Возможности хирургического лечения метастатического рака молочной железы : Автореферат дис. ... канд. мед. наук : 14.01.17—хирургия, 14.01.12-онкология.-СПб., 2015.-24 с.

Подписано в печать 10.09:2015 г. Формат бумаги 60X84/16 Бумага офсетная. 1,0 усл.-печ. л. Тираж 100 экз. Печать цифровая. Заказ № 384.

Отпечатано в типографии «Реноме». 192007, Санкт- Петербург, наб. Обводного канала, д.40 www.renomespb.ru гепоте@сотНпк. spb.ru