"Изменения в системе гемостаза и их коррекция при трансплантации печени"

Кузнецова, Наталия Константиновна

Диссертации по медицине → Анестезиология и реаниматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:"Изменения в системе гемостаза и их коррекция при трансплантации печени"

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кузнецова, Наталия Константиновна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.37

Автореферат диссертации по медицине на тему "Изменения в системе гемостаза и их коррекция при трансплантации печени"

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА Наталия Константиновна

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

т э ноя 2::о

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003484075

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Тимербаев Владимир Хамидович

доктор медицинских наук, профессор Чжао Алексей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свиридов Сергей Викторович

доктор медицинских наук, профессор Дорфман Александр Григорьевич

Ведущая организация

ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д.850.010.01 при Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: 129010, Москва, Б.Сухаревская пл., д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: Москва, Б.Сухаревская пл., д.З.

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

A.A. Гуляев

Список сокращений

АВСК - активированное время свертывания AJIAT - аланинаминотрансфераза

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АСАТ - аспартатаминотрансфераза

ВСРП - высокая степень реперфузионного повреждения

ГВГД - гиперволемическая гемодилюция

ДВС - дисссминированное внутрисосудистое свертывание

ДЗЛК-давление заклинивания легочных капилляров

МАК - максимальная альвеолярная концентрация

MHO - международное нормализованное отношение

НСРП - низкая степень реперфузионного повреждения

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПВ - протромбиновое время

РКФМ - растворимые комплексы фибринмономера

РФ Vila - активированный рекомбинантный фактор VII

СВ - сердечный выброс

СЗП - свежезамороженная плазма

ФА - фибринолитическая активность

ЦВД - центральное венозное давление

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

За десятилетия, прошедшие от момента выполнения первой ортотопической трансплантации печени Т. Starzl (1963 г.) до наших дней, эта операция из экспериментальной превратилась в стандартный метод лечения терминальных заболеваний печени.

Как правило, основным показанием к этому вмешательству является диффузное поражение печени, а именно - цирроз различной этиологии. Известно, что в гепатоците происходит синтез основной массы белков

свертывающей и противосвертывающей систем. Поэтому их дефицит всегда является спутником цирроза печени. А портальная гипертензия, усиливая секвестрацию тромбоцитов в селезенке, приводит к снижению их содержания в крови [Анжелина К.А. Карвальхо, 2001]. Таким образом, проблема нарушения свертываемости крови у пациентов перед трансплантацией печени является одной из основных. Она обуславливает высокий риск развития кровотечения у этой категории больных.

Операция ортотопическая трансплантация печени имеет ряд особенностей, которые, в свою очередь, могут серьезно усугубить исходную гипокоагуляцию у пациентов:

1. Наличие беспеченочного периода, когда печень реципиента удалена, организм какое-то время остается лишенным всех её функций.

2. Использование порто-бедренно-аксиллярного шунтирования во время операции, когда оседание и разрушение тромбоцитов в магистралях системы может усугубить тромбоцитопению.

3. Период реперфузии трансплантата, во время которого прогрессирует гипотермия при прохождении крови через донорскую печень, извлеченную изо льда; идет выброс в кровь гепарина, используемого на донорском этапе; нарастает ацидоз и гиперкалиемия. [КеИпег 8.С. е1 а1, 1998].

Сочетание исходных гипокоагуляционных нарушений при циррозе печени с неблагоприятными факторами самого оперативного вмешательства может приводить к развитию массивного интраоперационного кровотечения.

Проблема коррекции коагуляционных расстройств при трансплантации печени всегда имела первостепенное значение. [Мс Раг1апс11 в, 1999]. Но она не может быть решена преимущественным использованием компонентов донорской крови.

данной группе вирусов отсутствуют [Колосков A.B., 2004]). При попадании в организм больного с пересаженной печенью они вызывают вирусное поражение трансплантата с последующим развитием хронического отторжения. Лечение подобного рода вирусной инфекции достаточно дорогостоящее и имеет множество побочных эффектов. Поэтому поиск альтернативы использованию компонентов донорской крови в терапии гипокоагуляционных кровотечений имеет большое значение.

Развитие кровосберегающей хирургической технологии, появление новых препаратов, влияющих на гемокоа1улядию, позволяют по-новому взглянуть на проблему коррекции нарушений гемостаза и повысить эффективность и безопасность трансплантации печени.

Таким образом, применение современных методов коррекции нарушений в системе гемостаза при трансплантации печени, позволяющих снизить летальность у данной категории больных, улучшить результаты оперативного вмешательства, обезопасить больного от инфицирования при переливании компонентов донорской крови является актуальным.

Цель исследования

Изучить изменения в системе гемостаза и оптимизировать методы их коррекции при трансплантации печени.

Задачи исследования

1. оценить предоперационные изменения в системе гемостаза у пациентов с циррозами печени различной этиологии и степени тяжести.

2. определить интраоперационную динамику показателей системы гемостаза и эффективность различных вариантов коррекции нарушений гемостаза при трансплантации печени.

3. изучить изменения в системе гемостаза в раннем послеоперационном периоде и определить факторы, влияющие на развитие послеоперационных осложнений и исход трансплантации печени.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике произведена оценка исходных изменений в системе гемостаза у пациентов в зависимости от тяжести и этиологии цирроза печени, перенесших трансплантацию печени.

Впервые предложен допустимый объем предоперационной гемодилюции при трансплантации печени, позволяющий снизить интраоперационную кровопотерю и потребность в переливании компонентов аллогенной крови.

Впервые определена роль исходной тяжести и этиологии цирроза печени и высокой степени реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата, как основных значимых факторов, влияющих на состояние системы гемостаза после трансплантации печени.

Впервые в отечественной практике показана значимость послеоперационной динамики уровня тромбоцитов для прогнозирования исхода и развития осложнений раннего послеоперационного периода при трансплантации печени.

Впервые в нашей стране изучены результаты использования рекомбинантного фактора Vila при ортотопической трансплантации печени.

Практическая значимость

Применение данных исследования позволило прогнозировать особенности течения операции трансплантации печени в зависимости от исходных нарушений гемостаза у пациентов с тяжелыми формами цирроза печени, развитие осложнений в раннем послеоперационном периоде и исход операции.

Определена анестезиологическая тактика, позволяющая использовать принципы «кровосберегающей хирургии» во время трансплантации печени.

Результаты исследования вошли в протокол ведения больных в периоперационном периоде трансплантации печени. Они позволили повысить качество анестезиологического обеспечения при трансплантации печени, уменьшить риск развития осложнений после операции и улучшить результаты лечения.

Внедрение результатов работы

Основные теоретические и прикладные аспекты работы используются в практике отделения трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Результаты исследования включены в программу последипломного обучения ординаторов, аспирантов и стажеров отделения трансплантации печени.

Апробация работы

Основные положения и материалы исследования представлены на 3-ей Сессии Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов, Голицыне, 22 марта 2002г., на конференции «Клиническая трансплантация органов», Москва, 26-27 сентября 2007г., на заседании проблемно-плановой комиссии №8 «Реаниматология, анестезиология и интенсивная терапия» НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского 24 декабря 2008г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе - 2 статьи в журналах «Анналы хирургической гепатологии» и «Общая реаниматология».

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрированный материал представлен в виде 24 таблиц и 15 рисунков. Библиография содержит 142 источника, из них 38 отечественных и 104 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюденнй и методы исследования

В исследование включено 77 пациентов с циррозом печени различной этиологии, которым было выполнено 80 трупных трансплантаций печени (3

пациента перенесли ретрансплантацию) в период с 2000 по 2008 годы в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Преобладающими причинами циррозов (52%) были вирусные гепатиты С и В (32% и 20% соответственно).

В процессе исследования в предоперационном периоде все больные были разделены на 2 группы в соответствии с классификацией тяжести циррозов печени Чайлда-Пыо. В 1-ю группу вошли пациенты, относящиеся к классу В (п=33), во 2-ю - к классу С (п=47).

В 1-й группе среди пациентов было 18 (54,5%) мужчин и 15 (45,5%) женщин, во 2-й группе - 24 (51,1%) и 23 (48,9%) соответственно. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 43 ± 12,5 года (от 20 до 68), а во 2-й группе 44,5±11,3 года (от 20 до 64).

Деление пациентов па группы исследования в интраоперационном периоде трансплантации печени производили в зависимости от объема проводимой предоперационной гиперволемической гемодилюции. К 1-й группе (п=31) были отнесены пациенты, которым проводилась гиперволемическая гемодилюция объемом 15 мл/кг, ко 2-й группе (ti=49) - пациенты с объемом гиперволемической гемодилюции 7 мл/кг. В обеих группах ГВГД осуществлялась после вводной анестезии раствором гидроксиэтилкрахмала (Волювен 6%). Группы были сопоставимы по баллам степени тяжести цирроза по Чайлду-Пью, по полу, возрасту, физическому статусу по ASA и времени анестезии (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных в интраоперационном периоде (М±с)

Показатель 1 группа (п=31) 2 группа (п=49)

Баллы по Чайлду-Пью 9,56±1,6 9,04±1,1

Пол М- 19 Ж -12 М - 27 Ж - 22

Возраст, лет 40,5114,1 (20-68) 42,9+11,2(20-58)

Физический статус, ASA III/IV 27/4 47/2

Время анестезии, мин 7501120 7021108

Исследование показателей гемостаза в послеоперационном периоде проводили в 3-х группах пациентов: 1-я группа (п=39) - с нормальным течением послеоперационного периода, 2-я группа (п=31) - с осложненным послеоперационным периодом, 3-я группа (п=10) - умершие в течение 90 дней после трансплантации печени.

Премедикация у пациентов осуществлялась путем внутримышечного введения дормикума (мидазолама) 5-7,5 мг за 40 мин до операции. Индукцию осуществляли последовательным введением тракриума (атракуриума бесилата) 10 мг, с целью прекураризации, далее - фентанила (2,85±0,52 мкг/кг) и пропофола (1,4±0,3 мг/кг). После введения листенона 2 мг/кг или нимбекса (цисатракуриум бесилат - 0,15 ± 0,02 мг/кг) производили интубацию трахеи. После индукции в анестезию начинали ингаляцию (0,7-1,6 МАК) изофлюрана или севофлюрана (0,6-1 МАК).

В начале операции в легочную артерию устанавливали катетер Swan-Ganz (Edwards Lifesciences, США). Артериальное давление контролировали прямым методом. С этой целью катетеризировали лучевую артерию. Определяли давление в легочной артерии, ЦВД, СВ, ДЗЛК и ОПСС (мониторная система AS/3 фирмы Datex-Engstrom (Финляндия)).

ИВЛ во время анестезии проводили респиратором наркозного аппарата ADU (Datex-Engstrom, Финляндия) по полузакрытому контуру по методике "Low Flow anesthesia". Дополнительно к изофлюрану или севофлюрану использовали болюсные введения фентанила и дормикума по 0,05-0,1 мг и 5 мг соответственно. Нимбекс вводили с помощью дозатора со скоростью 0,06±0,055 мг/кг/ч, тракриум внутривенно дробно по 0,55±.0,12 мг/кг каждые 40-50 мин.

При ОТП без сохранения ретропеченочного отдела нижнией полой вены, в процессе беспеченочного периода (время от момента прекращения кровотока по нижней полой вене до реперфузии имплантированной донорской печени венозной кровью) возврат крови к сердцу осуществлялся путем принудительного порто-бедренно-аксиллярного шунтирования с помощью

центробежного насоса «Biopump» (Biomedicus, США). Эта методика использовалась у 17 (51%) пациентов 1-й группы и у 15 (31,9%) пациентов 2-й группы. Соответственно 16 (49%) и 32 (68,1%) трансплантаций печени в группах выполнялись без использования аппаратного обходного шунтирования.

Для профилактики гипотермии с начала операции производили согревание пациентов. С этой целью использовали две системы внешнего обогрева: Tropi-Cool (Zimmer, США), состоящую из двух матрасов, в которых циркулировала вода, нагретая в блоке системы до температуры 37°С, и WarmTouch (Mallinckrodt Medical, Ирландия), состоящую из полого одеяла специальной формы, которое нагревалось подаваемой из блока системы струёй нагретого до 38-42°С воздуха. При выполнении вено-венозного шунтирования применяли магистрали Medtronic (США), оснащенные теплообменником.

Возврат аутокрови осуществляли при помощи интраоперационной аппаратной реинфузии отмытых аутоэритроцитов. С этой целью применяли аппарат "C.A.T.S." (Fresenius, Германия).

При АВСК более 180 сек или массивном кровотечении переливали донорскую СЗП. При снижении НЬ < 60 г/л и Ht < 20% назначали аллогенную эритроцитарную массу. При уровне тромбоцитов < 40x109/л производили трансфузию донорского тромбоконцентрата. С целью профилактики гиперфибринолиза всем пациентам интраоперационно назначался апротинин в дозе 500000-1000000 ME.

Для оценки звеньев системы гемостаза использовали следующие показатели коагулограммы:

1. Тромбоцитарный гемостаз - исследование количества и агрегации тромбоцитов (ручная методика и с помощью агрегометра).

2. Плазменный гемостаз:

2.1. Тесты, характеризующие свертывающую систему - АПТВ, ПВ и фибриноген.

2.2. Тесты, характеризующие противосвертывающую систему (физиологические антикоагулянты) - антитромбин III, протеина С.

3. Фибринолитическая система - ХИа - Хагеман-зависимый фибринолиз.

4. Маркеры внутрисосудисгого свертывания и фибринолиза - РКФМ.

Исследование показателей коагулограммы производили у всех пациентов перед трансплантацией печени, а также на 1-е, 3-й и 7-е сутки послеоперационного периода.

Для быстрой интраоперационной оценки состояния гемостаза использовали метод определения активированного времени свертывания крови (АВСК) при помощи автоматического коагуло-хронометра АСТ II (Medtronic, США).

Статистическая обработка цифровых величин производилась с использованием программы Statistica 6,0. Результаты представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (а): (М±а).

Количественные результаты оценивались с помощью Т-теста, если они имели нормальное распределение. Коэффициент Фишера применяли, когда частота явления была невелика. Непараметрические методы статистики использовали при выявлении ненормального распределения. Тест Манна-Уитни применяли для двух независимых выборок. Коэффициент корреляции Спирмена использовали для установления взаимосвязи между различными выборками. Различие считали статистически значимым при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

При исследовании показателей гемостаза перед трансплантацией печени пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от тяжести цирроза печени по Чайлду-Пью: 1-я группа (п=33) - класс В, 2-я (п=47) - класс С.

Показатель ПВ до операции у пациентов в 1-й и 2-й группах соответствовал 1,9±1,1 МНО, или 62,5±20,1%, и 1,9±1,ЗМНО, или 57,7±22,9%, что в обоих случаях было ниже нормы (табл. 2). Исходные показатели АПТВ значительно превышали верхнюю границу нормы - 50±25,7 сек и 50,5±23 сек в 1-й и 2-й группах соответственно. При этом сравнение показателей ПВ и АПТВ между группами статистически значимого отличия не выявило.

Таблица 2

Исходные изменения в свертывающей системе гемостаза у больных с _циррозами печени (М±а)_

Показатель Группа 1 (п=33) Группа 2 (п=47) Нормальное значение

Протромбиновое время, MHO 1,9±1,1 1,9±1,3 Менее 1,4

Протромбиновое время, % 62,5±20,1 57,7±22,9 70-130

АПТВ, сек 50±25,7 50,5±23 24-33

Фибриноген, г/л 2,6±1,4 2±0,9* 2-4

ФА, мин 24,8±17,9 27,5±23,7 4-10

РКФМ, мкг/мл 20±22,6 67,5±26,5* 0-40

Примечание: * - статистически значимые различия между группами 1 и 2, С|Х0,05).

Уровень фибриногена перед ОТП соответствовал нижней границе нормы во 2-й группе - 2±0,9 г/л, но был статистически значимо ниже, чем у пациентов 1-й группы - 2,6±1,4 г/л. Кроме того, во 2-й группе имелось статистически значимое повышение содержания РКМФ до 67,5±26,5 мкпкл по сравнению с 1-й (р<0,05) (см. табл.2).

Анализ данных противосвертывающей системы показал, что протеин С был статистически значимо ниже во 2-й группе по сравнению с 1-й - 54,6±24% и 80±21,2%, как и антитромбин III - 64,8±29,1% и 88,1±23,9% (р<0,05) (табл.3).

Таблица 3

Исходные изменения в противосвертывающей системе гемостаза у _больных с циррозами печени (Mío) _

Показатель, % Группа 1 (п=33) Группа 2 (п=47) Нормальное значение

Протеин С 80±21,2 54,6±24* 70-140

Антитромбин III 88,1±23,9 64,8±29,1* 80-120

Примечание: * - статистически значимые различия между группами 1 и 2, (р<0,05).

При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза тромбоцитопения была выявлена в обеих группах: в 1-й группе средний показатель составил 114,2±72,4х109/л, во 2-й - 130±90,6 х109/л. При этом уровень тромбоцитов и их агрегационная способность в обеих группах статистически значимо не отличалась. В то же время, статистически значимо низкое по сравнению с другими циррозами печени количество тромбоцитов определялось у пациентов с циррозами в результате вирусных гепатитов С и В - 78,2+24,2x109/л и 94,1±31,8хЮ9/л соответственно (р<0,05).

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у всех пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации печени, имеются нарушения в системе гемокоагуляции. Степень выраженности изменений ряда показателей соответствует тяжести цирроза по классификации Чайлда-Пью. Так, отмечена статистически значимая разница между группами по показателям противосвертывающей системы (протеин С и антитромбин III). В то же время достоверного отличия в показателях свертывающей системы (ПВ, АПТВ) и тромбоцитарного звена зарегистрировано не было. Таким образом, указанная классификация, наиболее часто применяемая для оценки тяжести цирроза печени, объективно не отражает состояние системы гемостаза у этих пациентов и не учитывает в полной мере риск развития неконтролируемых кровотечений и ДВС-синдрома.

Наличие изменений в системе гемокоагуляции у пациентов с циррозом печени в предоперационном периоде требовало профилактической корригирующей терапии. Викасол назначали пациентам при уменьшении ПВ ниже 50% в дозе 90 мг/сут на протяжении 1-2 недель. Больным с уровнем Hb ниже 100 г/л назначали препараты эритропоэтина в терапевтической дозе. Эритропоэтин стимулируя эритропоэз, также способствует транзигорному увеличению тромбоцитов и повышению свертываемости крови, тем самым положительно влияет на гемостаз перед операцией у пациентов с циррозом печени.

В то же время радикальная коррекция нарушений в системе гемостаза у этих пациентов возможна только после трансплантации печени.

В интраоперационном периоде были проанализированы показатели гемостаза, а также рассмотрены методы коррекции и профилактики кровопотери при этом виде оперативного вмешательства.

В настоящее время находят свое применение различные методы, способствующие сокращению переливания донорских компонентов крови. Одним из таких методов является предоперационная гиперволемическая гемодилюция. Однако в литературе нет четких данных об объеме и качественном составе ГВГД при трансплантации печени. Исходя из этого, нами было изучено влияние гемодидюции, проводимой после вводной анестезии в объеме 15 мл/кг и 7 мл/кг раствором гидроксиэтилкрахмала (Волюзен 6%).

Результаты нашего исследования показали, что при ГВГД в объеме 15 мл/кг увеличивается кровопотеря и потребность в назначении аллогенной эритроцитарной массы при сравнении с гемодилюцией в объеме 7мл/кг при трансплантации печени (габл.4).

Таблица 4

Объем инфузионно-трансфузионной терапии и кровопотери при OTII (Mío)______

Количество, мл 1 группа (п=31) 2 группа (п=49)

Коллоиды 2500±400 (1800-3500) 2000±300 (1000-2500)

Кристаллоиды 4200±700 (2200-6500) 3000±600 (2000-5500)

Донорская эр. масса 739±695,7 336,1±296,4*

СЗП 1740±1134,7 1021,5±673,5*

Аппаратная реинфузия 1240,0±1056,1 700±630,7*

Кровопотеря 3736,8±3 045,3 2038±1437,4*

Примечание: * - статистически значимые отличия между группами с объемом ГВГД 15 мл/кг и 7 мл/кг, (р<0,05).

Согласно полученным данным, ЦВД и СВ в группе после ГВГД 7 мл/кг были оптимальными (табл. 5). Как в 1-й, так и во 2-й группах гемодилюция не приводила к увеличению преднагрузки.

Таблица 5

Показатели ЦВД и СВ до и после ГВГД (М±ст)

Показатель 1 группа (п=31) 2 группа (п=49)

ЦВД до ГВГД, мм рт.ст. 4±1 6±2

ЦВД после ГВГД, мм рт.ст 10±2* 8,5±1

СВ до ГВГД, л/мин 8,5±1,8 9,0±1

СВ после ГВГД, л/мин 9,8±2* 9,2 ±1,3

* - статистически значимые отличия при сравнении показателей в группах 1 и 2 до и после ГВГД (р<0,05).

Следует отметить, что при нормальных исходных показателях гемостаза сама по себе ГВГД не приводит к клинически проявляющейся повышенной кровоточивости. В тоже время, исходные нарушения в системе гемостаза у реципиентов печени в группе с большим объемом ГВГД - усугубляются. Установлено, что после ГВГД объемом 15 мл/кг АВСК статистически значимо удлинялось до 170±9 сек по сравнению с группой, получившей объем ГВГД 7 мл/кг -155±8 сек (р<0,05) (см. рисунок).

300

Рисунок. Динамика АВСК (сек) на этапах операции.

Примечание: * - статистически значимые отличия между группой с ГВГД 15 мл/кг и 7 мл/кг, (р<0,05).

При этом среднее значение соответствовало верхней границе нормы (180 сек). Однако на беспеченочном этапе в 1-й группе этот показатель превышал

норму и был статистически значимо выше, чем во 2-й - 202,9 сек и 163,7 сек соответственно (р<0,05) (см. рисунок).

На наш взглзд, эффект «разведения», а также увеличение ЦВД и СВ в группе с большей гемодилюцией способствовали повышению кровоточивости на этапе гепатэктомии и влияли на общую кровопотерю и, соответственно, потребность в назначении аллогенных компонентов крови.

Применение интраоперационной аппаратной реинфузии аутокрови позволило значимо снизить использование аллогенных эритроцитов. В 1-й группе объем реинфузированного аутоэритроконцентрата составил 1240,0±1056,1 мл (от 250 до 3600 мл), во 2-й - 700,0±630,7 (от 170 до 2300 мл). Во 2-й группе у 2 пациентов с незначительной интраоперационной кровопотерей (600 мл и 700 мл) аппаратная реинфузия ке применялась.

Исходные нарушения в системе гемостаза у пациентов с циррозом печени, кровопотеря во время операции, беспеченочный период приводят к резкому снижению факторов свертывания. Максимальное удлинение АВСК в обеих группах было зарегистрировано на этапе реперфузии (см. рисунок).

С целью восстановления плазменных факторов свертывания производилась трансфузия донорской СЗП. Результаты нашего исследования свидетельствуют, что средний объем инфузии СЗП во всех 80 случаях трансплантации печени составил 1324,1±955,3 мл. Контроль АВСК каждый час, а также на всех критических этапах оперативного вмешательства (при массивной кровопотере, после венозной реперфузии, в беспеченочном периоде) позволяет своевременно определять показания для назначения СЗП и избежать необоснованного и неконтролируемого переливания компонента аллогенной крови. Необходимо отметить, что в 4 (5%) случаях СЗП при трансплантации печени не использовалась.

Показаниями для назначения рекомбинантного фактора Vila (НовоСэвен, Novonordisk, Дания) являлось удлинение АВСК и диффузная кровоточивость раневой поверхности тканей. Интраоперационно препарат был применен в 4 случаях после венозной реперфузии трансплантата в дозе 80-90 мкг/кг однократно. Показатель АВСК у этих пациентов на данном этапе в 4,7 раза

превышал норму (750±79 сек). После внутривенного введения рекомбинантного фактора Vila у всех 4 больных регистрировали снижение диффузной кровоточивости и улучшение показателя АВСК. Через 30 мин после введения АВСК соответствовало 190±16 сек. При этом эффект нормализации гемостаза сохранялся до конца оперативного вмешательства. АВСК в конце операции - 161,3±8,5 сек.

Следует отметить, что при назначении РФ Vila в 2 наблюдениях не потребовалось трансфузии донорской C3II. В 2 других. случаях количество перелитой СЗП составило в среднем 650.0±71,0 мл. Объем интраоперационной кровопотери при этом был равен 1475,0±482,0 мл. Применение РФ Vila во время трансплантации печени позволило снизить объем кровопотери, уменьшить трансфузию компонентов крови в интраоперационном периоде и быстро и эффективно нормализовать показатели гемостаза.

В послеоперационном периоде тенденция более выраженного отклонения от нормы показателей ПВ (%) отмечалась в группе у реципиентов с исходным циррозом печени класса С по Чайлду-Пью (2-я группа) по сравнению с классом В (1-я группа). В 1-е сутки после операции ПВ соответствовало 37,1±19,3% во 2-й группе и 46,9±20,8% в 1-й группе (табл. 6).

Таблица 6

Показатель Группа 1 (п=33) Группа 2 (п=47)

ПВ 1-е сутки, % 46,9±20,8 37,1±19,3*

ПВ 3-й сутки, % 70,1 ±25 60±20,1*

ПВ 7-е сутки, % 77,9±21 74,1±19,8

АПТВ 1-е сутки, сек 56,6±9,5 68±10,2

АПТВ 3-й сутки, сек 42,3±12,3 52,6±15,6*

АПТВ 7-е сутки, сек 38,3±15,1 39±21,3

Примечание: * - статистически значимые отличия между группами с тяжестью цирроза класса В и С, (р<0,05)

Эти изменения были достоверными и сохранялись к 3-м суткам: ПВ во 2-й группе - 60±20,1%, в 1-й - 70,1±25% (р<0,05). На 7-е сутки показатели ПВ в обеих группах приближались к норме.

При исследовании показателей АПТВ отклонения от нормы во 2-й группе также были более выражены. В динамике к 3-м суткам в 1-й группе регистрировалось статистически значимое укорочение АПТВ до 42,3±15,3 сек, по сравнению с 52,6±24,6 сек во 2-й группе (р<0,05). В дальнейшем АПТВ в обеих группах было сопоставимо (см. табл. 6).

Нормализация уровня фибриногена в крови у пациентов 2-ой группы после ОТП наблюдалась только к 3-м суткам. В 1-е сутки уровень фибриногена у них был статистически значимо ниже при сравнении с 1-й группой - 1,3±0,6 и 2,02±0,8 г/л соответственно (р<0,05).

После операции регистрировалось угнетение фибринолитической активности в обеих группах. Но, при общей тенденции к снижению, на 7-е сутки этот показатель был достоверно большим во 2-й группе - 45±30,8 мин, по сравнению с 1-й - 29,5±20,5 мин (р<0,05). Кроме того, в послеоперационном периоде у всех пациентов отмечался высокий, по сравнению с нормой, уровень РКФМ в крови. Повышение РКФМ регистрировалось до 7-х суток, (табл. 7).

Таблица 7

Динамика ФА и содержания РКФМ в крови после операции (М±а)

Показатель Группа 1 (п=33) Группа 2 (п=47)

ФА 1-е сутки, мин 43,4±23,6 56,6±29,9

ФА 3-й сутки, мин 56,1±41,5 61±31,4

ФА 7-е сутки, мин 29,5±20,5 45±30,8*

РКФМ 1-е сутки, мкг/мл 45,2±26,9 67±32,3

РКФМ 3-й сутки, мкг/мл 108±54,3 119±85,3

РКФМ 7-е сутки, мкг/мл 97,6±58 117,8±63

Примечание: * - статистически значимые отличия между группами с тяжестью цирроза класса В и С, (р<0,05).

При сравнении показателей протеина С и антитромбина III статистически значимые различия между обеими группами отмечались во все исследуемые периоды (табл. 8). При этом, начиная с 1-х суток, во 2-й группе показатели как протеина С, так и антитромбина III, были достоверно ниже, чем у пациентов 2-й группы: 55,7±29% и 98,6±36,3%, 42,9±26,9% и 72,5±31% соответственно (р<0,05).

Таблица 8

Содержание протеина С и антитромбина III после операции (М±о)

Показатель, % Группа 1 (п=33) Группа 2 (п=47)

Протеин С 1-е сутки 98,6±36,3 55.7±29*

Протеин С 3-й сутки 95,9±27,3 75,6±25,9*

Протеин С 7-е сутки 101,6±34,3 86,2±23*

Аититромбин III 1-е сутки 72,5±31 42,9±26,9*

Антитромбин III 3-й сутки 80,7±30 55,2±25,4*

Антитромбин III 7-и сутки 90,3±26,2 79,6±24,3*

Примечание: * - статистически значимые отличия между группами с тяжестью цирроза класса В и С, (р<0,05).

Кроме того, в отношении протеина С отличалась сама динамика роста. У пациентов 1-й группы уже на 1-е сутки этот показатель был выше исходного уровня и соответствовал норме. Во 2-й группе ка 1-е сутки он едва достигал предоперационного. Далее отмечался его постепенный рост, и только к 3-м суткам он соответствовал нижней границе нормы - 75,6±25,9%.

В отношении динамики уровня антитромбина III также отмечалась довольно быстрая (уже к 3-м суткам) нормализация его в 1-й группе и достаточно медленный его рост во 2-й (см. табл. 8). При этом низкие показатели не были следствием разницы в реперфузионном повреждении трансплантата в группах, т.к. уровни АСАТ и АЛАТ в обеих группах достоверно не отличались. Исходя из этого, статистически значимые отличия по уровню протеина С и АТ III можно объяснить исходно выраженным дефицитом факторов противосвертывающей системы у пациентов 2-й группы с более тяжелой степенью цирроза печени.

Снижение уровня AT III и протеина С в сочетании с повышением маркеров активации свертывания - РКФМ, низким содержанием фибриногена и тромбоцитопенией являются предпосылками для развития ДВС-синдрома в раннем послеоперационном периоде у пациентов 2-й группы.

Исследование тромбоцитарного звена гемостаза после ОТП характеризуется наличием низкого уровня тромбоцитов в обеих группах в течение всех 7-и суток. При этом более выраженная тромбоцитопения и медленный рост содержания клеток отмечался во 2-й группе пациентов по сравнению с 1-й. Однако данная разница не являлась статистически значимой. При этом также не было выявлено достоверного отличия в количестве тромбоцитов у пациентов, перенесших ОТП с применением обходного шунтирования и без него.

У всех оперированных пациентов после операции самый низкий уровень тромбоцитов определялся в 1-е послеоперационные сутки - 63,3±48,8х109/л. К 3-м суткам регистрировалась тенденция к увеличению количества тромбоцитов до 69,3±55х109/л, и только к 7-м суткам отмечено достоверное увеличение уровня тромбоцитов до 98,4±53,6х109/л (р<0,05).

Степень выраженности тромбоцитопеиии после операции у пациентов с различной этиологией цирроза также отличалась. У пациентов с циррозами вирусной В и С этиологии определялось наименьшее количество тромбоцитов в 1-е (52,5± 16,4x109/л и 57,5±38,4х109/л) и 3-й (48,7±19,4х109/л и 62±44,9х109/л) послеоперационные сутки (р<0,05).

При трансплантации донорская печень подвергается воздействию таких факторов, как холодовая и тепловая ишемия, снижение перфузии на фоне возможной гипотонии и кровопотери. Поэтому в послеоперационном периоде большое значение приобретает понятие реперфузионо-ишемического повреждения трансплантата. Степень его выраженности оценивается по шкале цитолиза, то есть по максимальному значению аминотрансфераз в первые 48 часов после трансплантации.

Предположив, что степень реперфузионного повреждения трансплантата может влиять на показатели свертывающей и противосвертывающей систем,

мы выделили группы пациентов в зависимости от уровня АЛАТ и АСАТ. В группу с НСРП вошли больные с максимальным уровнем АЛАТ и АСАТ до 1000 ЕД в 1-3 послеоперационные сутки. В группу с ВСРП были включены больные с максимальным уровнем АЛАТ и АСАТ >1000 ЕД в 1-3 сутки.

У пациентов с ВСРП отмечалось достоверно большее отклонение от нормы показателей ПВ, АПТВ, фибриногена и протеина С. На 3-й сутки в группе с ВСРП ПВ соответствовало - 60,5±23%, а в группе с НСРП - 74,7±23,7% (р<0,05). На 7-е сутки этот показатель в группе с ВСРП был равен 63,5±25,9%, а с НСРП - 83,4±15,7% (р<0,05). На 3-й сутки после трансплантации регистрировалось удлинение АПТВ в группе с ВСРП - 50,6±24,4 сек, в сравнении с НСРП - 40,3±12 сек (р<0,05). Фибриноген в группе с ВСРП в 1-е сутки после операции соответствовал 1,5±0,8 г/л, а в группе с НСРП - 2,2±038 г/л (р<0,05). Статистически значимо ниже, чем в группе с НСРП, у пациентов с ВСРП был уровень протеина С на 7-е сутки - 82,6±27% и 107,7±36,3% соответственно (р<0,05).

Кроме того, результаты нашего исследования показали взаимосвязь между степенью реперфузионно-ишемических повреждений трансплантированной печени и динамикой количества тромбоцитов в послеоперационном периоде. Так, на 7-е сутки после трансплантации печени: у пациентов с НСРП уровень тромбоцитов был статистически значимо выше, чем при ВСРП -117,4±54,2х109/л и 90,2±74,2хЮ'/л соответственно (р<0,05).

Анализируя полученные данные можно сказать, что динамика факторов свертывания и естественных антикоагулянтов в раннем послеоперационном периоде может быть обусловлена степенью реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата. Это приводит к нарушению синтетической функции печени.

Кроме того, адгезия и секвестрация тромбоцитов в трансплантате после восстановления кровотока в нем оказывают влияние на количество тромбоцитов в послеоперационном периоде. Достоверная разница в уровне тромбоцитов на 7-е сутки указывает на то, что синтетическая функция печени

при ВСРП восстанавливается медленнее, это, вероятно, влияет на синтез тромбопоэтина и обуславливает продолжительность тромбоцитопении.

Несомненно, что функция трансплантата оказывает существенное влияние на систему гемокоагуляции после операции. С целью оценки прогностической значимости различных параметров гемостаза в отношении развития послеоперационных осложнений и исхода операции была изучена динамика показателей у пациентов трех групп в послеоперационном периоде. 1-я группа включала больных с неосложненным послеоперационным периодом, 2-я группа - пациентов с осложненным течением послеоперационного периода, в 3-ю группу вошли пациенты, умершие в течение 90 суток после трансплантации печени. Среди осложнений были бактериальные и грибковые инфекции, кровотечение и острая почечная недостаточность.

Анализ ПВ указывал на статистически значимое снижение ПВ (%) у всех пациентов в 1-е сутки после трансплантации по сравнению с предоперационным уровнем. У всех пациентов ПВ в динамике увеличивалось, но только в 1-й и 2-й группах оно нормализовалось к 7 суткам. При этом во 2-й группе - едва достигало нижней границы нормы - 71,2±23,6 %. В 3-й группе ПВ оставалось ниже нормы и на 7-е сутки. Во 2-й и 3-й группе на 7-е сутки отмечены достоверно более низкие показатели ПВ - 71,2±23,6 % и 59,5±25% соответственно при сравнении с 1-й группой пациентов - 81,3±14% (р<0,05).

В 1-е сутки после операции у пациентов всех групп регистрировалось максимальное удлинение АПТВ. В динамике в 1-й группе этот показатель достигал нормы к 7-м суткам - 35,7±8,7 сек. По сравнению с 1-й группой АПТВ статистически значимо выше было во 2-й группе на 3-й сутки, а в 3-й группе -как на 3-й, так и на 7-е сутки: 50±22,7 сек, 61,4±28,1 сек и 50,3±17,2 сек соответственно (р<0,05).

На 7-е сутки регистрировался статистически значимо низкий уровень фибриногена в 3-й группе при сравнении с показателями 1-й группы. В 1-й и 2-й группах к 7-м суткам после операции отмечалась нормализация показателей протеина С и антитромбина III. При этом в 3-й группе к этому времени

определялось статистически значимо низкое содержание протеина С и антитромбина III по сравнению с 1-й и 2-й группами.

Следует отметить, что уровень РКФМ значимо повышался во всех группах, но только в 1-й группе отмечалась тенденция к его снижению на 7-й день, а во 2-й и 3-й группах отмечался его дальнейший рост. Учитывая активацию внутрисосудистого свертывания, пациентам с целью профилактики тромбоза сосудистых анастомозов, при уменьшении АПТВ до 40 сек (как правило, к 3-м суткам), назначали низкомолекулярные гепарины.

Анализ тромбоцитарного звена гемостаза показал наличие выраженной тромбоцитопении в 1-е сутки после операции во всех группах (табл. 9). Однако явная положительная динамика в росте количества клеток определялась в 1-й группе к 7-м суткам - 113,4±58,5хЮ9/л. Во 2-й группе к этому времени количество тромбоцитов было достоверно ниже - 89,7±43,6х109/л (р<0,05). В 3-й группе увеличения уровня тромбоцитов к 7-м суткам не было. Данный показатель и на 3-й, и на 7-е сутки был статистически значимо ниже при сравнении с 1-й и со 2-й группой.

Из 80 больных 10 умерли в течение 90 дней после трансплантации печени. При этом количество тромбоцитов перед трансплантацией у этих пациентов статистически значимо не отличалось. Тромбоцитопения в послеоперационном периоде у умерших была более выражена (см. табл. 9).

В то время как у выживших пациентов после трансплантации уровень тромбоцитов практически достигал предоперационного к 7-му дню, у умерших этот показатель был достоверно ниже предоперационного в 1-е сутки и продолжал снижаться в дальнейшем. Таким образом, можно предположить, что стойкая тромбоцитопения в послеоперационном периоде является плохим прогностическим признаком исхода оперативного вмешательства.

Таблица 9

Периоперационные показатели тромбоцитарного гемостаза у пациентов в зависимости от исхода операции (М±о)

Показатель Группа 1 (п=39) Группа 2 (п=31) Группа 3 (п=10)

До операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки До операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки До операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки

Уровень тромбоцитов, х109/л 126,5± 91,6 56,5± 49,9 75,5± 57,7 113,4± 58,5 130,6± 76,7 64,4± 48 68,8± 56,6 89,7± 43,6* 91,2± 60,2 48,7± 30 45,1± 29,2** 57,7± 40,6**

Примечание: * - достоверность различий между группами 1 и 2 (р<0,05),

** - достоверность различий между группами 1,2 и 3 (р<0,05).

У 18,8% (15 из 80) пациентов биопсия показала отторжение в первый месяц после ОТП. В первые сутки после операции у этик больных уровень тромбоцитов в среднем составил 60,4±52,8х109/л. У 33% пациентов этой группы (5 из 15) этот показатель был <40х109/л.

У пациентов с отторжением по сравнению с другими больными количество тромбоцитов было значительно ниже и на 7-е сутки после операции (в среднем 73,3±41,7х109/л и 118,4±49,9х109/л соответственно). У 4 из 5 пациентов с тромбоцитопенией <40x109/л крайне низкий уровень тромбоцитов предшествовал или совпадал с эпизодом отторжения, средний интервал между наименьшим уровнем тромбоцитов и последующим отторжением составлял 3 дня (0-5 дней).

Развитие осложнений после операции зарегистрировано у 31 (38,8%) больного. Среди этих пациентов инфекционные осложнения в послеоперационном периоде отмечались у 13 (42%) человек. По нашим данным, это имело место именно в группе с низким количеством тромбоцитов после операции. При этом тромбсцитопения носила стойкий характер. Так, на момент развития бактериальной или грибковой инфекции после операции средний показатель количества тромбоцитов составлял 48,9±36,7х109/л. У пациентов без осложнений уровень тромбоцитов к этому сроку был -78,4±57,3х109/л (р<0,05). Следует отметить, что развитию инфекционных осложнений у всех 13 пациентов всегда предшествовал эпизод снижения тромбоцитов, даже если к 7-м суткам намечалась тенденция к их росту.

У 10 (12,5%) пациентов ранний послеоперационный период осложнился развитием кровотечения (в виде кровотечения по дренажам из брюшной полости и желудочно-кишечного кровотечения). Консервативная гемостатическая терапия, включающая переливание компонентов донорской крови, апротшшн, не имела эффекта у 2 (2,5%) пациентов, которым была выполнена релапаротомия с последующей хирургической остановкой кровотечения.

У 7 (8,8%) пациентов в раннем послеоперационном периоде применяли с гемостатической целью РФ Vila в дозе 80-90 мкг/кг. В 6 наблюдениях из 7 это позволило эффективно остановить кровотечение в ближайшем послеоперационном периоде и избежать повторного хирургического вмешательства у тяжелых пациентов с нарушениями гемокоагуляции после трансплантации печени. В одном случае, когда кровотечение продолжалось на фоне выраженной тромбоцитопении, эффективность препарата снижалась. Вероятно, это было связано с тем, что действие Vila фактора определяется присутствием активированных тромбоцитов.

Таким образом, определение показателей гемостаза у пациентов с циррозом печени является неотъемлемой частью обязательного обследования перед трансплантацией печени. Нарушения свертывания крови при циррозе печени в сочетании с особенностями самой ОТП могут приводить к возникновению массивного интраоперационного кровотечения. Применение во время трансплантации печени определенной кровосберегающей тактики позволяет снизить риск возникновения массивной кровопотери и уменьшить использование аллогенных компонентов крови. После ОТП сохраняется опасность развития как гипокоагуляционного кровотечения и ДВС-синдрома, так и тромбоза печеночных сосудов. Поэтому тщательный контроль динамики показателей гемостаза позволяет не только вовремя выявлять данные нарушения, но и предусмотреть развитие осложнений в послеоперационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с тяжестью цирроза класса С по Чайлду-Пью в предоперационном периоде по сравнению с циррозами В класса имеются статистически значимые: снижение уровня естественных антикоагулянтов (протеина С и антитромбина III), повышение уровня растворимых комплексов фибрикмономера и гипофибриногенемия, которые указывают на наличие ДВС-синдрома у данной категории больных. При этом уровень тромбоцитов

статистически значимо ниже у пациентов с циррозами печени вирусной этиологии.

2. В интраоперационном периоде трансплантации печени этап венозной реперфузии трансплантата сопровождается снижением коагуляционного потенциала крови, что проявляется статистически значимым удлинением активированного времени свертывания и требует своевременной коррекции.

3. Предоперационная гиперволемическая гемодилюция в объеме не более 7 мл/кг позволяет уменьшить объем кровопотери и снизить потребность в переливании компонентов донорской крови при трансплантации печени.

4. Состояние системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде определяется исходной степенью тяжести цирроза, этиологией заболевания и степенью реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата. У пациентов с циррозом класса С по Чайлду-Пыо в течение 7 суток после операции сохраняется отклонение от нормы всех показателей как свертывающей, так и противосвертывающей систем. Высокая степень реперфузионно-ишемических повреждений сопровождается в течение 3-7 суток статистически значимым снижением протромбинового времени и активированного времени свертывания. У больных с высокой степенью реперфузионно-ишемических повреждений, а также циррозом вирусной этиологии сохраняется статистически значимая тромбоцитопения.

5. Динамика показателей протромбинового времени, активированного парциального тромбопластинового времени, уровня фибриногена и тромбоцитов в раннем послеоперационном периоде позволяет достоверно судить о функции трансплантата и прогнозировать развитие послеоперационных осложнений и исход трансплантации печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Контроль показателей плазменного, тромбоцитарного гемостаза и противосвертывающей системы у пациентов с циррозом перед трансплантацией печени является обязательным в плане предоперационного обследования.

2. Наличие изменений в системе гемокоагуляции у пациентов с циррозом печени требует профилактической корригирующей терапии. С этой целью перед операцией при уменьшении протромбинового времени ниже 50% назначают викасол в дозе 90 мг/сут на протяжении 1-2 недель. Больным с уровнем НЬ ниже 100 г/л назначают эритропоэтин в терапевтической дозировке.

2. Определение АВСК при помощи автоматического коагуло-хронометра на основных этапах оперативного вмешательства, при кровопотере, регистрации диффузной кровоточивости, позволяет контролировать нарушения в системе гемостаза в интраоперационом периоде.

3. Свежезамороженная плазма при трансплантации печени назначается только при массивной кровопотере и выраженном дефиците факторов свертывания. АВСК>180сек является основным ориентиром для трансфузии свежезамороженной плазмы как в интра-, так и в послеоперационном периоде.

4. Использование аппаратной реинфузии аутокрови является обязательным методом кровосбережения при трансплантации печени.

5. Рекомбинантный фактор Vila - эффективное средство терапии кровотечений при трансплантации печени. Его использование позволяет уменьшить кровопотерю и нормализовать гемостаз.

6. С третьих послеоперационных суток с целью профилактики тромбоза печеночных сосудов показано назначение профилактических доз низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) под контролем уровня АПТВ, при нормализации показателей тромбоцитарного гемостаза к 7-м суткам назначаются препараты ацетилсалициловой кислоты.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кузнецова Н.К., Журавель C.B., Чжао А.В., Киселев В.В. Опыт коррекции нарушений гемостаза при ОТО// Материалы 3-ей Сессии МНОАР 22 марта 2002. Москва.:2007; стр.

2. Чжао A.B., Журавель C.B., Кузнецова Н.К., Чугунов А.О., Андрейцева О.И. Какие из показателей дооперационного обследования пациента являются прогностическими для интраоперационного переливания компонентов крови при ортотопической аллотрансплантации печени?// Материалы 4-й сессии МНОАР, 28 марта 2003 г., Москва, стр. 49.

3. Принципы «бескровной» хирургии при операциях на печени, (соавт. Чжао A.B., Журавель C.B., Чугунов А.О., Джаграев K.P., Кобзева E.H.) Анналы хирургической гепатологии, том 9, 2004, № 1, с.20-24.

4. «Бескровная» хирургия печени, (соавт. Чжао A.B., Журавель C.B., Чугунов А.О., Джаграев K.P., Кобзева E.H.) Анналы хирургической гепатологии, том 9,2004, № 2, с. 246-247.

5. Кровосберегающие технологии при операциях на печени, (соавт. Чжао A.B., Журавель C.B., Чугунов А.О., Джаграев K.P., Кобзева E.H., Дорофеева E.H.) Вестник Российского университета дружбы народов. Серия медицина, 3 (31), 2005, стр.68-71.

6. Нарушение гемостаза и его коррекция при операциях на печени, (соавт. Гуляев В.А., Журавель C.B., Чжао A.B., Годков М.А.) Анналы хирургической гепатологии, 2005, №1, стр. 122-130.

7. Recombinant activated factor VU in liver transplantation, (et Juravel S.V., Zhao A.V.) 19th Annual Congress European Society of Intensive Care Medicine. Barselona, Spain. 24-26 September 2006. P. 61.

8. Минимизация использования компонентов донорской крови при трансплантации печени, (соавт. Чжао A.B., Журавель C.B., Чугунов А.О., Джаграев K.P., Кобзева E.H.) Материалы конференции «Клиническая трансплантация органов (актуальные вопросы)», Москва, 26-27 сентября 2007, C.95-9Ó.

9. Трансфузия компонентов крови при ортотопической трансплантации печени, (соавт. Чжао A.B., Тимербаев В.Х., Журавель C.B.) Общая реаниматология, 2007, Том III, №4, стр. 28-31.

Подписано в печать: 09.11.2009

Заказ № 2951 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Кузнецова, Наталия Константиновна :: 2009 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исторические сведения по развитию трансплантации печени.

1.2. Современные теории свертывания крови.

1.3. Пери операционные факторы, влияющие на гемостаз при трансплантации печени.

1.3.1. Исходный статус пациентов.

1.3.2. Влияние анестезии на систему гемостаза.

1.3.3. Интраоперационные изменения в системе гемостаза при трансплантации печени.

1.4. Коррекция нарушений в системе гемостаза у пациентов до операции

1.5. Коррекция нарушений гемостаза во время ортотопической трансплантации печени.

1.6. Коррекция нарушений гемостаза после ортотопической трансплантации печени.

1.7. Прогноз и система гемостаза.

1.8. Резюме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Общая характеристика больных, перенесших трансплантацию печени.

2.3. Особенности выполнения трансплантации печени и методика анестезии.

2.4. Инфузионно-трансфузионная терапия.

2.5. Регистрация параметров свертывания крови.

2.6. Методика статистической обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Изменения в системе гемостаза у пациентов перед трансплантацией печени

3.2. Интраоперационные изменения в системе гемостаза и методы их коррекции при трансплантации печени.

3.2.1. Гиперволемическая гемодилюция.

3.2.2. Аппаратная реинфузия собственной крови.

3.2.3. Трансфузия донорской свежезамороженной плазмы.

3.2.4. Рекомбинантный фактор Vila.

3.3. Изменения в системе гемостаза у пациентов после трансплантации печени

3.3.1. Динамика показателей плазменного гемостаза у пациентов с разной степенью тяжести цирроза после трансплантации печени.

3.3.2. Динамика показателей прсяивосвергьтвающей системы у пациентов с разной степенью тяжести цирроза после трансплантации печени.

3.3.3. Влияние степени реперфузионного повреждения трансплантата на плазменный гемостаз и противосвертывающуго систему.

3.3.4. Нарушения в системе тромбоцитарного звена гемостаза после трансплантации печени.

3.4. Показатели системы гемостаза и исход операции.

3.5 Применение рекомбинантного фактора Vila при кровотечениях после трансплантации печени.

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Кузнецова, Наталия Константиновна, автореферат

За десятилетия, прошедшие от момента выполнения первой ортотопической трансплантации печени Т. 81аге1 (1963 г.) до наших дней, эта операция из экспериментальной превратилась в обычный метод лечения терминальных заболеваний печени [10].

Как правило, основным показанием к этому вмешательству является диффузное поражение печени, а именно — цирроз различной этиологии. [10]. Известно, что в гепатоците происходит синтез основной массы белков свертывающей и противосвертывающей систем. Поэтому их дефицит всегда является спутником цирроза печени. А портальная гипертензия, усиливая секвестрацию тромбоцитов в селезенке, приводит к снижению их содержания в крови [3]. Таким образом, проблема нарушения свертываемости крови у пациентов перед трансплантацией печени является одной из основных. Она обуславливает высокий риск развития кровотечения у этой категории больных.

Операция ортотопическая трансплантация печени имеет ряд особенностей, которые, в свою очередь, могут серьезно усугубить уже имеющуюся гипокоагуляцию у пациентов:

1. Наличие беспеченочного периода, когда печень реципиента удалена, организм остается какое-то время лишенным всех её функций.

Проблема коррекции коагуляционных расстройств при трансплантации печени всегда имела первостепенное значение. [62, 99, 102, 121]. Но она не может быть решена преимущественным использованием компонентов донорской крови.

Общеизвестно, что переливание трансфузионных сред может повлечь за собой массу осложнений. Немаловажным является тот факт, что, помимо всех известных инфекционных осложнений, пациенты после трансплантации, подвергающиеся имуносупрессии, восприимчивы также к вирусам герпеса, Эпштейна-Барра и цитомегаловирусу (только у 1-2% доноров крови антитела к данной группе вирусов отсутствуют) [19]. При попадании в организм больного с пересаженной печенью они вызывают вирусное поражение трансплантата с последующим развитием хронического отторжения [34]. Лечение подобного рода вирусной инфекции достаточно дорогостоящее и имеет множество побочных эффектов. Поэтому поиск альтернативы использованию компонентов донорской крови в терапии гипокоагуляционных кровотечений имеет большое значение.

Развитие кровосберегающей хирургической технологии, появление новых препаратов, влияющих на гемокоагуляцию, позволяют по-новому взглянуть на проблему коррекции нарушений гемостаза и повысить эффективность и безопасность трансплантации печени.

Цель исследования

Изучить изменения в системе гемостаза и оптимизировать методы их коррекции при трансплантации печени.

Задачи исследования

Научная новизна

Впервые определена роль исходной тяжести и этиологии цирроза печени, высокой степени реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата, как основных значимых факторов, влияющих на состояние системы гемостаза после трансплантации печени.

Практическая значимость

Внедрение результатов работы в практику

Основные теоретические и прикладные аспекты работы используются в практике отделения трансплантации печени НИИ СП им.Н.В. Склифосовского. Результаты исследования включены в программу последипломного обучения ординаторов, аспирантов и стажеров отделения трансплантации печени.

Апробация работы

Основные положения и материалы исследования представлены на 3 -ей Сессии Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов, Голицыно, 22 марта 2002г., на конференции «Клиническая трансплантация органов», Москва, 2627 сентября 2007г., на заседании проблемно-плановой комиссии №8 «Реаниматология, анестезиология и интенсивная терапия» НИИ скорой помощи им.Н.В. Склифосовского 24 декабря 2008г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе - 2 статьи в журналах «Анналы хирургической гепатологии» и «Общая реаниматология». I

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему ""Изменения в системе гемостаза и их коррекция при трансплантации печени""

выводы

1. У пациентов с тяжестью цирроза класса С по Чайлду-Пью в предоперационном периоде по сравнению с циррозами В класса имеются статистически значимые снижение уровня естественных антикоагулянтов (протеина С и антитромбина III), повышение уровня растворимых комплексов фибринмономера и гипофибриногенемия, которые указывают на наличие ДЕ$С-синдрома у данной категории больных. При этом уровень тромбоцитов статистически значимо ниже у пациентов с циррозами печени вирусной этиологии.

4. Состояние системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде определяется исходной степенью тяжести цирроза, этиологией заболевания и степенью реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата. У пациентов с циррозом класса С по Чайлду-Пью в течение 7 суток после операции сохраняется отклонение от нормы всех показателей как свертывающей, так и противосвертывающей систем. Высокая степень реперфузионно-ишемических повреждений сопровождается в течение 3-7 суток статистически значимым снижением протромбинового времени и активированного времени свертывания. У больных с высокой степенью реперфузионно-ишемических повреждений, а также циррозом вирусной этиологии сохраняется статистически значимая тромбоцитопения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Контроль показателей плазменного, тромбоцитарного гемостаза и протнвосвертывающей системы у пациентов с циррозом перед трансплантацией печени является обязательным в плане предоперационного обследования.

3. Определение АВСК при помощи автоматического коагуло-хронометра на основных этапах оперативного вмешательства, при кровопотере, регистрации диффузной кровоточивости, позволяет контролировать нарушения в системе гемостаза в интраоперационом периоде.

4. Свежезамороженная плазма при трансплантации печени назначается только при массивной кровопотере и выраженном дефиците факторов свертывания. АВСК>180сек является основным ориентиром для трансфузии свежезамороженной плазмы как в интра-, так и в послеоперационном периоде.

5. Использование аппаратной реинфузии аутокрови является обязательным методом кровосбережения при трансплантации печени.

6. Рекомбинантный фактор Vila - эффективное средство терапии кровотечений при трансплантации печени. Его использование позволяет уменьшить кровопотерю I и нормализовать гемостаз.

7. С третьих послеоперационных суток с целью профилактики тромбоза печеночных сосудов показано назначение профилактических доз низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) под контролем уровня АПТВ, при нормализации показателей тромбоцитарного гемостаза к 7-м суткам назначаются препараты ацетилсалициловой кислоты.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кузнецова, Наталия Константиновна

1. Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови / под ред. И.И. Тютрина // Материалы науч.- практ. конф., г. Томск, 23 марта 2000г.-Томск, 2000.-110 с.

2. Алмазов, В.А. Биохимические механизмы патологической активации тромбоцитов / В.А. Алмазов, B.C. Гуревич, И.А. Михайлова // Сб. науч. трудов ЛНИИГиПК.- Л., 1998.-С.109.

3. Анжелина, К.А. Карвальхо. Гемостаз и тромбоз / К.А. Анжелина // Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови: пер. с англ. / Ф.Дж. Шиффман.- М.-СПб.: БИНОМ-Невский диалект, 2001.-С.191-214.

4. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган,- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицина, 1988.-528 с.

5. Баркаган, З.С. Распознавание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: методология и экспертная оценка / З.С. Баркаган, В.Г. Лычев // Лабораторное дело.-1989.-№7.-С.30-35.

6. Буланов, А.Ю. Протокол терапии острой кровопотери: основные положения / А.Ю. Буланов, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко // Вестник интенсивной терапии.-2004.-№5.-С.193-195.

7. Внутренние болезни: в 10 кн. / под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера, Р.Г. Петерсдорфа.- М.: Медицина, 1996.-Кн.7.-С.557-571.

8. Гемостазиологический статус у реципиентов для ортотопической трансплантации печени / Н.П. Шмерко, A.A. Андриянова, Я.Г. Мойсюк и др. // Тезисы IY Всероссийского съезда трансплантологов, г. Москва, 9-10 ноября 2008 г.-М., 2008.-С.221.

9. Горобец, Е.С. Современные тенденции в периоперационной инфузионной терапии / Е.С. Горобец //Consilium medicum.-2001.-№6.-C.312-319.

10. Готье, C.B. Трансплантация печени в России / C.B. Готье // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2001.-№4.-С.79-80.

11. Гранов, A.M. Эмболизация селезеночной артерии при циррозе печени / A.M. Гранов, А.П. Шелухин, В.К. Рыков // Вестник хирургии.-1987.-№5.-С.23-29.

12. Демихов, В.П. Пересадка жизненно важных органов в эксперименте / В.П. Демихов.-М.: Медгиз, 1960,-259с.

13. Зубаиров, Д.М. Нарушения свертывания крови, обусловленные дефицитом витамина К и непрямыми антикоагулянтами / Д.М. Зубаиров // Казанский медицинский журнал.-1995.-№4.-С.344-346.

14. Зубаиров, Д.М.' Фибринолиз / Д.М. Зубаиров // Казанский медицинский журнал.-1994.-№4.-С.326-333.

15. Иммунологические и инфекционные проблемы переливания крови на современном этапе / С.И. Емельянов, И.Г. Бобринская, Г.Н. Писаревский и др. // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии.-1999.-№2.-С.2-11.

16. Инфицированность больных гемофилией вирусами гепатита С и В в процессе трансфузионной терапии / И.Б. Снегирева-Давыденко, О.П. Плющ, С.Н. Кузин и др. // Трансфузиология и служба крови: тезисы конф., г. Москва, 17-19 ноября 1998 г.-М., 2008.-С.14.

17. Использование препарата НовоСэвен (rFVIIa) в интра- и послеоперационном периодах у больных1 с массивными кровотечениями / И.И. Дементьева, В.А. Сандриков, М.А. Чарная и др. // Проблемы гематологии и переливания крови.-2004.-№1.-С.31-37.

18. Караваева, М.С. Клинико-патогенетическое значение нарушений клеточного звена гемостаза при вирусных гепатитах: автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 1998.-23с.

19. Колосков, A.B. Современные представления о показаниях для трансфузии эритроцитарных компонентов крови / A.B. Колосков // Гематология и трансфузиология.-2004.-№6.-С.38-42.

20. Ламбакахар, М.Г. Причины нарушений гемостаза и методы их диагностики при циррозах печени / М.Г. Ламбакахар // Петрищев, H.H. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / H.H. Петрищев, Л.П. Папаян.- СПб.: СПбГМУ, 1998.-С.30-35.

21. Леменева, Н.В. Терапия и профилактика массивной кровопотери при нейрохирургических вмешательствах у детей: автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 2008.-24с.

22. Лычев, В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / В.Г. Лычев.-2-е изд., перераб. и доп.- Н. Новгород: НГМА, 1998.-191с.

23. Новые возможности достижения гемостаза у больных с тромбоцитопениями / Е.М. Шулутко, В.М. Городецкий, Г.М. Галстян и др. // Проблемы гематологии и переливания крови.-2004.-№1.-С.43-53.

24. Операции на печени: руководство для хирургов / В.А. Вишневский, В.А. Кубышкин, A.B. Чжао, Р.З. Икрамов.- М.: Миклош, 2003.-155с.

25. Особенности анестезиологического обеспечения донорского этапа родственной трансплантации / C.B. Гаврилов, JI.A. Толмачева, И.А. Ушакова, A.B. Вабищевич // Тезисы V сессии MHO АР, г. Москва, 26 марта 2004 г.- M., 2004.-С.

26. Острая массивная кровопотеря / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко, С.А. Васильев.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-С. 164-167.

27. Папаян, Л.П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата НовоСэвен / Л.П. Папаян // Проблемы гематологии и переливания крови.-2004.-№1.-С.11-17.

28. Петрищев, H.H. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / H.H. Петрищев, Л.П. Папаян.- СПб.: СПбГМУ, 1998.-88с.

29. Различные аспекты интраоперационной аппаратной Celt Saver реинфузии аутоэритроцитов в онкологической хирургии / Е.С. Горобец, О.С. Костяк, Ю.В. Буйденок, П.И. Феоктистов // Анестезиология и реаниматология.-2004.-№2.-С.40-43.

30. Скипенко, О.Г. Хирургические аспекты донорского этапа ортотопической пересадки печени Рукопись.: Дисс. . д-ра мед. наук.- М., 1997.-43с.

31. Федичева, Н.С. > Состояние иммунной системы и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных циррозом печени с геморрагическими осложнениями Рукопись.: Дисс. канд. мед. наук.- СПб., 2001.-175с.

32. Феоктистов, П.И. Опыт лечения экстремальной кровопотери во время онкологических операций / П.И. Феоктистов, Е.С. Горобец, О.С. Костяк // Медицина критических состояний.-2004.-№6.-С.30-35.

33. Формирование группы ЦМВ-негативных доноров крови в ГНЦ РАМН / Т.А. Пашкова, Т.А. Туполева, А.А. Гуляева и др. // Трансфузиология и служба крови: тезисы конф., г. Москва, 17-19 ноября 1998 г.- М., 2008.-С.13.

34. Шахмаева, С.В. Гиперволемическая и нормоволемическая гемодилюция при операциях аортокоронарного шунтирования: автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 2005.-24с.

35. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практическоеруководство: пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули.- М.: ГЕОТАР-МЕД., 2003.-864с. *

36. A multicenter, randomized, controlled clinical trail of transfusion requirements in critical care / P.C. Hebert, G. Wells, M.A. Blajchman et al. // N. Engl. J. Med.-1999.-Vol.340.-№6.-P .409-417.

37. Abnormal platelet function and ultrastructure in fulminant hepatic failure / M.H. Rubin, M.J. Weston, G. Bullock et al. // QJM.-1977.-Vol.46.-P.339-352.

38. Acute hepatic necrosis with stupor or coma / D.J. Ritt, G. Whelan, D J. Werner et al. // Medicine.-1969.-Vol.48.-№2.-P. 151 -172.

39. An alternative method of arterial reconstruction after hepatic arterial thrombosis following lining related liver transplantation / T. Ikegami, S. Kawasaki, Y. Hashikura et al. //Transplantation.-2000.-Vol.69.-P. 1953-1955.

40. Anand, A.C. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure: An assessment of King's criteria / A.C. Anand, P. Nightingale, J.M. Neuberger // J. Hepatol.-1997.-Vol.26.-P.62.

41. Aprotinin for reducing blood loss and transfusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicentral, randomized, dauble-blind study / R.J. Porte, I.Q. Molenaar, B. Begliomini et al. // Lancet.-2000.-Vol.355.-P1303-1309.

42. Avorn, J. Hetastarch and bleeding complications after coronary artery surgery / J. Avorn, M. Patal, P. Levin // Chest.-2003.-Vol.l24.-№4.-P.1437-1442.

43. Bajzar, L. Purification and characterization of TAFI. A thrombin-activable fibrinolysis inhibitor / L. Bajzar, R. Manuel, M.E. Nesheim // J. Biol. Chem.-1995.-Vol.270.-№24.-P 14477-14484.

44. Bennett, J.S. Platelet Function / J.S. Bennett, S.J. Shattil // Hematology / eds. WJ.

45. Williams.-New York: McGraw Hill, 1990.-P. 1233-1241.j

46. Blumgart, L.H. Surgery of the liver, Biliary Tract, and Pancreas / L.H. Blumgart.2-volume set.-4 ed.- Philadelpia: Saunders, 2006.

47. Boldt, J. Fluid management of patients undergoing abdominal surgery more questions than answers / J. Boldt // Eur. J. Anaestesiol.-2006.-Vol.23.-№8.-P.613-640.

48. Boldt, J. Volume therapy in cardiac surgery: are Americans different from Europeans? / J. Boldt // J. Cardiothorac. Vase. Anesth.-2006.-Vol.20.-№l.-P.98-105.

49. Booth, B. Contribution of vascular tissue to the antiplatelet activity of sodium nitroprusside / B. Booth, H. Fung // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1998.-Vol.32.-№l.-P.129-133.

50. Borg, T. Potential antithrombotic effects of local anesthetics due to their inhibition of platelet aggregation / T. Borg, J. Modig // Acta Anaesthesiol. Scand.-1985.-Vol.29.-№7.-P.73 9-742.

51. Can advanced haemostatic parameters detect DIC more accurately in patients with cirrhosis of the liver? / C. Ho, M. Hou, H. Lin et al. // Chung. Hua Ihsueh. Chin.-1998.-№6.-P.332-340.

52. Can antiplatelet prophylaxis reduce the incidence of hepatic artery thrombosis after liver transplantation? / M. Vivarelli, G. La Brada, A. Cucchetti et al. // Liver Transpl.-2007.-Vol. 13.-P .651-654.

53. Castelino, D.J. Natural anticoagulants and the liver / DJ. Castelino, H.H. Salem //

54. J. Gastroenterol. Hepatol.-1997.-Vol.l2.-P.77-83.

55. Changes in regulating blood coagulation in hepatic resection with special references to soluble thrombomodulin and protein C / M. Shimada, T. Matsumata, T. Kamakura et al. // J. Am. Coll. Surg.-1994.-Vol. 178.-№l.-P.65-68.

56. Clavien, PA Sinusoidal endothelial cell injury during hepatic preservation and reperfiision / PA Clavien // Hepatology.-1998.-Vol28.-№2.-P281-285.

57. Coagulation and fibrinolytic parameters in patients undergoing total hip replacement Influence of the anesthesia technique / R. Donadoni, G. Baele, J. Devulder et al. // Acta Anaesthesiol. Scand.-1989.-Vol33.-№7.-P.588-592.

58. Coagulation factor V and VIIW ratio as predictors of outcome in paracetamol induced fulminant hepatic failure: Relation to other progpostic indicators / LM Pereira, P.G. Langley, KJVL Hayllar et al // Gut-1992.-VoL33.-№l.-P.98-102.

59. Cure of hemophilia A by orthotopic liver transplantation / A Gibas, J.L. Dienstag, AL Schäfer et aL // Gasùoœterology.-1988.-VoL95.-№l.-P.192-194.

60. D'Ambra, M Perioperative epoetin alfa reduces transfusion requirements in coronary artery bypass graft surgety/M. D'Ambra//Semin Hemalol.-1996.-Vol.33.-Suppl2.-P.73-74.

61. Davie, EW. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting / E.W. Davie, O.D. Ratnoff// Science-1964.-VoL145.-P. 1310-1312.

62. Demographics of antiasialoglycoprotein receptor autoantibodeies in autoimmune hepatitis / U. Treichel, BM McFarlane, T. Sekuetal. //Gastt»enterology.-1994.-Vol.l07.-P.799-804.

63. Desmopressin and bleeding time in patients with cirrhosis / A.K. Burroughs, K Matthews, M Qadiri et al. //Br. Med. J.-1985.-Vol291 .-P.1377-1381.

64. Dietrich, H-J. Recent developments in European Colloid Solutions / HJ. Dietrich // J. Trauma-2003-Vol.54.-S26-S30.

65. Eifect of volatile anesthetics and nitrous oxide-fentanyl anaesthesia on bleeding time / P. Fyman, L. Triner, H Schranz et aL //Br. J. Anaesth-1984.-VoL56.-№l l.-P.l 197-1200.

66. Emergency liver transplantation for acute liver failure: Evaluation of London and Clichy criteria / A Pauwels,N. Mostefa-Kara, C. Florent et aL //J. HepatoL-1993.-VoL17.-№l.-P.124-127.

67. Endogenous heparirvlike substances significantly impair coagulation in patients undergoing orthotopic liver transplantation / S.C. Kettner, C. Gonano, F. Seebxh et al. // Anesth. Analg.-1998.-Vol.86.-№4.-P.691-695.

68. Evolution of liver transplantation / TE. Starzl, S. Iwatsuki, DJH. Van Thiel et al. // Hepatology-1982-Vol2.-№5.-P.614-636.

69. Factors affecting survival after orthotopic liver transplantation in infants / T.V. Cacciarelli, C.O Esquivel, DE Moore et aL // TransplantatiQn.-1997.-VoL64.-P242-248.

70. George,! The clinical importance of acquired abnormalities of platelet function / J. George, S. Shattil // N. EngL J. Med-1991 .-Vol.324.-№ 1-P27-39.

71. Gibbs, N. The effect of anesthetic agents on platelet function / N. Gibbs // Anaesth. Intensive. Care-1991.-VoL19.-№4-P.495-505.

72. Hedner, U. Recombinant activated factor VII as a universal haemostatic agent / U. Hedner // Blood. Coagul. Fibrinolysis.-1998.-Vol.9.-Suppl.l .-S.147-S.152.

73. Hematocrit value on intensive care unit enby influences the frequency of Q-wave myocardial infarction after coronary arteiy bypass grafting /B.D. Spiess,C.Ley, S.C.Bodyetal.//J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-199 g. VoLl 16.-№3.-P.460-467.

74. Hemostasis in liver transplantation / RJ. Porte, EAR Knot, FA. Bontempo et al. //Gastroenterology.1989.-Vol.97.-№2.-P.488-501.

75. Hemostasis unbalance in Pugh-scored liver" chirrosis: Characteristic changes ofplasma levels of protein C versus protein S / M De Caterina, G. Tarantino, C. Farina et al. // Haemostasis.-l993.-Vol23.-№4.-p.229--235.

76. Hepatic artery throbosis after pediatric liver transplantation: a medical or surgical event? / y Mazzaferro, CJ. Esquivel, L. Makowka et al. // Transplantation-1989.-Vol.47.-№6.-P.971-977.

77. Hepatic artery thrombosis in pediatric liver transplantation / K.C. Tan, T. YanDza, B. deHamptinne et al.//J. Pediatr. Surg.-1988.-VoL23.-№10.-P.927-930.

78. Hiippala, S. Raplacement of massive blood loss / S. Hiippala // Vox. Sang.-1998.-Vol.74.-Suppl2.-P399-407.

79. Hoffinan,M A cell-based model of hemostasis / M. Hoffinan, DM Monroe // Thromb. Haemost-2001.-Vol.85.-P.958-965.

80. IgA anaphylactic transfusion reactions / S.G. Sandler, D. Mallory, D. Malamut et al. // Transfus. Med. Rev.-1995.-VoL9.-P.l-8.

81. Increase fibrin/fibrinogen degradation products without increase of plasmin-2-plasmin inhibitor complex after hepatectomy for hepatocellular carcinoma / S. Takeda, H Katoh, A Takaki et al. // Thromb. Res.1990.-Vol.557.-№2.-P289-300.

82. Increased ascitic level of hyalurohan in liver cirrhosis / KJNL Lai, C.C. Szeto, C.W. Lam et aL // J. lab. CliaMedicine.-1998.-VoL131.-R4.-P354-359.

83. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients / J. Ortiz, M.C. Vila, Y. Soriano et al. //Hepatology.-1999.-Vol.29.-№4.-P.1064-1069.

84. Intraoprtative blood transfusion requirements and deficient hemostassis in highly alloimmunized patients undergoing liver transplantation / I.R. Marino, T. Weber, C.O. Esquirel et al. //TransplantProc.-1988.-Vol.l0.-P.1087-1090.

85. Kang, Y. Anesthesia for liver transplantation / Y. Kang // Anesthiol. Clin. North. Am.-1989.-Vol.7.-№4.-P.551-553.

86. Kang, Y. Coagulation and liver transplantation / Y. Kang // Transplant. Proc.-1993.-Vol.25.-№2.-P.2001-2005.

87. Kaushansky, K. , Thrombopoietin / K. Kaushansky // N. Engl. J. Med.-1998.-Vol.339.-P.746-754.

88. Kehlet, H. Modification of responses to surgery by neural blockade: Clinical implications / H. Kehlet // Clinical Anesthesia and Management of Pain / eds. M. Cousins, P. Bridenbaugh.-3 ed.-Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998.-P.129.

89. Langley, P.G. Increased factor VIII complex in fulminant hepatic failure / P.G. Langley, R.D. Hughes, R. Williams // Thromb. Haemost.-1985.-Vol.54.-№3.-P.693-696.

90. Larsson, S.A. Hemophilia in Sweden: Studies on demography of hemophilia and surgery in hemophilia and von Willebrand's disease / S.A. Larsson // Acta Med. Scand.-1998.-Vol.684.-№l .-P. 1 -8.

91. Lisnan, T. Antiplatelet medication after liver transplantation: does if affect outcome? / T. Lisnan, R.J. Porte // Liver Transpl.-2007.-Vol. 13.-P.644-646.

92. Liu, C.M. Requirements for transfusion and postoperative outcomes in orthotopic liver transplantation: A meta-analysis on aprotinin / C-M. Liu, J. Chen, X-H. Wang // World J. GastroenteroI.-2008.-Vol.l4.-№9.-P. 1425-1429.

93. MacDougall, B.R. H2-receptor antagonists and antacids in the prevention of acute gastrointestinal haemorrhage in fulminant hepatic failure: Two controlled trials / B.R. MacDougall, R.J. Bailey, R. Williams // Lancet.-1977.-Vol.l.-P.617-619.

94. MacFarlane, R.G. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism and its function as a biochemical amplifier / R.G. MacFarlane // Nature.-1964.-Vol.202.-P.49sl 499.

95. Mammen, E.F. Coagulation abnormalities in liver disease /E.F. Mammen // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-1992.-Vol.6.-P.1247-1257.

96. McFarland, J.G. Perioperative Blood Transfusions.Indications and Options / J.G. McFarland // Chest.-1999.-Vol. 115 .-№5 .-P. 113-126.

97. McKenna, R. Abnormal coagulation in the postoperative period contributing to excessive bleeding / R. McKenna // Med. Clin. North Am.-2001.-Vol.85.-№5.-P.l-32.

98. McKenzie, F. Effect of sodium pentobarbital anesthesia on platelet behaviour in vitro and in vivo / F. McKenzie, E. Svensjo, K. Arfors // Microvasc. Res.-1972.-Vol.4.-№l.-P.42-50. ,

99. Monk, T. Improving the outcome of acute normovolemic hemodilution with epoetin alfa / T. Monk // Semin. Hematol.-1996.-Vol.33.-Suppl2.-P.49-50.

100. Multivariate analysis of prognostic factors in fulminant hepatitis B / J. Bernuau, A. Goudeau, T. Poynard et al. // Hepatology.-1986.-Vol.6.-№4.-P.648-651.

101. Munoz, S.J. Prothrombin time in fulminant hepatic failure / S.J. Munoz // Gastroenterology.-1991 ,-Vol. 100.-№5.-Pt. 1 -P. 1480-1481.

102. Neuraxial anesthesia and coagulation. Consensus statement // Report from American Society of Regional Anesthesia Consensus Conference, Chicago, IL, May 2-3, 1998.- Chicago, 1998.-P.346.

103. Orthotopic liver transplantation totally corrects factor IX deficiency in hemophilia B / R.M. Merion, R.E. Delius, D.A. Campbell et al. // Surgery.-1988.-Vol.l04.-№5.-P.929-931.

104. Osterud, B. Activation of factor IX by the reaction product of tissue factor and factor VII: additional pathway for initiating blood coagulation / B. Osterud, S.I. Rapaport // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1977.-Vol.74.-P.5260-5264.

105. Outcome of orthotopic liver transplantation in patients with hemophilia / F.H. Gordon, P.K. Mistry, C.A. Sabin et al. // Gut.-1998.-Vol.42.-№5.-P.744-749.

106. Overview of hemostasis. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Partice / W.R. Colman, V.J. Marder, E.W. Salzman et al.-3rd.ed.-Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994.-P.3-18.

107. Paterson, D.L. Invasive aspergillosis in transplant recipients / D.L. Paterson, N. Singh // Medicine(Baltimore).-1999.-Vol.78.-№2.-P. 123-138.

108. Peck-Radosavljevic, M. Thrombopoietin induces rapid resolution of thrombocytopenia after orthotopic liver transplantation through increased platelet production / M. Peck-Radosavljevic, M. Wichlas // Blood.-2000.-Vol.95.-P.795-801.

109. Pereira, S.P. The management of abnormalities of hemostasis in acute liver failure / S.P. Pereira, P.G. Langley, R. Williams // Semin. Liver Dis.-1996.-Vol.l6.-№4.-P.403-414.

110. Platelet aggregation is impaired during anesthesia with sevoflurane but not with isoflurane / H. Hirakata, K. Nakamura, S. Sai et al. // Can. J. Anaesth.-1997.-Vol.44.-№11.-P.l 157-1164.

111. Platelet function in fulminant hepatic failure and effect of charcoal haemoperfusion / MJ. Weston, P.G. Langley, M.H. Rubin et al. // Gut.-1977.-Vol.18.- №11.-P.897-902.

112. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock / M.M. Parker, J.H. Shelhamer, S.L. Bacharach et al. // Ann. Intern. Med.-1984.-Vol.l00.-№4.-P.483-490.

113. Propofol does not affect platelet aggregation / H. Turkan, A. Suer, C. Beyan et al. // Eur. J. Anaesthesiol.-1996.-Vol.l3.-№4.-P.408-409.I

114. Protein C, an antithrombotic protein, is reduced in hospitalized patients with intravascular coagulation / J.H. Griffin, D.F. Mosher, T.S. Zimmerman et al. // Blood.-1982.-Vol.60.-№ 1 .-P.261 -264.

115. Quick correction of hemostasis in twopatients with fulminant liver falure undergoing liver transplantation by recombinant activated factor VII / P. Kalicinski, A. Kalicinski, T. Drewniak et al. // Transplant. Proc.-1999.-Vol.31.-№.l-2.-P-378-379.

116. Ramsay, M.A. Intravascular thrombosis and thromboembolism during liver transplantation: antifibrinolytic therapy implicated? / M.A. Ramsay, H.B. Randall, E.C. Burton // Liver Transpl.-2004.-Vol.l0.-P.310-314.

117. Recombinant factor Vila corrects prothrombin time in cirrhotic patients: preliminary study / D.E. Bernstein, L. Jeffers, E. Erhartsen et al // Gastroenterology.-1997,-Vol.l 13.-№6.-P.1930-1937.

118. Reduced expression of thrombopoetin is involved in thrombocytopenia in human and rat liver cirrhosis / T. Ishikawa, T. Ischida, Y. Matsuda et al. // J. Gastroenterol. Hepatol.-1998.-Vol. 13 .-Pt.9.-P.907-913.

119. Reduced transfusion requirements by recombinant factor Vila in orthotopic liver transplantation / H.G. Hendriks, K. Meijer, J.T. de Wolf et al. // Transplantation.-2002.-Vol.71.-P.402-405.

120. Regulation of hepatic thrombopoetin production by portal hemodynamics in liver cirrhosis / S. Sezai, K. Kamisaka, F. Ikegami et al. // Am. J. Gastroenterol.-1998.-Vol.93.-Pt.l.-P.80-82.

121. Risk factors for invasive fungal infections complicating orthotopic liver transplantation / LA. Collins, M.H. Samore, M.S. Roberts et al. // J. Infect. Dis.-1994.-Vol.l70.-№3.-P.644-652.

122. Role of extradural and of general anesthesia in fibrinolysis and coagulation after total hip replacement / J. Modig, T. Borg, L. Bagge et al. // Br. J. Anaesth.-1983.-Vol.55.-№7.-P.625-629.

123. Salvemini, D. Nitric oxide-mediated cyclooxygenase activation. A key event in the antiplatelet effects of nitrovasodilators / D. Salvemini, M. Currie, V. Mollace // J. Clin. Invest.-1996.-Vol.97.-№l 1.-P.2562-2568.

124. Schäfer, A. Inhibition of platelet function by organic nitrate vasodilators / A. Schafer, R. Alexander, R. Handin // Blood.-1980.-Vol.55.-№4.-P.649-654.

125. The effect of inhaled anesthetics on the platelet aggregation and the ligand-binding affinity of the platelet thromboxane A2 receptor / H. Hirakata, F. Ushikubi, S. Narumiya et al. // Anesth. Analg.-1995.-Vol.81.-№l.-P.l 14-118.

126. The impact of operative bleeding on outcome in transplantation of the liver / E. Mor, L. Jennings, T.A. Gonwa et al. // Surg. Gynecol. Obstet.-1993.-Vol.l76.-№3.-P.219-227.

127. Thrombocytopenia in liver transplantation recipients. Predictors impact on fungal infections, and role of endogenous thrombopoietin / F.Y. Chang, N. Singh, T. Gayowski et al. // Transplantation.-2002.-Vol.69.-P.70-75.

128. Transfusion-transmitted babesiosis in Washington State: first reported case caused by a WAl-type parasite / B.L. Herwaldt, A.M. Kjemtrup, P.A. Conrad et al. // J. Infect. Dis.-1997.-Vol.175.-P. 1259-1262.

129. Trey, C. The management of fulminant hepatic, failure / C. Trey, C.S. Davidson //

130. Progress in Liver Disease / eds. H. Popper, F. Shaffner.-New York, Grune & Stratton, 1970.-P.282.

131. Trombopoietin levels in patients with cirrhosis before and after orthotopic liver transplantation / T.G. 3rd Martin, K.A. Somberg, Y.G. Meng et al. // Ann. Inter. Med.-1997.-Vol. 127.-№4.-P.285-288.

132. Ueda, I. The effects of volatile general anesthetics on adenosine diphosphate-induced platelet aggregation /1. Ueda // Anesthesiology.-1971.-Vol.34.-№5.-P.405-408.

133. Urgent revascularization of liver allograft after hepatic artery thrombosis I A.D. Pinna, C.V. Smith, H. Furukawa et al. // Transplantation.-1996.-Vol.62.-P.1584-1587.

134. Vascular complications in aseries of 300 orthotopic liver transplantations / F. Sanchez-Bueno, Q. Hernadeez, P. Ramirez et al. // Transplant. Proc.-1999.-Vol.31.-P.2409-2412.

135. Vincent, J-L. Platelet function in sepsis / J-L. Vincent, A. Yagushi, O. Pradier // Critical Care Medicine.-2002.-Vol.30.-Suppl.5.-P.313-317.

136. Visceral leishmaniasis after cardiac surgery / D. Cummins, S. Amin, O. Halil et al. //Arch. Dis. Child.-1995.-Vol.72.-P.235-236.