Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Изменение поведения и функции нейрогормональных систем у обезьян при действии эмоционально-стрессорных раздражителей, алкоголя и их комбинации

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

На правах рукописи

ВОЙТ

Ирина Степановна

ИЗМЕНЕНИЕ ПОВЕДЕНИЯ И ФУНКЦИИ НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫХ СИСТЕМ У ОБЕЗЬЯН ПРИ ДЕЙСТВИИ ЭМОЦИОНАЛЬНО-СТРЕССОРНЫХ РАЗДРАЖИТЕЛЕЙ, АЛКОГОЛЯ И ИХ КОМБИНАЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Г"

Ленинград

1991

;

/

/

Работа выполнена е Научно-исследовательском ордена Трудового Красного Знамени институте экспериментальной патологии и терапии АМН СССР, г.Сухуми

Научный руководитель

доктор медицинских наук В.Г.Старцев

Официальные оппонент ы-член-корреспондент АМН СССР, профессор И.С.Заводская доктор медицинских наук, профессор Г.С.Степанов,

Ведущая организация: Военно-медицинская ордена Ленина Краснознаменная академия им.С.М.Кирова.

нии специализированного совета Д.001.23.03 при ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте экспериментальной медицины АМН СССР по адресу:197022,Ленинград, Кировский проспект,69/71.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИЭМ АМН СССР по адресу: 197022, Ленинград, ул.Академика И.П.Павлова,12.

Защита

Автореферат

г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат биологических наук

Р.П.Кучеренко

Актуальность проблемы. Исследование общих и частных закономерностей развития эмоционального стресса (ЭС) имеет особую значимость для современной биологии и медицины, поскольку решение этой проблемы позволит раскрыть патогенетические механизмы ассоциированных с ЗС нервно-психических заболеваний и на этой основе разработать эффективные способы их профилактики и коррекции.

Показано, что возникающие в условиях ЭС изменения функций ВНД и поведения являются интегративным проявлением сложной перестройки процессов нейромедиации, биосинтеза и метаболизма медиаторов и гормонов, в том числе и нейропептидов (Мухин,19Э0; Majewska,1987; De Wied,1988; Winston et al.,1989]. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в раскрытии нейрогормональных механизмов ЭС [Шаляпина1,1986; Пшенникова, 1987; Хайдарлиу,1987,1989; Филаретов с соавт.,1990; Axelrod,Reisine, 1984], остается до конца невыясненным характер функционального взаи-

*

модействия стресс-реапизующих и стресс-лимитирующих систем организма, а также значение особенностей нейрогормонального дисбаланса в развитии стресс-индуцированных нарушений эмоциональной сферы и поведения. Решение этих вопросов может быть достигнуто в результате комплексного исследования динамики поведенческих проявлений ЭС и параметров функционирования системы биогенных аминов, опиоидной, гипоталамо-ги-пофизарно-адренокортикальной (ГГАКС), гипоталамо-гипофизарно-гонада-льной (ГГГС) и других регуляторных систем, изменение активности которых составляет основу развития стресс-реакции в ее адаптивной или, напротив, патологической направленности.

Важное место в изучении нейрогормональных механизмов адаптации отводится выяснению роли различных факторов, способствующих повышению устойчивости к действию стрессорных раздражителей или приводящих к усилению процессов психической дезадаптации. 8 ряде исследований показано стресс-протективное действие алкоголя [Levenson et al.,1980; Kuriyama et al.,1983; Baum-Baicker,1985; Pohoresky,1987], однако имеются данные, что введение этанола не только не устраняет психопатологические проявления ЭС, но и усугубляет их [Nathan et al.1970;WiIson, Abrams,1977; Holroyd,1978; Rohsenow,1982; Schwarz et al.,1982; Tryer,

1

Curtis, 1984].Следовательно, вопрос об изменении устойчивости к ЭС под влиянием алкоголя остается до сих пор нерешенным. Учитывая тот факт, что этанол обладает выраженной способностью модифицировать деятельность системы биогенных аминов, опиоидов, ГГАКС и ГГГС [Анохина,1975-1987;Van Thiel D.H.,1983; Van Ree J.И.,1986; Vogel W.U. et'al. , 1986], представляет особый интерес выяснение взаимосвязи ЭС и алкогольной интоксикации (АИ) не только в поведенческом, но и нейрогормональном аспекте. При этом наиболее адекватным является разработка и изучение различных моделей ЭС и АН в опытах на обезьянах вследствие наличия сложной организации пресоциальных форм поведения и сходства функции нейроэндокринной системы у этих животных с человеком.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось сравнительное изучение поведенческих и нейрогормонапьных проявлений острых и » повторных эмоционально-стрессорных состояний у интактных и подвергнутых острой и хронической алкоголизации обезьян.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. разработать этопогические методики изучения индивидуального и внутривидового поведения у самцов макаков резусов и павианов гамадрилов для оценки и анализа развития ЭС и АИ.

2. Провести сравнительный анализ динамики изменения показателей индивидуального и внутривидового поведения двух видов обезьян в условиях острого ЭС и однократного введения этанола.

3. Выяснить характер изменения функции системы'биогенных аминов, опиоидных пептидов, ГГАКС и ГГГС при остром ЭС и однократном введении этанола у самцов макаков резусов и павианов гамадрилов.

4. Изучить особенности поведенческих и нейрогормонапьных проявлений острого ЭС у 2-х видов обезьян под влиянием алкоголя: при однократном введении этанола до начала действия стрессорного раздражителя и непосредственно после его окончания.

5. Выявить корреляционные взаимоотношения поведенческих и нейрогормонапьных показателей, а также характер функционального взаимодействия исследуемых нейрогормонапьных систем у обезьян при стрессе,

введении этанопа и их комбинации.

6. Изучить динамику изменения поведенческих и нейрогормональных показателей в условиях повторного ЭС и хронической алкоголизации, а также выявить особенности развития нарушений поведения и перестройки нейрогормонального баланса при повторном ЭС у хронически алкоголизи-рованных обезьян.

Научная новизна. Впервые на основе разработанных и унифицированных методов анализа индивидуального и внутривидового поведения обезьян изучена динамика поведенческих проявлений ЭС и АИ у самцов павианов гамадрилов и макаков резусов, получена детальная характеристика этологических профилей этих состояний и выявлен характер стресс-инду-цированных нарушений поведения под влиянием этанола.

Впервые в опытах на обезьянах установлены корреляционные взаимоотношения поведенческих и нейрогормональных параметров развития ЭС и АИ и показано сходство нейроэндокринных механизмов этих состояний.характеризующихся дефицитом поведения, что проявилось в снижении уровней психической и двигательной активности животных.

Приоритетными являются данные, свидетельствующие об усугубляющем влиянии этанопа на поведенческие и нейрогормонапьные проявления острого и повторного ЭС у обезьян, а также результаты, указывающие на значимость видовых особенностей и иерархического статуса приматов в устойчивости к действию стрессорных раздражителей и алкоголя.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные раскрывают сложный характер функциональных взаимоотношений ведущих нейрогормональных систем в динамике развития стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния. Особую важность в этом аспекте имеют результаты исследований моделей ЭС и АИ, указывающие на взаимосвязь изменений поведенческих показатепей с динамикой" содержания гормонов и медиаторов в крови. При этом выявлена корреляция между интенсивностью нарушений поведения обезьян и выраженностью перестроек нейрогормонального баланса.

Важными для выяснения механизмов устойчивости к ЭС являются данные о зависимости степени выраженности ответных реакций от вида и иерар-

хического статуса обезьян. Показано, что у доминантных и самых низкоранговых особей под действием стрессорных раздражителей регистрируется наибольшая дезинтеграция индивидуального и внутривидового поведения с максимальной выраженностью нейрогормонального дисбаланса.

Для объяснения установленного феномена усиления поведенческих проявлений стресса под действием алкоголя особое значение имеют данные, указывающие на однонаправленность нейрогормональных сдвигов при ЭС и АИ, и увеличение выраженности изменений функций ведущих нейрогормональных систем в условиях сочетанного действия стрессорных раздражителей и этанола. Обнаруженный, наряду с этим, дезадаптирующий эффект хронического введения алкоголя на поведенческие и нейрогормональные проявления повторного ЭС у обезьян свидетельствует о недопустимости использования этанола в качестве адаптогена в условиях действия интенсивных стрессорных раздражителей.

Данные по детальной характеристике этологических показателей, функций системы биогенных аминов, олиоидных пептидов, ГГАКС и ГГГС у обезьян при ЭС, введении алкоголя и их комбинации являются экспериментальной основой для проведения дальнейших исследований по изучению биологических основ патологии поведения приматов и имеют важное значение для разработки комплекса мер ло профилактике и коррекции эмоци-онально-стрессорных состояний и АИ.

Разработанные этологические методики внедрены в НИР лаборатории психофармакологии НИИЭПиТ АМН СССР, НИИ Фармакологии АМН СССР и НИИ Токсикологии МЗ СССР и могут Быть использованы в различных областях медицинской приматологии для оценки психоэмоциональной реактивности обезьян и эффектов действия психотропных препаратов,

Результаты диссертационной работы вошли в книги "Психофармакология эмоционального стресса у обезьян" (1989) и "Этологический атлас психофармакологических исследований на павианах гамадрилах" (1990).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В условиях действия интенсивных стрессорных раздражителей у обезьян формируется депрессивно-подобное состояние с выраженным дефицитом поведения, развитие которого коррелирует с резким выбросом био-

4

генных аминов, опиоидов, активацией ГГАКС и угнетением функции ГГГС. Устойчивость к ЭС зависит от вида и социального статуса обезьян: более выраженные изменения поведенческих и нейрогормонапьных проявлений ЭС выявлены у павианов гамадрилов,по сравнению с макаками резусами и, независимо от вида животных, у доминантных и низкоранговых особей.

2. Под влиянием повторных стрессорных раздражителей, наносимых с интервалом между отдельными воздействиями в одни сутки,у обезьян развивается транзиторные сдвиги поведения и функции нейрогормонапьных систем, имеющие адаптивную направленность, что выражается в постепенном уменьшении депрессивно-подобных проявлений и угашении ответных реакций со стороны систем биогенных аминов, опиоидных пептидов, ГГАКС и ГГГС.

3. Однократное введение этанола может рассматриваться в качестве стрессорного фактора, поскольку вызывает сходную с ЭС перестройку не-йрогормонального баланса, степень выраженности которой зависит от дозы этанола.

4. Хроническая алкоголизация обезьян приводит к изменению их поведенческого профиля, характеризующегося существенным возрастанием уровня внутривидовой агрессии и подавлением двигательной активности, чему соответствует уменьшение базальных величин содержания медиаторов и гормонов в крови и снижение резервных возможностей функции ГГАКС и ГГГС.

5. Однократное и длительное введение этанола оказывает у обезьян дезадаптирующий эффект при действии интенсивных стрессорных раздражителей, приводя к усугублении стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния и развитию выраженного нейрогормонального дисбаланса.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на: Республиканской научной конференции молодых медиков Грузии (Тбилиси,1986): семинаре молодых ученых Абхазии (Пицунда,1907); Всесоюзной научной конференции "Вопросы медицинской приматологии. Наиболее перспективное использование обезьян в медицине и биологии" (Сухуми,.! 9в7); меж лабораторной научной конференции НИИЭЛиТ АМН СССР (Сухуми,1989,1991 ).

Структура и обьем диссертации. Диссертация' изложена на 273 стра-

5

ницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, общего'заключения,выводов и списка использованной литературы (199 источников на русском и 244 на иностранных языках). Работа иллюстрирована 59 таблицами и 34 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено на 40 интактных половозрелых самцах павианах гамадрилах весом 27-32 кг в возрасте 8-t2 лет и 40 половозрелых самцах макаках резусах весом 8-10 кг в возрасте S-12 лет.Все обезьяны были разделены на экспериментальные группы по 5 животных в каждой, содержались в общих жилых клетках питомника и находились на стандартном рационе литания.

Острый и повторный эмоциональный стресс воспроизводился посредством иммобилизации ненаркотизированных обезьян в горизонтальном положении на спине в течение 2-х или 5-ти часов на специальных лаже-ментах с помощью системы фиксации, исключающей повреждение кожных покровов. Модели острой АИ различной степени тяжести были получены путем внутривенного или внутрижелудочного введения водного раствора этанола соответственно ЗЗХ и 40« в дозах от 0,2 до 4,0 г/кг. Моделирование хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) проводилось с помощью полупринудительной алкоголизации путем дачи 5 самцам макакам резусам в качестве единственного источника жидкости непрерывно на протяжении 3-х лет 15* раствора этанола.

Проведены следующие серии экспериментов: 1) 2-х-часовая иммобилизация интактных павианов гамадрилов и макаков резусов; 2) однократное введение 33% раствора этанола (в/в) в дозах 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 г/кг и 40Х раствора этанола (в/ж) в дозах 0,2,- 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 г/кг павианам гамадрилам и макакам резусам; 3) 2-х-часовая иммобилизация на фоне предварительного введения этанола в дозе 0,5 г/кг павианам гамадрилам и в дозе 1,0 г/кг макакам резусам; 4) 2-х-часовея иммоби1-лизация обезьян с однократным введением этанола в тех же дозах сразу после окончания иммобилизации;5) хроническая алкоголизация макаков

6

резусов с проведением функциональных проб с АКТП-г», чХГ, и острым стрессорным воздействием через 3, 12, 24 и 36 месяцев от начала алкоголизации; 6) цикл 10-ти повторных 5-часовых иммобилизаций с интервалом между воздействиями в сутки интактных макаков резусов; 7) аналогичный цикл стрессорных воздействий на хронически алкоголизированных макаках резусах. Во всех сериях экспериментов были проведены контрольные опыты на интактиых обезьянах того же вида и возраста.

Регистрация этологических показателей индивидуального и социального поведения павианов гамадрилов и макаков резусов в различных экспериментальных условиях производилась с помощью адаптированных нами классических этологических [АИ;тапп ¿.,1974] и специально разработанных методов с учетом качественного разнообразия репертуара поведения данных видов обезьян, включающего 68 поведенческих лат-гернов. Выделение категорий и мотивационных сфер, отражающих формирование различных функциональных систем поведения, позволило осуществлять регистрацию и анализ следующих форм индивидуального поведения приматов: локомоции, статичного, исследовательского, комфортного (аутогруминг.почесывание, отряхивание), пищевого, полового, манипуляционной и смещенной активности, ;сна, стереотипии, а также форм, относящихся к категории социального поведения: агонистического-(угроза, агрессия, защита), переадресованной активности, избегания и аффилиативного (дружелюбного) дистантного и контактного поведения. Для регистрации этологических показателей при экспериментальной работе с группой обезьян использовался частотно-временной метод, представляющий собой квантование поведенческого потока, то есть фиксацию возникновения, продолжительности и окончания каждого элемента поведения.Для выяснения иерархии доминантных рангов и выявления социальных связей между особями в группе применялись корреляционные матрицы ^оПу, 1969], позволяющие фиксировать одновременно частоту и направленность взаимодействия обезьян. Оценка психической активности производилась с помощью системы индексов, отражающих состояния физиологической нормы, возбуждения, угнетения и нарушения функций ЦНС.

В опытах с 2-х-часоеой иммобилизацией, однократным введением ал-

коголя и их комбинированным действием кровь для определения содержания гормонов и нейромедиаторов забирали из локтевой вены в количестве 5-е мл по схеме: до начала действия стрессорных раздражителей и/или ведения алкоголя,а также через 2,6,24,48 и 72 ч от начала воздействия. При хронической алкогольной интоксикации образцы крови у экспериментальных и контрольных групп забирали через 1,2,3,12,24 и 36 месяцев от начала спаивания обезьян. В условиях повторного ЭС у интактных и хронически апкогопизированных животных забор крови осуществляли до и после окончания 1-й,5-й,7-й,9-й и 10-й иммобилизации, а также в периоде последействия - в 1-е, 3-й и 7-е сутки.

Концентрацию кортизола в плазме крови определяли методом конкурентного связывания с белком [Nugent.Mayes,1966], тестостерона - прямым радиоиммунологическим методом [Гончаров с соавт. , 1977], и tf-эндор-финов - радиоиммунологическим методом с использованием антисывороток, полученных в лаборатории биохимии ВНЦПЗ АМН СССР [Дмитриев с соавт., 1982]. Содержание биогенных аминов (дофамина и серотонина) в крови измеряли по методу Б.М.Когана и Н.В.Нечаева (1979).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных статистических программ с применением t-критерия Стьюдента на ЭВМ IBM AT.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Поведенческие и нейрогормональные проявления острого эмоционального стресса у обезьян Анализ поведенческих проявлений острого ЭС у павианов гамадрилов позволил установить, что под действием 2-х-часовой иммобилизации развивается реактивное депрессивно-подобное состояние, характеризующееся дефицитом поведения, сужением спектра эмоционально-позитивных реакций и выраженной психической заторможенностью.Отмечалось снижение реакции на внешние раздражители, подавление исследовательской активности, угнетение комфортного и агонистического поведения. При этом происходило нарастание частоты и продолжительности элементов аффилиативного поведения и сохранялась система иерархии доминантных рангов. Указанные

8

сдвиги прослеживались на протяжении 4-6-ти часов. У макаков резусов в этих условиях,в отличие от павианов, отмечалось кратковременное и менее выраженное угнетение процессов психической активности и локомоторных функций с нормализацией показателей индивидуального и внутривидового поведения через 6 ч от начала стрессорных воздействий.

Более выраженному угнетению психической и двигательной активности у павианов гамадрилов соответствуют и Более значительны^ сдвиги ней-рогормомапьного баланса.Так, наибольший прирост концентрации кортизона (на 124*,р<0,001) в крови у павианов регистрировался через 6 ч от начала воздействия.тогда как у макаков резусов максимальной повышение гормона (на 47*,р<0,02) отмечалось через 2 ч, а через 5 ч от начала иммобилизации его уровень достоверно не отличался от исходных величин. Угнетение гормональной функции семенников у павианов было более выраженным и продолжительным: содержание тестостерона через 2, 6 и 24 ч снижалось соответственно на 48* (р<0,05), 62« (р<0,001) и 23%, в то время как у макаков статистически достоверное падение уровня, тестостерона (на 52», р<0,01) отмечалось только через 6 ч от начала иммобилизации. Динамика изменения концентрации биогенных аминов в крови при ЭС имела сходный характер у обоих видов обезьян существенный прирост уровня дофамина (ДА) регистрировался через 2 ч и составлял в обоих случаях 87» при р<0,002 и р<0,001; содержание серотонина (5-ОТ) достигало максимальных значений через 48 ч от начала воздействия и превышало исходные величины на 221* (р<0,05) у павианов и 54% (р<0,01) у макаков. Максимальный прирост концентрации (Л- и ^-эндорфинов у павианов гамадрилов регистрировался через 6 ч от начала воздействия и составлял 111Х (р<0,0001) и 60* (р<0,05), л у макаков резусов величины прироста этих соединений были равны соответственно - 99* и ЭЗ .

Корреляционный анализ этологических и мейрогормонапьных показ:гелей выявил тесные коррелятивные связи между особенностями поведенческих проявлений стресса и динамикой изменения концентрации стероидных гормонов и эндорфинов в крови. Так, высокодостоверная отрицательная корреляция обнаружена у павианов между локомоцией и содержанием кортизона (г=-0,93, р<0,01), локомоцией и уровнем и д'-эндорфина (г=

9

-0,61,р<0,05; г=-0,50, р<0,05), а также между агрессивным поведением и кортизоном (г=-0,96,р<0,01 ). Уровень тестостерона положительно коррелировал с двигательной активностью (г=0,90, р>0,01),а аффилиативное поведение имело прямую коррелятивную связь с концентрацией о- и ^ -эндорфинов (г=0,В5,р<0,05; г=0,57,р<0,05) и уровнем кортизона (г=0,93, р<0,01).У макаков выявлена положительная корреляция между ДА и после довательским поведением (г=0,89,р<0,02 ) и отрицательная - локомоцией (г=-0,61,р<0,05 ) ,а также отрицательная связь между аффилиативной сферой и концентрацией тестостерона (г=-0,94,р<0,01).

При сопоставлении изменений поведенческих и нейрогормональных показателей в условиях ЭС у обезьян с различным социальным статусом установлено, что у особей с диаметрально противоположным иерархическим статусом (у доминантных и ниэкоранговых самцов), несмотря на различия между ними в исходном психоэмоциональном состоянии и уровне медиаторов и гормонов в крови имеет место большая дезинтеграция индивидуального и внутривидового поведения с максимальным повышением уровней ДА, 5-ОТ, Я- и ¡(-эндорфинов, кортизопа в крови и более значительным подавлением секреции тестостерона.Полученные результаты находятся в соответствии с положением 81ек1тз еЬ а!.(1986) о том, что как высокий, так и низкий иерархический статус обезьян является фактором риска в развитии заболеваний психогенной природы, а также дополняют представления о зависимости между социальным рангом животного и особенностью стрессорной реакции ГГАКС [ЕЬегЬагъ,Кеуегп1,1979;Ра1е1дЪ еЬ а1.,1984; 54есИз et а1.,1935] данными, указывающими на четкую взаимосвязь иерархического статуса с характером ответных реакций системы Биогенных аминов, опиоидных пептидов и ГГГС. Сравнительная оценка выраженности депрессивно-подобных состояний у обезьян в зависимости от вида и социального ранга, наряду с анализом перестроек функциональных взаимоотношений исследуемых нейрогормональных систем,позволяет заключить, что, помимо биогенных аминов и глкжокортикоидое, важная роль в развитии депрессивного эффекта стресса принадлежит изменению. функционального состояния системы опиоидных пептидов и ГГГС.

2. Влияние однократного введения алкоголя на поведение и

' нейрогормональный баланс у обезьян .

В настоящее время установлено, что в основе наблюдаемых под действием алкоголя нарушений эмоциональной сферы и процессов ВНД лежат изменения функции КА-вргической, опиоидной и других нейромедиаторных систем. [Коган.Анохина,1ЭЭ0; Буров,Ведерникова,1985; Pohoresky,1974; Nikel.Kemper,1932]. Известно также, что развитие стимулирующего или депрессивного эффекта этанола зависит от дозы, однако, до сих пор не установлена четкая взаимосвязь поведенческих эффектов и нейрогормона-льных сдвигов при введении различных доз алкоголя.

Как показали результаты наших экспериментов, однократное введение этанола в дозе 0,5 г/кг приводило у павианов гамадрилов к стимуляции психической и двигательной активности,увеличению количества элементов комфортной сферы и развитию в целом эмоционально-позитивного состояния. У макаков резусов введение этанола в той же дозе сопровождалось лишь тенденцией к общему психомоторному возбуждению. Увеличение дозы до 1,0 г/кг вызывало у павианов гамадрилов транзиторное (10-15 мин) угнетение психических процессов и локомоторных актов, сменяющееся повышением двигательной активности. Наряду со снижением частоты и продолжительности элементов комфортного поведения, значительно нарастало общее число агрессивных проявлений (на 20-30», р<0,05) внутри группы. В отличие от этого, у макаков при введении этанола в дозе 1,0 г/кг в Большей мере выявился его психоэнергезируюций эффект, что проявилось в повышении общей двигательной активности животных. Большие дозы алкоголя (3,0-4,0 г/кг) вызывали у обезьян развитие тяжелой степени АИ с глубокой психоэмоциональной заторможенностью, угнетением локомоторных функций,нарушением произвольных двигательных актов и координации, полным распадом социальных отношений, появлением рвоты и атаксии. При этом установлено, что павианы гамадрилы обладают большей чувствительностью к фармакологическим и токсическим эффектам этанола.

Исследование гормональной функции коры надпочечников выявило до-зозависимый эффект этанола на повышение уровня кортизола в крови у обоих видов обезьян и высокую чувствительность ГГАКС у макаков резу-

сов к влиянию малых доз алкоголя.Так, при введении этанола макакам в 0,5 г/кг отмечалось повышение содержания кортизола в крови, уровень которого через, б ч в среднем у группы обезьян на 47« (р<0,05) превышал исходные величины. У павианов мапые дозы этанола (0,5 г/кг) не вызывали прироста концентрации гормона.однако предупреждали обусловленное суточным ритмом снижение уровня кортизола в вечернее время. Средние (1,0 г/кг) и большие (4,0 г/кг) дозы этанола приводили у павианов к повышению концентрации кортизола с максимальными величинами прироста через 6ч с момента введения, составляющими соответственно 50% (р< 0,01) и 10736 (р< 0,0001 ). При введении этанола в дозах 1,0 г/кг и 3,0 г/кг у макаков содержание кортизола увеличивалось в эти *>е времекные интервалы соответственно на 72% (р<0,01) и 106« (р<0,001).

Так же, как и действие стрессорных раздражителей, однократное введение различных доз алкоголя оказывало ингибирующее влияние на ГГГС. Снижение уровня тестостерона в крови у обезьян наблюдалось даже под влиянием этанола в дозе 0,5 г/кг, а при увеличении дозы до 3,0-4,0 г/кг регистрировалось глубокое угнетение секреции тестостерона с восстановлением гормональной активности гонад лишь на 2-4 сутки с момента введения алкоголя. Максимальный подъем уровня ДА в крови у обоих видов обезьян под действием этанола отмечался через 6 ч с момента введения, причем в ответ на увеличение его дозы регистрировался больший прирост концентрации ДА. Так, пиковые величины уровня ДА у павианов при введении этанола в дозах 0,5, 1,0 и 4,0 г/кг превышали исходный уровень соответственно на 239!, 65Х (р<0,05) и 208* (р->0,01).У макаков прирост концентрации ДА через 6 ч с момента введения этанола в дозач 0,5, 1,0 и 3,0 г/кг составил соответственно Вх, 58% (р<0,01) и 111* (р<0,001). Под влиянием алкоголя наблюдалось постепенное нарастание концентрации 5-OT в крови, достигающее максимальных величин через 24 и 48 ч. Наибольший подьем уровня 5-OT у обоих видов обезьян отмечался при введении этанола в дозе 3,0- 4,0 г/кг. В динамике изменения концентрации эндорфинов у обезьян под действием алкоголя прослеживалось определенное сходство с их ответной реакцией при'ЭС, что выражалось в сочетанном подъеме уровней О- и Jf-эндорфинов t крови с

12

максимальным приростом через 6 ч от начала воздействия.При этом большая реактивность системы опиодиных пептидов при введении алкоголя выявлена у павианов гамадрилов.

Полученные данные соответствуют результатам исследований, указывающим, что однократное введение этанола в значительной мере усиливает высвобождение КА, увеличивает секрецию АСТГ и глюкокортикоидов, повышает активность эндогенной опиатной системы и оказывает ингибирующее влияние на ГГГС [Анохина с соавт.,1974-1976,1978; Буров, Ведерникова, 1985;Van Thiel,1983;Gavaler,!983; Van Ree,1986]. Необходимо отметить, что степень выраженности выявленных у обезьян нейрогормональных изменений коррелирует с характером эмоционально-поведенческих реакций, формирующихся под елияниьм стимуларующих или депрессивных доз этанола, Под действием алкоголя, как и t условиях ЭС, независимо от вида обезьян, наиболее выраженные нейрогормональныи сдвиги, соответствующие и более ярким изменениям поведения, отмечались у доминантных и низкоранговых особей.Однако на особенности ответных реакций, обусловленные иерархическим статусом, оказывают влияние» и различия в индивидуальной чувствительности к этанолу,что проявилось в большем полиморфизме изменений нейрогсрмональных и этологических показателей, чем при ЭС.

Таким образом, принципиальное сходство в изменении функционального состояния нейрогормональных систем под действием стрессорных раздражителей и алкоголя, наиболее отчетпиЕо проявляющееся при введении средних и больших доз этанола, позволяет рассматривать патогенетические механизмы отклоняющегося нов ,дения при ЭС и АИ с позиции общебиологической концепции стресс-реакщ., организма.

3. Изменения поведения и функциональной активности нейрогормональных систем у обезьян при сочетанном действии стрессорных раздражителей и алкоголя К настоящему времени,в противовес представлению об антистрессорном эффекте алкоголя, накопилось большое кс личество данных, указывающих, что этанол не только не предупреждает развитие ЭС у человека, но и

13

усиливает вызываемые стрессом нарушения функции ВНД, усугубляет состояние тревоги и депрессии [Keane, Lisnnan, 1980; Burish et al.,1982; Schwarz et al.,1982].

В проведенных нами экспериментах установлено, что предварительное введение этанола в дозе 0,5 г/кг павианам гамадрилам приводило к усугублению стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния (рис.). На протяжении 6-10 часов периода последействия отмечалась выраженная психическая заторможенность и резкое угнетение двигательной активности, наблюдалась эмоциональная ареактивность, отсутствовали признаки стадно-иерархических взаимоотношений, а также элементы аффи-лиативной, исследовательской, комфортной и агонистической сфер поведения. У макаков резусов в периоде последействия ЭС на фоне введения этанола (1,0 г/кг) также отмечалось усиление поведенческих проявлений стресса, однако сохранялись стадно-иерархические отношения и регистрировались элементы аффилиативного поведения и внутривидовой агрессии.

Усиление психопатологических проявлений ЭС у павианов гамадрилов наблюдалось при введении этанола (0,5 г/кг) после окончания 2-х-часо-вой иммобилизации. Однако при этом отмечалось менее выраженное подавление локомоторной активности и эпизодически регистрировались элементы аффилиативной и комфортной сфер поведения (см.рис.).У макаков резусов при введении этанола (1,0 г/кг) после окончания иммобилизации общий профиль эмоционально-поведенческого реагирования не отличался от контроля (стресс на фоне физиологического раствора), но в то же время на фоне тенденции к снижению локомоторной активности наблюдалась стимуляция внутривидовой общительности и аффипиативных взаимодействий, чередующихся с всплесками агрессивных реакций. Попученные данные согласуются с результатами исследований, в которых показано, что прием этанола в стрессовых ситуациях у человека не снижает уровень психоэмоционального напряжения, а, напротив, увеличивает его, являясь, по сути, дополнительным стрессорным фактором [Mello,1982; Burish et al. , 1982]'.

Усугубляющее влияние апкоголя на развитие ЭС у обезьян проявилось и в более выраженных сдвигах нейрогормональных показателей, совпадаю-

14

Рис. Изменение поведения самцов павианов гамадрилов а условиях сочетанного действия стрессорных раздражителей и алкоголя.

СТРЕСС - 2-х-часовая иммобилизация (контроль); ЭТАНОЛ - внутривенное введение этанола в дозе 0,5 г/кг; ЭТАНОЛ+СТРЕСС - введение этанола (0,5 г/кг,в/в) за 30 мин до начала 2-х-часовой иммобилизации; СТРЕСС+ЭТАНОЛ - введение этанола (0,5 г/кг,в/в) сразу после окончания 2-х-часовой иммобилизации.

1 - 10 - формы поведения, соответственно: 1 - агонистическое, 2 - аффилиативное, 3 - пищевое, 4- - комфортное, 5 - сон, 6 - статичное, 7 - локомоторное, 8 - исследовательское, 9 - манипуляцион-ная активность, 10 - вокализация.

Представленные данные отражают длительность проявления элементов соответствующих форм поведения относительно периода наблюдения, принятого за 100*.

щих во времени с нарушениями индивидуального и социального поведения (табл.). Содержание кортизона через 2 и 6 ч при ЭС на фоне предварительного введения этанола у павианов превышало исходные значения на 187* (р<0,0001) и 249% (р<0,0001), тогда как в контрольном опыте прирост содержания этого гормона в соответствующие временные интервалы составил 45% (р<0,001) и 85» (р<0,0001). У макаков через 2 ч от начала иммобилизации на фоне этанола (1,0 г/кг) уровень концентрации кор-тизолз повышался на 8256 (р<0,01), а в контроле - на 37*. При введении 'алкоголя после окончания иммобилизации у павианов через 6 ч от начала воздействия обнаружена тенденция к большему повышению адренокортика-льной активно:-и.У макаков в аналогичных условиях эксперимента содержание кортизона е постстрессорном периоде статистически достоверно не отличалось от соответствующих значений в контрольном опыте. При соче-танном действии стрессорных раздражителей и алкоголя, независимо от времени его введения,у обоих видов обезьян наблюдалось более выраженное и длительное угнетение эндокринной функции семенников. Уровень тестостерона у павианов, s отличие от контрольного опыта, оставался низким и на следующие сутки, составляя в первой и второй постановке опытов соответственно 22* (р<0,01) и 58% (р<0,05) относительно исходных значений (см.табл.). У макаков резусов в аналогичных условиях эксперимента концентрация тестостерона также оказалась сниженной соответственно на 3996 (р<0,01 ) и 22* (р<0,05). Концентрация ДА при ЭС на фоне алкоголя у павианов через 6 ч на 78* (р<0,001) превышала исходные значения и на 52* (р<0,01) - соответствующие величины в контроле (см.табл.). Сходные изменения содержания ДА в крови были получены у макаков. Динамика 5-ОТ в этих условиях у обезьян характеризовалась тенденцией к более Быстрому нарастанию его уровня. Введение этанола после окончания иммобилизации также приводило к Более значительному приросту уровня ДА в крови у обоих видов обезьян через б ч от начала воздействия по сравнению с контролем:у павианов гамадрилов эта величина составила 92* (р<0,05), у макаков - 26Х. Изменение концентрации серотонина в этих условиях у обоих видов обезьян имело сходный характер с его динамикой в контрольном опыте. Усиливающий эффект ал-

16

ков A.M., Чиркова С.К.).

6. Эндокринные механизмы адаптации к стрессу у обезьян//ХУ съезд Все-союзн.физиолог.об-ва им.И.П.Павлова.Кишинев,1987.Том 2, Тезисы на-учн.сообщ.-Л.:Наука,1987.-С.517. (соавт. Чирков A.M.,Чиркова С.К., Дмитриев А.Д., Старцев В.Г., Кондакчян A.B.).

7. Изменение функции опиатной системы и нейрогормонального Баланса при алкогольной интоксикации и стрессе у обезьян //В кн.: Вопросы медицинской приматологии.Наиболее перспективное использование обезьян в медицине и биологии. (Материалы Всесоюзн. конф.). -Сухуми, 1987.-С.144-146. (соавт. Чиркоза С.К., Хагундокова Л.Б.).

8. Пермиссивный эффект алкоголя на психопатологические проявления эмоционального стресса у обезьян //В кн.¡Вопросы медицинской приматологии. Наиболее перспективное использование обезьян в медицине и биологии. (Материалы Всесоюзн, конф.).-Сухуми, 1 987.-С.131- 133.

9. Этопогический и нейрогормонапьный анализ экспериментального алкоголизма у обезьян //Тезисы докл.семинара молодых ученых Абхазии. -Пицунда,1987.-С.22-23.

10.Психопатологические и гормональные проявления алкогольной интоксикации и эмоционального стресса у обезьян //Бюлл.эксперим.биол. и мед.- 1987.-Т.53,К5.-С.583-586. (соавт. Чиркова С.К., Чирков A.M., Кация Г.В., Пошивалов В.П.).

11.Поведенческие аспекты моделирования алкоголизма на обезьянах //В кн. : Алкоголизм.-М.,1988.-С.61-64.

12.Психофармакология эмоционального стресса у обезьян. -Тбилиси: Мец-ниереба,1989.-508 с. (соавт. Чирков A.M., Цулая М.Г.,Чиркова С.К., Старцев В.Г. ).

13.Влияние алкоголя на развитие острых эмоционально-стрессорных состояний у обезьян /'/Ж. высш. нервн. деят.-1990.-Т.40, вып.3.-С.583-589. (соавт. Чиркова С.К.).

14.Этологический атлас психофармакологических исследований на павианах гамадрилах.-Сухуми: Алашара,1990.-120 С. (соавт. Чирков A.M.).