Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Эмоциональный стресс у обезьян (поведенческие и нейрогормональные аспекты)



и и

о , 1

9 5.

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИИ

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ • ,

НАУЧНО-НССЛЕД'ОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

I

на правах рукописи

ЧИРКОВ Алексей Модестович

ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС У ОБЕЗЬЯН (поведенческие и ненрогормональные аспекты)

14.00.16 - Патологическая физиология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук В форме научного доклада

Санкт-Петербург • 1992

Работа выполнена в Научно-исследовательском ордена Трудового Красного Знамени институте экспериментальной патологии и терапии, г.Сухуми

Научный- консультант член-корреспондент РАИН, профессор Е.А.Корнева

Официальные оппоненты-

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук.

профессор И.С,Заводская профессор Г.С.Степанов профессор Н.Н.Петрищев

Ведущая организация; Военно-медицинская ордена Ленина академия им.С.М.Кирова.

Защита состоится "_"__"1992 г. в _ часов на

заседании специализированного Совета Д.001.23.03 при НИИ экспериментальной медицины РАМН по адресу: 197022, Санкт-Петербург, Кировский проспект, 69/71.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИЭМ РАМН по адресу: 197022, Санкт-Петербург,ул.Академика И.П.Павлова,12 .

Автореферат разослан "_" _ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат биологических наук

Р.П.Кучеренко

, "А, к дуальность- проблемы. Изучение нейро-"гормональных механизмов развития эмоционального стресса (ЗС) является одной из актуальных проблем современной биологии и не-♦ Виц'иЛш'/'¡поскольку, с одной стороны, позволяет приблизиться к рвдкфытию биологических ослов формирования стресс-кндуцироваи-мОИЧ^тацяЛтологического поведения человека и животных, а, с дру-гой—^тз^уиествить разработку эффективных способов профилактики и лечения различных психических, психосоматических и эндокринных заболеваний психогенной природы. При этой, если в настоящее время На вызывает сомнений, что эмоциональное перенапряжение является основой возникновения различных нервнопсихических и психосоматических нарушений [Старцев, 1971, 1972; Вальдиан,Александровский, 1987 ! Соколов, 1987; Plazmik, Kostowski, 1985 ; McCann, 1907; Genazzani,1988; Koolhas,1983; Coculescu, 1989], то конкретные патогенетические механизмы развития стресс-индуцирован-иых психопатологических состояний во многом еще остаются не выясненными .

Установлено, что наряду с симпато-адреналовой (СА.С) и гипо-таламо-гипофизарно-адренокортикальной (ГГАКС) системами в механизмы развития стресс-реакции вовлечены гипоталамо-гилофизарно-гонадальная (ГГГС), опноидная и другие нейрогормональные системы. Их взаимодействие в совокупности с изменением функционирования различных нейрохимических систем мозга, представляет реализацию связей нервной и эндокринной систем в формировании ответа организма на дестабилизирующие воздействия [Судаков, 1976; Меерсон,1981,1984; Анохина,1982; Панин,1983; Чирков с со-апт,19В7;Меерсон,Пшенникова,198В,1989 ; Blanchard,Blanchard,1985; Girardot,Holloway, 1985 ; Restak,1989; De Kloet,1990]. Показано, что высокая степень активации нейрогормональных систем с после-дуюыим истощением их резервных возможностей является патогенетической основой развития стресс-индуцировапных нарушений деятельности различных систем и органов [Заводская с соавт.,1987; Филаретов, 1979; Кветнанский, 1981 ;Меерсон, Пшешшкова, 1981 ; Робу, 1982; Cameron,Nesse,19Q8; De Wied, 1988; Genazzani,1988 ; De Klo-et,1990], причем, по мнению ряда авторов, важную роль в этих процессах играет не только изменение функционального состояния той или иной нейрогормональнон системы, но и нарушение характера их взаимосвязи [Axelrod,Reisine, 1984;Plazmik, Kostowski,19B5; Bernard! et al., 1989; De Kloet E'.R.., 1990] .

Вместе с тем, механизмы адаптационных перестроек деятельности нейрогормональных систем, характер их функционального взаимодействия и роль отих изменений в регуляции процессов психической активности и развитии ЭС до сих пор остаются открытыми. Исследование указанных аспектов ЭС представляется важным, если учесть, что между различными нейрохимическими и нейрогор-мональными сис -емаии прослеживается тесное взаимодействие на разных уровнях их организации, включая взаимообусловленное влияние гормонов, медиаторов и нейропептидов не Только в достижении конечных биохимических и Физиологических эффектов, но и в регуляции эмоционально-поведенческих реакций [Белых,Сергеев, 1984; Вальдман, Пошивалов,1984 ; Мухин,1990; Redmond,1980; Herbert,1987; Da Wied,19BB; Cameron,Nesse, 1988; Winslow et al., 1989].

Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению нейрогормональных сдвигов при стрессе, остается существенный Пробел 6 комплексной! оценке поведения животных и функции нейрогормональных систем при повторном ЭС. Это может объясняться как методическими трудностями в постановке таких исследований, так

и объективными сложностями моделирования стресс-индуцироаанной патологии поведения у обычных лабораторных животных, а также недопустимостью воспроизведения тяжелых негативных эмоций у человека. Отсутствует также ясность в вопросах, касающихся изменения характера стрессорной реакции и устойчивости к ЭС В зависимости от стадии онтогенетического развития организма, вида и социального статуса животных, временной характеристики нвнесения стрессориых раздражителей и т.д.

Решение этих вопросов может быть достигнуто в результате разработки комплексного полхода к оценке поведения и функционирования нейрогормональных систем, а также выбора алекватного объекта исследования, каким являются обезьяны. Еезальтернатив-ность использования обезьян в исследованиях нейрогормональных механизмов ЭС и формирования патологического поведения обусловлена высокой психоэмоциональной реактивностью этих животных, богатым репертуаром и выразительностью элементов поведения, наличием сложной структуры социальных взаимосвязей, возможность» моделирования неврогенных заболеваний и сходством с человеком в процессах биосинтеза гормонов и медиаторов, регионарном распределении и уровне содержания их в мозге, крови п тканях, ииркад-ных ритмах секреции и участии в механизмах регуляции поведения [Старцев,1971,1972; Гончаров с соавт.,1977;Джалагония,1979; Лапин с соавт.,1987; Чирков с соавт.,1987,1989; Кация,1991]. Все это явилось предпосылкой для разработки комплексного подхода к изучению поведенческих и нейрогормональных компонентов эмоцио-нально-стрессорных реакций у обезьян на основе представления о сопряженном функционировании опиоидной, САС, ГГАКС, ГГГС и других нейрогормональных систем. Такой подход к выяснению биологических основ нормального и патологического поведения приматов открывает широкие возможности не только для анализа механизмов, определяющих развитие стресс-реакции и процессов адаптации, но и для дальнейшей разработки патогенетически обоснованных способов повышения устойчивости к ЭС.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение закономерностей изменения функционирования симпато-адреналовой, опиоидной и гипоталамо-гипофизарно' адренокортикальнои, -гонадальной систем в динамике развития ЭС и, формирующихся на его основе нарушений поведения у половозре-О^рс и препубертатного возраста обезьян.

^панировалось решение следующих задач:

1. разработать комплексный подход к анализу поведения, эмоций; ц функциональной активности опиоидной системы, САС, ГГАКС и ГГЧрС у. р.безьян и на этой основе создать отологический атлас и банд цсц2$С$.цз$1ологических данных, характеризующих особенности поведед,шд "й изменение нейрогормоналыгого баланса у двух видов обезьян ^ различных экспериментальных ситуациях.

2. Иссцрдовать поведенческие реакции и динамику уровня эн-дорфинов, катехоламинов, гпюкокортикоидов и андрогенов в крови у обезьян а аарисимости от длительности стр^ссорных раздражителей, кратностц ^ временного режима их нанесения, вида, социального статусу ^ фазы суточной двигательной активности животных.

3. Изучать особенности развития ЭС у обезьян препубертатного возраста. Провести сравнительный анализ изменения поведения и Функционирования нейрогормональных систем у половозрелых и препубертатного возраста обезьян в динамике развития экспериментального алкоголизма, как еше одного способа тестирования Функции центральной нервной системы (ЦНС), позволяющего опреде-

пить предрасположенность препубертатного возраста животных к развитию патологических состояний.

4. Выяснить значение изменения функционального состояния САС, ГГАКС И ГГГС В процессе <{ормирования стресс-индуцнрованно-го депреесибно-подобного состояния на основе фармакологического усиления или ослабления реакций исследуемых нейрогормональных систем с помощью предварительного введения Ь-диоксифенилаланина (Ь-ДОФА), пирроксана, адречокортикотропиого гормона (АКТГ), дексаметазона, метопмрона, хорионического гонадотропина человека (ЧХГ) и гипоталанического рилизинг-фактора к лютеинизирующе-му гормону (ЛГ-РГ).

5. Выявить возможность использования различных психотропных препаратов (нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, ноогропов и биологически активных соединений пептидной природы) с целью предупреждения развития стресс-индуцированных нарушений поведения обезьян.

Научная новизна. Впервые в эксперименте на обезьянах с использованием комплексного подхода к анализу основных форм поведения и функциональной активности ряда нейрогормональных систем проведено исследование закономерностей развития ЭС и формирующихся на его основе нарушений поведения. Получены приоритетные данные, раскрывающие характер взаимосвязи изменений параметров индивидуального и социального поведения обезьян с динамикой секреции КА, зндорфинов и стероидных гормонов. Получены доказательства, что интенсивность стресс-индуци-ропэнных психопатологических состояний и перестройка нейрогор-монапыюго баланса зависит не только от природы, интенсивности и длительности сгрессориых раздражителей, но и обусловлена временным режимом их нанесения, исходным функциональным состоянием организма, сопряженным с фазой суточной активности животных, их видом, социальным статусом и возрастом.

Впервые установлено, что отличительной особенностью ответных реакций у обезьян препубертатного возраста в условиях повторного ЭС является пассивно-оборонительный тип поведенческих реакций и развитие артериальной гипертензии (АГ), возникающей на фоне низкой гормональной активности гонад. Наряду с этим показано, что формирование патологического пристрастия к алкоголю у обезьян препубертатного возраста'происходит в 3-4 раза быстрее, чем у половозрелых особей, у которых выявлена более высокая степень аверсии к этанолу.

Приоритетными являются данные, свидетельствующие, что пред--варительная острая стииуияция коры надпочечников или семенников тропными гормонами гипофиза (АКТГ, чХГ) приводит к предупреждению развития стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния. Показано также, что повышение синтетических и резервных возможностей САС (введение Ь-ИОФЬ), равно как и торможение активации этой системы в условнх ЭС (введение пирроксана) иигиби-рует развитие депрессивно-подобного состояния у обезьян, тогда <ак длительное введение дексаметазона или блокада синтеза и зекреции кортизола (введение метопирона) усугубляет формирова-¡ие психопатологического состояния в условиях,ЭС.

Доказано, что предварительное введение психотропных препа->аТов влияет не только на поведенческие проявления ЭС, но и мо-(улирует уровень содержания нейромедиаторов и гормонов в крови, !ричем изменение степени выраженности вызываемого стрессом ней-югормонапьного дисбаланса под действием психотропных препара-■ов находится в обратной зависимости от потенциала их стресс-

протективной активности.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования указывают на возможность моделирования различных стресс-индуцированных психопатологических состбяний в эксперименте на обезьянах и являются дополнительным свидетельством важной роли ЭС в генезе нервнопсихических и сомато-висцеральных расстройств - с одной стороны, а, с другой - расширяют имеющиеся представления о механизмах развития стресс-реакции данными, характеризующими закономерности перестройки нейрогормональноГо баланса в условиях острого и повторного ЭС.

Изучение соотношений поведенческих и нейрогормональных показателей с динамике формирования стресс-индуцированных депрессивных состояний, артериальной гипергензии и синдрома изоляции свидетельствует, что в механизмах развития этих состояний, наряду с сочстанным усилением активности опиоидной системы, САС и ГГАКС, немаловажное значение имеет и подавление продукции анд,-рогенов ипи "выпадение" роли гормональной функции системы гипофиз-гонады в условиях физиологического гипогонадизма, характерного для животных препубертатного возраста. В связи с этим выдвинуто положение о большей предрасположенности к развитию психопатологических состояний животных препубертатного возраста, вследствие наличия у них исходного дисбаланса секреции надпо-чечниковых и половых стероидов. Это положение было подтверждено данными о развитии устойчивой АГ у обезьян препубертатного возраста при• повторном ЭС, в отличие от транзиторного повышения величины артериального давления (АД) у половозрелых самцов, а также результатами исследований, выявивших меньшую устойчивость к действию хронической алкоголизации неполовозрелых обезьян.

Установленная зависимость соответствия интенсивности депрессивного состояния степени выраженности нейрогормоналыюго дисбаланса свидетельствует о сочетанием изменении функционирования нейрогормональных систем в условиях ЭС. Доказательством этому являются данные о том, что повышение активности одной из исследуемых нейрогормональных систем с помощью предварительного введения прекурзора синтеза КА (Ь-ДОФА) или тропных гормонов гипофиза (АКТГ или чХГ) при остром ЭС приводит к изменению характера нейрогормональных перестроек, повышению резервных возможностей сопряженных нейрогормональных систем и предупреждению развития депрессивного состояния, тогда как под действием дестабилизирующих факторов (блокады синтеза и секреции кортизола, увеличении продолжительности стрессорных воздействий или укорочении интервалов между ними) происходит сочетанное усиление нейрогормонального дисбаланса и на этом фоне - усугубление психопатологических состояний.

Наряду с этим выявлено закономерное снижение устойчивости обезьян к действию интенсивных психогенных раздражителей по мере приближения социального статуса животных к крайним типам -доминантам и низкоранговым в общей структуре иерархии доминантных рангов.

Установленные Закономерности развития психопатологических состояний в зависимости от действия ряда обусловливающих факторов, изменяющих характер и динамику перестроек нейрогормонального баланса в условиях острого и повторного ЭС, а также выявленная возможность Предупреждения и ослабления депрессивного со-тояния путем Воздействия на функциональную активность нейрогормональных сиотеМ для повышения их резервных возможностей (фар-

макологические препараты, тренирующие режимы нанесения стрессорных раздражителей) служат основанием для дальнейшего изучения патогенетических механизмов нервно-психических расстройств и целенаправленной разработки эффективных способов их профилактики и коррекции.

Разработанные в процессе исследования методы компьютерной этологии для анализа поведения к эмоций обезьян, стенд для психофизиологических исследований на приматах, отологический "Атлас" и созданный банк отологических и фармокоэтологических данных внедрены в медицинскую приматологию. Проведен ряд доклинических испытаний новых психотропных препаратов совместно с НИИ фармакологии (Москва) и Институтом токсикологии (Санкт-Петербург ) и показана перспективность использования нейропептидов с целью профилактики развития стресс-индуцированной патологии поведения .

Положения, выносимые на защиту.

X. Создание острых "конфликтных ситуаций" у обезьян приводит к формированию различных вариантов острого ЭС, характеризующихся изменением поведения и развитием нейрогормонапьного дисбаланса. Интенсивность стресс-индуцированных реакций зависит от природы и продолжительности действия стрессорных раздражителей, приуроченности их нанесения к фазе суточной поведенческой активности животных, а также вида, возраста и иерархического статуса обезьян. Выраженность развития стресс-индуцированной психопатологии, в частности, депрессивно-подобного состояния у обезьян, соответствует степени активации САС, опиоидной системы и ГГАКС, а также отрицательно коррелирует (г=0,98) с глубиной и продолжительностью угнетения гормональной активности гонад.

2. Характер и динамика поведенческих и нейрогормональных реакций при повторном ЭС у половозрелых обезьян обусловлены временным режимом нанесения стрессорных раздражителей: при ежедневных иммобилизациях, по мере их воспроизведения, происходит нарастание выраженности психогенной депрессии при постепенном снижении величин прироста уровня ДА, сх-, эндорфинов и глюкокортикондов в крови и экскреции КА с мочой на фоне усиления интенсивности подавления гормональной функции гонад; увеличение продолжительности интервалов до 2-3 суток приводит к уменьшению степени выраженности депрессивных состояний и угасанию ответных реакций САС, опиоидной системы, ГГАКС и ГГГС.

3. В динамике развития повторного ЭС у обезьян препубертат-ного возраста с исходным дисбалансом секреции надпочечниковых и половых стероидов, вследствие незрелости гормональной функции гонад, на фоне пассивно-оборонительного типа поведенческих реакций происходит формирование устойчивой артериальной гипертен-зин, начальному этапу развития которой соответствует наибольшее повышение активности САС и ГГАКС. На предрасположенность препу-бертатного возраста обезьян к возникновению психопатологических состояний указывает также и быстрое развитие (в 3-4 раза быстрее, чем у половозрелых обезьян) у этих животных патологического пристрастия к алкоголю при воспроизведении фармакологической и поведенческой моделей экспериментального алкоголизма.

4. В основе развития стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния у обезьян лежат сочетанныа изменения функционирования опиоидной системы, САС, ГГАКС и ГГГС, приводяиие к снижению их резервных возможностей и дисбалансу нейромедиаторов И гормонов в крови. Это подтверждается возможностью предупреждения развития депрессивного состояния у обезьян путем предва-

рительного усиления синтеза и секреции КА (введение Ь-ДОФА) или торможения их выброса (введение пирроксана), а также стимуляции секреторной активности коры надпочечников (Введение АКТГ) или гонад (введение чХГ), что вызывает в условиях ЭС сочетанное изменение характера ответных реакций САС, ГГАКС, ГГГС и опиоидной системы. Под действием дестабилизирующих факторов - длительного введения экзогенных глюкокортикоидов, блокады синтеза и секреции кортизола (введение метопирона) или увеличения длительности иммобилизаций происходит усиление степени выраженности нейро-гормонапьного дисбаланса и депрессивного состояния.

5. Предварительное введение нейролептиков ингибирует развитие стресс-индуцироввнного депрессивного состояния, но нарушает реализацию естественных фор!июведения обезьян; 'Введение амит-. риптилинз, диазепама иноотропила приводит к усилению депрессив-' ного состояния (его выраженности или продолжительности); введение пирроксана и нейропептидов ((Ь-эндорфина и казоморфина) предупреждает развитие депрессивного состояния в условиях ЭС. Стресспротективная активность фармакологических (психотропных) препаратов связана с их способностью влиять на интенсивность нейрогормонапьных сдвигов при стрессе.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на II Всесоюзном съезде эндокринологов (Ленинград, 1980),Всесоюзной научной конференции "Проблемы обеспечения обезьянами медикобйологических исследований и принципы испольэова- . ния обезьян в эксперименте" (Сухуми,1983), Советско-американском симпозиуме "Гипертония: психофизиологические, социальные и эпидемиологические аспекты" (Сочи,1964), Международном симпозиуме "Биологические основы алкоголизма" и заседании Пленума проблемных комиссий "Биологические основы алкоголизма, наркоманий и токсикомании", "Клиника, диагностика и терапия алкоголизма, наркоманий и токсикоманий" (Киев,1985), Всесоюзной конференции по физиологии и патологии кортико-висцеральных взаимоотношений, посвященной 100-летию со дня рождения К.М.Быкова (Ленинград, 1986 ), XV съезде Всесоюзного физиологического обиества им.И.П. Павлова (Кишинев,1987), Всесоюзной научной Конференции "Вопросы медицинской приматологии. Наиболее перспективное использование обезьян в медицине и бйопогии" (Сухуми,1987), межлабораторной научной конференции НИИЭПиТ (Сухуми, 1992).

Диссертация апробирована на научном заседании отдела общей патологии и патологической физиологии НИИЭМ РАМН (Санкт-Петербург, 1992) .

Объем и структура работ ы.Диссертация изложена в настоящей брошюре в форме научного доклада, обобщающего 3 монографии и 63 научные публикации.

Объект и мётоды исследования. Работа выполнена на 175 обезьянах - 90 половозрелых самцах павианах гамадрилах в возрасте 8-12 лет весом 28-30 кг, 25 самцах павианах гамадрилах препубертатного возраста (1,5-2 года) весом 3-5 кг, 40 половозрелых макаках резусах в возрасте 7-12 лет весом 8-12 кг и 20 самцах макаках резусах препубертатного возраста (1,5-2 года) весом 2-3 кг.

В работе использованы следующие методы: отологические и этологопсихологические методы анализа динамики и структуры индивидуального и социального поведения, эмоций и процессов психической активности обезьян [Чирков,Войт,1990]; условнорефлек-торной деятельности в системе пииевых и питьевых двигательных условных рефлексов; радиоиммунологические методы определения

содержания в крови а-и ц'-эндорфинов [Дмитриев с соавт., 1982], кортикостерона, 11-дезоксикортизола, 17-оксипрогестерона,17-ок-сипрегненолона, тестостерона [Гончаров с соавт1977]; метод конкурентного связывания для определения кортизола [Nugent et al.,1966]; спектрофлуориметрические методы определения КА В крови и моче [Матлина с. соавт., 1965; Коган, Нечаев, 1979] ; физиологические (элекгрофизиопогические) методы изучения функции сердечно-сосудистой системы; фармакологические и фармакоэтоло-гическне методы; математические методы анализа динамических процессов и статистической обработки' данных с использованием ЭВМ. '

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1 . Методические аспекты анализа поведения и -эмоциональных состояний у обезьян Необходимым этапом исследований изменения поведения обээьян в условиях ЭС явилось решение ряда проблем, связанных с разработкой адекватных методов регистрации и анализа различных форм поведения приматов, в том числе н способов оценки особенностей их эмоциональных состоянии, поскольку высокий уровень структурно-функциональной организации головного мозга этих животных,наличие сложных пресоциальнвх форм поведения, надежность и гибкость механизмов регуляции соматовисцераиьных функций, пластичность и высокая адаптивность Функциональных систем поведения создают значительные трудности не только для анализа поведения обезьян, но и для воспроизведения различных психопатологических состояний. Уникальность объекта исследования и необходимость проведения длительных экспериментов с регистрацией большого количества показателей in vivo, потребовали разработки объективных методов анализа повеления обезьян, эмоции и процессов пси-хическои активности, создания стенда для психофизиологических исследовании на приматах и автоматизированного устройства регистрации отологических показателей с использованием видео- и компьютерной техники, а также комплекса мер по стандартизации условий проведения экспериментов па обезьянах (создание адекватных условий содержания групп животных и их адаптацию к действию экспериментальных процедур, минимизация влияния обстановочных факторов, учет суточных ритмов активности и иерархического статуса обезьян а т.д.).

В качестве методической основы к изучению индивидуального и социального поведения обезьян использовались классические отологические методы [Altmann, 1974 J, адаптированные применительно к полифупкциональпым задачам исследования с учетом видовой специфики и возможности получения информации о психофизиологическом состоянии обезьян.

классификация элементов поведения осуществлена с учетом сложной многоуровневой организации и структуры поведения приматов с выделением мотивэционных форм и двух основных категорий -индивидуального и социального поведения. Всего регистрировалось 68 отологических паттернов, входящих в состав следующих форм индивидуального поведения - локомоторного, статичного, комфортного, исследовательского, манипуляционной активности, самоподдержания,. полового, сна, смещенной активности и социального -агонистического (угроза, агрессия, запита), переадресованной активности и аффилиэтивного поведения (дистантного и контактного).

В работе использовался частотно-временной метод, позволяющий изучать динамику поведения одной или нескольких особей од-

новременно. Частотно-временной принцип реализован на основе симультанного квантования текущего поведения, т.е. фиксации возникновения, продолжительности и окончания одного или нескольких (до 4-х) отологических паттернов одновременно.

Анализ фундаментальных эмоций и процессов психической активности у приматов проводился на основе этологопсихологичеснэ-го подхода и современных представлений об эмоциях: биологической сущности эмоций [Анохин,1975]г психологических аспектах их возникновения и протекания [Ладыгина-Коте,1935; Китаев-Смык, 1973; Изард,1980; Klein,1976; Premack,Anglin, 1976]; интегрирующей роли в организации психических процессов и деятельности головного мозга [Бехтерева,Смирнов, 1975; Вальдман с соавт.,1979; Бехтерева,1980; Симонов,1981]; участии в механизмах саморегуляции физиологических функций [Судаков,1987]; становлении информационных "полей" внутривидовой коммуникации и поведения в фи-ло- и онтогенезе, развитии ЭС и психопатологии [Бехтерева,1980; Изард,19В0; Кругликов,1981; Симонов, 1981;Бородкин,Шабанов,1986; Илюхина, 19В6;Вальдман,Александровский, 1987] и возможности объективной оценки эмоций у животных В эксперименте [Вальдман с со-авт., 1979; Вальдман,Александровский, 1987; Вартанян,Петров, 1989; Delgado,1964].

Распознавание основных эмоций у обезьян осуществлялось посредством регистрации и оценки экспрессивных поведенческих показателей с созданием комплексного эталона опознания основных фундаментальных эмоций на материале собственных этологических наблюдений. Систематизация эмоций проведена в соответствии с известной классификацией, выдвинутой в теории "дифференциальных эмоций" [Иэард,1980; Tomkins,1962, 1963], а также с методическими приемами, используемыми для анализа эмоциональных состояний человека и животных [Вальдман с соавт., 19'76 , 1979 ; Лабунская, 1981; Вартанян,Петров, 1989; Ekrnan, 1973; Premack, Anglin, 1976] . В качестве основных составляющих категориально-информационного оценочного комплекса явились объективно регистрируемые показатели эмоциональных проявлений мимического и пантомимического уровней. У павианов гамадрилов и макаков резусов В экспериментальных условиях достаточно наглядно выявляются следующие положительные эмоции - удовольствие, радость, интерес и отрицательные - страх, страдание, депрессия и гнев, которые могут "перекрываться" и совмещаться в виде появления сложных комплексов, что требует оценки динамики протекания эмоциональных процессов и психологического континуума их возникновения.

Оценка процессов психической активности обезьян осуществлялась с помощью разработаной системы индексов, включающей учет Разнообразных изменений психофизиологических характеристик и особенностей поведения,отражающих в целом направленность и сте-fíejib изменения психических процессов: базальный уровень психической активности;общее психическое возбуждение; угнетение психической активности и невротические реакции; выраженная психическая дезадаптация - депрессивно-подобные или истеро-подобные состояния;нарушения функции ЦНС - тормозные состояния или крайние формы гилерактивности вплоть до тонических и клонических судорог.

Разработанный этолого-психопогический подход к изучению по ведения приматов с использованием методов компьютерной этологии и видеотехники дает возможность получения качественного и количественного анализа индивидуального и социального поведения обезьян,выявления их доминантно-иерархического статуса, иденти-

- я -

Фикации эмоций, проведения экспертных оценок и создания банка этопогических данных, а также выяснения особенностей развития спонтанных и стресс-индуцированных форм психопатологического поведения обезьян.

2.Основные закономерности развития изменений поведения и перестройки нейрогормонадыгаго баланса при эмоциональной стрессе 2.1.Характеристика моделей острого эмоционального стресса

Как показали результаты исследования, эмоционально-стрес-сорные состояния различной степени выраженности формируются у обезьян под действием самых разнообразных стрессорных раздражителей, включая нарушение стадных и групповых взаимоотношений, изменений обычных условий содержания и естественного ритма жизнедеятельности животных. В качестве экспериментальных стрессорных раздражителей использовались следующие воздействия: изменение состава и численности группы; формирование новой группы из обезьян,находившихся в условиях социальной депривации; ссаживание незнакомых друг другу животных; социальная изоляция путем высадки в иививнауальиые клетки; разлучение "привязанных" друг к другу особей; иммобилизация.

Анализ динамики поведения обезьян в условиях кратковременного ссаживания (и течение 1 часа) двух половозрелых самцов, адаптированных к социальным взаимоотношениям, но находившихся ранее в разных группах, показал, что характерной особенностью развития данной формы эмоционально-стрессорного состояния является наличие комплекса поведенческих проявлений тревоги и страха в виде повышения частоты и продолжительности возникновения элементов исследовательского поведения (преимущественно в виде ориентировочных реакций), преобладания агонистическнх Форм социального поведения (предупредительной агрессии и зашиты) над аффилиативным (дружепюбныи) и повышения уровня двигательной активности (в среднем на 78%,р<0,05), проявившегося в непрерывном хождении обезьян по периферии клетки. Наряду с этим отмечалось полное подавление комфортного и лицевого поведения на фоне стимуляции дигателыюй стереотипии н появления характерных для стрессорных ситуаций элементов смешенной активности.

Другим способом воспроизведения острого ЭС явилось разлучение пэ-| обезьян, испытывающих "привязанность" друг к другу. Отмечаемый при этом всплеск двигательной активности животных, реализуемый в форме, так называемого, поискового поведения, сменялся к концу первого часа развитием пассивного состояния, прерываемого кратковременными периодами психомоторного возбуждения. На протяжении последующих б часов регистрировалось выраженное подавление основных форм индивидуального и социального поведения животных, т.е. развитие дефицита поведения, а также возникновение периодов полной неподвижности (продолжительностью до 30-50 минут) с отсутствием реакции на внешние раздражители, что характеризует данную форму поведенческих нарушений как результат развития депрессивного состояния.

Отличительной особенностью формирования эмоционэльно-стрес-сорных реакций при действии новых обстановочных факторов (пересадка в новую клетку, перегруппировка животных, процедуры взятия в опыт) является преобладание и большое разнообразие паттернов исследовательской активности в общем репертуаре поведения обезьян. Эмоциональная напряженность, тревожность и страх в их

последовательном или обратном развитии,по мере усиления или ослабления ответного реагирования,приобретают в этих условиях доминирующее значение, определяя выраженность, направленность и динамику ориентировочных и оборонительных реакций, их взаимное перекрытие и смену в процессе адаптации обезьян к новизне обстановки.

Комплексное исследование поведенческих и нейрогормональных показателей в условиях неполной социальной депривации обезьян показало, что длительное содержание животных в индивидуальных клетках при сохранении зрительного и акустиче-кого каналов коммуникации приводит к фазовым изменениям поведения и нейрогормо-нального баланса с развитием на 5-6 неделю от начала эксперимента так называемого синдрома изоляции. При этом на протяжении первых 3-х суток с момента высадки обезьян в индивидуальные клетки у половозрелых павианов гамадрилов наблюдалось резкое возрастание частоты ориентировочно-оборонительных паттернов (на 360%,р<0,01), подавление эмоционально-позитивных форм поведения и повышение агрессивных реакций (на 90%, р<0,01), ориентируемых на внешние раздражители. В. первые сутки у обезьян (п=20) отмечалось (ювышение уровня ДА (на 49%, р<0,05), 5-ОТ (на 54%, р< 0,05), (Л- и X-эндорфинов (соответственно на 42% и 36%,р<0,05), кортизола (на 61%, р<0,01) и снижение концентрации тестостерона (на 44%,р<0,05) в крови, а также увеличение экскреции с мочой А и НА (соответственно на 58%,р<0,05 и 64%,р<0,05), ванилил-мин-даяьной кислоты (ВМК) - на 67% (р<0,001) и 5-ОИУК - на 61% (р< 0,01). Последующему снижению .симпато-адреналовой активности с наиболее быстрой нормализацией уровня биогенных аминов (ДА и 5-ОТ) и эндорфинов в крови (на 2-е сутки) и величин экскреции А (на 3-4 сутки), НА (на 6-7 сутки), ВМК и 5-ОИУК - на 5 сутки с момента помещения животных в новую обстановку, сопутствовало уменьшение ориентировочных реакций и фобического замирания животных. Однако общее психомоторное возбуждение в этот период сохранялось, чему соответствовал высокий уровень секреции НА и глкжокортикоидов. Нейрогормональным эквивалентом расширения спектра поведенческой активности и снижения эмоциональной напряженности, происходящих на протяжении 2-ой недели,явилась нормализация величины экскреции НА, уровня глкжокортикоидов в крови и восстановление секреции анаболического гормона - тестостерона. Следовательно, парциальному восстановлению и адаптационным перестройкам нейрогормонального баланса соответствуют и селективные изменения реагирования обезьян на поведенческом уровне .

К концу 4-ой недели наблюдалось снижение базального уровня кортизола в крови (на 34%, р<0,05) и тенденция к снижению экскреции КА и ВМК с мочой, что коррелировало с нарастанием элементов смещенной активности (на 276%,р<0,001), развитием двигательной стереотипии, сужением спектра эмоционально-Позитивных реакций и чередованием всплесков аутоагрессли, гиперреактивности и немотивированной агрессии на внеиние раздражители с периодами дефицита поведения. Таким образом, анализ процесса стабилизации нейрогормонального баланса и нормализации поведенческих показателей у обезьян обоих видов позволяет прийти к заключению, что адаптация животных к содержанию в индивидуальных клетках происходит в течение двух первых недель, тогда как дальнейшая их изоляция сопровождается снижением гормональной активности гипофизарно-адренокортикальной системы, коррелирующим (г= 0,87) с развитием соответствующих для синдрома изоляции нару.ше-

ний поведения.

Процесс восстановления социальных взаимоотношений при возвращении обезьян в обцие жилые- клетки протекал без элементов внутривидовой агрессин с сохранением ранее сложившейся системы иерархии доминантных рангов. В отличие от этого, объединение в новые группы длительно содержащихся в изоляции животных, не имевших до этого контакта друг с другом, сопровождалось резким повышением внутривидовой агрессин вплоть до гибели животных, что исключает возможность использования данной ситуации в качестве модели ЭС.

Таким образом, краткое рассмотрение указанных выше способов воспроизведения ЭС у обезьян и анализ результатов исследований других авторов, традиционно изучавших физиологические и биохимические корреляты этого состояния в рамках ориеитировочио-обо-ронителыгого возбуждения на действие новых экологических, физических и других Факторов [Тих,1970; Гончаров, 1971;Старцев,1971; Джалагопия, 1979;Фирсое, 1982; Папин с соавт., 1987], свидетельствуют о принципиальной возможности получения широкого диапазона поведенческих изменений и, вместе с тем, об определенных сложностях использования этих стрессорных раздражителей, вследствие быстрой адаптации животных к их действию, трудности их стандартизации, а также невозможности изучения социального поведения.

В связи с этим, в качестве основного способа моделирования острого и повторного ЗС в наших опытах использовалась различной продолжительности и кратности иммобилизация, являющаяся для обезьян чрезвычайным стрессорным раздражителем [Гончаров,1971; Старцев,1971; Чирков,1984]. Триггерным механизмом возникновения первичной эмоционалыю-стрессорной реакции при этом является восприятие и оценка животными ситуации как аверсивной, вследствие невозможности ее избежания. Использование иммобилизации позволяет проводить опыты одновременно на группе животных, изменять продолжительность действия стрессорных раздражителей и, что самое главное, исследовать* различные аспекты индивидуального и социального поведения обезьян после ее прекращения.

Установлено, что 2-часовая иммобилизация приводит к выраженному угнетению психоэмоциональной и двигательной активности у обезьян, подавлению условно-рефлекторной деятельности, редукции положительных и стимуляции, отрицательных эмоций, вызывая дефицит поведения в целом. Это позволило рассматривать данную форму стресс-индуцированиых нарушений поведения в качестве модели реактивного депрессивно-подобного состояния [Чирков,1982] . Условно в динамике формирования острого ЭС можно выделить три основные периода: 1 - период действия стрессорных раздражителей (собственно иммобилизация); 2 - острый период психопатологических проявлении; 3 - период восстановления (3-е суток).

Показано, что наблюдаемая в острый период стресса манифестация депрессивного состояния в виде психоэмоциональной заторможенности, резкого снижения частоты (па С71, р<0,01) и продолжительности (на 71%,р<0,01) двигательной активности и обеднения всех форм индивидуального и-социального поведения,за исключением возрастания показателей аффипиатнвиого дистантного (на 68%, р<0,01),совпадает у половозрелых павианов гамадрилов с выраженной перестройкой нейрогормоиального баланса. Максимальное повы-иенне уровня ДА (на 85%, р<0,05) в крови в среднем у группы обезьян (п=25) наблюдалось через 2 часа от начала иммобилизации, кортизола (на 114%,р<0,01), 11-деэоксикортизола (на 80%,р<0,01), кортикостерона (на 100%, р<0, 01 ), а- и ¿[-эмдорфинов (соответст-

венно на 106%, р<0,001 и 56%, р<0,05) - через 6 часов, 5-ОТ (на 236%, р<0,05) - через 48 часов и максимальное снижение концентрации тестостерона (на бб%,р<0,001) - через 6 часов от начала стрессорного воздействия. Анализ активности САС, проведенный дополнительно на группе обезьян (п=5) по показателям экскреции КА с мочой, выявил увеличение выделения А в 3,9 разе (р<0,01), НА в 5 раз (р<0,001) и ДА - в 3 раза (р<0,001). Восстановление секреции А и ДА отмечалось на 2-е сутки, а НА - на Э-и сутки периода последействия. Большее возрастание величины экскреции НА свидетельствует о преобладании активации медиаторного эвена САС над гормональным - коэффициент НА/А повышался до 2,6 против 1,97 в норме. Увеличение коэффициента НА/ДА с 0,04 до 0,06 указывает на усиление биосинтеза КА.

восстановление показателей поведения, уровня ДА, эндорфинов и стероидных гормонов в кроен происходило на-2-3 сутки, причем через 72 часа отмечался вторичный подъем концентрации ДА (на 72%,р<0,001) и тенденция к повышению. (Х- и ¡¡'-эндорфинов в крови, что коррелировало с нарастанием частоты проявления элементов предупредительной агрессии - коэффициент корреляции ("г") между ДА и агрессивным поведением составил 0,85.

Под действием 2-часовой иммобилизации у половозрелых мака-ков резусов наблюдалось формирование депрессивно-подобного состояния, однако его интенсивность, продолжительность, а также и другие нарушения индивидуального и социального поведения, включая, и изменения показателей операторской деятельности, были менее выражёныпо сравнению с павианами. Этому соответствовали и меньшие по своим абсолютным значениям относительно фоновых (исходных) данных величины подъема уровня кортизола в крови (на 47%, р<0,02), а- И у-эндорфина (на 98% и 93%) и 5-ОТ (на 54%, р<0,01), менее продолжительное падение концентрации тестостерона (на 52%, р<0,01), а также меньшая степень активации САС, выявляемая по величинам экскреции КА с мочой - выделение А увеличивалось в 2,5 раза (р<0,01), НА - В 3,6 раза (р<0,01), ДА - в 1,6 раза (р<0,05), что свидетельствует в целом о большей устойчивости макаков резусов к данному виду стрессорных раздражителей .

Анализ развития острого ЭС у павианов препубертатного возраста выявил преобладание общего пассивно-оборонительного типа поведенческих реакций по сравнению со взрослыми особями и меньшую степень выраженности депрессивно-подобного состояния. Отличительной особенностью перестройки нейрогормояального баланса у неполовозрелых самцов в ответ на 2-часовую иммобилизацию явился незначительный прирост уровня кортизопа (на 20%, р<0,05) и отсутствие реакции со стороны системы гипофиз-гонады, вследствие высокого исходного содержания кортизола (1459±273 нмоль/л) и предельно низкрй концентрации тестостерона (2,8±0,11 нмоль/л) в крови, что обусловлено возрастными особенностями становления рндокринной функции надпочечниковых и пологых желез. Кроме того, у препубертатного возраста обезьян отмечались меньшие величины экскреции КА с ночой в исходном состоянии по сравнению со взрослыми павианами: А - 5,21±0,86 нмоль/24 ч против 12,8±2,7 нмоль/24 ч (у взрослых) и НА - 21,98+1,67 нмоль/24 ч против 23,.6±10,3 нмоль/24 ч. При стрессе экскреция А возрастала в 3,9 раза, НА - в 6,1 раза, ДА - в 4,5 раза при р<0,001 (относительно фона). При этом наблюдалось увеличение коэффициентов НА/А от 3,4 (фон) до 5,7; НА/ДА - от 0,06 до 0,09 и А+НА/ДА - от 0,08 до 0,12, что указывает на достаточно выраженные резервные воз-

- 13 -

можности СЛС у этих животных.

У самцов макаков резусов препубертатного возраста непосредственно после окончания 2-часовой иммобилизации на фоне общего пассивного реагирования отмечалась меньшая, чем у павианов выраженность депрессивного состояния, что проявлялось в виде кратковременных эпизодов неподвижности животных (в эмбриональной иди, так называемой, позе "шара"). Наряду с этим отмечалась активации ряда форм индивидуального и социального поведения -комфортного (на 39$,р<0,05), исследовательского (на 57%,р<0,01) и агрессивного (па 22%), чему соответствовал и меньший выброс КА: экскреция А с мочой-увеличивалась в 2,9 раза (р<0,001),НА -й 2,7 раза (р<0,001) и ПЛ в 3,6 раза (р<0, 01). Изменение концентрации кортнзола у неполовозрелых макаков резусов имело сходный характер с его динамикой у препубертатных самцов павианов .

Анализ особенностей развития ЭС в зависимости от фазы суточной двигательной активности животных показал, что в отличие от резких изменении поведения, наблюдаемых при стрессе в утренние часы (10:00-12:00), совпадающем с высоким уровнем поведенческой активности обезьян,2-часовые иммобилизации, производимые в вечернее время суток (22:00-24:00), не вызывали у половозрелых павианов выраженных изменений доведения в ближайшем периоде последействия стресса,однако трансформировали поведенческую активность животных в течение следующих суток, что проявилось в гиперреактивности п повышении внутривидовой агрессии (на 72%,р< 0,05). В этих условиях регистрировалась болей значительная степень активации САС: величины экскреции А, НА и НА при этом превышали уровень их выделения при стрессе в утренние часы (данные приведены выше! соответственно на 66% (р<0,05), 51% (р<0,05) и на 20%. Наблюдались также и большие величины амплитуды прироста кортизона (в 1,6 раза,р<0,02) и падения тестостерона (в 1,7 раза, р<Г\05) вследствие низкого исходного уровня гпкжокортикоида и высокой концентрации андрогена, обусловленных суточным ритмом их секреции. В то же время восстановление гормональной Функции коры надпочечников и семенников происходило за более короткий период времени (через 24 часа), чем при стрессе в утренние часы (через 48-72часа), что коррелировало (г =-0,65, г-0, 84) с развитием агрессивного поведения.

Следовательно, развитие ЭС в утренние часы, соответствующие максимальной общеи двигательной активности обезьян и наибольшей секре эрноп активиосги коры надпочечников, сопровождается менее выраженным реактивным изменением состояния нейроэндокршшых комплексов и, вместе с тем, более значительным и продолжительным нарушением поведения по сравнению с ответной реакцией на иммобилизацию в вечерние часы, которая характеризовалась высоким уровнен неирогормопальнои реактивности и минимальными сдвигами в поведении животных. Эти данные отражают тесную взаимосвязь феномена периодичности физиологических Функции и стресса и указывают, что для обеспечения адаптации к действию мощных стрессорпмх раздражителей необходим ие только высокий уровень гпюкокортикоидов в крови, по и достаточная степень реактивности ответа ГГАКС, которая на фоне акрофазы суточной секреции этих гормонов была снижена.

Дня выяснения зависимости характера ответной реакции организма от длительности стрессорных раздражителей и выявления зервных возможностей нейрогормональных систем проведены опь 10-часовои иммобилизацией половозрелых самцов павианов гам-.

лов. Установлено, что на протяжении длителыюп иммобилизации у обезьян регистрировались нарушения висцеральных функций, вплоть до резкого падения величин АД, ишемии миокарда, нарушений ритма сердечной деятельности, понижения температуры тела и развития судорог, максимальный прирост кортизола в крови наблюдался через 7 часов от начала иммобилизации и его концентрация в этот период на 119% (р<0,002) превышала исходные значения. Повышенный уровень кортизола регистрировался на протяжении всего периода иммобилизации и отрицательно коррелировал (г=0,95) с глубоким подавлением тестостерона, сохраняющимся в течение 4-х последующих суток. Динамика концентрации тестостерона в этих условиях положительно коррелировала с развитием психогенной депрессии (г-0,98) и находилась в прямой коррелятивной связи с. показателями локомоторной активности (г=0,97). Развитию депрессивного состояния в этих условиях соответствовала резкая активация САС, что проявилось в увеличении экскреции А в 6,3 раза, НА в 8,6 раза и ДА в 3,9 раза (р<0,001), а также в увеличении коэффициентов НА/А до 2,67 против 1,87 в норме и НА+А/ДА с 0,06 до 0,12, свидетельствующем об относительном снижении резервных возможностей САС.

Таким образом, степень выраженности изменения поведения и нейрогориокзлыгого баланса при остром ЭС у обезьян зависит от природы и биологической значимости стрессорных раздражителей, длительности их экспозиции, вида »возраста животных. Наиболее значительные сдвиги при иммобилизации (особенно 10-ти часовой) регистрируются у половозрелых самцов павианов гамадрилов, тогда как макаки резусы обладают большей устойчивостью к ЭС. У обезьян препубертатного возраста поведенческие проявления ЭС минимизированы, по сравнению со взрослыми особями, и отличительной особенностью нейрогормональных реакций у них является отсутствие изменений функции системы гипофиз-гонады. '

Независимо от вида и возраста обезьян меньшая устойчивость к ЭС обнаружена у доминантных и низкоранговых животных, что, по-видимому, является обцей биологической закономерностью их реагирования на действие мощных психогенных раздражителей. Различия в содержании нейромедиаторов и гормонов в крови у этих животных выявляются и Б исходном состоянии. Максимальнее содержание кортизола во всех группах павианов зарегистрировано у самцов, занимающих самое низкое иерархическое положение (8б2±3б), тогда как у доминантных особей уровень этого гормона был наименьшим (628141). Напротив, у доминантных самцов обнаружены более высокие исходные величины ДА, 5-0Т и тестостерона в крови, а также экскреции НА с мочой. Причем содержание тестостерона у данных особей в среднем в 1,8 раза (р<0,01) превышало его уровень у низкорэнговых. В то же время у некоторых промежуточных по рангу а субдоминантпых обезьян фоновый уровень тестостерона в крови был выше, чем у доминантных самцов. Учитывая относительно высокую плотность содержания обезьян, можно предположить, что ' выявленные нейрогориональные различия у особей, занимающих высокоранговое и крайнее подчиненное положение, отражают состояние их эмоционального напряжения и социальной активности в условиях, ограничивающих реализацию естественного поведения обезьян и невозможность "выхода" низкоранговых животных из-под контроля со стороны доминантных особен.

Независимо от различии в исходных уровнях медиаторов и стероидных гормонов, у доминантных и низкорангоеых самцов в условиях острого ЭС обнаруживается сходная по направленности карти-

на нейрогормонапьиого дисбаланса с достоверно более высокими величинами прироста концентрации кортизола, 5-ОТ и ПА в крови и большим подавлением уровня тестостерона, по сравнению с субдоминантными особями. Весьма характерно, что иерархические особенности гормонального обеспечения острых стрессогенных ситуаций связаны с поведенческими реакциями животных: у доминантных и низкоранговых самцов павианов гамадрилов и макаков резусов отмечалась наибольшая выраженность угнетения психической и локомоторной активности, составляющего основу реактивной депрессии. .

В качестве возможного механизма, приводящего к формированию большей степени выраженности депрессивного состояния при стрессе у особей, занимающих доминантное и низкоранговое положение, можно рассматривать ассоциацию (сочетанность) действия стрессорных стимулов с хроническим напряжением определенных специфических функций ЦНС, обеспечивающих соответствующую мотквацион-ную модальность поведения дсЛшнантных и низкоранговых самцов, то есть не исключено,.что реализация психогенного срыва и развития у них выраженных стресс-индуцированных нарушений поведения происходит по известному принципу избирательного поражения активированных функциональных систем [Старцев,1977]. Причем наличие исходного нейрогормонапьиого дисбаланса у этих животных и, как следствие этого, его усугубление в условиях ЭС, позволяет рассматривать принадлежность к крайним типам в иерархии доминантных рангов в качестве фактора риска развития стресс-индуцированных психопатологических состояний у приматов.

Выявленное в условиях острого ЭС соответствие величины и длительности отклонений параметров поведения степени нейрогор-монапьных сдвигов позволяет заключить, что развитие реактивного депрессивно-подобного состояния, вероятно, является следствием значительного выброса медиаторов и гормонов, на что указывают высокие величины содержания ИА и глюкокортикоидов в крови, а также резкое усиление экскреции КА с мочой. Следствием такого выброса, как известно, является опустошение запасов тканевых депо нейромедиаторов и пептидов, что и представляет основу развития психопатологических состояний и повреждений внутренних органов [Анохина,1975; Заводская о соавг.,1977; Синицкий,1986; De Wied ,1988]. В го же время обнаруженная взаимосвязь развития психопатологических состояний у обезьян тревожно-депрессивного типа с подавлением гормональной функции гонад и высокая отрицательная корреляция между динамикой опиоидных пептидов и тестостероном (г=0,93) указывает на важную роль этих систем в развитии стресс-индуцированного дефицита поведения.

В периоде последействия острого ЭС и в условиях менее выраженного эмоционального напряжения у обезьян выявляется определенная диссоциация между восстановлением показателей поведения и стабилизацией нейрогормоиального баланса, что указывает на отсутствие симультанности протекания этих процессов и обуславливает целесообразность использования комплексного подхода для анализа изменений поведения и перестроек Функционирования ней-рогормональных систем у обезьян в условиях хронического (повторного) ЭС в зависимости от режима нанесения Стрессорных раздражителей, т . е . в ситуациях, приводящих к формированию более выряженных стресс-инлуцйрованных нарушений поведения или, напротив, к развитию процессов адаптации.

'» - 16 -

2.2. Анализ поведения и перестройки нейрогорионального баланса в условиях повторного эмоционального стресса

Воспроизведение моделей повторного ЭС у половозрелых самцов павианов гамадрилов и макаков резусов осуыествлялось с помомью цикла ежедневных 2-часовых иммобилизаций на протяжении 20 дней и циклов 2-часовых иммобилизаций с интервалами в 2-3 суток.

Под действием ежедневных иммобилизаций у павианов наблюдалось развитие комплекса выраженных изменений индивидуального н социального поведения, редукция положительных эмоций и нарастание глубины депрессивных состояний по мере нанесения стрессор-ных раздражителей. Изучение обшей направленности психопатологических сдвигов "с помощью углубленного математического анализа, включавшего построение граф-структур, вероятностных дискретных и динамических моделей поведения, кластер-анализа и т.д., пока-' зало, что характер и динамика нарушений поведения обезьян отражают прогредиентное развитие психогенной депрессии. При этом установлено, что по мере нанесения стрессорных раздражителей происходит резкое сужение спектра поведенческой активности, вплоть до полного исчезновения не только отдельных паттернов, актов и поз, но и целых форм поведения - агонистического, исследовательского, комфортного и манипуляционной активности. Формирующийся в этих условиях распад естественной структуры поведения обезьян протекал на фоне нарастания негативных эмоциональных состояний и развития выраженнсэго дефицита поведения. Наряду с этик регистрировалось увеличение продолжительности статичных форм (на 98%, р<0,001) поведенческой активности, резкое повышение аффилиативных пассивных контактов (в 15 раз, р<0,001) в форме группировок животных, а также нарушение последовательности переходов элементов друг в друга и, в целом, возникновение атипичного эгологического профиля, характерного для депрессивного состояния обезьян.

Высокая степень эмоционального напряжения, трансформирующаяся в этих условиях в депрессию с нарушением локомоторных функций, вплоть до кагалептогенного "застывания", коррелирует с резким выбросом КА и, в частности, ДА, уровень которого в крови в ответ на каждую иммобилизацию значительно возрастает, постигая максимального (9-10-кратного увеличения, р<0,001).через 2 часа от начала 3-го, 7-го и 10-го воздействия. Начиная с 13-й иммобилизации,отмечается постепенное снижение амплитуды прироста ДА, уровень которого через 2 часа от начала 20-й иммобилизации превышал исходные величины на 214% (р<0,01). Сходная динамика прослеживается со стороны С(- и ¡(-эндорфинов с максимальным ( 6-кратным, р<0,001) увеличением концентрации <А-эндорфина и 4,5-крет«>т (р<0,001) - }-эндорФина в крови в ответ на 7-9-ю иммобилизации к 2-кратным подъемом их уровня (р<0,05 ) на 20-е воздействие. Динамика изменения содержания глюкокортикоидов в кроаи характеризуется 2-кратным (р<0,05) подъемом уровня кортизона и 3-4-кра1'ныи (р<0,01) - И-деэоксикортизрла в ответ на каждую иммобидэацию в первую половину цикла стрессорных воздействий с максимальной реакцией на 9-ю иммоСилизаци и дальнейшим снижением Величин их прироста. Наиболее значительные величины прироста кортизола в первую половину стрессорного цикла регистрировались у доминантного и ниэкорангового самцов, причем у последнего наблюдалась Фаза вторичного усиления адренокортн-кальной активности с подъемом уровня кортизола до 1780 нмоль/л, 2253 ниоль/л и 2086 нмоль/л в ответ на 17-ю, 19-'ю и 20-ю иммобилизации .

Анализ динамики 17-гидроксилированпых предшественников кор-тизола выявил бопее значительные величины их прироста на каждую иммобилизацию по сравнению с кортизоном и 11-дезоксикортизолом. Максимальный прирост концентрации 17-окснпрогестерона отмечен через 2 часа от начала первого воздействия и составлял 500% (р<0,001). На 2-ю и 3-ю иммобилизации наблюдалось относительное снижение максимальных величин содержания этого предшественника, а начиная с 4-го воздействия - их выраженное уменьшение. Отличительной особенность» динамики содержания 17-оксипрегиекопона в крови явился резкий подъем его уровня на все стрессорные воздействия с 10-кратным увеличением (р<0,001) на 3-ю иммобилизацию .

В этих условиях интенсивность подавления гормональной активности системы гипофиз-гонады усиливалась. Наряду с относительным нарастанием амплитуды падения уровня тестостерона в крови, отмечалось и снижение базальных величин его концентрации (в среднем на 50%, р<0,05) во второй половине стрессорного цикла. При этом у доминантного, субдоминантного и низкорангового самцов регистрировалось глубокое и продолжительное снижение уровня тестостерона в крови, сохраняющееся соответственно на протяжении 8-ми, 3-х и 13-ти иммобилизаций. В отличие от этого у промежуточных по рангу самцов сохранялось характерное для стресс-реакции транэиторное подавление гормональной функции семенников в ответ на каждую повторную иммобилизацию. Такому характеру реакции системы гипофиз-гонады у доминантного и низкорангового самцов соответствовала крайняя степень депрессивного состояния, что позволяет предположить о дезадаптирующем влиянии длительного подавления продукции андрогенов на поведение обезьян.

Изучение активности САС, проведенное на группе обезьян, подвергнутых аналогичным стрессорлым воздействиям, но содержащихся в индивидуальных клетках (для анализа динамики экскреции КА с мочой) показало, что под действием ежедневных повторных иммобилизаций наблюдается бопее значительная, чем при остром стрессе, активация этой системы. Так, в ответ на третью иммобилизации прирост экскреции НА составлял 1080% (р<0,001), а А - 870% (р< 0,001). После достижения максимальных величин экскреции КА, отмечаемых для А и НА на 3-ю, а ДА - на 2-ю иммобилизацию,наблюдалось постепенное снижение стрессорного уровня их выделения.В то же время величины экскреции ВМК продолжали возрастать в ответ на каждое последующее вотяенствие, достигая максимума (1600%, р<0,001) на последнюю иммобилизацию. Медиаторно-гормональное соотношение к концу стрессорного цикла возрастало до 3,5.

Следовательно, развитие тормозного типа поведения в виде депрессивного со таяния на начальных этапах (1-я половина цикла) коррелирует с активацией САС, ГГАКС, повышением уровня эндорфи-нов в крови и подавлением секреции тестостерона. Затем амплитуда прироста ДА, эндорфинов и глккокортикопдов снижается, тогда как интенсивность подавления гормональной активности гипофиз-гонады возрастает, высоко коррелируя (г=0,90) с динамикой психогенной депрессии.

Для ответа на вопрос: в какой мере глубина перестроек нейро-гормоналыюго баланса соответствует степени психопатологических проявлений стресса,изучены другие модели повторного ЭС с интервалом между отдельными воздействиями до 2-х и 3-х суток. При применении данных режимов у павианов гамадрилов выявлен больший уровень поведенческой активности, повышение скорости восстановления показателей поведения до исходных величин (в периоды меж-

ду воздействиями ) и снижение степени выраженности депрессивного состояния. В этих условиях после максимального повышения концентрации ДА, эндорфинов и глюкокортикоидов в крови, наблюдаемого в ответ на 2-ю иммобилизацию,величины их прироста прогрессивно снижались так, что на 4-е стрессорное воздействие отсутствовал прирост уровня коргизола и 11-дезоксикортизола, на 5-е -17-оксипрогестерона, на б-е - ДА и эндорфинов. Наряду с этим, параллельно уменьшению психопатологических проявлений стресса происходило снижение базального уровня ДА, эндорфинов и глюкокортикоидов в крови, повышение скорости развития максимального ответа и восстановления их концентрации до исходного уровня. Одновременно регистрировалось уменьшение амплитуды падения тестостерона (на 64%, р<0,01), повышение его базальных Величин (на 20-40%, р<0,05) и быстрое восстановление уровня аядрогена через 6 часов от начала каждой повторной иммобилизации. Динамика экскреции КА и ВМК с мочой в этих условиях также характеризовалась более значительным и быстрым снижением стрессорного уровня их выделения (начиная с 3-го воздействия), чем при ежедневных иммобилизациях.

Сходная закономерность реагирования обнаружена в опытах на половозрелых самцах макаках резусах: наибольшие поведенческие и нейрогормональные сдвиги регистрировались при ежедневных иммобилизациях, тогда как при увеличении интервалов между ними до 48-72 часов происходило быстрое восстановление исходного уровня показателей индивидуального и социального поведения обезьян. Видовой особенностью ответной реакции у макаков резусов явилась меньшая выраженность психопатологических сдвигов и, в частности, депрессивных проявлений в условиях повторного ЭС по сравнению с павианами, а также стимуляция ряда форм поведения - аго-нистического, исследовательского и других, что соотвествовало в целом и менее значительному отклонению нейрогормональных параметров. Процесс восстановления поведения в периоде последействия ЭС как у макаков, так и у павианов имел следующую динамику: восстановление двигательной активности —> нормализация психических процессов -4 появление положительных эмоций и восстановление сложных форм социального поведения.

Сравнительный анализ взаимосвязи поведенческих и нейрогормональных показателей при остром и повторном ЭС выявил наличие прямых коррелятивных связей между динамикой концентрации ДА и кортизолом в крови и развитием депрессивного состояния (г=0,83, г=0,74), уровнем двигательной активности, агрессивного поведения и тестостероном (г=0,90, г = 0, 93), СХ-, ¡(-эндорфинов и аффй-лиативным поведением (г=0, 85, г = 0, 57 ) и отрицательную корреляцию между кортизолом и локомоцией (г=-0,93), покомоцией и уровнем <Ж -, ¿'-эндорфинов (г=-0,69, г=-0,53), степенью выраженности депрессии и тестостероном (г=-0,98).

Изучение характера внутри- и межсистемных взаимосвязей между нейромедиаторамп и гормонами показало, что в условиях ЭС между кортизолом и 11-деэоксикортизолом прослеживается Высокая положительная корреляция (г=0,95), между кортизолом, 11-деэоксикортизолом, кортикостероном и тестостероном - отрицательная (соответственно, г=-0,94, г=0,94, г= 0,871. Положительная корреляция обнаружена между динамикой кортиэола и ДА (г=0,87) кор-тизола и а-, гГ-эндорфинов (г=0,93, г= 0,82), кортизола и А (г=0,91) и НА (г=0,99);отрицательная - между тестостероном и ДА (г=-0,81), тестостероном и С\-, ¿'-эндорфинаки (г=-0,95, г= -0,86), тестостероном и А и НА (г=-0,81,г=-0, 79).

Характер коррелятивных взаимоотношений изменяется в зависимости от длительности, кратности и режима нанесения стрессорных раздражителей. Так, при ежедневных иммобилизациях отсутствовала корреляционная связь между кортизоном и его 17-гидроксилирован-ными предыественниками на первые три иммобилизации, тогда как при увеличении интервала между ними уже на 2-е воздействие устанавливались высокие положительные корреляционные связи между кортизоном и 17-оксипрогестероном и 17-оксипрегненолоном (г= 0,99). Эти данные, наряду с анализом динамики содержания кортизона и его предшественников в крови и учетом изменений величин их сдотношений, свидетельствуют о повышении резервных возможностей ГГАКС и ■ быстром развитии адаптивной перестройки гормоно-синтеэа у обезьян в условиях повторного ЭС с бопее длительными интервалами между иммобилизациями.

Корреляционный анализ позволил также выявить определенные различия между отдельными формами поведения обезьян и динамикой нейромедиаторов и гормонов в крови при ЗС в зависимости от их социального статуса. Так,коэффициент корреляции в условиях острого ЗС между совокупностью агрессивных элементов и уровнем кортизола в крови у половозрелых самцов макаков резусов по усредненным данным был равен г=0,54, а между показателями агрессивного поведения и тестостероном - г=-0,63. У доминантных самцов эти коэффициенты составляли соответственно г=0,89 и г=-0,82, у ннзкоранговых особей изменения показателей агрессивного поведения находились в обратной коррелятивной связи с динамикой кортизола (г=-0,45) и прямой - с уровнем тестостерона в крови (г=0,59). Интересно, что коэффициент корреляции между содержанием ИА и частотой агрессивного поведения на разных стадиях ЗС и его последействия был различным: наиболее высокие значения "г" между ДА и агрессивным поведением наблюдались через 6 и 24 часа от начала стрессорных воздействий и составляли у доминантных особей соответственно г=0, 64 и г=0,91 и у субдоминантных -г=0,67 и г=0,85. У низкоранговых самцов величины этих коэффициентов в исследуемые отрезки времени были невысокими и составляли - г=0,28 и г=0,29.

Проведенный анализ корреляционных взаимоотношений поведенческих и ряда нейрогормоиапьных показателей свидетельствует о возможности дифференцирования основных фаз развития ЭС, оценки выраженности адаптивных проявлений Функционирования нейрогормо-¡альных систем и сочеташгости их взаимодействия в динамике развития нарушений различных форм поведения обезьян и определенной специфичности психозндокринных соотношений в зависимости от солильного статуса особи.

Несмотря на выявленные прямые и отрицательные коррелятивные :вязи поведенческих реакции с динамикой нейрогормональных показателей, данная постановка эксперимента еие не позволяет с полюй уверенностью ответить па вопрос: какие из регистрируемых гзменетш в наибольшей степени ассоциируют с развитием сгресс-шдуцированных нарушении поведения обезьян, для решения этого ¡опроса проведены серии экспериментов с использованием, так пахтаемой, системы анализа "плюс минус гормон", посредством фар-|акологических воздействий,изменяющих функциональную активность :АС, ГГАКС и ГГГС, а также использования модели естественного физиологического) гипогонадизма (животные препубертатного воз-аста).

- 20 -

2.3. Особенности развития повторного эмоционального стресса у обезьян препубертатного возраста

Отличительной особенностью поведенческих проявлений повторного ЭС, воспроизводимого с интервалами в двое суток между отдельными иммобилизациями у самцов павианов и макаков препубертатного возраста, явилось преобладание пассивно-оборонительных ответных реакций на фоне подавления игрового поведения и формирования эквивалентов депрессивных реакций в виде возникновения периодов полной неподвижности в позо "шара", а также скучивания животных, причем к концу цикла стрессорных воздействий степень проявления этих изменений постепенно снижалась.

Максимальное повышение уровня ДА в крови (в 5-6 раз,р<0,001) наблюдалось у неполовозрелых павианов гамадрилов в ответ на 23-ю иммобилизации. Наибольшая активация САС стнечяпась на 2-ю иммобилизацию: уровень А в суточной .моче относительно исходных значений возрастал в 5,6 раза, НА - в 6,9 раза, ДА - в 5,3 разй (при р<0,001). На последующие стрессорные воздействия, так же как и у взрослых особей, происходило относительное снижение стрессорных величин экскреции КА, однако, прирост концентрации ДА в крови, равно как и величины его выделения с мочой, в отличие от взрослых особей, на протяжении всех иммобилизаций оставались повышенными. На 10-ю иммобилизацию уровень экскреции ДА, так же как и на 1-е стрессорное воздействие, превышал исходные значения на 460% (р<0,001), тогда как уже на 6-ю иммобилизацию выделение А в 1,7 раза (р<0,05) и НЛ в 1,3 раза (р<0,02) было ниже ответной реакции на 1-е воздействие. При этом имело место снижение величин соотношений НА/ДА и НА+Л/ДА, соответственно от 0,06 (фон) до 0,03 и от 0,08 (фон) до 0,04. Абсолютные величины выброса КА у макакон резусов препубертатного возраста на протяжении всего цикла иммобилизаций были примерно в 1,5-2 раза ниже, чем у павианов, причем у макаков отмечалась относительно большая активация гормонального звена САС.

Максимальные величины прироста стероидных гормонов у павианов препубертатного возраста также отмечались на 2-3-ю иммобилизацию: уровень кортизола составлял соответственно 2116±334 нмоль/л и 2141±127 ниопь/л, т.е. на 404 и 70% (р<0,05) превышал фоновые величины. Начиная с 4-го стрессорного воздействия, как и у взрослых самцов, происходило быстрое угасание адренокорти-кальной реакции. Через 96 часов от начала последней (10-й) иммобилизации у обезьян наблюдалось существенное падение концентрации кортизола, уровень которого составлял в среднем 60% (р< 0,05) от исходных значений, отмечаемых перед началом 1-го стрессорного воздействия. При этом отсутствовали достоверные изменения концентрации тестостерона в крови на протяжении всего стрессорного цикла, однако через 24 часа от начала каждой повторной иммобилизации отмечалась тенденция к снижению содержания андрогена. После окончания цикпа стрессорных воздействий (на 4-е сутки) уровень гормона был минимальным (1,28+0,14 нмоль/л) к составлял 55% (р<0,05) от исходных значений, регистрируемых перед началом 1-й иммобилизации. Динамика содержания стероидных гормонов у половозрелых самцов макаков резусов в аналогичных условиях стрессорного цикла отличалась больией амплитудой подъема кортизола в ответ на первые 4-е иммобилизации, что, по-видимому, объясняется меньшими величинами (в 2 раза) содержания гормона в исходном состоянии. Максимальные значения кортизола при повторном ЭС у макаков на 25-30% были ниже, чем у павианов.

Изучение Функции сердечно-сосудистой системы у павианов га-

мадрилов препубертатного возраста в условиях повторного ЭС позволило установить, что, начиная со 2-го стрессорного воздействия, у всех .экспериментальных животных регистрируется существенное повышение величин среднего АД - с 96,0+10,3 мм рт.ст. (фон) до 143,3±4,2 мм рт.ст. По мере повторения действия стрес-сорных раздражителей происходит стабилизация повьшенпого уровня АД (143,7+4,3), сохраняющегося на протяжении последующих 6 мес периода последействия. Следует отметить, что прирост величин среднего АД происходит преимущественно за счет повышения уровня диастолического давления, на ч!о указывает также и высокая положительная Коррелятивная связь ( г=0, 92 )• между динамикой величин среднего АД и диастолического АД. У взрослых особей в условиях повторнйго ЭС отмечалось лишь транзиторное повышение величин АД и быстрое его восстановление до исходного уровня после ркснчания каждой иммобилизации.

При сопоставлении динамики развития АГ с функциональным состоянием САС и ГГАКС выявлена положительная коррелятивная связь между величинами среднего АД и ДА (г=0,76), а также в начале стрессорного цикла' между АД и кортизолом (г=0,89),' что подтверждает известное положение о соиместном вовлечении КА и глю-кокортикоидов в.усиление лрессорных механизмов регуляции АД на начальном этапе развития АГ [Судаков,1976;Соколов,Белова,1983].

Учитывая тот факт, что отличительной особенностью данных животных является крайне низкая гормональная активность системы гипофиэ-гонады (уровень тестостерона в кровм в 10-15 раз ниже по сравнению со взрослыми самцами), а также данные о способности андрогенов снижать уровень КА в тканях [Бахова,1975; Чирков, 1904; Van Lc.on,197S], можно предположить, что у обезьян препу-бертатного возраста в формировании устойчивой АГ определенную роль могут играть особенности гормонального дисбаланса, обусловленные незрелостью эндокринной функции гонад.

2.4.' Сравнительная характеристика динамики развития экспериментального алкс "опизма у половозрелых и препубертатного возраста обезьян

Меньшая устойчивость неполовозрелых обезьян к действию стрессорных раздражителей подтвердилась и при моделировании экспериментального алкоголизма, развитие которого у самцов мака-ков резусов препубертатного возраста, в отличие от половозрелых животных, имело следующие основные особенности: 1 - на начальных этапах алкоголизации потреблению водного раствора этанола не противодействовали'физиологические вкусовые механизмы защиты, как это имело место у взрослых особей, а его прием ограничивался развитием токсическик эффектов алкоголя; 2 - в отличие от половозрелых особен, у маквков препубертатного возраста Не было выявлено четких различий в поведении при введении им прогрессивно увеличивающихся Доз этанола; 3 - развитие психической и физической зависимости к этанолу происходило у неполовозрелых обезьян за более короткие периоды: при моделировании поведенческой модели алкоголизма у неполовозрелых обезьян патологическое пристрастие к этанолу формировалось в среднем за 5,5 месяцев, тогда как у половозрелых - за 15,5 месяцев, а при воспроизведении фармакологической модели алкоголизма эти сроки составили соответственно 3 и 12 месяцев.

У обезьян препубертатного возраста на начальном этапе спаивания (фармакологическая модель) отмечалось усиление адренокор-тикапьной реакции (на 46$,р<0,05) в ответ на 2-часовую иммоби-

- 22 - ! • лиэацию, тогда как у половозрелы* - снижение (на 37%, р<0,05). В этих условиях у неполовозрелых обезьян выявлена тенденция к повышению концентрации тестостерона в крови (на 15%), а у апко-голизированных половозрелых животных поя действием 2-часовой иммобилизации развивалось глубокое подавление (на 87%, р<0,01) секреции аидрогена. у неполовозрелых обезьян при анализе Функциональной активности опиоиднои системы обнаружена тенденция к снижению баэалыюго уровня О- эндорфинов в процессе ал-

коголизации н резкое их высвобождение (в 4-5 раз, р<0,01> в ответ на стрессорное воздействие. У взрослых особей отмечалась противоположная динамика - повышение баэалыюго уровня (на 52%) и уменьшение амплитуды подъема эндорфинов (на 46%) при ЭС по сравнению с контролем (стресс у интактных животных).

Установлено, что в процессе алкоголизации у неполовозрелых обезьян этанол резко повышал реактивность ГГАКС на введение АКТГ («а 150%, р<0,001), тогда как у взрослых макаков по сравнению с контролем этанол уменьшал (па 60%, р<0,05) стимулирующее действие*АКТГ на гормональную функцию надпочечников.

Если у неполовозрелых животных отмена этанола вызывала снижение уровня кортизона (на 63%,р<0, 01) и повышение концентрации тестостерона (на 30%, р<0,05) в крови на фоне ярких аффективных проявлений абстинентного синдрома,-то у половозрелых самцов в этих условиях отмечалась гиперфункция коры надпочечников (на 81%, р<0,01), подавление продукции тестостерона (на 90%,р<0,01) и меньшая выраженность эмоциональТю-поведенческого реагирования, Таким образом, сравнительный анализ модели повторного ЭС и экспериментального алкоголизма у обезьян в возрастном аспекте выявил меньшую устойчивость животных препубертатного возраста к действию психогенных раздражителен и алкоголя. В первом случае формируется артериальная гипертензия, во-втором - быстрое развитие психическом и физическои зависимости к этанолу. Для выяснения удельного значения ГГГС и других пеирогормональных систем в развитии депрессивно-подобного состояния проведены эксперименты по моделированию ЭС на фоне избирательного изменения их Функциональной активности.

3. Изучение роли функционального состояния пеирогормональных систем в динамике развития острого эмоционального стресса 3.1. Эмоциональный стресс на фоне стимуляции- системы гипофиз-гонады

При введении ЛГ-РГ (100 мкг на животное,в/в) иптактнын самцам павианам гамадрилам наблюдалось непродолжительное (95 мин) и умеренное повышение частоты паттернов агоиистического поведения (в среднем на 37%, р<0,05). Максимальный лриро'ст (на 80%, р< 0,01) концентрации тестостерона в кр-ШИ наблюдался через 1,5 часа с момеита введения ЛГ-РГ, а через 2,5 часа его уровень достоверно не отличался от исходного. Содержание кортизола в крови не изменялось, а концентрация (Л- и /-эндорфинов снилмлась (на 30% и 32%, р<0,05) через 1,5 часа. Экскреция А, НА и ВМК с мочой снижалась соответственно на 504, 26% и 35%.

Введение чХГ (1500 ЕД и 4500 ЕД на животное, в/в) ннтактным обезьянам приводило к более значительному повышению концентрации тестостерона в крови, уровень которого через 1,5 часа составлял 137,1£12,1 нмоль/л, что на 200% (р<0,001) выше исходных значений. Высокий уровень тестостерона сохранялся на протяжении 3-х последуюиик суток. Концентрация СЛ- и ^-эндорфинов в крови снижалась через 1,5, 2,5, 4,5 и 6,5 часов (в среднем на 63% ¡1

- 23 - '

54%, р<0,01) и отрицательно коррелировала с динамикой тестостерона ( г=-0, 73, г=-0, 54).

Содержание кортиэола в крови достоверно не изменялось относительно исходных значений, но на 45% (р<0,05) было выше, чем в контроле (введение физиологического раствора), а выделение КА с мочой снижалось. Динамика суммарных показателей атомистического Поведения (угроза и агрессия) коррелировала с изменением концентрации тестостерона в крови (г=0,99). Периоды повышенной внутривидовой агрессии сочетались с общим повышением продолжи-, тельности двигательной активности у обезьян (на 78%, р<0,001), снижением мотивации к аффилиативным взаимодействиям, а также с нарастанием частоты (в 2 раза, р<0,05) к продолжительности (в 3,5 раза, р<0,001) элементов смещенной активности.

Введение ЛГ-РГ за 30 минут-па начала 2-часовой иммобилизации не предотвращало вызываемого стрессом снижения уровня тестостерона, в крови, однако, скорость падения концентрации замедлялась и содержание гормона через 1,5-4,5 часа было в 1,5-2 раза выше (р<0,01), чем у обезьян в. контрольном опыте (2-часовая иммобилизация 'на фоне физиологического раствора).- Через 6,5 часов наблюдалось максимальное снижение уровня тестостерона (ча 70%, р<0,001) по,сравнению с исходными данными.

Экскреция А прй стрессе на фоне введения ЛГ-РГ оказалась в 4 раза, НА - в 4,4,раза и ВМК - в 2,2 раза (р<0,001) ниже по сравнению с контролем.. Прирост концентрации Й- и ¿(-эндорфинов Е этих условиях соответственно на 29% и 34% ниже (р<0,05), чем в контрольном опыте.

Предварительное введение чХГ сопровождалось значительным приростом концентрации тестостерона в крови при стресЬе с максимальным подъемом уровня гормона (96,5*9,5 нмоль/л) через 1,5 часа после введения препарата, что на 160% (р<0,001) было выше исходного уровня. Через,б,5 часов концентрация тестостерона составляла 96,419,7 нмоль/л,,что В 2 раза рревышало его исходный уровень (р<0,001) и в 7,5 раза (р<0,001) соответствующие значения в контроле. Концентрация гормона поддерживалась на плато максимальных,значений (75-85 нмоль/л) на протяжении 3-х суток.

Предварительное введение чХГ приводило к меньшему подъему уровня (Х- и а'-эняорфннов (на 53% и 46%,р<0,05) в крови и мень-■ыей степени активации "САС. Выделение А было в 2,3 раза (р< 0,001), НА - в 3,2 раза (р<0,001) и ВМК - в 1,6 раза (р<0,001) ниже, чем в контроле. .

Сравнительный анализ поведенческих сдвигов при ЗС на фоне стимуляции системы гипофиз-гонады показал, что предварительное введение ЛГ-РГ и чХГ предупреждает развитие депрессивно-подобного состояния у обезьян, повьшает уровень общей ь^игательной активности и, на более поздних этапах (через 6-72 часа) периода последействия, вызывает усиление внутривидовой агрессии. Наиболее выраженное стресс-протективиое и, вместе с тем, агрессоген-ное действие обнаружено у чХГ, введение которого полностью блокирует развитие депрессии, стимулирует внутривидовую агрессию (на 141%, р<0,01), сохраняющуюся на протяжении 4-х последующих суток, вызывает двигательную стереотипию и повышение вероятности возникновения элементов смещенной активности. Под действием ЛГ-РГ отмечалось чередование периодов общей заторможенности и локомоторного возбуждения на фоне увеличения частоты паттернов предупредительной агрессии.

Совершенно очевидно, что в основе выявленного антидепрес-

сивного эффекта чХГ лежит сочетаДная с изменением Функционирования опиопдной и гипофизарно-адренокортикальной систем перестройка ответной реакции системы гипофиз-гонады. Эти результаты подтверждают выдвигаемое представление о подавлении эндокринной Функции гонад (или их исходной низкой функциональной активности) как об одном из Факторов, способствующих формированию стресс-индуцированных психопатологических состоянии и указывают на возможный механизм реализации антидепрессивного (ciресс-про-тективного) эффекта гилерандрогеиемии посредством модуляции ад-ренергических (КА-ергических ! процессов и функции опиоидной ( проопиомеланокортиновои ) системы, а так*е подтверждают известные данные о теснои взаимосвязи КА и андрогенов и их "КА-сбере-гаюыем" действий.

Полученные данные о предупреждении.подавления андрогенопоэ-за при стрессе с помощью предварительного введения чХГ указывают на принципиальную возможность направленной фармакологическом регуляции нарушении эндокринной Функции семенников (функционального гипогонаднзма) у человека и животных в условиях ЭС. Вместе с тем, учитывая биологическую природу этого феномена, по-видимому, следует не предупреждать его, а коррегировать степень и длительность подавления гормональной функции гонад, способствуя быстрому восстановлению секреции андрогенов. Для этих целей, па наш взгляд, более целесообразным является использование люлиберина или его апологов, . что требует, однако, своего дальнейшего экспериментального подтверждения.

3.2. Развитие эмоционалыю-стрессорноп реакции на фоне измененной функциональной активности глпотапамо-гипофизарно-адренокортикальпои системы

Под действием АКТГ, . 24 (5 ЕД, в/в) у питактных самцов павианов на протяжении 10-15 мин с момента его введения регистрировалось нарастание элементов исследовательской и двигательной активности, которое сменялось развитием тревожно-фобнческого состояния с выраженными агрессивно-оборонительными реакциями. Через 2-2, 5 часа анксногениьш эффект АКТГ сменялся резким увеличением продолжительности элементов комфортного (на 290%, р< 0,001) и социопозитивиого поведения (на 310%, р<0,001), преимущественно за счет аутогруминга и груминга. В этот период (общей продолжительностью до 6 часов) отмечалось постепенное снижение двигательной активности и подавление пищевом мотивации.

Концентрация кортизола в крови через 1,5 часа с момента введения АКТГ, _ г, повышалась на 106% (р<0,001) относительно контроля (введение физиологического раствора) и продолжала нарастать, достигая 3,2-кратного прироста через 6,5 часов. Максимальный подъем концентрации ДА, CX-, J -эндорфинов и тестостерона в крови регистрировался через 1,5 часа с момента введения препарата и на 97%, 68%, 66% и 185% (р<0,05-0,01) был ньы^ соответствующих величин в контроле. Этот подъем совпадал во времени с наибольшим повышением частоты возникновения и продолжительности агрессивно-зацитных реакции у обезьян. Между 2,5-6,5 часами с момента введения, наблю. inocb восстановление величин содержания ДА и тестостерона при тенденции к повышению урс'ния <Х-и ¡f-эндорфинов в крови (на 25-30%).

В условиях острого ЭС, воспроизводимого на фоне предварительного (эа 30 мин) введения АКТГ,_г, (5 ЕД/кг, в/в), регистрировалось более значительное повышение концентр.' чип кортизола, составляющее через 6,5 часов 157% (р<',01), что на 40% (р<0,п5)

- 25 - '

превышало его величины в контрольном опыт а (стресс на фоне введения физиологического раствора). Наряду ,с повышением реактивности ГГАКС обнаружен больший прирост (через 2,5 часа) содержания ДА (на 32«) и (Х- и эндорфинов (на 45$ и 39%) в крови с последующей (через 6,5'часов) тенденцией снижения их уровня относительно контроля. Иммобилизация прерывала вызываемое АКТГ повышение секреции тестостерона и его концентрация через 1,5 часа снижалась (до 21,2±3,1 нмоль/л), но в 2 раза при этом превышала (р<0,01) минимальные значения гормона, регистрируемые в контроле. Дальнейшая нормализация содержания тестостерона в' крови сменялась через б,5 часов подъемом его уровня, превышающим на 40% (р<0,05) исходные значения и на 231% (р<0,001) соответствующие величины в контроле.

Поведенческим эквивалентом.сочетанного повышения активности нейрогормональных 'систем при стрессе явился более высокий уровень общей психической и двигательной (в 2 раза, р<0,05) активности по сравнению с контролем. Признаки развития депрессивного состояния отсутствовали и выявлялся характерный для АКТГ отологический спектр 'активности, хотя последовательность динамики поведения обезьян в ответ на введение тропного гормона оказывалась нарушеной: первоначальное усиление ориентировочных и фоби-ческих реакций сменялось нарастанием показателей аффипиатнвного поведения (На 201%, р<0,01), но с быстрым его переходом в аго-нистическое, вплоть до появления элементов контактной агрессии. При этом имела место положительная коррелятивная связь между агрессивным поведением и динамикой кортизона (г = 0,67) и тестостерона (г=0,63 ). . '

Полученные данные позволяют заключить, что экзогенный АКТГ индуцирует формирование эмоционэльно-стрессорного состояния в виде усиления ориентировочно-оборонительных реакций, модуляции форм социального поведения и сочетанной активации нейрогормональных систем у интактных обезьян и, в то же время, блокирует развитие .реактивной яепрессйи в ответ на иммобилизацию. Наблюдаемая при этом корреляция гиперреактивности ГГАКС» с повышенйем прироста ЯА и эндорфинов в начальный период развития ЭС, а так-'же быстрое восстановление и усиление секреции тестос. зрона, наряду с известным положением о модулирующем эффекте АКТГ на синтез и секрецию КА и данными о его модулирующем влиянии на се-.менниковую секрецию [Кайия,1991], указывают на тесное взаимодействие нейрогормональных систем в реализации антидепрессивного действия экзогенного АКТГ и,' вместе с течм, об адаптивном характере повышения их реактивности в условиях ЭС..В то же время, эти данные не позволяют в полной мере представить характер взаимодействия опиоияной_ системы с ГГАКС в условиях ЭС, а также оценить значение дефицита ипи гиперсекреции АКТГ и глюкокорти-коидов в механизмах'развития депрессивного состояния.

Определенную ясность в решение этого вопроса может внести анализ событий при стрессе, ра^виваюцемся на фоне избытка глю-кокортикоидов и торможения высвобождения АКТГ при введении дек-саметазо! а, а также в условиях блокады■секреции гпюкохортикои-дов (введение метопирона).

Длительное (на протяжении 10 дней) введение дексаметазона в дозах 4 мг и 12 мг На животное (в/м) .сопровождалось снижением уровня секреторной активности коры напЛочечников у половозрелых павианов гамадрилов соответственно на 10-15% и 87%. Содержание О- и у-эндорфинов в крови при введении малой дозы дексаметазона оставалось в пределах исходных (фоновых) значений, тогда

как при дозе 12 мг отмечалось снижение их уровня в 1,8 раза (р<0,001). Виеденне дексаметазсшэ в дозе 4 мг сопровождалось тенденцией к прдъему уровня тестостерона, а при дозе 12 мг -снижением содержания анврогена в крови/ концентрация которого на 10-е сутки на 60% (р>0,01) выла ниже исходной.

Зтологический профиль «ктиености дексаметаэона, введенного в дозе 4 мг, характеризовался нарастанием психической и двигательной активности (на 561, p<Q,05) и постепенным увеличением внутривидовой агрессии с максимальным ее проявлением, вплоть до появления покусов после 4-ой, 5-ой и 19-ой инъекций. На этом фоне снижался уровень аффилиативного поведения и отмечалась редукция положительных эмоций. Увеличение дозы дексаметаэона (12 иг) приводило к значительному повышении локомоторной активности (63%, р<0,01 ) и всплеску внутривидовой агрессии на фоне повышенной реактивности на внешние раздражители. В дальнейшем периоды психомоторного возбуждения сменялись снижением и даже угнетением двигательной активности с одновременным нарастанием аффилиативного и спадом агоиистического поведения вплоть до полного его подавления.

При стрессе на фоне введения дексаметаэона (4 мг) отмечался меньший прирост содержания кортизола (на 46%, р<0,05), эндорфи-КОВ (на 43% и 39%; p<û,Q5) и ПА (на 36%) по сравнению с контролен, а также быстрая нормализация и даже повышение уровня тестостерона в крови через 6 часов от начала иммобилизации. У этих животных наблюдалась меньшая степень подавления психоэмоциональной И двигательной активности, тенденция к угнетению комфорт! >ГО и аффилиативного поведения, 9 та(1же преобладание социальной разобщенности и предупредительной агрессии.

Введение дексаметаэона р дозе 12 мг ролностью подавляло подъем уровня (X - и ¿(-эндорфинов в ответ на 2-часовую иммобилизацию. Несмотря на относительный прирост содержания кортизола, его концентрация через 2, 6 и 24 часа от начала стрессорно-го воздействия оказалась существенно меньшей по сравнению с фо-новыни величннани соответственно в 2,1 (p<Q,01), 3,3 (р<0,001) и 7,X (р<0,001) раза, Максимальный прирост уровня ДА Был на 72% (р<0,01) ниже соответствующих значений в контроле, динамика со-яержания тестостерона имела сходный характер с контрольным опытом, однако, через 24 Часа отмечалось 2-.кратное повыиение его уровня о последующей четкой тенденцией к снижению секреторной активности семенников, У этой группы обезьян в последействии ЭС Проявилось большее, по сравнению с контролем, угнетение локомоторных и психических функций вплоть до глубокой обездвиженности, т,е. усиление выраженности депрессивного состояния, однако, в ближайшем .юследвйствии ЗС (через 24 часа) наблюдался всплеск локомоторной активности и нарастание внутривидовой агрессии.

Однократное введение мотопирона (250 нг на животное, в/в), прироаит У половозрелых павианов гамадрилов к снижению уровня кортизола В крови На 44% и 33% (р<0,05) через 0,5 и 2,5 ^аса с момента введения препарата, резкому подъему содержания 11-ае-эоксикортикостерона, достоверному повышению уровня энпорфинов, З-Кратнону усилению экскреции А (р<0,01), уменьшению выделения H/V И НА не 36% и 25% (р<0,05), Мш жальное содержание тестоо<га-рона наблюдалось через 2,5 часа (11,2±2,1 нмоль/л) н составляло 29% от исходного уровня (р<0,01). Это сопровождалось сужением спектре положительны* эмоций, нарастанием тре&ожНо-фобических реакция« сменяющихся развитием депрессивного состояния.

Введение метопироиа за 30 минут во начала иммобилизации

предупреждает повышение секреции ' кортизона, уровень и динамика которого в этих условиях идентичны низким величинам его содержания при введении метопирона иитактным животным. В отпичие от этого содержание 11-дезоксикортизола через 2,5 часа в 32; 4 (р< 0,001) раза превышало исходный уровень и в 1,5 раза (р<0,01) -его величины, отмечаемые при введении препарата в условиях физиологического покоя. При' этом через 2,5 и 6,5 часов с момента введения метопирона концентрация тестостерона была минимальной и соответственно в 1,4 и 3,2 раза была ниже контроля. Содержание СЛ— и ¡¡-эндорфлнов в эти\с условиях характеризовалось более значительным возрастанием (на 46% и 38%, р<0,05). По сравнению с контролем. Регистрировалось более■выраженное повышение экскреции А (на49%, р<0,05), в то время как выделение НА оказалось ниже соответствующей величины в контроле на 34% (р<0,01).

Суммируя данные об особенностях перестройки нейрогормональ-но баланса при стрессе на фоне метопирона необходимо отметить, что в условиях "выключения" центральных и периферических эффектов кортизола 'происходит "нарушение адаптивной направленности нейрогормональных реакций, лежащих в основе глубокого угнетения психических процессов и повеления. Непосредственно после окончания иммобилизации обезьяны находились в крайне угнетенном состоянии, наблюдалась длительная обездвиженность и отсутствие реакции на внешние - раздражители. Следовательно, усиление депрессивно-подобного состояния, сохраняющегося па. протяжении 2-3 последующих суток явилось интегративным отражением дезадаптирующего характера нейрогормональных сдвигов при стрессе под влиянием метопирона.

Совокупность полученных данных позволяет заключить, что как под действием длительного введения больших доз экзогенных глюко-кортикоидов '(дексаиетаэоп, 12 мг), так и метопирона происходит усиление выраженности стросс-индуцированного депрессивного состояния. В первом случае ЭС развивается на фоне избыточного-содержания кортикостероида, приводящего, как известно, по механизму обратной связи к угнетению синтеза и высвобождения АКТГ. Об этом свидетельствует выявленное снижение уровня эндорфиной и кортизола в крови и отсутствие их прироста в ответ на 2-часовую иммобилизацию. Под действием метопирона, вследствие .отсутствия тормозного влияния глккокортикоидов, происходит, возможно, усиленное высвобождение АКТГ при стре'ссе, о чем косвенно свидетельствует большим прирост эндорфинов и резкий подъем 11-дезок-сикортизола. В обоих случаях развитию депрессивного состояния сопутствует•усиление интенсивности подавления гормональной функции гонад и изменение ответной реакции САС. Таким образом, в обоих случаях имеет место выраженное изменение адаптивного характера реагирования ГГАКС и сопряженных нейрогормональных систем при стрессе.

3.3. Особенности эмоционального стресса на фоне изменения Функциональной активности симпато-адреналовой системы

Для увеличения исходного уровня Функциональной активности САС использовали введение L-ДОФА, повышающего синтетические и резервные возможности этой системы. Введение L-ДОФА (0,1 г на животное, per os ) приводит у половозрелых павианов гамадрилов к существенному и продолжительному повышению концентрации кортизола в крови. Через 2,5 и 6,5 часов уровень гормона в крови превышал на 191% и 229% соответствующие величины в контроле (р<0,01). Регистрировалось усиление экскреции с мочой ДА (в 13

- 28 - : раз) и четкая тенденция к повышении А и НА. Статистически достоверных различий в динамике содержания тестостерона под влиянием L-ДОФА, по сравнению с контролем, не обнаружено. В этих условиях на фойе общего психомоторного возбуждения наблюдались: гиперреактивность на внешние раздражители, развитие двигательной стереотипии, повышение вероятности возникновения элементов смешенной активности и нарастание агрессивного поведения.

введение L-ДОФА (0,1 г на животное, per os) за 30 минут до начала иммобилизации сопровождалось более резкой активацией САС с преобладанием выброса НА и ДА, экскреция которых на 168% (р< 0,002) й 544% (р<0,001) была выше соответствующих значений в контроле. Величины коэффициентов НА/ДА и НА+А/ЕА в обоих случаях составили 0,03 против 0,06 и 0,09 в .контроле. Эти данные указывают, что в условиях стресса на фоне предварительного введения L-ДОФА наблюдается повышение реактивности САС при одновременном увеличении ее резервных возможностей. В этих условиях величины содержания кортиэола в крови через 2,5 и через 6,5 часов на 37% (р<0,01) и 51% (р<0,01) превышали его уровень в контроле. СтЛтистически достоверных различии в динамике снижения концентрации тестостерона в крови по отношению к контролю (стресс на фоне плацебо) Не отмечалось.

Преимущественное увеличение продукции ДА у обезьян при введении L-ДОФА может объясняться его быстрым декарбоксилиров.шием н Превращением в ДА. Преобладание синтеза ДА над НА под влиянием L-ВОФА ножет быть связано с быстрым насыщением дофамин-fi-гилроксилазы. Предварительное введение L-ДОФА наряду с повышением резервных возможностей САС значительно усиливает реактив-hoctl этой системы в ответ па действие стрессорных раздражителей и вызывает сочетанное нарастание адренокортнкального ответа, что блокирует развитие депрессивного состояния у обезьян после окончания 2-чэсовои иммобилизации. При этом уровень двигательной активности животных возрастал на 97% относительно контроля (р<0,01), отмечалась гипервозбудимость, повышение частоты Возникное^иия (на 35%) ориентировочно-исследовательских реакции и Продолжительности (на 164%, р<0,05) элементов агрессивного поведения На фоне стимуляции двигательной стереотипии.

Анализ динамики развития ЗС на фоне предварительного введения пирроксана - препарата, обладающего преимущественно центральным СК-вдреноблокирующим действием, -позволил установить не только важную роль чрезмерного выброса КА, в развггии реактивных нарушений поведения, но и значимость центральных адренерги-ческих структур в формировании характерного для стресс-реакции нейрогорнонапыюго дисбаланса. Показано, что введение пирроксана (1,0 мг/кг,в/м) половозрелым павианам в условиях физиологического покоя сопровождалось тенденцией к незначительному снижению уровня ДА в крови и ВМК с мочо: в зависимости от исходного уровня эмоционального напряжения. При этом выделение А и НА с мочой, а также содержание опиоидных пептидов и стероидных гормонов практически не изменялось относительно исходного -уровня. В то же время пирроксан стимулиронап развитие эпоционально-познтивного состояния и протекание условнорефлекторпои деятельности (УРД) при сохранении нормального профиля индивидуального и социального поведения обезьян.

Однократное и повторное (на протяжении 6-ти дней) введение пирроксана (1,0 иг/кг, в/м) предупреждает развитие депрессивно-подъбмого состояния у обезьян и способствует быстрому восстав-ноЯению исходного уровня положительных условных рефлексов, пос-

- 29 - '

ле прекращения с;рессорных воздействий с предварительным однократным и повторным введением пиррокреиа регистрировался соответственна 65% и 76% уровень устойчивости положительных условных рефлексов, тогда как у контрольной группы обезьян в этих условиях отмечалось глубокое нарушение УРД, вплоть до полного ее подавления. Однократное введение препарата предупреждало значительное нарастание экскреции НА и ВМК! выделение А на 50%, НА на 63% и ВМК на 60% при р<0,01 было ниже соответствующих величин в контрольном опыте. Подъем концентрации кортизола в этих условиях на 34% (р<0,05), ДА - Ла 47% (р<0,05) и а-, 1! -эпдор-' финов - на 40? и 51% (р<0,05) ниже контрольных значений. Содержание тестостерона в крови через 2,5 часа составляло 16,2+ . 2,2 нмоль/л, что на 22% Выло выше по сравнению с контролем, а Через 6,5 часов с момента введения препарата отмечалось полное восстановление уровня андрогена, тогда Как В контроле регистрировались его минимальные значения. Более выраженное стресс-про-тективное действие пиррокс'ана а условиях острого и повторного ЭС у обезьян обнаружено при его многократном введении.

Таким образом, • предварительное введение пирроксанч тормозит развитие стресс-индуцированных нарушений индивидуального и социального поведения обезьян, предупреждая резкий выброс КА, усиленное высвобождение эндорфинов и дисбаланс секреций стероидных гормонов. Общая направленность ответных ре кций исследуемых нейрогормональных систем при этом не изменяется, но снижается выраженность перестройки нейрогормоналыюго дисбаланса. Наблюдаемое В этих опытах сочетаиное уменьшение отклонений нейрогормональных параметров свидетельствует о триггерной роли' САС и, в частности, центральных адренергических структур; в механизмах развития нейрогормоналыюго ответа.

4. Фармакологическая коррекция поведенческих и нейрогормональных проявлений эмоционального стресса у обезьян

4.1. Сравнительная характеристика эффектов действия нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов 8 условиях эмоционального стресса

Предварительное однократное введение галоперидола (0,1 мг/ кг, в/м) предупреждало двигательное возбуждение Во время иммобилизации обезьян и, в значительном мере, снижало степень выраженности психопатологических проявлений ЭС в периоде его последействия по сравнению с контролем. Более выраженный стресс-про-тективный эффект нейролептика проявился на ¿оне его 10-дневного введения в той же позе-. Причем, если в этих условиях гэлопери-лол предотвращал развитие депрессивного состояния у половозрелых самцов павианов га.мадрилов, то стрессорные раздражители, в свою очередь, снижали продолжительность каталепсии, индуцированной действием препарата. Уровень общей двигательной активности животных при ЭС на фоне галоперидола на 47% (р<0,05) был выше, чем в контроле, однако, под влиянием препарата, особенно при его длительном введении, отмечались различные неврологические расстройства - тремор и судороги мышц конечностей, непродолжительная каталепсия и другие эистрапирамидные и вегетативные нарушения.

Однократное введение галоперидола незначительно (на 15%) усиливало адренокортикальную реакцию в ответ на действие стрес-сорных раздражителей, вызывало больший (на 170%, р<0,05) подъем уровня гр^-эндорфина и снижение величин прироста ДА (на 71%, р< 0,05) в крови относительно контроля. Динамика содержания ^'эн-

дорфица и тестостерона в этих условиях носила сходный характер с изменением их уровня в контрольном опыте, однако под влиянием галоперидола оумечапась тенденция к более быстрому восстановлению Знаокринной функции семенников и снижению уровня ДА в крови. Следовательно, предварительное введение галоперидола устраняло вызываемое стрессом реактивное депрессивно-подобное состояние у обезьян, и модифицировало реакцию нейрогормональных систем организма. Полученные данные согласуются с результатами других авторов, указывающих на возможность подавления психомоторного Возбуждения и эмоционально-негативных проявлений ЭС при введении нейролептиков {Вальдман с соавт.,1979; Вальдман,Александровский, 1987] и, в то же время, находятся в определенном Противоречии с представлениями об усилении экспериментальных фобических реакции под действием галоперидола, устраняющего ин-гибирующее влияние ДА на проявление оиоиии страха [Hard et al., 19B5J. выраженный седативпыи эффект галоперидола и отсутствие избирательного влияния па психопатологические проявления ЭС, угнетение эмоционально-позитивных состоянии, нарушение естественных форм поведения и разнообразные йкстрапирамидные и вегетативные сдвиги практически исключают возможность его применения, как и вообще классических нейролептиков, для профилактики Последействии ЭС.•

В связи с преобладанием депрессивного компонента в змоцио-нально-позедеических реакциях обезьян в ответ иа иммобилизацию, индуцирующую и гормональные сдвиг)!, представлялось целесообразным выяснить возможность использования в этих условиях трицик-Лических антидепрессантов, воздействующих иа КА-ергические и инпопаиинергические системы мозга, и обладающих, наряду с собственно антидепрессивным, выраженным седативным действием.

Однократное введение амитриптилина (1,0 мг/кг,в/м) интакт-ным павианам вызывало легкую сонливость, кратковременные периоды снижения мышечного тонуса, транэнторпую атаксию и тремор конечностей. Резко снижались социопозитивиые взаимодействия в группе - животные передвигались по периферии клетки, избегая контактов друг с другом, в дальнейшем • возрастало агрессивное Поведение. При 2-кратиом увеличении дозы амитриптилина несколько усиливались его общеседативные эффекты и, вместе с тем, отмечалось повышение внутривидовой агрессий с одновременным подавлением дружелюбного поведения.

^ведение амитриптнлина (2,0 мг/кг,в/м) перед иммобилизацией , изменяло характер эмоционально-поведенческого реагирования обезьян в сторону преобладания агрессивно-оборонительного поведения и, вместе с тем, усиливало выраженность фазы общей психомоторной заторможенности, регистрируемой в течение 1,5-2 часов после окончания иммобилизации. Однако общая продолжительность Периоде угнетения двигательных реакции была моньшеп (па <11%, р<0,Q51 по сравнению с контролем. Под влиянием антидепрессанта быстрее восстанавливался исходный уровень индивидуального поведения и сущестинно повышалась Вероятность возникновения ' -элементов Предупредительной агрессии в периоде последействия ЭС. Особенностью перестройки нейрогормонапьного баланса в этих условиях явилась более значительная активация САС, особенно^ее нейнаторного звена,тенденция к усилению адренокортикапьцой реакции, ненЬиий прирост уровне опиоидных пептидов в крови и. Вместе с тем, отсутствие глубокого подавления продукции тестостерона По сравнению с контролем.Экскреция НА возрастала до 214+ 19 Нмопь/л, что нз 120% (р<0,01) выше соответствующих значении

- 31 - '

в контроле. Максимальные величины прироста кортизола (на 22%), ДА (на 33%) и С1-э»щорфина (на 62%) превышали данные в контроле.

Наиболее широкое распространение для профилактики ЭС и лечения невротических расстройств получили транквилизаторы в связи с их способностью снимать чрезмерное эмоциональное напряжение и устранять психопатологические и вегетативные сдвиги, без нарушения адаптивного поведения в целом [Вальдман с'соавт., 1976,1979; Марусов,1980; Вальдман,Александровский,1987].

Однркратное введение диазепама в малой дозе (0.25 мг/кг,в/м) приводило у интактных обезьян к'незначительному психомоторному возбуждению, вменяющемуся через 30 минут снижением двигательной активности на фоне всплеска внутривидовой агрессии.К концу второго \laca исчезали элементы агрессивного поведения, но в этот период отсутствовали также и проявления аффилиативного поведения, Вероятность возникновения которых"нарастала через 5-6 часов. Увеличение дозы диазепама до 0,5-0,75 мг/кг приводило к более выраженному повышению 'внутривидовой общительности и подавлению агрессивного повеления. Наряду с этим, наблюдалось более значительное снижение двигательной активности на -фоне общей миорелаксации и атаксии.

Увеличение Д93Ы диазепама до 0,75 мг/кг не устраняло угне-.тения психической и локомоторной активности, вызываемой иммобилизацией, и даже приводило к относительному усугублению выраженности депрессивно-подобного состояния. Сходные данные получены при анализе действия гидазепама. При ЭС на фоне введения диазепама, наряду со снижением прироста кортизола (на 57%), (Д- и ¡1 -эндорфинов (соответственно, на 40% и 26%) наблюдалось продсЗлжи-тельное (до 48 часов) угнетение секреции тестостерона; которое выявлялось и' при введении препарата в дозе 0,5-0,75 мг/кг ин-тактным животным.

■ Таким образом, при действии Физиологически сильных стрес-спорных раздражителей бензодиазепины не оказывают дезингнбирую-ыего влияния и даже приводят к усилению обшей психической - и двигательной заторможенности животных, 'Т.е. пролонгированию стрессорной реакцш}, если в качестве интегративного показателя ЭС рассматривать динамику изменения индивидуального и социального поведения.

Учитывая важную роль ГАКК-ергическои системы мозга в реали-•зации психотропного эффекта бензодиаэепиновых транквилизаторов, одним из возможных механизмов усиления постстрессорного дефицита поведения может являться потенцирование^диаэепамом активации этой системы и тормозного действия ГАМК и ее метаболитов, усиленное выделение которых при стрессе имеет важное значение в естественной профилактике стрессорных повреждений. Для проверки этого предположения и выяснения общей направленности эмоционально-поведенческого реагирования при стрессе под влиянием ГАМК-позитивных препаратов проведены опыты с введением ноотро-рила и последующей 2-часовои иммобилизацией обезьян.

Предварительное многократное (7-дневное) введение ноотропИЛЭ (100 мг/кг, в/в) усиливало ингибирующее влияние стресса на индивидуальное и социальное поведение обезьян. При этом на фоне подавления первоначальной фазы резких Нарушений психоэмоциональной сферы происходило формирование более выраженного и длительного депрессивного состояния в последействии ЭС. Сочетанное воздействие длительного введения ноотропила (50 мг/кг, в/в) с однократной инъекциеи диазепама (0,25 мг/кг,в/в), произведенной за 10 минут до начала иммобилизации, оказывало активируюиее

- 32 - •

влияние на ЦНС и покомоцию в периоде последействия ЭС, но не устраняло дефицита элементов соци£льнаго поведения животных.

Таким образрм, несмотря на некоторые отличия в деталях поведенческих эффектов ГАМК-позитивных средств типа БенэоаиаэепиНо-вых транквилизаторов и ноотропов, активация ГАМК-ергической системы приводит к усилению стресс-вызвэшюго подавления эмоционально-поведенческой активности и увеличению продолжительности общего периода депрессивно-подобного состояния, котя и модифицирует его фазовый характер.

При анализе указанных особенностей эмоционально-поведенческого реагирования животных следует учитывать, что возникающая в условиях стресса активация ГАМК-ергическон системы ограничивает чрезмерное возбуждение центральных апренергических структур и ГГАКС, предупреждает нарушение энергетического обмена в мозгу и способствует формированию процессов адаптации, представляя, по сути, естественный тормозным механизм, противодействующий стрес-сорной реакции и направленный на профилактику стрессорных Повреждении [Игцатов с соавт.,1981;Меерсон,1984; Раевский,Гергиев, 1986; Ваяьпман,Александровский,1967}. следовательно, наблюдаемое в наиих опытах усиление тормозного действия стрессорных раздражителей Под влиянием диазепама и иоотропипа имеет адаптивную направленность и отражает особенности неспецифического психоседативного эффекта стимуляции ГАМК-бенэодиазепннового комплекса, блокирующего активные формы поведения, что, вместе с тем, исключает Возможность использования этих препаратов в качестве протекторов ЭС в условиях, требующих активной деятельности и высоких энергетических затрат.

4.2. Стресс-протективный эффект неиропептидоэ

Для оценки эффектов действия /1-эндорфнна и пантапелтида казоморфииа проведены опыты с однократным введением этих препаратов интактным обезьянам и в условиях ЗС. Введение /3-эндорФи-на (50 Мкг/кг, в/в) приводило к выраженной стимуляции эмоционально-позитивных форм поведения и повышению внутривидовой общительности у павианов гамадрилов, что проявлялось в нарастании локомоторной активности (на 39%, р<0,05), паттернор комфортного поведения (на 321) и увеличении вероятности возникновения элементов аффилиаткэной сферы. В отличие от эйфоригенного эффекта, вызываемчго малыми дозами /З-эндорфина, введение его в дозе 100 Мкг/кг (в/В) сопровождалось резким сужением спектра эмоциональ-Но-Позигивнык поведенческих реакций и развитием тревожно-фоби-ческого состояния. Наряду с этим, угнеталась внутривидовая общительность и Нарастала агрессия. Восстановление коммуникативных связей происходило через 30-40 минут от начала введения препарата и сменяпось резкий двигательным возбуждением.

Каэоморфин во всех дозах (100-500 мкг/кг, в/в) оказывал положительное "эмоциотропное действие, увеличивал частоту аутогру-минга, чесания, отряхивания и повышал вероятность возникн.феипн аффилиатИвных онтактов. При введении препарата в дозах 100 и 200 мкг/кг наблюдалась стимуляция локомоторной активности, тог-па как В дозе 500 мкг/кг казоморфин подавлял двигательные Функции и оказывал умеренно выраженное общеседатибное действие, го-торов сопровождалось ослаблением агрессивно-оборонительного повеления и полным исчезновением фобических реакции на различные обстановочные н пьихогенные стимулы.

Полученные данные свидетельствуют о наличии выраженной эмоциотропной активности исследуемых опиоидных пептидов и их

- ъг -

селективном модулирующем вниянии на процессы, регулирующие мотивацию внутривидовой общительности.

Предварительное введение /З-эндорфина ( 50 мкг/кг, в/в)'в значительной мере предупреждало развитие депрессивного состояния в последействии стресса ц способствовало более быстрому восстановлению индивидуального и социального поведения животных. При этом у всех обезьян отмечалась четкая тенденция к меньйей двигательной заторможенности. КазоморФин оказывал позитивное влияние на психоэмоциональную сферу и поведение обезьян в условиях ЭС, что проявилось в меньшем психомоторном возбуждении при им-1 мобилизации Ii бопее высоком уровне двигательной и психической активности после окончания стрессорных воздействий, увеличении элементов комфортного и аффилиативного поведения. Результаты опытов указывают иа положительное влияние опиоидных пептидов при их однократном введении до начала действия стрессорных раздражителей, что, возможно, связано с активирующим воздействием на системы положительного подкрепления и снижением остроты восприятия негативных стимулов.

Позитивное влияние опиоидных пептидов на психоэмоциональную сферу И поведение в условиях острого ЗС коррелирует с меньшим отклонением неирогормональных параметров. Так, через 2,5 часа от начала иммобилизации на фоне предварительного введения /3-эн-дорфина отмечался меньший прирост уровня ДА (на 30%, р<0,05) и С*-, ¿¡'-эндорфпнов в крови (на 44% и 49%) по сравнению с контролем. Содержание кортизона через 2,5 и 6,5 часов было на 41% и 65% (р<0,05) ниже, а тестостерона - на 25% и 46% (р<0,05) выше соответствующих, значений в контрольном опыте. Предварительное введение кэзоморфина сопровождалось тенденцией к ' снижению стрессорных величин содержания С(-, й-эндорфннов (на 17% и 11%) и ЛА (на 29%) в крови. При этом наблюдалось меньшее повышение концентрации кортизона в крови, уровень которого через 2,5л 6,5 часов на 73% и 101% (р>.0,01 ) был ниже .соответствующих значений в Контроле. В динамике тестостерона отмечалось быстрое (через 6,5 часов) восстановление его содержания" до исходных . значений с тенденцией к повышению секреции через 24-48 часов.

Следовательно под действием ;3-эндорфина и казоморфина происходит в целом снижение степени .выраженности нейрогормональ-ных реакций, что может объясняться установленным в настоящее время их модулирующим действием на НА- и ДА-ергическиа системы мозга, участвующие в регуляции стресс-индуцированного высвобождения АКТГ,' эндогенных опиоидов и других т,ропных гормонов гипофиза [ Клуша, 1984 ;Слав'нов с соавт.,1986;Меерсон,Пшеннйкова,1989; Fraioli, 1980; Lara et al.,1986; Bernardi,1989; Grossman,1989] . Адаптивная направленность влияния экзогенных опиоидных пептидов на поведенческие проявления стресс-реакции, являюии_ся интегра-тивным выражением состояния функциональной активности мозга, свидетельствует о необходимости разработки способов повышения устойчивости к ЭС на основе использования регуляторных пептидов и дальнейшего изучения механизмов взаимодействия естественных опиоидных пептидов с классическими нейромедиаторами и гормонами в регуляции ЦНС и поведения животных и человека.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исключительная сложность и динамичность механизмов развития эмоционально-стрессорных реакций создает значительные трудности в изучении психоэндокринных соотношений у человека и животных, которые в известной мере могут быть преодолены с помощью комп-

- 34 - :

лексного подхода, включающего современные этологопсихологичес-кие методы анализа в сочетании с исследованием функционального состояния различных нейрогормональных систем организма. При , этом важным вопросом, решение которого поможет г.пубже проникнуть в феноменологию стресса и возникающих на его основе нервно-психических расстройств, является разработка адекватных моделей психопатологических состоянии » рациональный выбор объекта исследования. Пля этих целей обезьяны, с их уникальным сходством структурно-функциональной организации головного мозга и параметров деятельности эндокринной системы с человеком,' представляют особым интерес для изучения гуморальных механизмов регуляции различных форм нормального и патологического поведения. Проведение таких исследовании предопределяет необходимость одновременного изучения функционирования ряда нейрогормональных систем организма поскольку определяющим Фактором в реализации различных форм поведенческой активности является функциональное взаимодействие и интеграция регулирующих влиянии большого количества нейротраисмитгеров и гормонов, ' а не изменение деятельности какого-либо одного эвена эндокринной системы. Такой комплексный подход является наиболее перспективным не только для анализа нейрогормональных механизмов ЭС, но и для разработки маркеров развития процессов психопатологии н адаптации.

Сопоставление динамики секреции КА, эндорфинов и стероидных гормонов в условиях острого и повторного ЭС с характером поведенческих реакции у обезьян позволило: проанализировать роль парциальных и сочетаниях изменении деятельности различных нейрогормональных систем в развитии стресс-индуцированных нарушений индивидуального л социального поведения обезьян; выявить особенности стрессорной реактивности животных в зависимости от их социального статуса и выяснить значение ряда обуславливающих факторов в формировании характера стресс-реакции. К числу наиболее значимых факторов, усугубляющих выраженность поведенческих и нейрогормональных сдвигов при ЭС, относятся ' следующие: исходным неирогормональнын дисбаланс;-совпадение максимума исходной функциональной активности системы с действием стрессор-ных раздражителен; чрезмерное увеличение экспозиции психотрав-мируюией ситуации или укорочение отрезкоЕ} времени при повторном действии стрессорпых раздражителен. Минимизация влияния этих факторов и разработка временных режимов нанесения психогенных раздражителей позволяет направленно повышать устойчивость к ЭС.

Суммируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что эмоционалыю-стрессорные состояния у обезьян выявляются в достаточно широком диапазоне - от незначительной степени эмоционального напряжения в ответ на изменение привычных условий содержания и влияние различных обстановочных факторов до ярко выраженного ЭС, формирующегося под действием интенсивных стрессорпых раздражителен. При этом выявлены различные типы психо( этолого >эндокршшых взаимоотношении, отражающие степень интенсивности развития ЭС: легкая степень эмоционального напряжения характеризуется повышением уровня ориентировочно-исследовательского поведения и двигательной активности на фоне относи-^гльного Нарастания агрессивных взаимодействий, чему соответствует кратковременное нарастание секреции КА, непродолжительное понижение секреции тестостерона и тенденция к увеличению высвобождения СА-, з'-эндорфинов и подъему уровня кортизола в крови; острый ЭС сопровождается развитием дефицита поведения и депрессивно-Подобного состояния на фоне резкой активации САС, 2-

- 35 - •

кратного увеличения уровня кортнэола и эндорфинов в крови и выраженным угнетением продукции тестостерона. В свою очередь, интенсивность _ выраженности депрессивного состояния и нейрогор-монального дисбаланса зависит от длительности и кратности нанесения стрессорных раздражителей, фазы суточной двигательной активности животных,к которбй приурочено стрессорное воздействие, а также от вида, .социального статуса и возраста обезьян. Более выраженные нарушения поведения и сдвиги найрагормонапьных параметров формируются .при иммобилизации обезьян в утренние часы, т.е. в'период их максимальной двигательной активности, что отражает взаимосвязь ЭС с феноменом периодичности физиологических Функций, а также обиебиояогическую зависимость реакции от исходного функционального состояния, Крайняя степень нарушений поведения о развитием глубокой .психогенной депрессии выявляется в условиях непрерывной длительной и ежедневных повторных иммо-бипизациян обезьян. Этому соответствует чрезмерная активация САС, опиоидной системы и ГГАКС на Фона глубокого и длительного угнетения гормональной Функции системы гипофиэ-гонайы.

Угнетение андрогенопоэза в семенниках является чувствительным индикатором развития ЗС и по Длительности ответа превосходит активацию САС И ГГАКС. Несмотря на адаптивный Характер этой реакции, чрезмерное-и длительное угнетение гормональной функции гонад является неблагоприятным фактором, способствующий развитию реактивной депрессии и других стресс-индуцированных патологических состояний. Подтверждением этому служат полученные в опытах на неполовозрелых обезьянах (модель физиологического ги-погонаяизна) данные о развитии .устойчивой формы артериальной гипертензии в условиях повторного ЭС, а также о быстром формировании патологического пристрастия к этанолу. Важным поведенческим маркером развития ЗС у обезьян препубертатного возраста является преобладание пассивно-оборонительного типа поведенческих реакций.

Установлено, что в основ'е развития стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния лежат сочетанные изменеЛия Функционирования САС, опиоидной системы, ГГАКС и ГГГС и снижение их резервных возможностей, поскольку, введение прекурэора КА (Ь-ДОФА) или пирроксана, блокирующего резкий выброс КА, а также стимуляция гормо'напьной функции коры надпочечников или •гонад (АКТГ, чХГ) предупреждает формирование депрессии и сочетание повышает реактивность нейрогормональных систем или снижает . степень выраженности дисбаланса медиаторов и гормонов. При длительном введении экзогенных глюкокортнко'идоЭ,. блокируюмих по механизмам обратной связи активацию- ГГАКС при стрессе или в условиях острой блокады синтеза и секреции кортизола (введение метопирона) происходит усиление нейрогормонального в сбаланса и степени выраженности психопатологических проявлений.

Полученные данные о сочетаннои характере перестройки функционирования нейрогормональных систем в динамике развития депрессивно-подобного состояния позволяют, как это было показана в опытах с введением экзогенных опиоидных пептидов, патогенетически обосновано подойти к разработке способов повышения устойчивости ЭС и профилактики отресс-индуцированных психопатологических состояний.

выводы

1. Под действием различных стрессорных раздражителей (отлов и взятие в опыт, высадка в индивидуальные клетки и социальная

изоляция, изменение состава и численности животных в группе, иммобилизация) у обезьян формируе1-ся различной степени выраженности эмоциональный стресс. Развитие стресс-иидуцированных нарушений поведения коррелирует с динамикой функционирования опи-оидпои, симпзто-адреналовои, гипофизарно-адренокортикалыюй и гипофизарно-гопадаш-|ой систем.

2. Интенсивность Возникающих в условиях ЭС нарушений поведения и развития нейрогормоналыюго дисбаланса у приматов зависит от природы и длительности действия стрессорных раздражителей, временного режима их нанесения и приуроченности к фазе суточной двигательной активности животных, а также от вида, иерархического статуса и возраста обезьян.

3. В условиях острого и повторного ЭС у половозрелых павианов гамадрилов формируется депрессивно-подобное состояние, степень выраженности которого соответствует величине повышения уровня ДА в ..рови и увеличению экскреции КА и ВМК с мочой, подъему концентрации 0-, Ь-эндорфинов, кортп";олэ и его предшественников В крови и угнетерию секреции тестостерона. Динамика изменения показателен поведения и нейрогормоналыюго баланса у половозрелых самцов макаков резусов свидетельствует о большей устойчивости данного вида обезьян к ЭС, что проявляется в меньшей выраженности нарушении ппедения и нейрогормоналыюго баланса .

4. Под действием ежедневных 2-часовых иммобилизаций (на протяжении 20 дней) у половозрелых обезьян происходит нарастание степени выраженности депрессивного состояния на фоне первоначального усиления реакции САС, опиоиднои системы, ГГАКС и ГГГС, сненякщегося во 2-й половину цикла стрессорных воттейс-твий постепенный снижением амплитуды прироста секреции КА, Сх~,

Ц -эндорфинов и глюкокортикоидов при одновременном нарастании интенсивности угнетения гормональной функции гонад.

5. В условиях повторного ЭС с интервалами между отдельными стрессорными воздействиями до 2-3 суток регистрируется снижение выраженности депрессивно-подобного состояния, чему соответствует быстрое (начиная с 3-й иммобилизации) уменьшение выличин прироста' концентрации ДА, о*-, ¿-эндорфинов, кортизола и его предшественников В крови и экскреции КА с мочой на фоне снижения амплитуды падения тестостерона и Быстрого восстановления его исходного уровня в ответ на каждую иммобилизацию.

6. Отличительной особенностью ЭС у обезьян препубертатного возраста является развитие пассивно-оборонительного поведения в условиях исходно повышенного уровня секреции глюкокортикоидов и низкого содержания тестостерона в крови. При повторном ЭС у обезьян препубертатного возраста формируется устойчивая форма артериальной гипертензии. Предрасположенность неполовозрелых обезьян к развитию психопатологических состояний проявляется в меньшей аверсии к этанолу по сравнению со взрослыми особями и в быстром (в 3-4 раза) развитии патологического пристрастия к алкоголю.

7. Предварительное однократное введение чХГ предупреждает развитие стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния И стимулирует повышение внутривидовой агрессии, изменяет характерную вля острога ЭС реакцию подавления гормональной функции гонап, вызывая повышенна уровня тестостерона (на ¿60%) в крови, усиливает высвобождение а-, эндорфинов (не 53% и 46%) и экскрецию А (в 2,3 раза), НА (В 3,2 раза) и ВМК (в 1,6 раза) по сравнению с контролем.

8. Предварительное однократное введение АКТГ, _гч вызывает в условиях острого ЭС увеличение прироста концентрации кортизола в крови (ла40%), ПА (на 32%) и с(- и ^-эндорфинов (на 45% и 39%), снижает, амплитуду падения (в 2 раза) уровня тестостерона через 2,5 часа и увеличивает его концентрацию па 231% через 6,5 часов по сравнению с контролем. Стимуляция АКТГ предупреждает развитие депрессивного состояния, но приводит к фазовым изменениям поведения: первичное усиление ориентировочных и фобических реакции сменяется нарастанием доказателен аффилиативного поведения (на 201%) с последующей активациеп внутривидовой агрессии .

9. Предварительное многократное (на протяжении 10 дней) введение декеанетазона в дозе 4 мг на животное снижает в условиях ЭС амплитуду подъема кортизола (на 46%), СХ -, <f -эндорфи-нов (на 43% и 39%), ПА (на 36%) и приводит к быстрой нормализации секреции тестостерона (через 6 часов), снижая степень выраженности депрессивно-подобного состояния. Увеличение дозы декеанетазона до 12 мг полностью блокирует адренокортикальную реакцию и подъем уровня C\-, J-ондорфинов при стрессе, снижает прирост концентрации ПА (на 72%) и вызывает усиление стресс-ич-дуцированного депрессиБНО-полобного состояния.

10. Предварительное однократное введение L-ЛОФА лредупреж-. дает развитие депрессивно-подобного состояния, вызывает повышение двигательной активности (на 97%) и стереотипии на фоне резкого повышенного выброса КА - НА на 168% и ПА на 544%,увеличение уровня CV, Л -эндорфинов и кортнэола (на 50%). Блокада чрезмерной активации САС при ЗС с помощью пнрроксана предупреждает развитие депрессивно-подобного состояния и способствует уменьшению рчраженности гормонального дисбаланса.

11. Сравнительный анализ эффектов действия психотропных препаратов в условиях ЭС позволил установить, что предваритель-1 ное введение гапоперидола предупреждает развитие депрессивных реакций ЭС, но вызывает нарушение естественных форм поведения обезьян; амнтрипгилина - вызывает укорочение, но и усиление выраженности депрессивно-подобного состояния; диаэег?ама и ноотро-,пила - приводит к относительному усугублению этих реакций; ней-ропептидов ( fi-эндорфин,казоморфин) - предупреждает развитие депрессивно-подобного .состояния. .Особенностью действия психотропных препаратов в условиях острого ЭС является их способность

"влиять на характер ответных реакций нейрогормональных систем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный комплексный подход к регистрации и анализу процессов психической активности и эмоций, индивидуального и социального поведения 2-х видов обезьян, наряду с созданным отологическим атласом и стендом для психофизиологических исследовании на приматах внедрены в работу ННИЗПиТ и рекомендуются в качестве экспериментальной основы при проведении различных медико-биологических исследований*

2. Установленная закономерность изменений поведенческих и нейрогормональных параметров в условиях повторного ЭС от временного режима нанесения стрессорных раздражителей рекомендуется в качестве основы для разработки рациональных режимов адаптации к действию интенсивных психогенных раздражителей у человека и животных в случаях неизбежного действия стрессорных раздражителей.

3. Установленный феномен усиления стресс-реакции под дейс-

- ЗВ -

твием интенсивных психогенных раздражителей у обезьян, занимающих доминантное и низкоранговое положение, а также меньшей устойчивости к 35 и .алкоголю препубертатного возраста обезьян требуеУ проведения соответствующих социологических и клинических исследований по выявлению соответствующих факторов риска развития психических и психосоматических заболеваний.

4. Полученный банк ванных, характеризующих параметры поведений и функции нейрогормональны* систем в различных экспериментальных ситуациях, а также в условиях острого и повторного ЭС в комплексе с разработанными моделями функциональных состояний и патологии поведения рекомендуется в качестве эталонов для оценки и анализа стресс-протективнои активности при доклиническом испытании новых психотропных препаратов.

5. Выявленная зависимость развития психопатологических и адаптивных Проявлении стресса от исходной функциональной активности САС, П'АКС и ГГГС, а также данные о возможности предупреждения стресс-индуцированного депрессивно-подобного состояния с помощью пИрроксана и неиропептицов, снижающих выраженность нейрогормонапьного баланса, являются теоретической и экспериментальной основой для патогенетически обоснованной разработки эффективных способов коррекции эмошюнально-стрессорных состоянии путем Воздействия па иеирогуморапьные естественные каналы регуляции эамитных функции организма.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, опубликованных по теме диссертации

1.Активность симпато-адреналовой системы у обезьян в условиях острого эмоционального стресса /Известия АН ГССР, серия Биологическая.-1984.-Т.10,N5.-С.293-299. ( совместно с С.К.Чирковой, М.Г.Цулая и др.).

2.Влияние яюлиберина и хорионического гонадотропинв нч уровень лютеинизирующего гормона и тестостерона в крови у обезьян в усповияк острого стресса /Проблемы эндокринологии•- 1984.-Т.30, N1.-С.73-77.(совместно с Г.В.Кация ,Н.П. Гончаровым ).

3.Этопогнческий анализ поведения обезьян в медико-биологических исследованиях /Биологические науки.-1984.-N7.-С.57-61. (совместно с М.А.Дерягинон, М.Л.Бутовской.и др.).

4.Активность симлато-адреналоеои системы у обезьян в условиях острого И хронического эмоционального стресса /Известия АН СССР, серия Биологическая.-1985.-N6.-С.822-831.( совместно с Т.Д. Большаковой, В.Г.Старцевым).

5.Влияние стрессогенных факторов на поведение обезьян. I.Поведение обезьян в условиях острого эмоционального стресса / Биологические науки.-1985.-N6.-С.67-74.(совместно с М.П.Бутовской, М.А.Деп,ягиной и др.).

6 .Антистрессорное I! антиневротическое действие психотропных препартов В опытах на обезьянах /Вестник АМН СССР.-1986.-КЗ.-С. ЭЬ-33. ( совместно с В.Г.Страцевым, С.К.Чирковой и др.).

7. Роль моноаминергической системы и стероидпродуцируюыпх желез 8 развитии эмоционального стресса и патогенеза артериальной гйПертонии у обезьян /Кардиология.-1986.-Т.26,N1. -С.49-34. (совместно с М.Г.Цулая, С.К.Чирковой, В.Г.Старцевым).

В. Влияние стрессогенных факторов на поведение обезьян. IX.Гормональные показатели и их связь с поведением при моделировании эмоционального стресса у павианов гамадрилов /Биологи-еские науки.-1986. -N2. -С.59-64. (совместно с Г.Л.Бутовской,

М.А.Дерягиной и пр.).

9. Неврогеиная- артериальная гипертония у обезьян: нейрогор-мональные механизмы, профилактика и лечение /Вестник АМН- СССР. -1987.-N10. -С.83-88. (совместно с В.Г.Старцевым, С.К.Чирковой и лр).

10.Психопатологические и нейрогормональные проявления алкогольной интоксикации и эмоционального стресса у обезьян /Бюлл. эксперим. биологии и мея.-1907.-1.103,N5.-С.583-586.( совместно с С.К.Чирковой, И.С.Войт и яр. ),■

И'.Разнонаправленные изменения зоосоцнального поведения у павианов гамадрилов при введении медиаторов клеточного и гуморального иммунитета - тимозина и миелопептидов/Доклады АН СССР. -1989.-Т.307, N4.-С.1013-1015. (совместно с В.А.Федан, И.С.Войт И др.).

12 .Уменьшение'содержания иммунореактивиых С)г и ¿f-эндорфинов в крови и подавление их гиперсекреции под влиянием дексаметаэо-на при эмоциональном стресса у обезьян /Бюлп.эксперимент. биологии п мед.-1989. -Т.107,N5.-С.572-574. (совместно с А.Д.Дмитриевым, С. К. Чирковой .и лр. ).

13.Влияние имиобилизационного стресса на гонадотропную функцию гипофиза самцов павианов гамаярилов (Papio hamadryas) /Бюлл. эксперимент, биологии и мед.-1989.-Т.107,N2.-С.231-234. ( совмест-' по с Г.В.Кация, Н.П.Гончаровым и др.).

14.Эмоциональный стресс у обезьян/Пенинграа:Наука1987.-164 с. (совместно с С.К.Чирковой, В.Г.Старцевым).

15.Психофармакология эмоционального стресса у обезьян /Тбилиси: Мецниереба.-1989. -508 с. (совместно с М.Г.Цулая, С.К.Чирковой и др. )

16.Этолсгический атлас психофармакологических исследований на павианах гамадрилах /Сухуми:Алашара.-1990.-121 с. (совместно с И.С. Войт).

17.Role of monoaminergic system and steroid producting glans in emotional stress- development 'and pathogenesis of adrenal hypertension in monkeys /In: Hypertension:, Psychophysiological, biobehavioral and epidemiological aspects.(Bethesda). •-1986.-P.107-117. (совместно с М.Г.Цулая, С .К.Чирковой,В.Г.Ста-рцевыи ) .

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ А - адреналин

АГ - , артериальная гипе^тензия

'АД - артериальное давление "

АКТГ - адренокортикотропный гормон ВМК - ванилил-миндальная кислота

ГГАКС - гппоталамо-гипофизарно-адренокортикапьная система ГГГС - гипоталамо-гипофизарно-гонадальная система ДА - дофамин

КА - катехоламипы,

L-ДОФА - L-диоксифешшаланин

ПГ-РГ - рилизинг-фактор к лютеинизируюшему гормону

САС - симпато-адреноловая система

чХГ - хорионический гонадотропин человека

ЭС - эмоциональный стресс

ЦНС - центральная нервная система