Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изменение порогов болевой чувствительности при действии некоторых анестетиков в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Изменение порогов болевой чувствительности при действии некоторых анестетиков в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии
На правах рукописи
НАЛИВАЙКО ЛЮДМИЛА РАФАИЛОВНА
ИЗМЕНЕНИЕ ПОРОГОВ БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ПРИ ДЕЙСТВИИ НЕКОТОРЫХ АНЕСТЕТИКОВ В УСЛОВИЯХ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПО-, НОРМО- И ГИПЕРТЕРМИИ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Саранск - 2005
Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии
Научный руководитель:
кандидат медицинских наук, доцент А.В.Пинегин
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор А.В.Зорькина
доктор медицинских наук, профессор Е.КАлехин
Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологии РАМН имени В.В. Закусова
диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» (430000, г.Саранск, ул. Большевистская, 68)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» (430000, г.Саранск, ул. Большевистская, 68)
Автореферат разослан 20_января_2005 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор С. А. Козлов
Защита состоится марта
2005 года в 10_часов на заседании
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Проблема боли занимает особое место в практической медицине, поскольку большинство заболеваний, повреждений и хирургических вмешательств сопровождаются болевыми ощущениями различной интенсивности (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976; Вальдман А.В., 1980; Овечкин A.M. и соавт., 1999 а,б; Чурюканов В.В., 2003; Wall P.D., Melzaek R., 1994). В арсенале средств, применяемых для борьбы с болью, значительное место занимают анальгезирующие и анестезирующие лекарственные средства (Овечкин A.M. и соавт., 1994; 1995; Машковский М.Д., 2000; Ariano R.E., 1993). Тем не менее, несмотря на большой выбор препаратов, проблема обезболивания не решена. Высказывается мнение, что использование такого большого количества препаратов объясняется отсутствием препарата, лишенного недостатков (Катцунг Б.Г., 1998; Ивашкин В.Г. и соавт., 1999; 2001; Чурюканов В.В., Чурюканов М.В., 2003; Choo V., Lewis S. 1993; Barranco P., Lopez-Serrano M.C., Moreno-Ancillo A., 1998; Berruti V. 1998; Belegrandi S. et. al, 1999). В связи с этим, поиск новых эффективных обезболивающих средств и разработка методов рационального применения известных лекарств продолжает оставаться актуальной задачей фармакологии (Вальдман А.В., 1980; Ахундов
A.А., 1991; Зайцев А.А. и соавт., 1992; Филатова Е.Г., Вейн A.M., 1999, Абузарова Г.Н.,2001; Осипова Н.А., 2001; Игнатов Ю.Д., 2003; Andrade, 1998).
Современная фармацевтическая промышленность предлагает богатый спектр обезболивающих препаратов, среди которых одно из ведущих мест занимают местные анестетики (Рощина ПА., Максимовская Л.Н., 1993; Харкевич Д.А., 1999; Кукес В.Г.,1999, Машковский М.Д., 2000). По-прежнему, большинство оперативных вмешательств продолжает осуществляться с использованием различных способов местной анестезии, которая остается наиболее удобным методом обезболивания, где важную роль играет локальное воздействие препарата, реализующее принцип направленного транспорта лекарства к «нужному» месту (Ураков А.Л., 1997; Кукес В.Р., 1999).
В настоящее время анестетики используют для получения разных видов анестезии (Гнездилов А.В. и соавт., 1996; Кукушкин М.Л. и соавт., 1996; Михеев СМ., 2000; Fleming A. et. al, 1990; Ovechkin A.M. et. a!, 1999). Кроме того, для кратковременного поверхностного обезболивания применяют холод (Михайлов И.Б., 1998; Осипова Н.А., Никода В.В., 2003; Улащик B.C., 2003; Кузнецов О.Ф., Стяжкина Е.М., Гусарова С.А., 2004; Радченко И.О., Боряк
B.П., Шляпак Е.А., 2004). Однако остается недостаточно изученным действие местноанестезирующих препаратов в условиях локальной гипо- и гипертермии области анестезии.
Цель работы. Изучение влияния местноанестезирующих лекарственных средств при различных температурных режимах органа - мишени на изменение показателей порогов болевой чувствительности, а также разработка и обоснование принципов повышения эффективности местных анестетиков посредством локальных термовоздействий.
Задачи исследования:
1. Изучить диапазон температурныч режимов растворов местных анестетиков, применяемых в клинике, а также анестезируемых ими тканей организма до и после введения в них лекарств.
2. Изучить изменения порогов болевой чувствительности у лабораторных животных в условиях гипо- и гипертермии.
3. Изучить изменения порогов болевой чувствительности при местном действии растворов новокаина, лидокаина и ультракаина ДС-форте в различных концентрациях под влиянием локальной гипо- и гипертермии.
Научная новизна. В результате проведенных исследований определены диапазоны температурных режимов растворов местных анестетиков, применяемых в клинике, и анестезируемых ими тканей, а также локальных термовоздействий на изменение порогов болевой чувствительности при локальном применении местных анестетиков в различных концентрациях. В частности, установлено, что применяемые в клинике для инфильтрационной анестезии растворы новокаина и для проводниковой анестезии растворы ультракаина, лидокаина и новокаина имеют комнатную температуру, поэтому анестезируемые ими ткани охлаждаются на 3-10 °С.
Установлено, что локальная гипертермия (42°С) органа-мишени снижает пороги болевой чувствительности на протяжении всего экспериментального исследования. Локальная гипотермия (5°С) первоначально (в первые 15-20 минут охлаждения) снижает пороги болевой чувствительности, а затем восстанавливает их до контрольных значений. В связи с этим рекомендуется применение холода для повышения болеутоляющего действия местных анестетиков.
Выявлено, что локальная гипотермия и гипертермия оказывают влияние на динамику порогов болевой чувствительности. При этом гипертермия области анестезии ускоряет наступление болеутоления, повышает выраженность и сокращает продолжительность анестезии. Локальная гипотермия продлевает продолжительность болеутоляющего эффекта и повышает пороги боли в сравнении с нормотермией.
Практическая ценность работы заключается в том, что установлено влияние изменения местного температурного режима ткани на эффективность растворов местных анестетиков. Для оптимизации анестезии предложен способ комплексного фармакотермического воздействия. Выполненные исследования позволяют целенаправленно совершенствовать параметры анестезии как посредством изменения температурного режима органа-мишени, так и путем изменения концентрации применяемых анестетиков.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Действие местных анестетиков на пороги болевой чувствительности зависит от их температуры и температурного режима анестезируемой ткани.
2. Сопровождающая местное действие анестетиков локальная гипо-или гипертермия повышает их болеутоляющую активность. При этом гипотермия продлевает продолжительность периода анестезин.
3. Увеличение концентрации местных анестетиков повышает пороги болевой чувствительности при нормо, - гипо и гипертермии.
Внедрение в практику. Полученные представления о зависимости фармакодинамики местных анестетиков от локального действия температуры включены в лекционный курс и материалы для проведения практических занятий со студентами, а также используются в научно - исследовательской работе кафедры общей и клинической фармакологии и хирургических кафедр Ижевской государственной медицинской академии.
Номер государственной регистрации 01.2.00143910
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получен патент РФ на изобретение.
Апробация работы. Результаты исследований и основные положения, представленные в диссертации, докладывались на ежегодных научных конференциях Ижевской государственной медицинской академии (1997, 1999, 2000), на конференции "Физиологические механизмы развития экстремальных состояний" (Санкт-Петербург, 1995); на региональной научно-практической конференции "Курортология и физиотерапия", посвященной 110 летию курорта "Варзи-Ятчи" (Ижевск, 1999), на межрегиональной конференции "Актуальные аспекты госпитальной хирургии", посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки Удмуртской республики, д.м.н., профессора В.В.Сумина (Ижевск, 2000), на научно-практической конференции "Молодые ученые на рубеже веков" (Ижевск, 2000), на 3-й научной конференции "Холодовая травма" (Санкт-Петербург, 2002).
Структура и объем диссертации. Диссертация объемом 102 страниц, иллюстрирована 4 таблицами и 22 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего в себя 192 наименований, из них 150 отечественных и 42 зарубежных источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач проведены исследования диапазона температурных режимов растворов местных анестетиков, применяемых для инфильтрационной и проводниковой анестезии в клиниках г. Ижевска. (В хирургическом отделении МСЧ №3, Республиканской стоматологической поликлинике, в Республиканской глазной клинике, в ЛОР-отделении Республиканской клинической больницы №1 Удмуртской республики).
Исследован температурный режим 0,25% раствора новокаина объемом 500 мл, находящегося на инструментальном столике в операционной хирургического отделения, а также температурный режим 1% и 2% раствора новокаина и лидокаина в ампулах по 2 мл, находящихся на инструментальном столике в поликлинических кабинетах стоматолога, офтальмолога и оториноларинголога. Исследования проведены в летнее и в зимнее время года. Всего проведено 80 измерений. Температуру растворов измеряла медсестра с
помощью лабораторного термометра, простерилизованного посредством обработки спиртом.
Вслед за этим было проведено измерение температурного режима десны, кожи передней брюшной стенки, подкожно-жировой клетчатки живота, брыжейки толстой и тонкой кишок у пациентов до и после инфильтрационной анестезии их раствором новокаина или лидокаина комнатной температуры. Проведено также 80 измерений. Температуру частей тела измеряли ассистент или хирург с помощью датчика электротермометра, датчик и провод которого стерилизовали спиртом.
Затем были проведены исследования термозависимости величин порогов болевой чувствительности при местном действии различных концентраций новокаина, лидокаина и ультракаина ДС-форте в экспериментах на белых крысах по методике А.К.Сангайло (1962,1964). Проведено 12 серий экспериментов на 284 крысах-самцах массой 180-200 грамм, находящихся на обычном рационе вивария. Исследования проведены в дневное время суток на протяжении осенне-зимнего периода. Для экспериментов отбирались животные, порог болевой чувствительности которых в норме колебался в интервале от 6 до 10 мм рт.ст.
Для исключения воздействия температурных факторов окружающей среды, клетки-пеналы помещались на термостатируемый поддон с оптимальной для животных температурой 20°С.
Для достижения необходимого температурного режима органа-мишени использована термокамера, позволяющая поддерживать заданную температуру 5°С (гипотермия) и 42°С (гипертермия) в течение всего периода исследования.
В контрольную группу входили животные, которым подкожно в исследуемую часть хвоста вводилось 0,2 мл 0,9% раствор натрия хлорида. В опытных группах в эту же часть хвоста вводилось 0,2 мл исследуемого раствора местного анестетика.
Исследовалась динамика величин порогов болевой чувствительности на протяжении 180 минут после инъекции препарата. Пороги болевой чувствительности определялись в мм рт.ст. до введения изучаемого препарата, затем после инъекции через каждые 5 минут на протяжении первых 30 минут, в дальнейшем через каждые 15 минут до окончания периода исследований. Полученные в опытах результаты сравнивали с контрольными.
Исследовали такие показатели болеутоляющего действия как величина максимальных значений порогов боли, время, за которое пороги болевой чувствительности достигают максимальных значений и продолжительность анестезии. Время наступления максимальной анестезии определялось в промежутке от контрольных значений до первого максимального значения порога болевой чувствительности и измерялось в минутах.
Продолжительность анестезии определяли в интервале от первого повышенного значения до возвращения его к контрольным данным и измерялась также в минутах.
Максимальные пороги болевой чувствительности измерялись в мм рт.ст.
В исследовании были использованы следующие препараты: раствор ультракаина ДС-форте (Hoechst, Германия) в концентрациях 0,1%, 0,5% и 1%; новокаина 0,25%, 0,5% и 2% (Органика ОАО, Новокузнецк, Россия), а также 0,1%, 1% и 2% раствор лидокаина (ФГУП «Аллерген», Россия).
Все полученные количественные данные подвергнуты статистическому анализу. Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT для статистической обработки медицинских исследований, а также с помощью t - критерия Стьюдента на персональном компьютере IBM PC/AT SX с использованием программы "Microsoft Exel". Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m), коэффициент достоверности (±), коэффициент корреляции. Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведенные нами исследования показали, что растворы местных анестетиков, применяемые для инфильтрационной и проводниковой анестезии в стационарных и поликлинических условиях города Ижевска, используются без подогревания, поэтому они имеют комнатную температуру, которая на 1013 градусов ниже нормальной температуры тела человека. Так, среднесуточная температура раствора 0,25% новокаина, находящегося на инструментальном столике в операционной хирургического отделения летом оказалась равна 23,1±0,6°С, зимой - 21,7±0,57°С (табл.1).
Таблица1
Диапазон температурных режимов 0,25% раствора новокаина в условиях операционной хирургического отделения стационара (°С)
Среднесуточная В дневное время В ночное время
температура суток суток
Летом
23,1 ±0,6 23,9x0.9 22.3±0.9
п=64 п-32 п=32
Зимой
21,7+0.57 * 22.7±0.6 20.7±0.6 «
п=64 п=32 п=32
Примечание: *- достоверность различий от показателей летом в дневное время суток.
Среднесуточная температура эмулированных растворов 1% и 2% новокаина и лидокаина, находящихся на инструментальном столике в поликлинических кабинетах стоматолога, офтальмолога и оториноларинголога, в летнее время года оказалась равна 25,2±0,8°С, зимой 23,8±0,5°С.
Вслед за этим нами было проведено измерение температуры десны, кожи, подкожно-жировой клетчатки живота, брыжейки толстой и тонкой кишок пациентов поликлиники и стационара до и после инфильтрационной анестезии их раствором новокаина или лидокаина комнатной температуры. Оказалось, что после инъекции в десну 0,3 мл 1% раствора лидокаина температура ее снижается с 36,5 ± 0,3°С до 33,4 ± 0,8°С (Р<0,05, п=10). После инфильтрационной анестезии кожи посредством создания в ней раствором 0,25% новокаина так называемой «лимонной корочки», ее температура снижается с 35,7 ± 0,2°С до 30,2 ± 0,3°С (Р<0,05, п=10). После инфильтрационной анестезии подкожно-жировой клетчатки 0,25% раствором новокаина ее температура снижалась с 36,2±0,07°С до 33,2±0,4°С (Р<0,05, п=10). После инфильтрационной анестезии брыжейки толстой и тонкой кишок раствором 0,25% новокаина комнатной температуры ее температурный режим снижался с 36,6 ± 0,03°С до 26,4±0,3°С (Р<0,05, п =10).
Следовательно, полученные нами данные свидетельствуют о том, что растворы местных анестетиков, применяемые для инфильтрационной анестезии в стационарных и поликлинических условиях, имеют комнатную температуру, которая колеблется на протяжении суток и в зимнее и летнее время года в диапазоне от 18 до 26°С. Установлено, что инъекции холодных растворов местных анестетиков в ткани пациента снижают их температурный режим на 35-10 градусов, являясь причиной создания локальной интраоперационной гипотермии, которая известна также под названием «гипотермии по небрежности» и которая может изменять динамику болеутоляющей активности лекарств.
Для выяснения особенностей термозависимости величин порогов болевой чувствительности при местном действии анестетиков проведены эксперименты на крысах. При этом получены следующие результаты.
Исследование величины порогов болевой чувствительности в трех контрольных группах из 15 животных, которым в исследуемую область хвоста, подвергаемого одновременно с этим термическому воздействию в пределах 5°С, 20°С и 42°С, вводилось 0,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида, позволило выявить следующую термозависимость порогов боли (рис.1., табл.2).
Как следует из полученных результатов, в условиях нормотермии величина порога болевой чувствительности животных на протяжении 180 минут наблюдения находилась в пределах 6,4±0,40 мм рт.ст. Охлаждение хвоста до 5°С оказывает двухфазное влияние на величину порога болевой чувствительности: в первые 15 минут охлаждения величина порога снижается до 3,14±0,37 мм рт.ст. (Р<0,05, п=15), а затем постепенно повышается, достигая к 50-й минуте гипотермии исходного значения. Нагревание хвоста до 42°С также понижает величину порога боли, причем к 25-й минуте гипертермии
величина порога снижается до 1,8±0,24 мм рт ст. (Р<0,05, п=15), а затем сохраняется на этом уровне на протяжении всего периода наблюдения.
Таким образом, острое локальное изменение температурного режима органа-мишени в любую сторону понижает величину порога болевой чувствительности в 2-3 раза в первые 15-25 минут термовоздействия Дальнейшее более длительное сохранение направленности первоначального термовоздействия при охлаждении ведет к возвращению величины порога болевой чувствительности до исходного значения, а при нагревании - к сохранению достигнутого сниженного уровня.
Исследование величины порогов боли в группе животных, в условиях нормотермии с применением 0,2 мл 0,1%, 0,5% и 1% ультракаина ДС-форте, показало, что выраженность и продолжительность его местного болеутоляющего действия возрастает с увеличением концентрации (рис.2).
Так повышение порогов боли, достигаемое инъекцией 0,1% раствора ультракаина ДС-форте, сохранялось около 30 минут, в то время как повышенные значения порогов боли, вызванные инъекцией 0,5% раствора ультракаина ДС-форте, продолжались 160 минут. Введение же 1% раствора ультракаина ДС-форте приводило к довольно стойкому повышению порога болевой чувствительности на протяжении всею периода эксперимента в течение 180 минут.
Р и с 1 Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы в условиях локальной нормо,- гипо- и гипертермии на протяжении первых 3-х часов острого термовоздействня (при + 20°С, при + 5°С, при + 42° С)
Максимальный подъем величины порога болевой чувствительности, после инъекции 0,5% и 1% раствора ультракаина ДС-форте оказался одинаковым и превышал максимальные значения, полученные при введении
0,1% раствора ультракаина ДС-форте, достигшие 16,40±1,32 мм рт. ст. в 5,8 раз и в 5,7 раз соответственно.
Таблица2
Уровень порогов болевой чувствительности при гипо-, нормо-и гипертермии органа-мишени
Время термического воздействия Температурный режим
20°С (контроль) 5С 42°С
5 минут 6,4± 0,40 4,07±0,47* 4,40± 0,40*
10 минут 6,4± 0,40 3,42±0,38* 3.53±0.38*
15 минут 6,4± 0,40 3,14±0,37* 2,73±0Л5*
20 минут 6,4± 0,40 3,42± 0,30* 2,20± 0,34*
30 минут 6,4± 0,40 5,28±0,35 1,80 ±0,24*
60 минут 6,4± 0,40 6,28±0,41 1,80±0,24*
Примечание: *- достоверность различий от показателей контрольной группы при р<0.05.
мм рт ст.
100 80 60 40 -20 0
0 5 10 15 20 25 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180
мин.
' —0.1% раствор ультраканна -Ш-0,5% раствор ультраканна —А— 1% раствор ультраьанна
Рис 2. Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы в условиях нормотермин после инъекции в него 0,2 мл 0,1%, 0,5% и 1% раствора ультракаина ДС-форте
Кроме этого, выявлена выраженная термозависимость динамики болеутоления препарата. Наиболее демонстративно это обнаружено при инъекции ультракаина ДС-форте в концентрации 0,1% (рис.3).
Так в условиях нормотермии показатель максимального значения порога боли повышался до 16,40±1,32 мм рт.ст. (Р<0,05, п=10) к 15 минуте. Охлаждение органа-мишени привело к повышению порогов болевой чувствительности, на 25 минуте и показатель соответствовал 33,00±5,61 мм рт.ст. (Р<0,05, п=10).
Нагревание ускорило наступление анестезии и максимальное значение составило 36,60±6,07 мм рт.ст. (Р<0,05, п=10) на 10 минуте. Таким образом, в наших исследованиях была выявлена термозависимость времени наступления максимально высокой величины порога болевой чувствительности при местной анестезии, период наступления которой удлиняется в 2 раза при понижении температуры анестезируемого участка до 5°С. При сравнении продолжительности анестезии следует, что гипотермия почти в 5 раз удлиняет продолжительность анестезии, а гипертермия в 2 раза укорачивает ее по сравнению с нормотермией.
мм ртхт.
45 -
0 -1-1-Р-.-1-.---1-.-----1-
0 5 10 15 20 25 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180
мин.
I —♦—20 градусов С —42 градус« С —А—5 градусов С
Р и с. 3. Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы при подкожной инъекции 0,2 мл 0,1% раствора ультракаина ДС-форгс в условиях различных температурных режимов
Сравнивая такие показатели болеутоляющего действия различных концентраций ультракаина ДС-форте, как величина максимальных значений порогов боли и продолжительность действия, видно, что охлаждение повышает выраженность болеутоления и увеличивает продолжительность болеутоляющего действия препарата (рис.4 и рис.5).
Примечание *- достоверность различий от показателей контрольной группы при р<0,05.
Р и с. 4 Термозависимость максимальных величин порогов болевой чувствительности, выявляемых после подкожной инъекции 0,2 мл 0,1% и 0,5% ультракаина ДС-форте
Примечание *- достоверность различий от показателей контрольной группы при р<0,05
Р и с. 5. Термозависимость продолжительности периода анальгезии, достигаемого подкожным введением 0,2 мл 0,1% и 0,5 % раствора ультракаина ДС-форте
Выявлено, что максимальные значения порогов болевой чувствительности при введении 0,1% раствора ультракаина ДС-форте в условиях нормотермиии отличались от максимальных значений порогов болевой чувствительности при гипо- и гипертермии в 2 раза. При использовании 0,5% раствора ультракаина ДС-форте максимальные значения порогов болевой чувствительности также зависели от температурного режима области анестезии.
Аналогично предыдущим исследованиям изучение величины порогов болевой чувствительности в группе животных с инъекционным введением 0,2 мл 0,25%, 0,5% и 1% раствора новокаина показало, что выраженность болеутоления и величина его продолжительности также возрастает с увеличением концентрации местного анестетика. Так максимальная величина порога болевой чувствительности при подкожном введении 0,25% раствора новокаина достигает 17,70±1,40 мм рт.ст. и сохраняется на протяжении 10 минут. Повышение концентрации этого раствора до 0,5% и 1% приводит к повышению значений в 2 и 4 раза, показатели максимальных величин порогов болевой чувствительности были равны 38,37±1,27 мм рт.ст. (Р<0,05, п=10) и 76,44±2,71 мм рт. ст. (Р<0,05, п=10) соответственно. Продолжительность сохранения максимальных величин порогов болевой чувствительности отличалась на 5 и 15 минут соответственно от таковой 0,1% раствора новокаина. На рис.6 наглядно представлена данная закономерность.
0 5 10 15 20 25 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180
' —♦— 0.25% раствор новокаина —0.5% раствор новокаина —*— 1% раствор новокаина ■
Р и с. 6. Измененне величины порога болевой чувствительности хвоста крысы в условиях иормотермии после инъекции в него 0,2 мл 0,25 %, 0,5 % и 1 % раствора новокаина
Анализ местного действия различных концентраций раствора новокаина при 20°С, 5°С и 42°С свидетельствуют о сходстве полученных результатов с
местным действием ультракаина ДС-форте, а именно - повышение концентрации новокаина, либо понижение температурного режима анестезируемого участка повышают выраженность и продолжительность болеутоляющего эффекта.
Помимо этого, полученные нами данные свидетельствуют, о выраженной термозависимости динамики анестезирующей активности, достигаемой новокаином. Наиболее наглядно эту закономерность иллюстрируют данные, полученные при введении новокаина в концентрации 0,25%. (рис. 7).
Гипотермия замедляет наступление максимальных значений порогов болевой чувствительности, и продлевает их по сравнению с нормотермией и гипертермией. Гипертермия, в свою очередь, ускоряет развитие анестезии, ослабляет и укорачивает болеутоляющее действие по сравнению с гипотермией.
Р и с. 7. Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы при подкожной инъекции 0,2 мл 0,25% раствора новокаина при разных температурных режимах
Исследование изменений порогов болевой чувствительности в группе животных, подвергнутых термофармакологическому воздействию с применением 0,2 мл 0,1% раствора лидокаина позволило выявить следующие закономерности (рис.8., табл.3). При сравнении полученных результатов со значениями, полученными в условиях нормотермии, можно заключить, что гипо- и гипертермия существенно изменяют пороги болевой чувствительности. В частности, максимальные значения порогов возрастают в 1,5-2 раза, продолжительность периода болеутоления препарата в условиях локальной гипотермии возрастает в 3 раза по сравнению с нормотермией, а в условиях локальной гипертермии остается прежней.
Р и с 8. Изменение величины порога болевой чувствительности хвоста крысы после подкожной инъекции 0,2 мл 0,1% раствора лидокаина при разных температурных режимах
ТаблнцаЗ
Изменение величины порога болевой чувствительности (в мм рт.ст.) хвоста крысы после подкожной инъекции 0,2мл 0,1% раствора лидокаина в условиях различных термических воздействий на анестезируемую область
0' 10' 20' 30' 40' 60'
20°С п=5 6,7±0,03 17,6+1,5* 16,3+1,3* 6,7+0,04 6,7+0,03 6,68+0,04
42°С п=5 6,64+0,02 35.7+2,7* 10,1+1,1* 6,68+0,04 6.74+.03 6,68+002
5°С п=5 6.71+0.04 28.7+2.1* 36,6+2,3* 35.5+2* 32 7+1.9* 22.2+21*
Примечание *- достоверность различий от показателей контрольной группы при р<0.05
Сравнивая динамику величин порогов боли при использовании 0,1% растворов ультракаина ДС-форте, лидокаина и 0,25% раствора новокаина в равных объемах рис.9, можно отметить, что изменения порогов болевой
чувствительности по величине, времени наступления максимальных значений, и продолжительности статистически не достоверны, в условиях нормотермии.
Примечание: *- достоверность различий от показателей контрольной группы при р<0,05.
Р и с. 9. Термозависимость максимальных величин порогов болевой чувствительности, после подкожной инъекции 0,2 мл 0,1% растворов ультракаина ДС-форте, лидокаина и 0,25% раствора новокаина при различных температурных режимах
Полученные результаты показали, что наиболее термозависим максимум порога боли, достигаемый инъекцией 0,1% и 0,25% растворов местных анестетиков.
При использовании исследуемых растворов местных анестетиков в концентрации 0,1% и 0,25% наглядно представлено влияние температурного режима на величину порогов болевой чувствительности. Гипотермия и гипертермия повышают их значения в 2 раза по сравнению с нормотермией.
Как следует из приведенных результатов рис.10 подкожное введение 1% раствора ультракаина ДС-форте, новокаина и лидокаина повышает максимальные пороги боли, превышая допустимые пределы методики при гипотермии. Увеличение концентрации препаратов ультракаина ДС-форте и лидокаина на порядок в условиях нормотермии, а также гипо- и гипертермии органа-мишени вызывает практически равный рост величины порога болевой чувствительности. Динамика величин порога болевой чувствительности при гипо и гипертермии не имеет достоверных отличий.
Новокаин в условиях нормотермии и гипертермии повышает пороги боли до значений равных 76,4±6,1 и 68,9± 8,5 мм рт.ст. соответственно, уступая по величине ультракаину ДС-форте и лидокаину.
мм рт ст
□ 0,1% р-р ультраканна ■ 0,25% р-р новокаина \
□ 0,1% р-р лцаокаина |
Примечание: *- достоверность различий от показателей контрольной группы при р<0,05.
Рис. 10. Термозависимость максимальных величин порогов болевой чувствительности, после подкожной инъекции 0,2 мл 1% раствора ультракаина, новокаина и лидокаина при различных температурных режимах.
Аналогичная же роль гипо- и гипертермии в реализации болеутоления выявлена нами при инъекции 2% раствора лидокаина.
Таким образом, результаты исследований показывают, что локальная гипотермия и гипертермия оказывают влияние на динамику порогов болевой чувствительности. При этом гипертермия области анестезии ускоряет наступление болеутоления, повышает выраженность и сокращает продолжительность анестезии. Локальная гипотермия продлевает продолжительность болеутоляющего эффекта и повышает пороги боли в сравнении с нормотермией. Эксперименты доказывают термозависимость болеутоляющего действия местных анестетиков и подтверждают, что температурный режим тканей является одним из важных условий, определяющих особенности фармакодинамики местных анестетиков. Оказалось, что наиболее термозависимы малые концентрации местных анестетиков.
Анализ полученных результатов позволяет заключить, что существенным условием, изменяющим динамику порогов болевой чувствительности при термофарманестезии становится термическое воздействие.
Оценивая полученные результаты следует подчеркнуть, что рациональная комбинация анестетиков и гипотермии приводит к повышению болеутоляющих свойств. Следовательно, использование малых концентраций растворов
местных анестетиков в сочетании с гипотермией, позволяет повысить экономическую эффективность обезболивания.
ВЫВОДЫ
1. Локальная гипо- и гипертермия понижают величину порога болевой чувствительности по сравнению с нормотермией. При гипертермии процесс носит однонаправленный характер, а при гипотермии первоначально происходит понижение порогов болевой чувствительности в течение 15 минут, затем до конгрольной величины.
2. Вводимые инъекционно в условиях стационара и поликлиники растворы местных анестетиков имеют комнатную температуру и способны понизить температурный режим анестезируемых участков тела пациента на 3-10 градусов, что может явиться причиной появления фармакохолодовой анестезии по неосторожности.
3. Увеличение концентрации исследованных местных анестетиков от 0,1% до 1% обеспечивает рост величины порога болевой чувствительности и продолжительности болеутоляющего действия при нормотермии, а также в условиях локальной гипо-и гипертермии.
4. Локальная гипотермия в 1,5-2 раза повышает пороги боли и в 3-4 раза удлиняет продолжительность анестезии.
5. Локальная гипертермия способна кратковременно усилить болеутоляющее действие новокаина, лидокаина и ультракаина ДС-форте с сокращением продолжительности их действия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для повышения эффективности и продления периода анестезии при инфильтрации тканей растворами местных анестетиков их следует применять охлажденными, а анестезируемый участок тела охлаждать.
2. Фармакохолодовая анестезия представляет собой экономически выгодный и безопасный способ обезболивания, поскольку позволяет добиваться длительного и эффективного болеутоления при использовании меньших концентраций местных анестетиков.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Ураков А.Л., Пинегин А.В., Наливайко Л.Р. Физиологическая роль степени эластичности кожи в условиях ее охлаждения // Сборник статей по материалам конференции "Физиологические механизмы развития экстремальных состояний"-(Санкт-Петербург, 17-18 октября 1995г.)-Санкт-Петербург: Наука, 1995,- С.84.
2. Дионесова Л. С., Наливайко Л. Р. Методика изучения болевой чувствительности в термофармакологии // Труды молодых ученых ИГМА. -Ижевск: Экспертиза, 1999.- С. 12-13.
3. Наливайко Л.Р., Пинегин А.В., Прилукова НА Влияние ультракаина ДС-форте на анальгетическую активность при гипо - и гипертермии // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Том XXXVII. - Ижевск: Экспертиза, 1999.-С.43.
4. Ураков А.Л., Наливайко Л.Р., Пинегин А.В., Прилукова НА Ультракаин ДС-форте и местные иммунные реакции // Сборник научно-практических работ республиканского центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями.- Ижевск: Полиграфический комбинат, 1999. -С.132.
5. Ураков А.Л., Пинегин А.В., Наливайко Л.Р., Уракова НА, Поздеев А.Р. Влияние локальной гипо - и гипертермии на метаболизм, эластичность тканей, просвет кровеносных сосудов, текучесть крови, процесс тромбообразования и болевую чувствительность человека и теплокровных животных // Сборник статей по материалам региональной научно-практической конференции, посвященной 110-летию курорта "Варзи-Ятчи" "Курортология и физиотерапия". - (Ижевск, сентябрь. 1999г.) -Сарапул: Сарапульская городская типография, 1999. - С. 105-106.
6. Федосеева Л.В., Пинегин А.В., Наливайко Л.Р. Изменение порогов болевой чувствительности белых крыс при однократном термовоздействии на орган-мишень // Сборник научных статей, тезисов и докладов межрегиональной конференции "Актуальные аспекты госпитальной хирургии", посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки УР, доктора мед. наук, профессора В.В. Сумина. - Вып.2. -Ижевск: Экспертиза, 2000. - С.307-308.
7. Наливайко Л.Р., Федосеева Л.В., Прилукова Н.А Изменение порогов болевой чувствительности при местном применении 0,1% раствора ультракаина ДС-форте в условиях нормотермии и локального охлаждения анестезируемого участка // Материалы трудов научно-практической конференции "Молодые ученые на рубеже веков". Том XXV. - (Ижевск, апрель. 2000 г.) - Ижевск: Экспертиза, 2000. -С.1 П.
8. Наливайко Л.Р., Федосеева Л.В., Пинегин А.В., Прилукова НА Фармакокинетические особенности действия ультракаина ДС-форте в условиях локальной гипо -, нормо - и гипертермии органа-мишени у крыс // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Том XXXVIII. - Ижевск: Экспертиза, 2000. -С.52-53.
9. Наливайко Л.Р., Пинегин А.В. Влияние локального охлаждения анестезируемого участка на изменение порогов болевой чувствительности // Сборник статей по материалам третьей научной конференции по проблеме "Холодовая травма". - (Санкт-Петербург, 18 апреля 2002 г.)- Санкт-Петербург: ВмедА, 2002.- С.50-53.
ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Уракова Н.А., Коровяков А П., Наливайко Л..Р., Кравч) к А.П., Корепанова М.В. Способ фармакохолодовой анестезии по А.Л. Уракову. Патент Российской Федерации на изобретение №2204968 С2 // Изобретения. Полезные модели. - 2003. - №15.
Отпечатано с оригинал-макета заказчика
Подписано в печать 12.01.2005. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 8.
Типография Удмуртского государственного университета 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.
/'■; H
и ■
Оглавление диссертации Наливайко, Людмила Рафаиловна :: 2005 :: Саранск
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИИ ВВЕДЕНИЕ.
Стр. .Л
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПРОБЛЕМЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕСТНОГО И ОБЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1.Физиология и патофизиология болевой чувствительности. Возможные механизмы медикаментозного обезболивания.
1.2.Фармако динамика лекарственных средств в условиях гипо-, нормо- и гипертермии.
1.3.Физико-химические и биофизические механизмы действия местных анестетиков на функцию нервных клеток.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 .Материалы исследования.
2.2.Методы исследования.
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИАПАЗОНА ТЕМПЕРАТУРНЫХ РЕЖИМОВ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В СТАЦИОНАРНЫХ И ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ, И АНЕСТЕЗИРУЕМЫХ ИМИ ТКАНЕЙ ДО И ПОСЛЕ ИНЪЕКЦИОННОГО
ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ ПОРОГОВ БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ЛОКАЛЬНЫХ
ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЕ ПОРОГА БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ВВЕДЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ В УСЛОВИЯХ ГИПО-, НОРМО- И ГИПЕРТЕРМИИ
ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ
ТЕРМОВОЗДЕИСТВИЯХ
5.1. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора ультракаина ДС-форте.
5.2. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора новокаина.
5.3. Изменение порогов болевой чувствительности при введении раствора лидокаина.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Наливайко, Людмила Рафаиловна, автореферат
Актуальность темы. Проблема боли занимает особое место в практической медицине, поскольку большинство заболеваний, повреждений и хирургических вмешательств сопровождаются болевыми ощущениями различной интенсивности (Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д., 1976; Вальдман A.B., 1980; Овечкин A.M. и соавт., 1999; Чурюканов В.В., 2003; Wall P.D., Melzaek R., 1994). В арсенале средств, применяемых для борьбы с болью, значительное место занимают анальгезируюгцие и анестезирующие лекарственные средства (Овечкин A.M. и соавт., 1994; 1995; Машковский М.Д., 2000; Новиков Г.А. и соавт., 2003; Ariano R.E., Zelenitsky S.A., 1993). Тем не менее, несмотря на большой выбор препаратов, проблема обезболивания не решена. Высказывается мнение, что использование такого большого количества препаратов объясняется отсутствием препарата, лишенного недостатков (Катцунг Б.Г., 1998; Ивашкин В.Г. и соавт., 1999; 2001; Чурюканов В.В., Чурюканов М.В., 2003; Choo V., Lewis S., 1993; Barranco P. et al., 1998; Berruti V., 1998; Belegrandi S. et al., 1999). В связи с этим, поиск новых эффективных обезболивающих средств и разработка методов рационального применения известных лекарств продолжает оставаться актуальной задачей фармакологии (Вальдман A.B., 1980; Ахундов A.A., Каракова И.Г., 1991; Зайцев A.A. и соавт., 1992; Филатова Е.Г., Вейн A.M., 1999; Абузарова Г.Р., 2001; Осипова H.A., 2001; Игнатов Ю.Д., 2003; Andrade S.E., 1998).
Современная фармацевтическая промышленность предлагает богатый спектр обезболивающих препаратов, среди которых одно из ведущих мест занимают местные анестетики (Рощина П.А., Максимовская JI.H., 1993; Харкевич ДА., 1999; Кукес В.Г., 1999; Машковский М.Д., 2000). По-прежнему, большинство оперативных вмешательств продолжает осуществляться с использованием различных способов местной анестезии, которая остается наиболее удобным методом обезболивания, где важную роль играет локальное воздействие препарата, реализующее принцип направленного транспорта лекарства к «нужному» месту (Ураков A.JL, 1997; Кукес В.Г., 1999).
В настоящее время анестетики используют для получения разных видов анестезии (Гнездилов A.B. и соавт., 1996; Кукушкин M.JI. и соавт., 1996; Михеев С.М., 2000; Fleming А. et al., 1990; Ovechkin A.M. et al., 1999). Кроме того, для кратковременного поверхностного обезболивания применяют холод (Михайлов И.Б., 1998; Осипова H.A., Никода В.В., 2003; Улащик B.C., 2003; Кузнецов О.Ф. и соавт., 2004; Радченко И.О. и соавт., 2004). Однако остается недостаточно изученным действие местноанестезирующих препаратов в условиях локальной гипо- и гипертермии области анестезии.
Цель исследования: Изучение влияния местноанестезирующих лекарственных средств при различных температурных режимах органа — мишени на изменение показателей порогов болевой чувствительности, а также разработка и обоснование принципов повышения эффективности местных анестетиков посредством локальных термовоздействий.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи. Задачи исследования:
1. Изучить диапазон температурных режимов растворов местных анестетиков, применяемых в клинике, а также анестезируемых ими тканей организма до и после введения в них лекарств.
2. Изучить изменения порогов болевой чувствительности у лабораторных животных в условиях гипо- и гипертермии.
3. Изучить изменения порогов болевой чувствительности при местном действии растворов новокаина, лидокаина и ультракаина ДС-форте в различных концентрациях под влиянием локальной гипо- и гипертермии.
Научная новизна результатов: В результате проведенных исследований определены диапазоны температурных режимов растворов местных анестетиков, применяемых в клинике, и анестезируемых ими тканей, а также локальных термовоздействий на изменение порогов болевой чувствительности при локальном применении местных анестетиков в различных концентрациях. В частности, установлено, что применяемые в клинике для инфильтрационной анестезии растворы новокаина и для проводниковой анестезии растворы ультракаина ДС-форте, лидокаина и новокаина имеют комнатную температуру, поэтому анестезируемые ими ткани охлаждаются на 3-10 °С.
Установлено, что локальная гипертермия (42°С) органа-мишени снижает пороги болевой чувствительности на протяжении всего экспериментального исследования. Локальная гипотермия (5°С) первоначально (в первые 15-20 минут охлаждения) снижает пороги болевой чувствительности, а затем восстанавливает их до контрольных значений. В связи с этим рекомендуется применение холода для повышения болеутоляющего действия местных анестетиков.
Выявлено, что локальная гипотермия и гипертермия оказывают влияние на динамику порогов болевой чувствительности. При этом гипертермия области анестезии ускоряет наступление болеутоления, повышает выраженность и сокращает продолжительность анестезии. Локальная гипотермия продлевает продолжительность болеутоляющего эффекта и повышает пороги боли в сравнении с нормотермией.
Практическая ценность работы заключается в том, что установлено влияние изменения местного температурного режима ткани на эффективность растворов местных анестетиков. Для оптимизации анестезии предложен способ комплексного фармакотермического воздействия. Выполненные исследования позволяют целенаправленно совершенствовать параметры анестезии как посредством изменения температурного режима органа-мишени, так и путем изменения концентрации применяемых анестетиков.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Действие местных анестетиков на пороги болевой чувствительности зависит от их температуры и температурного режима анестезируемой ткани.
2. Сопровождающая местное действие анестетиков локальная гипертермия или гипертермия повышает их болеутоляющую активность. При этом гипотермия продлевает продолжительность периода анестезии.
3. Увеличение концентрации местных анестетиков повышает пороги болевой чувствительности при нормо, - гипо и гипертермии.
Реализация результатов исследования: Полученные представления о зависимости фармакодинамики местных анестетиков от локального действия температуры включены в лекционный курс и материалы для проведения практических занятий со студентами, а также используются в научно — исследовательской работе кафедры общей и клинической фармакологии и хирургических кафедр Ижевской государственной медицинской академии.
Номер государственной регистрации: 01.2.00143910
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ, получен патент РФ на изобретение.
Апробация работы: Результаты исследований и основные положения, представленные в диссертации докладывались на ежегодных научных конференциях Ижевской государственной медицинской академии (1997, 1999, 2000), на конференции «Физиологические механизмы развития экстремальных состояний» (Санкт-Петербург, 1995); на региональной научно-практической конференции «Курортология и физиотерапия», посвященной 110 летию курорта «Варзи-Ятчи» (Ижевск, 1999), на межрегиональной конференции «Актуальные аспекты госпитальной хирургии», посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки Удмуртской республики, д.м.н., профессора В.В.Сумина (Ижевск, 2000), на научно-практической конференции «Молодые ученые на рубеже веков» (Ижевск,
2000), на 3-й научной конференции «Холодовая травма» (Санкт-Петербург, 2002).
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего в себя 240 наименований, из них 194 отечественных и 46 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изменение порогов болевой чувствительности при действии некоторых анестетиков в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии"
7. ВЫВОДЫ
1. Локальная гипо-и гипертермия понижают величину порога боле= — ^ой чувствительности по сравнению с нормотермией. При гипертермии про;*.есс понижения носит однонаправленный характер, а при ги потер у . . 11Ш первоначально происходит понижение порогов болевой чувствительнос~я^^^^щ-и в течение 15 минут, затем восстановление значений до контрольной величг^^^^нк цы
2. Вводимые инъекционно в условиях стационара и поликлиг^^^^^н: цки растворы местных анестетиков имеют комнатную температуру и спосо ■ понизить температурный режим анестезируемых участков тела тпнгпт ^ На
3-10 фадусов, что может явиться причиной появления фармакохолод«^вой анестезии по неосторожности.
3. Увеличение концентрации исследованных местных анестетиков- ^ от
0,1% до 1% обеспечивает рост величины порога болевой чувствительнос==г-гИ и продолжительности болеутоляющего действия при нормотермии, а так: ■>Дсс условиях локальной гипо- и гипертермии.
4. Локальная гипотермия в 1,5-2 раза повышает пороги боли и в 3-4 раза удлиняет продолжительность анестезии.
5. Локальная гипертермия способна кратковременно болеутоляющее действие новокаина, лидокаина и ультракаина ДС-фор сокращением продолжительности их действия.
8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для повышения эффективности и продления периода анестезии при инфильтрации тканей растворами местных анестетиков их следует применять охлажденными, а анестезируемый участок тела охлаждать.
2. Фармакохолодовая анестезия представляет собой экономически выгодный и безопасный способ обезболивания, поскольку позволяет добиваться длительного и эффективного болеутоления при использовании меньших концентраций местных анестетиков.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Наливайко, Людмила Рафаиловна
1. Авруцкий М.Я. Фармакологические методы обезболивания./ Авруцкий М.Я., Смольников П.В. // В кн.: Боль и обезболивание.— М. Медицина.-1997.-С.193-225.
2. Адо А.Д. Патологическая физиология. / Учебник. Под редакцией Адо А.Д., Адо М.А., Пыцкого В.И., Порядина Г.В., Владимирова Ю.А. // М.: Триада-Х.-2000.-574с.
3. Анестезиология и реаниматология: Учебное пособие. / Долина O.A.// М.: Медицина.-1998.-544с.
4. Арокина Н.К. Холодовой паралич дыхательного центра и восстановление его функций у гомойотермного организма без отогревания / Арокина Н.К., Иванов К.П., Волкова М.Ф. // Докл. РАН.-1999.-Т.364.-№3.-С. 560.
5. Арушанян Э.Б. Различные сдвиги в содержании плазменного кортикостерона в зависимости от дозы и схемы введения мелатонина / Арушанян Э.Б., Эльбекьян К.С. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-т.57.-№5.-С.34-35.
6. Афанасьева Р.Ф. Холодовой стресс и его профилактика / Афанасьева Р.Ф., Бурмистрова О.В. // Медицина труда и промышленная экология.-2001.-№8.-С.10-15.
7. Ахундов A.A. Послеоперационное продленное обезболивание без использования наркотических анальгетиков / Ахундов A.A., Каракова И.Г. // Анестезиология и реаниматология.-1991.-№ 6.-С.68-71.
8. Бакулин B.C. Критерии регламентации величины тепловой нагрузки при использовании сауны / Бакулин B.C., Макаров В.И. // Физиология человека.-1999.-Е.25.-№6.-С. 118.
9. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия./ Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. // М.:Универсум.-1993.-302с.
10. Биологические аспекты аллотрансплантации. /Биленко М.В. // М.: Медицина—1978.-190с.
11. Боль как эмоционально-стрессовая реакция и способы ее антиноцицептивной регуляции / Вальдман A.B. // Вестник АМН СССР—1980. -№9.-С. 11-16.
12. Боль: механизмы формирования, исследования в клинике./ Шухов B.C. // М.: НПО Союзинформ.-1990.-61с.
13. Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств. Т.2.-М.; ЗАО Информационно-издательское агентство «Ремедиум», -2001.-822с.
14. Бунатян A.A. Оптимальный температурный режим миокарда во время кардиоплегии при операциях на открытом сердце. / Бунатян A.A., Шабалкин Б.В., Мещеряков A.B. и др. Б.В. // Анестезиология и реаниматология.-1985 .-№4.-С. 10-16.
15. Бутанова С.С. Влияние кальций регулирующих гормонов на болевую чувствительность / Бутанова С.С., Игнатов Ю.Д. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1996.-т.59.-№2.-С.9-11.
16. Вальдман A.B. Центральные механизмы боли. / Вальдман A.B., Игнатов Ю.Д. // М.: Наука,-1976.-165с.
17. Верткин В.И. Низкие температуры в стоматологии. / Верткин В.И., Никитин В.А., Ботко К.В. и др. // Киев: Наукова думка.-1990-272с.
18. Влияние облучения на анальгетические свойства дипидолора и морфина у мышей / Тищенко М.В. // Фармакология и токсикология.—1991.-№6.-С.16-18.
19. Влияние серотонина на болевую чувствительность и ноцицептивные реакции артериального давления / Аринова A.A. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-т.57.-№2.-С.11-13.
20. Влияние скорости нарастания температуры стимула на пороги локальных кожных термоощущений / Диверт В.Э. // Физиология человека. — 2002.-№5.-С.74-80.
21. Влияние умеренно низкой температуры на действие некоторых фармакологических и токсических веществ / Степанов М.Г. // Автореферат дисс. докт. мед. наук. Пермь.-1967.-27с.
22. Возможности и перспективы использования гипертермии в медицине / Курпешев O.K. // Клиническая медицина. -1996.-№1.-С.14-16.
23. Волков Е.И. Плазматическая мембрана как мишень действия гипертермии // Волков Е.И., Полежаев A.A. // Успехи современной биологии. 1983.-№3.-С.353-365.
24. Волколаков Я.В. Глубокая гипотермия в кардиохирургии детского возраста. /ВолколаковЯ.В., Лацис А.Т. // Л.: Медицина—1977—152с.
25. Воскрешение холодом / Конникова A.C. // Химия и жизнь.-1982.-№1.-С.56-59.
26. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. / Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.Р., Петров В.И. и др.// Волгоград,-1996.-451 с.
27. Генетические различия в ответах на эмоциональный стресс и введение транквилизаторов. / Середенин С.Б. // Психофармакология и биологическая наркология.-2003.-Т.З.-№1 .-С.494-509.
28. Гетерогенность ноцицептивных и антиноцицептивных пептидных механизмов и их корреляция с генезом боли / Калюжный JI.B. // Успехи физиологических наук.-1990.-№ 4.-С.68-84.
29. Государственный реестр лекарственных средств. Том.1.>
30. Официальное издание (по состоянию на 31 марта 2001 г.). М.; фонд фармацевтической информации.-2001 .-1279с.
31. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии: Пер. с англ. / Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж. // М.: Медицина.-2000.-744с.
32. Данилова Е.И. Эффекты препаратов, влияющих на моноаминергические системы мозга при болевых синдромах / Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.-т.58.-№4.-С. 14-17.
33. Действие лекарственных средств при патологических состояниях./ Лазарева Д.Н. // 2-е изд., перераб.и доп.- М.: Медицина.-1990.-288с.
34. Дионесова Л.С. Локальная термофарманальгезия / Дионесова Л.С., Пинегин A.B. // Труды ИГМА. T.XXXVI- Ижевск: Экспертиза.-1998.-С65.
35. Енин JI.Д. Температурно-чувствительная функция механорецепторных окончаний кожи / Енин Л.Д., Цирульников Е.М. Потехина И.Л. // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова -1994.-t.80.-№3.-С.88-94.
36. Зайцев A.A. Влияние наркотических анальгетиков на ноцицептивные реакции висцеральной и соматической природы / Зайцев A.A., Игнатов Ю.Д., Харьковский А.О. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1992.-т.55.-№4.-С.9-11.
37. Зайцев A.A. Нейрофармакология болеутоляющих средств. / Зайцев A.A., Игнатов Ю.Д. // Ленинград.-1986.-175с.
38. Западнюк И.П., Западнюк В.И.,Захария Е.А. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. Изд.2./ Западнюк И.П., Западнюк В.И.,Захария Е.А. // Киев.: Высшая школа.-1974.-197с.
39. Заргарли Ф.И. Холодовая кардиоплегия при операциях на "сухом" сердце / Заргарли Ф.И., Абдуллаев Ф.З., Аббасов Ф.Э. и др. // Вестник хирургии.-1980.-№6.-С. 139-144.
40. Заргарли Ф.И. Холодовая кардиоплегия при операциях на «сухом» сердце / Заргарли Ф.И, Абдулаев Ф.З., Аббасов Ф.Э. и др. // Вестник хирургии.-1980.-№6.-С. 139-144.
41. Значение научных идей В.В. Закусова для современной экспериментальной и клинической фармакологии. / Игнатов Ю.Д. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2003.-№2.-С.69-71.
42. Иванов К.П. Блокада механизмов холодовых параличей физиологических функций / Иванов К.П., Арокина Н.К., Волкова М.Ф. и др.// Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова—2000.—Т.86.-№6.-С.692.
43. Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики, алкоголь и печень Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин A.A. // Клиническая медицина — 1999.-№2.-С Л 2-16
44. Ивашкин В.Т. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные нестероидными противовоспалительными препаратами / Ивашкин В.Т., Шептулин A.A.// Врач.-2001.-№ 3.-С.22-23.
45. Игнатов Ю.Д. Адренергические механизмы регуляции боли / Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A. // Вестник Российской академии медицинских наук.-1998.-№1 .-С.26-30.
46. Игнатов Ю.Д. Болеутоляющее действие наркотических анальгетиков и клофелина при повышенном атмосферном давлении / Игнатов Ю.Д., Мясников A.A. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1993 .-№4.-С .6-9.
47. Игнатов Ю.Д. Изменение болевой чувствительности при повышенном атмосферном давлении / Игнатов Ю.Д., Мясников A.A., Васильев Ю.Н., Винничук H.H. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1992.-Т. 114.-№8 .-С .157-159.
48. Игнатов Ю.Д. Исследование анальгетической активности антидепрессантов и их влияние на болеутоляющий эффект акупунктуры / Игнатов Ю.Д., Васильев Ю.Н., Колчин В.В. и др. // Фармакология и токсикология.-1991 .-№3 .-С. 12-14.
49. Игнатов Ю.Д. Новые возможности применения центральных адренопозитивных препаратов в анестезиологии / Игнатов Ю.Д., Страшнов
50. B.И., Зайцев A.A. // Анестезиология и реаниматология.-1994.-№4.-С.ЗЗ-36.
51. Игнатов Ю.Д. Средства и методы неопиатной анальгезии с позиции концепции об адренергической регуляции болевой чувствительности / Игнатов Ю.Д., Зайцев A.A. // Анестезиология и реаниматология.-1991.-№3.1. C.65-68.
52. Избирательное действие медиаторных средств. / Аничков C.B. // JL: Медицина.-1974.-295с.
53. Изменение метаболической активности нейронов ядер переднего гипоталамуса крыс при гипертермии, лихорадке и гипотермии / Екимова И.В.// Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова—2002.-№1.— С.63-69.
54. Искусственная гипотермия (патофизиология и защитное действие)./Сумбатов JI.A. // М.: Медицина.-1985.-88с.
55. Искусственный гипобиоз. / Тимофеев H.H. // М.:Медицина.-1983.-191с.
56. Как действуют лекарства внутри нас. / Ураков A.JI. // Самоучитель по фармакологии.- Ижевск: Удмуртия.-1995 .-432с.
57. Каркищенко H.H. Изучение фармакодинамики взаимодействия нейролептанальгетиков / Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Тараканов A.B. и др. // Фармакология и токсикология.- 1982.- № 3.- С. 45-50.
58. Картавин A.B. Применение лидокаина в детской офтальмологии / Картавин A.B., Карпова H.H. // Нижегородский медицинский журнал.—2003.-№2.-С. 128-129.
59. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах. Пер. с англ.- М.-СПб: Бином-Невский диалект, 1998.- Т.1- 612с.; Т.2.- 670с.
60. Кигель Т.Б. Методическое руководство: Показатели биологической нормы лабораторных животных (крыс). / Кигель Т.Б., Харабаджахьян A.B., Новодержкина Ю.Г. // РГМИ.-1978.-С.29.
61. Киричек JI.T. Экспериментально-клинические данные об особенностях действия анальгетиков в условиях вынужденной иммобилизации / Киричек JI.T., Хименко Л.П. // Фармакология и токсикология.-1991 .-№3 .-С.20-22.
62. Клетки, макромолекулы и температура. / Александров В.Я. // JL: Наука.-1975.-328с.
63. Клеточные механизмы синаптической передачи. / Шаповалов А.И.// М.; Медицина. -1966.-320с.
64. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века / Насонова В.А. // Русский медицинский журнал.2000.-№ 17.-С.714-717.
65. Клиническая патофизиология Учебник. / Шанин В.Ю. // СПб.: Специальная литература.-1998.-569с.
66. Клиническая фармакология: / Михайлов И.Б. // Учебник для студ. пед. и леч. ф-в в мед. вузах. СПб.: «Фолиант».-1998.- 496с.
67. Комендантова М.В. Пороги чувствительности человека как показатель взаимодействия лекарств / Комендантова М.В., Зорян Е.В., Александрова Г.М., Пашук JI.K. // Фармакология и токсикология.-1982.-№3.-С.41-44.
68. Комиссаров И.В. Психофармакологические средства как регуляторы синаптической пластичности / Комиссаров И.В., Абрамец И.И. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-т.57.-№5.-С.45-50.
69. Конникова A.C. Изменение обмена веществ при глубокой гипотермии / Конникова A.C., Харнас С.Ш., Бабская Д.Е. и др. // Экспериментальная хирургия.-1962.-№2.-С5 8-62.
70. Корковые механизмы модуляции болевого ощущения /Дуринян P.A. // Успехи физиологических наук.-1980.-т.11.-№1.-С.З-18.
71. Коровяков А.П. Физико-химические резервы в оптимизации гомеостаза / Коровяков А.П., Стрелков Н.С., Уракова H.A. и др. // Нижегородский медицинский журнал—2003.-№2.-С.59-61.
72. Кровотечения при беременности, в родах и послеродовом периоде./ Аничкова З.Я. // Д.: Медицина.-1984.-181с.
73. Крылова Э.А. Анализ развития аллергических реакций на лекарственные средства / Крылова Э.А., Рязанцева А.Г., Холманских Н.В. // Труды ИГМА, т. XXXVII.- Ижевск.: Экспертиза.-1999.-С.44-45.
74. Кузин В.Г., Харнас С.Ш. Местное обезболивание. М.: Медицина.-1993.-224с.
75. Кузнецов О.Ф. Криомассаж- эффективный метод восстановительной медицины. / Кузнецов О.Ф., Стяжкина Е.М., Гусарова С.А. // Вопросы курортологии физиотерапии и лечебной физической культуры.-2004.-№1 .-С.43-48.
76. Кукес В.Г. Взаимодействие лекарственных средств / Кукес В.Г., Рудаков А.Г. // Клиническая медицина-1984.-№6.-С.9-16.
77. Клиническая фармакология. / Кукес В.Г. // Уч.-2 изд. перераб. и доп. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА." 1999.-528с.
78. Кукушкин M.JI. .Дифференцированная комплексная фармакотерапия фантомно-болевого синдрома после ампутации конечности./ Кукушкин M.JL, Иванова А.Г., Овечкин А.М. и др. // Анестезиология и реаниматология. -1996.-№4.-С.39-42.
79. Куприянов B.B. .Исследование методом 31Р-ЯМР защитного действия фосфокреатина на ишемизированный миокард в условиях действия кардиоплегии / Куприянов В.В., Шнейдер А.Я., Лакомкин В.Л. и др.// Бюллетень ВКНЦ АМН СССР.-1985 .-№ 1 .-с.14-19.
80. Лебедева Р.Н. Фармакотерапия острой боли. /Лебедева Р.Н., Никода В.В. ИМ.: Аир Арт.-1998.-184 с.
81. Лекарственные средства. В 2-х томах. / Машковский М.Д. // М.: ООО «Издательство Новая волна», 2000.-Т.1.-540с.; Т.2.-608с.
82. Лоуренс Д.Р. Клиническая фармакология в 2-х томах. / Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. // Пер.с англ. М.: Медицина.-1991.-Т. 1.-639с.; Т.2.-669с.
83. Малышева Г.И. Анализ афферентных потоков от рецепторов голой кожи подушечек лап кошки при механотемпературных воздействиях / Малышева Г.И., Зевеке A.B. // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова.-1997.-т.81.-№1-С.98-105.
84. Малышева Г.И. Структура афферентных потоков в кожном нерве при болевом и не болевом механическом раздражении кожи кошки / Малышева Г.И., Зевеке A.B. // Нейрофизиология.-1976.-№4.-С.391-399.
85. Маточные кровотечения в акушерстве. / Бакшеев Н.С. // Киев: Здоровье.-1975 .-463с.
86. Машковский М.Д. Гипоанальгетический эффект некоторых антидепрессантов и их влияние на действие анальгетиков / Машковский М.Д., Андреева Н.И., Игнатов Ю.Д. и др. // Фармакология и токсикология.— 1990.-№2.-С.20-22.
87. Медикаментозная противоишемическая защита почек при трансплантации. / Онищенко H.A. // Автореф. дисс. докт. мед. наук.-М.-1982.-50с.
88. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии. / Ураков А.Л. // Труды ИГМА, том XXXVI.- Ижевск.: Экспертиза.Л998.-С.59-63.
89. Метаболическая структура температурных адаптаций. / Иссакян Л.А. // Л.: Наука.-1972.-112с.
90. Методические пути изучения фармакологии боли. Вопросы теоретической медицины. / Сангайло А.К. // Сборник трудов Свердловского государственного медицинского института. Вып. ХХХУ.-Свердловск.-1962.-С.5-21.
91. Механизм формирования кодов при осязании. / Зевеке A.B. // Нижегородский медицинский журнал—2003 .-№1.-С.47-52.
92. Минус градус это плюс / Ураков А.Л. // Доктор. —1994.-№1 .-с.8-9.
93. Мирзоян С.А. Подавление цереброваскулярных конструкторных эффектов малонового диальдегида ГАМК-ергическими веществами / Мирзоян С.А., Акопян В.П., Манукян A.A. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-т.57.-№5.-С.16-17.
94. Михайлович В.А. Болевой синдром. / Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. // Л.:Медицина .-1990.-336с.
95. Можно ли восстановить функции нервной системы млекопитающих при глубоком охлаждении без отогревания? / Иванов К.П. // Успехи физиологич. наук-1999—Т.30.-№1.-С.73.
96. Молекулярные механизмы действия местных анестетиков / Мохорт H.A. // Анестезиология и реаниматология ,-1986.-№2.-С.59-62.
97. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. / Ландау М.А. // М.; Наука.-1981.-262с.
98. Муравьев М.Ф. Фармакохолодовая терапия при тяжелой хронической ишемии нижних конечностей / Муравьев М.Ф., Одиянков Е.Г., Ураков А.Л. и др. // Хирургия .-1989.-№3.-С.25-29.
99. Назаренко В.И. Биохимические аспекты действия местных анестетиков. / Назаренко В.И., Белик Я.В. // Украинский биохимический журнал.-1985.-Т.57.-№5.-С.85-100.
100. Настольная книга врача по клинической фармакологии /Михайлов И.Б. // Руководство для врачей. СПб.: «Фолиант».-2001.-736с.
101. Наука о боли. / Кассиль Г.Н. // М.: Наука.-1975.-396с.
102. Неговский В., Рассказ о побежденной смерти. / Неговский В., Уманец Н. // М., 1965.-143с.
103. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности./ Брагин Е.О. // -М.:Медицина.-1991.-248с.
104. Нейрохимический анализ и фармакологическая регуляция кортикофугальных механизмов контроля ноцицептивных сигналов в афферентных путях / Чурюканов В.В. // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2003.-№2.-С.24-31.
105. Нестероидные противовоспалительные препараты / Насонов Е.JI. // Русский медицинский журнал.-1999.-№8.-С.З92-396.
106. Новиков Г.А. Современная фармакотерапия интенсивной хронической боли у онкологический больных. / Новиков Г.А., Вайсман М.А., Рудой C.B., Прохоров Б.М. // Врач.-2003.-№2.-С.38-40.
107. Новые акценты классической концепции стресса / Судаков К.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1997.-Т. 123.-№2-С.125-129.
108. Ноцицептивные рефлекторные реакции мышц верхней конечности у человека. / Иванов A.M. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1998.-Т. 126.-№9.-С.278-282.
109. Нумеров A.C. Влияние клофелина на болевой синдром при травме нижней челюсти / Нумеров A.C., Хацкевич Г.А., Зайцев A.A. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.-Т.58.-№1.-С.20-22.
110. О локализации и механизмах действия опиоидов / Дикенсон Э.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-т.57.-№6.-С.З-12.
111. Об изменениях периферического сопротивления кровотоку в различных сосудистых областях при гипотермии. Регуляция вегетативных функций. / Кондратович М.А. // Киев.; Наукова думка .—1982.-С.32-38.
112. Овечкин A.M. Лечение и профилактика послеоперационной боли. Мировой опыт и перспективы. / Овечкин A.M., Гнездилов A.B., Морозов Д.В. // Боль и ее лечение.-1999.-№11.-С.7-11.
113. Погорелый В.Н. Изменение реактивности церебральных и периферических сосудов на биологически активные вещества под влиянием гипер-и гипотермии / Погорелый В.Н., Гаевая JI.M. // Физиологический журнал СССР им. И.М.Сеченова -1990.-№11.-С.1576-1580.
114. Применение местной гипотермии при лечении повреждений кисти и их последствий. / Казенов В.Е. // Автореф. канд. мед. наук. М.-1983.-17с.
115. Онищенко H.A. Противоишемическая защита миокарда кардиоплегическими растворами // Онищенко H.A., Лубянко A.A. // Доклады АМН СССР.-1985.-№4.-С.40-47.
116. Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 19411945 г.г. -М.:Медгиз.-1949.-Т.12.- С.64, 106; Т.16.- С.147, 171.
117. Оригинальный отечественный опиоид просидол в лечении болевых синдромов / Абузарова Г.Р. // Анестезиология и реаниматология.— 2001.-№5.-С.74-77.
118. Осипов A.B. Влияние стресса на развитие деаффентационного болевого синдрома у крыс после перерезки седалищного нерва / Осипов A.B., Кукушкин M.JI. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1993 .-Т. 115 .-№5 .-С.471-473.
119. Осипова H.A. Современное состояние науки о боли. Острые и хронические болевые синдромы. // Осипова H.A., Никода В.В. // Анестезиология и реаниматология.-2003.-№5.-С.4-9.
120. Основы клинической фармакологии. / Ураков А.Л. // — Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат.- 1997.-164с.
121. Основы рациональной фармакотерапии. / Михайлов И.Б. // СПб.: Фолиант.-1989.-480 с.
122. Особенности местного действия лекарственных средств на желудок / Рязанцева Т.П. // Труды ИГМА, том. XXXVTL- Ижевск.: Экспертиза.-1999.-С.47.
123. Охлаждение кишки с целью восстановления ее жизнеспособности./ Костин А.Е. // Вестник хирургии.-1985.-ЖЗ.-С.52-54.
124. Патофизиология как современная интегративная биомедицинская наука / Крыжановский Г.Н. // Вестник АМН СССР.-1991.-№3.-С.9-11.
125. Петров И.Р. Искусственная гипотермия. / Петров И.Р., Гублер Е.В.// Л.: Медгиз.-1961.-228с.
126. Покалев Г.М. Местная инфильтрационная гипотермия и ее применение для остановки кровотечений / Покалев Г.М., Покидько Ш.А., Фишенус А .Я.// Клиническая медицина.-1985.-№9.-С. 126-129.
127. Применение местных средств в ревматологии / Михеев С.М. // Русский медицинский журнал.-2000.-№7.-С.300-302.
128. Проблема возбудимости. / Ходоров Б.И. // Л.; Медицина.-1969.-302с.
129. Проблема восстановления физиологических функций у человека при глубокой эксидентальной гипотермии (к вопросу о пределах физиологической адаптации). / Иванов К.П. // Физиология человека—2002.-№3.-С. 123-130.
130. Проблемы боли и обезболивания в онкологической клинике / Осипова H.A. // Анестезиология и реаниматология.-2001.-№5.-С.6-10.
131. Пути фармакологической регуляции метаболизма ишемизированного миокарда и тонуса сосудов. / Ураков А.Л. // Автореф. дисс. докт. мед. наук.-Казань.-1992.-45с.
132. Радченко И.О. Грязевые аппликации низких температур (30-32°С) в комплексном лечении больных остеоартрозом. / Радченко И.О., Боряк В.П., Шляпак Е.А. // Вопросы курортологии физиотерапии и лечебной физической кулыуры.-2004.-№1 .-С.33-34.
133. Рецепт на температуру. / Ураков А.Л. // Ижевск.: Удмуртия.-1988.-77С.
134. Рецепт на температуру./ Ураков А.Л. // Наука и жизнь.—1989.-№9.-С39-42.
135. Рощина П.А. Лекарственные средства. Стоматология,. Справочник./ Рощина П.А., Максимовская Л.Н. // М.: Триада.-1993.-208ц.
136. Савченко Н.Е. Клинический опыт применения гипертермии. / Савченко Н.Е., Жаков И.Г., Фрадкин С.З., Жаврид З.А. // Медицинская радиология.-1987.-№ 1 .-С. 19-24.
137. Самойлов К.А. Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. / Самойлов К.А., Жучков С.П. // Ленинград.-1988.-С.78-81.
138. Светлов В.А. Субарахноидальная анестезия: пределы возможностей. / Светлов В.А., Козлов С.П., Ващинская Т.В., Саркисова Н.Г.// Анестезиология и реаниматология.-1999.-№5.-С.38-43.
139. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии. / Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. // М.: РЦ "Фармединфо."-1996.-384с.
140. Середенин С.Б. Генетико-биохимическое развитие проблемы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам / Середенин С.Б., Вальдман Е.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2003.-т.66.-№2.-С.57-59.
141. Середенин С.Б. Исследование механизмов термозащитного действия ацефена / Середенин С.Б., Бадыштов Б.А., Лосев A.C. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1995.-Т.58.-№5.-С.68-71.
142. Системные механизмы высшей нервной деятельности / Анохин П.К.//- М.: Наука.-1979.- 453с.
143. Современные анальгетики и эндогенные механизмы боли и обезболивания / Машковский М.Д. / Вестник АМН СССР.- 1980.- № 9.- С. 52-56.
144. Соловьев Е.В. О болеутоляющем действии новых аналогов энкефалинов / Соловьев Е.В., Куликов C.B., Харьковский А.О., Богданов Е.Г.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-Т.57.-№2.-С.20-22.
145. Солонин Ю.Г. Терморегуляция и кровообращение у лиц зрелого возраста при кратковременных экстремальных температурных воздействиях./ Солонин Ю.Г., Кацюба Е.А. // Физиология человека.-2003.-№3.-С.67-74.
146. Спарский С.И. Половой диморфизм роли левого и правого полушарий крыс в контроле болевой чувствительности / Спарский С.И., Бианки B.JL // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова.- 1992.-т.78.-№1.-С.60-68.
147. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России : Справочник.- М.:АстраФармСервис.-2002.-1600с.
148. Стабилизация высокой температуры тела в эволюции позвоночных животных / Черлин В.А. // Успехи современной биологии.-1990.-№3 .-С.440-451.
149. Тринус Ф.П. К фармакологии ненаркотических анальгетиков / Тринус Ф.П., Бухтиярова Т.А. // Фармакология и токикология—1991.-№6.-С.57-59.
150. Ураков A.JI. Влияние локальной гипер — и гипотермии на гемодинамику и жизнеспособность ишемизированной кишки / Ураков A.JI., Кравчук А.П. // Вестник хирургии.-1987.-№3.-С.43-45.
151. Ураков A.JI. Использование тепла и холода для регуляции кровотока и поддержания гемостаза внутренних органов / Ураков A.JI., Пугач В.Н., Кравчук А.П. и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1984.-№5.-С.43-46.
152. Ураков A.JI. Локальная гипо- и гипертермия как клинический фактор фармакодинамики местных анестетиков / Ураков А.Л., Дионесова Л.С., Пинегин A.B. // Материалы международной конференции «Клиническая фармакология, 25 лет»,- Москва, 1997.-С.85.
153. Ураков А.Л. Местная гипотермия в лечении острой непроходимости артерий конечности / Ураков А.Л., Одиянков Е.Г., Одиянков Ю.Г.и др. // Вестник хирургии.-1988.-Ж7.-С.62-64.
154. Ураков А.Л. Местное действие лекарственных средств в охлажденных участках тела / Ураков А.Л., Уракова H.A., Кравчук А.П. //
155. Тезисы правления РНОФ «Фармакология и современная медицина» (Санкт-Петербург 19-21 октября 1999) СП6.-1999.-С.125-126.
156. Ураков А.Л. Средства и способы фармакохолодовой терапии ишемических поражений конечностей / Ураков А.Л., Одиянков Е.Г., Одиянков Ю.Г. // Труды Ижевского гос. мед. института. T.XXXIII. Ч.2.-Ижевск.: Экспертиза-1995 .-С.102-104.
157. Ураков А.Л. Температурный режим кровоточащей поверхности как клинический фактор гемостаза // Ураков А.Л., Уракова H.A. // Материалы международной конференции «Клиническая фармакология 25 лет». М.-1997.-С.85-86.
158. Ураков А.Л. Температурный режим раневой поверхности как фактор гемостаза / Ураков А.Л., Кравчук А.П. // Военно-медицинский журнал. -1991 .-№8.-С.65-66.
159. Ураков А.Л. Улучшение кровотока в органах и предотвращение тромбообразования с помощью холода / Ураков А.Л., Баранов А.Г., Сутягин С.П. и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1985.-№7.-С. 19-20.
160. Утешев Б.С., Лидокаин как иммуномодулятор при токсическом поражении печени / Утешев Б.С., Прокопенко Л.Г., Конопля E.H. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1997.-т.60.-№2.-С.45-48.
161. Фармакология арилгидразидов N-замещенных оксаминовых кислот и их ацильных производных / Пинегин A.B. // Боль и борьба с ней (материалы конференции).-Свердловск.-1966.-С.82-84.
162. Фармакология: Учебник — 6-ое изд, перераб. и доп. / Харкевич Д.А. // -М.:ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.-661 с. -716
163. Физиологические механизмы боли и анальгезии /Калюжный Л.В. // Физиологический журнал СССР им.И.М.Сеченова.-1991.-№ 4.-С.123-133.
164. Физиология боли. / Лиманский Ю.П. // Киев.: Наукова думка.-1987.-193с.
165. Физиология человека в 3-х томах. Пер. с англ. / Под ред. Р.Шмидта и Г. Тевса // М.: Мир.-1996.-323с.
166. Физиотерапия в современной медицине, ее достижения и перспективы развития / Улащик B.C. // Вопросы курортологии физиотерапии и лечебной физической культуры.-2003.-№1.-С.9-18.
167. Филаретов A.A. Стресс вызванная анальгезия. Роль гормонов гипофизарно-адренокортикальной системы. / Филаретов A.A., Богданов А.И.,
168. Ярушкина Н.И. // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова.-1995.-т.81.-№2.-С.40-46.
169. Филатова Е.Г. Фармакология боли / Филатова Е.Г., Вейн A.M. // Русский медицинский журнал.-1999.-№9.-С.401-481.
170. Хапий Х.Х. Современные методы регионарной анестезии: осложнения, их профилактика и лечение. / Хапий Х.Х., Давыдов С.Б. // М.: Медицина.-1998.-73с.
171. Характеристика энергетического обмена в тканях озерной лягушки и некоторых рептилий при длительной глубокой гипотермии / Львова С.П. // Украинский биохимический журнал.-1981.-№1.-С. 16-20
172. Хочачка Н. Стратегия биохимической адаптации. / Хочачка Н., Сомеро Д. // М.:Мир.-1977.-398с.
173. Цибуляк В.Н. Электрофизиологические возможности оценки боли в клинике / Цибуляк В.Н., Гнездилов A.B., Сыровегин A.B., Загорулько О.Н.// Анестезиология и реанимация—2002.-№4.-С.8-10.
174. Чурюканов В.В. Перспективы направленного поиска анальгетиков: новые «мишени».// Чурюканов В.В., Чурюканов М.В. // Анестезиология и реаниматология.-2003 .-№5.-С. 10-13.
175. Шабаев P.P. Изменение функции сосудов скелетной мышцы при острой гипотермии / Шабаев P.P., Кудряшов Ю.А. // Физиологический журнал СССР.-1985—№7.-С.882-888.
176. Шумаков В.И. Фармакологическая защита органов при консервации. Консервация органов / Шумаков В.И., Штенгольд Е.Ш., Онищенко H.A. // М.-1975.-С.7-19.
177. Шумаков В.И. Фармакологическая защита трансплантанта./ Шумаков В.И., Онищенко H.A., Кирпатовский В.И. // М.: Медицина-1983-231с.
178. Aelony Y. Fist-generation us second-generation antihistamines // Arch Intern Med.-1998.-vol.158.-№ 17.-P.1949-1950.
179. Andrade S.E. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics// J. Clin.Epidemiol.-1998.-vol.51 .-№ 12.-P. 1357-1365.
180. Ariano R.E., Zelenitsky S.A. Ketorolac (Toradol): a marketing phenomenon // Can.Med Assoc J.-1993.-vol.l48.-P.1686-1688.
181. Barranco P., Lopez-Serrano M.C., Moreno-Ancillo A. Anaphylactic reaction due to diphenhydramine // Allergy.-1998.-Aug.; vol.53.-№8.-P.814.
182. Belegrandi S., Rosso R., Mattiacci G.,Zaffiro A., Di Sora F., Menzella F., Aiuti F., Paganellia R. Combined immediate and delayed-type hypersensitivity to metamizole // Allergi.-1999.-an.; vol.54.-№l—P.88-90.
183. Beliaeva E.I., Gerchikov L.N., Gritsuk S.F., Demina L.M., Filimonov A.B. Analgesic action of ketorol in chinical maxillofacial // Stomamologia (Mosk).-1995.-vol.74.-№6.-P.35.
184. Berruti V. Noramidopyrine (Metamizol) and acute interstitial nephritis // Nephrol Dial Transplant.-1998.-Aug.; vol.l3.-№8.-P.2110-2112.
185. Blaustein M.P., Goldman D.E. Action of anionic and cationic nerve blocking agents experiment and interpretation. // Science.-1966.-№3734.-P.429-432.
186. Bonica J.J. (Ed) The managment of pain.-liea and febiger, // Philadelphia.-1990.-443p.
187. Braverman I.M. The cutaneous microcirculation: ultrastructure and microanatomical organization (review) // Microcircul. -1997.-V.№4.-P.329.
188. Brost B.C., Scardo J.A., Newman R.B. Diphenhydramine overdose during pregnancy: lessons from the past // Am J. Obstet Gynecol—1996.—Nov.; vol. 175.-№5.-P. 1376-1377.
189. Brune K., Beck W.S., Geisslinger G., Menzel-Soglowek S., Peskar B.M., Peskar B.A. Aspirin-like drugs may blok pain independently of prostaglandin synthesis inhibition // Experiential (Basal).-l 991—vol.47.—P.257-261.
190. Buckley M.M.T., Brogden R.N. Ketorolac-areview of its pharmacodynamic and pharmacocinetic properties and therapeutic potential // Drugs.-1990.-V.39.-P.86-109.
191. Bullok G., Kemeno B., Bekker B. et al. Hypothermia and the calcium paradox a model for the microcomputer analysis of freeze fractures cardias membranes // J.Mol.Cell. Cardiac.-1981.-V.13.-P.12.
192. Butterworth T.F. Strichartz G.R. Molecular mechanisms of lokal anesthesia // Aresiew. Anesthesiology.-1990.-V.72.-P.711.
193. Canote C.E., Sims M.A. Temperature dependens conformational changes in calmoduline // Biochem. Biophys.Res. Comm.-1983.-V.lll.-P.301-305.
194. Canote C.E., Sims M.A. Temperature dependens of membrane injury in Ca2^ free rat hearts // T. Mol. Cell. Cardiol.-1983.-V.l5.-(suppl. 12).-P.26.
195. Castellani J.W., Yonung A.J., Kain J.E., Sawka M.N. Thermoregulatory responses to cold water at different time day // J. Appl. Physiol.-1999.-V.87.-№1.-P.243.
196. Choo V., Lewis S. Ketorolac doses reduced // Lancet-1993.-V.342-P.109.
197. Cohen O., Zylber-Katz E., Caraco Y., Granit L., Levy M. Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of dipyrone metabolites ofter a single oral dose of dipyrona // Eur J. Clin Pharmacon.-1998.-Sep.; vol.54.-№7.-P.549-553
198. Covino B.C. Pharmakology of local anaesthetic agents. // Br. E. Anaesth. -1986.-№58.-P.701-705.
199. Divert V.E. Body thermal state influence on local skinthermosensitivity// Int. J.Circumpolar. Health.-2001.-V.60.-P.305.
200. Drescher P., Knes J.M., Mades P.O. Histamine release and contrast mediainduced renal vasoconstriction // Acad Radion—1998.—vol.5.-№l 1—P.785-789.
201. Dugue B., Leppanen E. Adaptation related to cytokines in man: effects of regular swimming in ice-cjld water // Clin. Physiol.-2000.-V.20-№2.-P.144.
202. Ferrary R., lisa F., Raddino K. et al. The role of hypothermia on mitochondrial function on ischemic and reperfused myocardium // J. Mol. Cell. Cardiac.-1981 .-V. 13 .-P-26.
203. Fleming A., Byck R., Barash P.G. Pharmacology and therapevtic applications of cocaine // Anaesthesiology.-1990.-V.73.-P.518-521.
204. Green S.M. What is the role of diphenhydramine in local anesthesia? // Acad. Emerg. Med.-1996.-V.3.-P. 198-200.
205. Hauser H., Penkett S.A., Chapman D. Nuclear magnetic resonance spectroscopic studies of procaine hydrochloride at lipid-water interfaces.-Biochim. et biophys.acta.-1969.-№3.-P.466-475.
206. Hearse D.T., Manning A.S., Yamomoto f. Calcium antagonism and Myocardial protection during cardioplegic arrest // Br. T. Pharmacol. -1983.-V.78.-P.32.
207. Hille B. Local anesthetics: Hydrophilic and hydrofobic patways for the drug-recepter reactions. // T. Gen. Physich-1977.-V.69.-P.497-501.
208. Ivanov K.R. Subject of temperature control and the main function of thermoregulation of an organism // J. Thermal. Biol. -1999.-V.24.-P.415.
209. Jacob L.S. Pharmacology. 4th ed. Dokki, Giza-/ Mass Publishing Cj, milliams and Williams and Wilkins.-l 996.-3 85p.
210. Munch P.A. Flow and thermal responses of aortic baroreceptors // J. Neurophysiol. —1993.-V.70.-№6.-P.-2596.
211. Ovechkin A.M., Gnezdilov A.V., Torshin v.A., Kukushkin M.L.Syroveanesthesia vs. epidural anesthesia. // Dolor. -1999.-V.14.-(suppl. 111).-P.12.
212. Schmidt B. Chemie der Lokalanastetika. Lokalanasthesie, Berlin.-1978.-S.1-6.
213. Sheaf C.M., Fildes J.J.,Keogh P., Smith R.F., Barett J.A. Safety of 65°C Intravenous Fluid for thye Treatment of Hypothermia. // Am. J.Surg.-1996.-172:52-5.
214. Singer M.A. Interaction of dibucaine and propranolol with phospholipid bilayer membranes-effect of alterations in fatty acyl composition. //Biochem. Pharmacol.-1977.-№l.-P.51-57.
215. Stamek P., Simeckova M., Jansky L. et al. Human physiological responses to immersion into water of different time temperatures // Eur. J. Appl. Physiol.-2000.-V.81 .-№5.-P.43 6.
216. Stricharts G.R. Pharmacology of anesthetics. // Tn Anestesia,4th ed. Miller R.D. (ed) Churchill Livingstone .-1994.-490p.
217. Tipton M., Eglin C., Gennser M., Golden F. Immersion deaths and deterioration in swimming performance in cold water // Lancet.-1999—V.354.-№ 9179.-P.626.
218. Tucker G.T. Pharmacokinetics of local anaesthetics // Br. T. Anaesth. -1986.-№58.-P.717-721.
219. Varnitsky D. Quantitative sensoiy testing // Muscle Nerve. -1997.-V.20. —P. 198.
220. Vibiral S., Lesna I., Jansky L., Zeman V. Thermoregulation in winter swimmers and physiological significance of human catecholamine thermogenesis// Esp. Physiol.-2000.-V.85.-№3.-P.321.
221. Wall P.D., Merzack R. (Eds) Textbook of pain, 3 rd ed: Churchill Lisingtone. // Edinburgh.-1994.-374p.
222. Zaslansky R., Yarnitsy D Clinical applications of quantitative sensory testing (QST) // J. Neurol. Sci.-1998.-V.153.-P.215.