Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование роли некоторых физико-химических показателей качества растворов антибиотиков и местных анестетиков в реализации их местного действия при подкожном, внутримышечном и паранефральном введени

На правахрукописи

СТРЕЛКОВА ТАТЬЯНА НИКОЛАЕВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ НЕКОТОРЫХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ АНТИБИОТИКОВ И МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ В РЕАЛИЗАЦИИ ИХ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ ПОДКОЖНОМ, ВНУТРИМЫШЕЧНОМ И ПАРАНЕФРАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2004

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинский наук, профессор А.Л.Ураков

Официальные оппоненты:

доктор медицинский наук, профессор А.В.Зорькина доктор медицинских наук, профессор В.Б.Кузин

Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологам им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (адрес: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан""-2004 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук, доцент СА Козлов

г. в — часов на

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Проблема оценки физико-химических обстоятельств местного взаимодействия растворов антибиотиков и местных анестетиков с паранефральной клетчаткой, мышечной тканью и подкожно-жировой клетчаткой поясничной области при инъекционном введении продолжает оставаться одной из важнейших задач современной клинической фармакологии (Азизов И.К., 1993; Хабриев Р.У., 2000; Клиническая анестезиология, 2001; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко Н.Н. и соавт., 2001). Дело в том, что инъекционное введение лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области имеет широкое применение в нефрологиче-ской, урологической и нейрохирургической клинической практике и нередко ведет к различным местным осложнениям (Ибатулин И. А. и соавт., 1996; Астахова А.В., 2000). Причем, особенности локальной фармакоки-нетики и локальной фармакодинамики, включая развитие осложнений, остаются недостаточно изученной областью клинической фармакологии (Бруххаузен Ф.Ф. и соавт., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Харкевич ДА., 1999; Машковский М.Д., 2000). Вместе с тем, следует предположить, что они во многом обусловлены не столько физиологическими, сколько физико-химическими особенностями взаимодействия лекарств. (Ураков АЛ., 1997; Садилова П.Ю., 2003; Стрелков Н.С. и соавт., 2002).

Наиболее часто в поясничную область вводятся бета-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) и местные анестетики (Бунатян А.А. и соавт., 1984; Яковлев СВ., Сидоренко СВ., 2003). К наиболее вариабельным и, вместе с тем, чрезвычайно важным физико-химическим параметрам инъецируемых растворов этих лекарственных средств можно отнести величину их объема, концентрации, осмотической активности и температурный режим (Воробьева Т.В. и соавт., 1986; Бондарева Л.В. и соавт., 2002). Однако, роль этих показателей качества для данной группы лекарственных средств при инъекционном введении их в различные мягкие ткани поясничной области остается недостаточно изученной.

Цель работы. Изучить влияние величины объема, концентрации, ос-мотичности и температурного режима растворов антибиотиков и местных анестетиков на процесс постинъекционного рассасывания их в мягких тканях и развитие постинъекционного некроза.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить клинический диапазон показателей кислотности и осмо-точностилекарственных средств,наиболеечасто вводимыхинъек-ционно в паранефральную область.

2. Исследовать продолжительность местной диффузии инъекшюнно введенных растворов антибиотиков и местных анестетиков с уче-

том их объема, концентрации, осмотичности, а также температурного режима в области взаимодействия.

3. Изучить клиническую вариабельность параметров паранефральной клетчатки и почек с учетом изменения положения тела в пространстве и возможность визуализации инъекционного введения раствора лекарственных средств в глубокие слои поясничной области посредством ультразвукового исследования.

4. Определить роль температурного режима и осмотичности лекарств в формировании постинъекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки.

5. Разработать новый высокоэффективный способ профилактики и лечения острых постинъекционных осложнений местного характера.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований показателей осмотичности и кислотности растворов антибиотиков и местных анестетиков при посерийном контроле качества обнаружено, что значение этих показателей у большинства лекарств не соответствует соответствующим изоуровням крови. Показано, что большинство растворов местных анестетиков и антибиотиков, предназначенных для инъекций, имеет величину рН ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности основных биологических жидкостей), а величину осмотичности - ниже 280 мОсм/л воды (нормального показателя изоосмотичности основных биологических жидкостей). При этом, чрезмерно гиперосмотичными растворами оказались наиболее концентрированные из них, а именно - такие как 76 и 60% урографин, 24% омнипак, 10% раствор бензилпенициллина натриевой соли и 10% кальция хлорид.

Установлено, что постинъекционное воспаление, тканей вызванное растворами местных анестетиков или антибиотиков, а также продолжительность рассасывания постинъекционного инфильтрата термо-, осмо- и волюмозависимы. В частности, локальная гипотермия замедляет, а локальная гипертермия ускоряет процессы диффузии растворов лекарственных средств в подкожно-жировой клетчатке. Увеличение объема вводимого инъекционно лекарственного средства удлиняет процессы рассасывания постинъекционного инфильтрата. Увеличение степени гипо- или гиперосмотичности введеного раствора удлиняет продолжительность рассасывания.

Показано, что ультразвуковое исследование мягких тканей поясничной области позволяет визуализировать появление постинъекционного медикаментозного инфильтрата и процесс его рассасывания.

Выявлена высокая протекторная эффективность раствора цитрата натрия в тканях подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее раствора 10% кальция хлорида.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон показателей кислотности

(щелочности) и осмотичности растворов бета-лактамных антибиотиков, местных анестетиков, рентгеноконтрастных средств и некоторых других, широко применяющихся в урологии и нефрологии лекарств. Показано, что инъекционные растворы этих средств могут иметь различную величину объема, температуры, кислотности, осмотичности, что нужно учитывать при введении их под кожу, в мышцу, паранефральную клетчатку и иные ткани, поскольку физико-химические обстоятельства взаимодействия оказывают существенное влияние на местную фармакокинетику и фармакоди-намику лекарств. Показано, что применение препаратов с наибольшими отклонениями физико-химических показателей качества от соответствующих изоуровней повышает вероятность развития местной неспецифической реакции тканей в виде отека и постинъекционного некроза, и наоборот.

В связи с этим, гиперосмотичные растворы рекомендуется применять для достижения, а нормоосмотичные - для исключения дегидратирующего и воспалительного эффектов. Кроме этого, для профилактики повреждения тканей и постинъекционного некроза, обусловленного инъекцией определенного объема гиперосмотичного раствора, рекомендуется обкалывать ткани растворами определенного объема и показателя гипоосмо-тичности, необходимых для оптимизации тканевой осмотичности. Кроме этого установлено, что постинъекционный некроз не во всех случаях обусловлен дегидратирующим действием гиперосмотического раствора. В частности, при инъекции под кожу 10% раствора кальция хлорида его повреждающее действие может быть обусловлено-губительной ролью катионов кальция. Поэтому для предотвращения постинъекционного некроза при инъекции в мягкие ткани препаратов кальция рекомендовано обкалывать область инфильтрата раствором цитрата натрия для инъекции, способным инактивировать ионы кальция.

Ультразвуковое исследование состояния кожи, подкожно-жировой, мышечной, паранефральной и почечной ткани позволяет контролировать место расположения конца инъекционной иглы и локализацию медикаментозного инфильтрата, а также динамику последующего его рассасывания. Опираясь на эти данные рекомендовано использовать УЗИ для исследования тканевой постинъекционной фармакокинетики лекарств, а также для направленной доставки (контролируемой инъекции) раствора анестетика и (или) антибиотика к «нужному месту» в глубоких тканях (в частности в паранефральной области).

Апробация работы. Материалы работы были доложены на научно-практической конференции посвященной 80-летию со дня рождения профессора Сумина В.В. (Ижевск, 2000), на П-м съезде педиатров нефрологов России (Москва, 2000), на 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004), на научной конференции «Клиническая фармакология в

России: достижения и перспективы» (Москва, 9-10 сентября, 2004), на 3-м Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), на конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 7-8 октября 2004), на региональной научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 16-17 ноября 2004).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Интенсивность процесса диффузии раствора лекарственного средства после его инъекции в паранефральную клетчатку, под кожу или в скелетную мышцу поясничной области превышает таковую при инъекции под кожу живота в 2-3 раза.

2. Процесс постинъекционной диффузии раствора антибиотика или местного анестетика в подкожно-жировой клетчатке термо,- кисло-то-, осмо- и волюмозависим следующим образом: продолжительность диффузии растет по мере увеличения объема введенного раствора, величины отличия его осмотичности от физиологического изоуровня, а также с понижением температурного режима тканей в зоне инфильтрации.

3. Постинъекционное ультразвуковое исследование подкожно -жировой, паранефральной клетчатки и скелетных мышц позволяет выявлять постинъекционный медикаментозный инфильтрат в тканях и контролировать процесс диффузии в них раствора лекарственного средства.

4. Предотвратить развитие постинъекционного некроза в подкожно-жировой клетчатке после попадания в нее определенного объема 10% кальция хлорида позволяет последующее обкалывание зоны инфильтрации пятикратным объемом раствора 5% натрия цитрата.

Внедрение в практику. Разработанные способы профилактики постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее гиперосмотических растворов лекарственных средств или раствора 10% кальция хлорида, а также способ повышения точности и безопасности инъекционного введения растворов лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии и хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы ультразвуковой визуализации процесса инъекции лекарственных препаратов в паранефральную клетчатку, профилактики постинъекционных осложнений после попадания в мягкие ткани раствора хлористого кальция внедрены в работу больницы скорой медицинской помощи, а также больниц МУЗ №2 и №5 г.Набережные Челны, ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница», больниц МУЗ «Игринская ЦРБ», «Завьяловская

ЦРБ», «Каракулинская ЦРБ» Удмуртской республики, МСЧ №3, МУЗ «Городская республиканская клиническая больница №2» г.Ижевска.

Номер государственной регистрации: 01.2.002-62417

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, поданы 3 заявки на выдачу патента на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация объемом 126 страниц, иллюстрирована 25 таблицами, 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 246 библиографических названий (175 отечественных и 74 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач на 30 трупах взрослых мужчин и женщин, 55 взрослых пациентах обоего пола, 10 взрослых добровольцах и 30 пациентах детского возраста проведены морфометрические исследования размеров и подвижности почек, паранефральной клетчатки (ПИК) подкожно-жировой клетчатки живота (ПЖК) и поясничной области.

Морфометрия в условиях секционного зала бюро судебно-медицинской экспертизы проведена методом прямого измерения во время вскрытия людей, умерших внезапной смертью, а также в условиях рент-генодиагностического отделения, отделения УЗИ-диагностики и нефроло-гического отделения МУЗ ГДКБ №2 и МСЧ №3 г. Ижевска. Помимо этого проведено 205 экспериментов на 20 поросятах 2-х месячного возраста массой 4-5 кг, выбракованных ветеринарной службой свинокомплекса «Восточный».

Толщина клетчатки живота производилась в области пупка и в области проекции 2-3-го поясничного позвонка на уровне прямой мышцы спины. Исследование подвижности почек у добровольцев при изменении положения их тела в пространстве определено методом УЗИ. Ультразвуковое исследование поясничной области в момент и после инъекции раствора лекарственного средства проведено посредством портативного прибора УЗИ фирмы «Aloka» по общепринятой методике на двухмесячных поросятах.

Экспериментальное исследование интенсивности процессов диффузии растворов антибиотиков и местных анестетиков в тканях и вероятности образования постинъекционного некроза в подкожно-жировой клетчатке, а также исследование особенностей процесса постинъекционной диффузии растворов лекарственных средств в мягких тканях проведено также на двух- месячных поросятах с помощью УЗИ. Сразу после инъекции область инфильтрации либо нагревалась посредством наложения

грелки с теплой водой с температурой 60°С, либо охлаждалась посредством наложения пузыря с тающим льдом, либо оставалась интактной.

Для измерения величины рН растворов лекарственных средств использован потенциометрический метод. Определения произведены с помощью универсального ионометра ЭВ-74. При калибровке иономстра пользовались шкалой стандартных буферных растворов (Государственная Фармакопея 11. В1., 1987; В2., 1989). Подготовку ионометра и электродов к измерениям проводили согласно инструкции, прилагаемой к прибору. Определение рН производили при 25±2°С. Время установления показаний прибора равнялось 2 минуты.

Осмолярность растворов лекарственных средств определена криоско-пически с помощью осмометра OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries (Австрия). Суть метода сводится к регистрации температурного режима исследуемой жидкости, при котором происходит ее замерзание (кристаллизация), что значительно сокращает продолжительность измерений и повышает их точность по сравнению с другими методами (Александров Г.В. и соавт., 1980; Bevan D.R., 1978; Михайлов Н.Н. и соавт., 1999). При этом учитывается то обстоятельство, что чем выше осмотическое давление раствора, тем ниже температура его замерзания (Кирсанов В.И. и соавт., 1976; Кирсанов В.И, 1986; Молдавер Б.Л. и соавт., 2002). Прибор удобен в эксплуатации, и отградуирован непосредственно в единицах осмотической активности (в мОсм/л воды).

Перед началом измерений прибор калибровали путем измерения ос-молярности бидистилированной воды и раствора калибратора, с известной осмолярностью, а именно - 0 и 300 мОсм/л воды соответственно. При необходимости производили коррекцию показателей прибора с помощью специальной рукоятки.

Для статистической обработки данных была использована программа BIOSTAT, предназначенная для статистической обработки медицинских исследований, а также t - критерии Стьюдента (Гельман В.Я., 2002). Статистическая обработка данных выполнялась с помощью персонального компьютера IBM PC/AT SX, используя программу «Microsoft Excel». Была вычислена средняя арифметическая (М), ошибка средней арифметической (m), а также коэффициент достоверности (±), коэффициент корреляции (г). Степень различия показателей определялась в каждой серии по отношению к исходным показателям в контроле. Достоверной считалась разница показателей при Р < 0,05 и менее.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведены морфометрические исследования органов и тканей поясничной области, изучены размеры почек, паранефральной, подкожно-жировой клетчатки у взрослых, имеющих одну или две почки, и детей.

Исследования толщины подкожно-жировой клетчатки живота и поясничной области показали, что толщина подкожно-жировой клетчатки области живота и поясницы у мужчин и женщин варьирует от 0,3 до 3,8 см, т.е. может отличаться в 13 раз Причем, толщина ПЖК в области поясницы меньше, чем в области живота у мужчин и женщин в среднем на 0,5 см (Рис.1).

Рис.1 Толщина подкожно-жировой клетчатки живота и поясничной области взрослых мужчин и женщин, умерших внезапной смертью.

Исследована толщина подкожно-жировой клетчатки живота и поясничной области у детей методом прищипывания кожи. Выявлено, что толщина подкожно-жировой клетчатки в обоих областях тела у детей меньше, чем у взрослых. Причем, исследование этих параметров у детей не установило достоверных половых отличий. Кроме этого, толщина ПЖК в области живота и поясницы у детей этого возраста также не имеет достоверных отличий.

Изучены размеры почек и ПНК при вскрытии взрослых мужчин и женщин, умерших внезапной смертью, и при рентгенодиагностическом обследовании взрослых пациентов методом компьютерной томографии. Оказалось, что размеры почек мужчин и женщин, не имеют существенных отличий друг от друга (Рис. 2 и Рис. 3).

В то же время, исследование размеров ПНК показало их значительную вариабельность. В частности, при вскрытии взрослых мужчин и женщин, умерших внезапной смертью, установлено, что разница в толщине ПНК у отдельных лиц может достигать 0,8 см, а размеры толщины этой ткани у мужчин и женщин находятся в интервале от 3,1 до 2,3 см,

хотя среднестатистические размеры не имеют существенных отличий (Рис 4)

см

Длина

□а жОО « # ОпПж пОо • V Т ¥ • мужчины □ женщины

Ширина Толщина

0чть

правая левая правая левая правая левая

Рис.2 Индивидуальные размеры почек взрослых мужчин и женщин, умерших внезапной смертью.

Рис. 3. Индивидуальные размеры почек взрослых пациентов, определенные методом компьютерной томографии.

Рис. 4. Толшина паранефральной клетчатки взрослых мужчин и женшин, умерших внезапной смертью.

Для исследования размеров почек у взрослых, имеющих только одну функционально активную почку проведены рентгенологические исследования у соответствующих пациентов. Констатировано, что размеры единственной функционирующей почки у взрослых могут быть больше нормальных значений, присущих для лиц, имеющих две функционирующих почки, в среднем на 1/3 (Табл. 1).

Методом компьютерной томографии определяли размеры паранефральной клетчатки, окружающей единственную почку. Установлено, что размеры паранефральной клетчатки, окружающей единственную почку, не имеют достоверных отличий от размеров ее в группе лиц, имеющих обе почки (Табл.2).

Как следует из приведенных нами данных, толщина подкожно-жировой и паранефральной клетчатки, а также размеры почек могут отличаться у отдельных взрослых людей, имеющих две работающих почки, на 0,2-0,5 см каждый. Индивидуальные размеры единственной функционирующей почки имеют еще большую клиническую вариабельность.

Таблица

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ РАЗМЕРЫ ЕДИНСТВЕННОЙ ПОЧКИ У ВЗРОСЛЫХ МУЖЧИН И ЖЕНЩИН (см). ПРИМЕЧАНИЕ: *- достоверно при Р<0,05 (п=5) по сравнению с данными контрольной группы

№ п/п Длина Ширима Толщина

1 15,3 6,7 6,1

2 17,1 6,9 6,5

3 20,0 7,2 6,6

4 18,5 6,8 6,7

5 19,3 7,1 6,4

К, 18,04±0,83 * 6,94±0,09* 6,4±0,1*

Таблица 2

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ РАЗМЕРЫ ПАРАНЕФРАЛЬНОЙ КЛЕТЧАТКИ ВЗРОСЛЫХ ЛИЦ, ИМЕЮЩИХ ЕДИНСТВЕННУЮ ФУНКЦИОНАЛЬНО АКТИВНУЮ ПОЧКУ (см). ПРИМЕЧАНИЕ: *-достоверно при Р<0,05 (п=5) по сравнению с данными контрольной группы

№ п/п От верхнего От нижнего От внутреннего От наружного

полюса вверх полюса вниз края кнутри края кнаружи

1 2,4 2,3 2,4 2,5

2 2,5 2,5 2,5 2,5

3 2,8 2,7 2,7 2,7

4 2,7 2,7 2,7 2,8

5 2,9 2,8 2,8 2,8

Мп 2,66±0,09 2,6±0,08 2,62±0,07 2,66±0,067

Полученные результаты показали, что средние статистические размеры почек и толщины паранефральной клетчатки у взрослых мужчин и женщин, имеющих две «работающих» почки, не имеют существенных отличий друг от друга, но у лиц, имеющих единственную почку, средние статистические размеры длины, ширины и толщины ее в среднем на 1/3 больше, чем у лиц, имеющих две «работающих» почки.

Методом компьютерной томографии исследованы размеры почек и толщины паранефральной клетчатки у детей в возрасте 4 и 7 лет.

Оказалось, что размеры почек и паранефральной клетчатки у детей в возрасте 4 и 7 лет меньше размеров взрослых соответственно в 3 и 2 раза. При этом среди детей одного возраста разница в толщине этих тканей может достигать у отдельных пациентов до 1,0 см и более.

Таким образом, размеры почек и толщины паранефральной клетчатки взрослых пациентов, имеющих 2 «работающих» почки, не имеют существенных отличий друг от друга, до размеры почки у лиц, имеющих единственную почку, превышают среднестатистические размеры в среднем на 1/3. Аналогичные размеры этих частей тела у детей 7 и 4 лет меньше среднестатистических размеров у взрослых соответственно в 2 и 3 раза.

Исследовано расположение почек у добровольцев при изменении положения их тела в пространстве. Результаты исследований показали, что изменение положения тела в пространстве ведет к смещению положения почек относительно позвоночника до 5 см. При повороте туловища с одного бока на другой происходит значительное смещение расположения обеих почек относительно позвоночника, в среднем на 1,0 см. Причем, у отдельных пациентов вертикальное смещение почки достигало 5 см, а горизонтальное - до 1,5 см.

Проведенный нами анализ врачебных назначений, сделанных в неф-рологических, рентгенодиагностических урологических, неврологических и нейрохирургических отделениях города Ижевска за последние 5 лет, позволил выделить следующие основные группы лекарственных средств, наиболее часто вводимых в мягкие ткани поясничной области: местные анестетики, антибиотики, спазмолитики, нестероидные противовоспалительные средства и рентгенконтрастные средства. Помимо этих средств в мягкие ткани поясничной области вводятся иные средства, но они применяются гораздо реже. Из группы прочих средств можно выделить глюко-кортикоиды, антигистаминные, антисептические средства, а также 0,9% раствор натрия хлорида и воду для инъекции.

Причем, растворы бета лактамных антибиотиков и местных анестетиков вводятся инъекционно в мягкие ткани в значительном диапазоне доз и концентраций. Кроме этого, в соответствии с фармакопейными статьями бензилпенициллины и цефалоспорины могут быть растворены на водном растворе 0,25% новокаина, хотя в соответствии с отдельными типовыми клинико-фармакологическими статьями антибиотики этих групп могут разводиться и водой для инъекций. В то же время, среди этой группы средств встречаются и готовые водные растворы для инъекций определенной концентрации препаратов, однако эти препараты не созданы именно для инъекций в поясничную область, а также именно для взрослых или именно для детей. Поэтому в клинике применяются различные растворы этих средств и разных объемов.

Рис.5. Величина осмотической активности растворов местных анестетиков, антибиотиков и рентгеноконтрастных средств разной концентрации.

Проведенные нами исследования физико-химических показателей качества растворов этих лекарственных средств для инъекций показали, что кислотность их чаще всего не соответствует нормальному показателю рН

крови и межклеточной жидкости. Оказалось, что все лекарства, включая воду для инъекций и 0,9% раствор натрия хлорида, кислые.

Чрезвычайно важно и то, что осмотичность не входит в перечень обязательных контролируемых показателей качества лекарств, полому производитель не проверяет се и не указываем п о г а ш , осмотичности про • изводимых им растворов лекарственных средств для инъекций В итоге ни одно лекарственное средство для инъекций не имеет показатель осмотич-ности, соответствующий изоуровню осмотичности тканей (Рис.5). Отсутствие контроля этого показателя позволяет предположить о том, что уровень осмотичности каких-то лекарств вероятнее всего ниже, а каких-то выше изоуровня осмотичности тканей, т.е. какие-то лекарства гипо-, а какие-то гиперосмотичны.

Результаты исследования величины осмотической активности растворов некоторых антибиотиков и местных анестетиков показали, что осмо-тичность растворов новокаина 0,25%, 0,5%, 1% и 2% в ампулах и во флаконах, изготовленных фармацевтическим предприятием Саранска («Биохимик»), Пензы («Биосинтез»), Хабаровска («Дальхимфарм») и аптеками г.Ижевска, гипоосмотичны.

Так, осмотичность 0,25% раствора новокаина, произведенною аптеками г.Ижевска равна 18,0±0,7 мОсм/л воды (Р<0,05, п=5), осмотичность 0,5% раствора новокаина из ампул по 10 мл указанных отечественных фармацевтических производителей равна 42±2,7 мОсм/л воды (Р<0,05, п=5), осмотичность 1% и 2% раствора новокаина из ампул по 5 мл этих же производителей равна соответственно 78,6± 1,6 и 157,2±1,8 мОсм/л воды.

В то же время, раствор 2% лидокаина гидрохлорида из ампул по 2мл отечественных производителей оказался гиперосмотичным.

Исследована осмотичность растворов антибиотиков и ранноконтра-стных средств. Установлено, что 1%, 2% и 4% растворы натриевых солей бета-лактамных антибиотиков, приготовленные на воле для инъекций, ги-поосмотичны, а растворы рентгенконтрастных средств, таких как 60% и 76% раствор урографина и 24% и 30% раствор омнипака, гиперосмотичны.

Таким образом, растворы местных анестетиков, антибиотиков и рент-генконтрастных средств, предназначенные для инъекций, отличаются своей осмотической активностью от показателя нормальной осмотично-сти крови, плазмы и большинства тканей организма. Причем, такие высо-сконцентрированные лекарственные средства, как 10% раствор натрия бензилпенициллина, 10% раствор натрия цефазолина, 10% раствор кальция хлорида, 24% раствор омнипака, 60% раствор урографина, гиперос-мотичны, а степень их гиперосмотичности прямо пропорциональна величине концентрации.

В частности, самым концентрированным средством оказался раствор 76% урографина. Этот же раствор оказался наиболее гиперосмотичным. Его осмотичность превышает уровень осмотичности крови почти в 14 раз

Результаты исследования величины кислотности растворов новокаина разных производителей и концентраций показали отсутствие изошелоч-ности, присущей нормальной крови. Более того, показатель рН этих растворов оказался не выше, а ниже уровня 7,38. Показано, что величина рН их может находиться в диапазоне от 38,5+0,03 до 4,95+0,05, причем, кислотность растворов ампулированных препаратов, приготовленных фармацевтическими заводами, более стабильна, чем кислотность препаратов, приготовленных аптеками г.Ижевска.

В следующей серии экспериментов была исследована кислотность растворов бета-лактамных антибиотиков. Как следует из полученных результатов, величина рН растворов бета-лактамных антибиотиков разных концентраций и разных производителей также оказалась ниже уровня 7,38. Выяснено, что этот показатель у данной группы средств в разной концентрации может находиться в диапазоне от 5,22+0,03 до 6,3+0,06. Причем выяснено, что при разведении их водой для инъекции в 10 раз кислотность растворов практически не изменяется.

Исследована кислотность воды для инъекций разных производителей. Показатель величины рН воды для инъекций, произведенной разными производителями, оказался ниже не только 7,4, но и ниже 7,0. Так, величина рН воды для инъекций, в ампулах по 2 мл ГП «Львовдиалект» (Украина) оказалась в разных сериях в диапазоне от 5,1 до 6,9.

Вслед за эти нами исследована величина рН растворов 10% кальция хлорида и 5% цитрата натрия. Эти лекарственные средства также оказались кислыми.

Следующая часть исследований была посвящена экспериментальному изучению влияния физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств для инъекций на их диффузию в подкожно-жировой, паранефральной клетчатке, коже и в скелетных мыщцах поясничной области двух-месячных поросят.

Проведенная серия экспериментов по изучению продолжительности рассасывания медикаментозного инфильтрата после подкожного введения различных объемов 0,25% раствора новокаина в область живота, поясницы и бедра в условиях гипо-, нормо- и гипертермии показала, что продолжительность рассасывания растворов 0,25% новокаина после подкожного введения зависит от объема, места инъекции, а также от температурного режима этого участка. В частности, наиболее быстро рассасывание происходило в области поясницы, а медленнее всего - в области живота. С увеличением объема вводимого раствора под кожу продолжительность рассасывания препарата увеличивается. При этом локальная гипотермия замедляет, а локальная гипертермия ускоряет рассасывание постинъекционного инфильтрата, создаваемого инъекцией 0,5, 1,0 и 2,0 мл раствора 0,25% новокаина (Рис.6).

В следующей серии экспериментов нами изучены особенности процесса диффузии I мл раствора 0,25% новокаина, 1%лидокаина гидрохлорида или 1% бензилпенициллина натриевой соли, введенных инъекцион-но в прямую мышцу спины или в паранефральную клетчатку Для этого использовано ультразвуковое исследование поясничной области

Как следует из полученных результатов, наиболее быстро процесс рассасывания происходит при внутримышечном введении, а наиболее долго - при введении под кожу. Кроме этою, наиболее быстро рассасываются 1% раствор лидокаина гидрохлорида (Рис. 7).

Рис.6. Продолжительность постинъекционного рассасывания разных объемов 0,25% раствора новокаина, введенного подкожно в область живота, поясницы и бедра поросят в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии.

Мин.

■ 00,25% раствор новокаина

191% раствор ; лидокаина I гидрохлорида

I

| В1% раствор { бензилпенициллина I натриевой соли

Подкожно- Паранефральная Скелетная жировая' клетчатка мышца

клетчатка

Рис. 7. Продолжительность рассасывания 1 мл раствора 0,25% новокаина, 1% раствора лидокаина гидрохлорида или

1 % раствора бензилпенициллина натриевой соли после инъекции их в различные мягкие ткани поясничной области.

Выяснение вероятности образования постинъекционного некроза проведенное нами на поросятах при введении 0,2 мл раствора 10% кальция хлорида под кожу живота и поясничной области, показало, что вероятность возникновения постинъекционного некроза в подкожно-жировой клетчатке живота действительно выше (92±8%), чем в подкожно-жировой клетчатке поясницы (43±9%).

Таким образом, интенсивность постинъекционной диффузии растворов местных анестетиков и антибиотиков в подкожно-жировой, паранеф-ральной клетчатке и в скелетной мышце отличается друг от друга. Медленнее всего рассасывание происходит под кожей живота, чуть быстрее -под кожей поясничной области, и быстрее всего - в скелетной мышце. Кстати, единственное постинъекционное осложнение в виде некроза ткани возникло в наших экспериментах после введения лекарственного средства (раствора супрастина для инъекции) под кожу именно живота.

В связи с этим мы предположили, что длительное нахождение раствора лекарственного средства в подкожно-жировой клетчатке живота повышает вероятность развития именно в этой части тела постинъекционного некроза, а продолжительность нахождения раствора в мягких тканях после инъекции определяется не только частью тела, но и объемом

введенного лекарства, а также температурным режимом облает медика ментозной инфильтрации, поскольку в наших опытах охлаждение и (или) увеличение объема вводимого раствора продляет продолжительность на хождения лекарственною средства в подкожно-жировой клетчатке

Изучение осмозависимости процесса рассасывания рас торов лскар ственных средств после введения их под кожу, что повышение концентрации новокаина в растворе с 0 до 2%, сокращает продолжитель ность нахождения его в подкожно-жировой клетчатке. Еше быстрее р^с сасывается инфильтрат раствора 2% лидокаина

ность которого превышает осмотичность раствора 2% новокаина (Рис 8)

Рис.8. Продолжительность рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата в подкожно-жировой клетчатке поясничной области поросят в условиях нормотермии после инъекции 0,5 мл воды для инъекции, новокаина разных концентраций и 2% раствора лидокаина гидрохлорида.

Исследована особенность поситинъекционной диффузии растворов бензилпенициллина натриевой соли и цефазолина натриевой соли вводи мых по 0,5 мл в концентрациях 1%, 5% и 10% Установлено, что при введении 0,5 мл 1%, 5% и 10% раствора бензилпенициллина натриевой соли подкожно в область живота продолжительность рассасывания его инфильтрата составила соответственно 7,3+0,2 минуты (Р<0,05, п=5), 6,8+0,2 минуты (Р<0,05, п=5) и 8,3+0,5 минут (Р<0,05, п-5) (Рис. 9)

Аналогичные изменения продолжительности рассасывания подкожного инфильтрата выявлены нами после инъекции под кожу живота растворов цефазолина натриевой соли. Так, после введения 0,5 мл 1%, 5% и 10% раствора цефазолина натриевой соли рассасывание инфильтрата в условиях нормотермии завершалось соответственно через 7,2±0,2 минуты (Р<0,05, п=5). 6,9±0,3 минуты (Р<0,05, п=5) и 8,2±0,4 минут (Р<0,05, п=5).

Рис. 9. Продолжительность рассасывания постинъекционного инфильтрата бензилпенициллина натриевой соли или цефазолина натриевой соли, введенных под кожу в разных концентрациях.

Анализируя полученные данные нам удалось разработав высокоюч-ный и безопасный способ инъекционного введения растворов лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области. Способ основан на визуализации процесса введения посредством ультразвукового исследования поясничной области. При этом удается конкретизировать расположение и размеры органов и тканей, а также уючнить место прокола кожи. Для этого перед проколом необходимо наблюдать за кратковременным волнообразным изменением структуры тканей, происходящим при надавливании пальцем руки на кожу поясничной области, меняя место надавливания и останавливая свой выбор на том месте, из которого движение деформационной волны достигает выбранного участка в глубине поясничной области.

Определив с помощью УЗИ расстояние от кожи до выбранного места в глубине поясничной области делают прокол инъекционной иглой в этом месте на требуемую глубину. После этого следует выдавить из шприца 1 -1,5 мл раствора 0,9% хлорида натрия. Появляющийся при этом медикаментозный инфильтрат хорошо визуализируется с помощью УЗИ и этот инфильтрат показывает точное место расположения конца инъекционной иглы в тканях. Процедуру можно повторять вплоть до появления инфильтрата в «нужном» месте. После этого шприц нужно отсоединить, подсоединить к игле второй шприц с требуемым лекарством и ввести его в это место.

Кроме этого, анализ полученных нами результатов позволил разработать способ предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки, вызываемый в ней раствором 10% хлорида кальция. При этом первоначально, опираясь на осмозависимость процесса постинъекционной диффузии лекарств в подкожно-жировой клетчатке мы столкнулись с невозможностью предотвращения некроза посрсдстом обкалываия области инфильтрата даже 20 - кратным объемом воды для инъекции, стремясь таким образом нормализовать в ткани ПЖК осмотичность введенного раствора хлорида кальция. В связи с этим нами было сделано предположение о том, что губительным действием на ткани обладает не только г ипе-росмотичность, но и диссоциированные катионы кальция.

Для инактивации ионов кальция решено было применить раствор цитрата натрия для инъекции. Проведенные нами исследования протекторной роли цитрата натрия подтвердили это предположение. Введение в инфильтрированную область пятикратного объема 5% раствора цитрата натрия надежно предотвращает развитие постинъекцонного некроза подкожно-жировой клетчатки раствором 10% хлорида кальция.

Установлено также, что инъекционное введение под кожу живота поросят 0,5 или 2 мл раствора 5% цитрата натрия не вызывает необратимое изменение или постинъекционный некроз ткани.

Кроме этого выяснено, что инъекционное подкожное введение 0.5 - 5 мл комбинированного препарата, полученного путем предварительного смешивания раствора 10% кальция хлорида с трехкратным объемом раствора 5% натрия цитрата, ведет к бесследному рассасыванию постинъекционного инфильтрата за 5 - 15 минут и не завершается постинъекционным некрозом.

ВЫВОДЫ

1. Вода для инъекций, водные растворы 0,25%, 0,5%, 1% и 2% новокаина, водные растворы 1% и 5% бензилпенициллина натриевой соли, 1% и 5% раствора цефазолина натриевой соли имеют показатель осмотично-сти ниже 280 мОсм/л воды и показатель рН ниже 7,4, т.е. обладают гипо-осмотической закисляющей активностью. Водные растворы 2% лидокаи-на гидрохлорида, 10% бензилпенициллина натриевой соли, 10% кальция хлорида имеют показатель осмотичности выше 300 мОсм/л воды и показатель рН ниже 7,4, т.е. обладают гиперосмотической закисляюшей активностью.

2. Клинический диапазон размеров почек и вариантов их расположения относительно позвоночника при изменении положения тела в пространстве, а также диапазон размеров паранефральной клетчатки, толщины подкожно-жировой клетчатки поясничной области у взрослых и детей, а также у лиц, имеющих одну или две почки, весьма вариабелен, что уменьшает точность и безопасность инъекционного введения лекарств в мягкие ткани поясничной области.

3. Увеличение объема инъекционно вводимого в мягкие ткани раствора местных анестетиков или антибиотиков, а также возрастание степени его гипо- или гиперосмотичности продляют период постинъекционной диффузии лекарственных средств.

4. Ультразвуковое исследование состояния кожи, подкожно-жировой, паранефральной клетчатки и почечной ткани позволяет выявлять наличие и контролировать локализацию медикаментозного инфильтрата, а также динамику последующего его рассасывания.

5. Инъекционное введение 1,5 - 5 мл 5% раствора цитрата натрия в область постинъекционного инфильтрата, возникшего после попадания в подкожно-жировую клетчатку 0,5 - 1 мл 10% раствора кальция хлорида , позволяет полностью предотвратить развитие постинъекционного некроза.

6. Локальная гипотермия замедляет, а локальная гипертермия ускоряет процесс рассасывания в подкожно-жировой клетчатке постинъекционного инфильтрата, возникшего после инъекции раствора 0,25% новокаина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее раствора 10% кальция хлорида следует ввести пятикратный объем 5% раствора цитрата натрия, а саму область охладить, приложив к ней пузырь со льдом.

2. Для повышения точности и безопасности инъекционного введения растворов лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области введение инъекционной иглы в нее следует проводить под контролем УЗИ, определяя место расположения конца иглы по образованию медикаментозного инфильтрата в ткани в момент выдавливания из шприца раствора в объеме около 1 мл или более.

3. Инъекционное введение гиперосмотических растворов рекомендуется для достижения, а нормоосмотических - для исключения чрезмерно выраженного дегидратирующего эффекта, способного завершиться некрозом. Для предовтращения постинъекционного некроза при попадании в подкожно-жировую клетчатку гиперосмотического раствора рекомендуется обкалывать ткань гипоосмотичным раствором в объеме, необходимом для нормализации величины осмотичности инфильтрированного участка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Стрелкова Т.Н., Марданов P.P., Николаев М.В. Лечение гемоли-тико-уремического синдрома у детей// Материалы научно-практической конференции посвященной 80-летию со дня рождения профессора Сумина В.В.- Ижевск.- 2000.- С. 214-215

2. Баталова Н.Е., Стрелкова Т.Н. Реабилитация детей, больных пиелонефритом на курорте «Варзи-Ятчи// П съезд педиатров нефрологов России, Москва. - 2000.- С. 74

3. Скурихина Н.В., Стрелкова Т.Н., Жевлакова Л:М., Зиновьева СП. Структура и диагностика патологии почек по данным нефрологического отделения (1995-2000г.г.)// Сборник научно-практических статей «Педиатрия Удмуртии на рубеже веков».- Ижевск.- 2001.- С. 89-92

4.Ураков АЛ., Стрелков Н.С., Холманских Н.В., Тихомирова М.Ю., Уракова Н.А., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В. Использование физико-химических показателей качества лекарств в клинико-экспертной оценке безопасности инфузионной терапии// Проблемы экспертизы в медицине. 2003.-№4.-С.17-19

5.Ураков АЛ., Стрелкова Т.Н. Значение показателей кислотности (щелочности) и осмотичности растворов лекарственных средств в реализации их местного действия в области паранефральной клетчатки// Сборник работ 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского

университета и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН. Курск. 4.1.2004.- С. 133-134.

6.Ураков АЛ., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В., Алхазова РЛ\, Перцева НА, Бояринцева А.В., Уракова Н.А Термозависимость физико-химических показателей качества и местного действия лекарственных средств// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. В.59. Пятигорск.2004. - С.221-222.

7. Стрелков Н.С., Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л., Уракова НА, Соколова Н.В., Любимова Н.Е., Христофорова О.В., Уракова Т.В., Садилова П.Ю., Поздеев А.Р. Способ определения вероятной направленности движения порции лекарства внутри полости организма, заполненной биологической жидкостью//Проблемы экспертизы в медицине.-2004.-№1.-С42.

8. Стрелкова Т.Н., Любимова Н.Е., Уракова Н.А Термозависимость процессов локальной пассивной фармакокинетики лекарственных препаратов в жидких коллоидных средах// Сборник работ научной конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 9-10 сентября, 2004).- М. 2004.-С. 242.

9. Ураков АЛ., Стрелкова Т.Н. Фармакохолодовая паранефральная анестезия// Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. Материалы 3-го Российского конгресса (М.2004) М2004- С.-3б1

10. Стрелкова Т.Н. Локальная фармакохолодовая паранефральная ане-стезия//Актуальные проблемы регионального здравоохранения. Материалы конференции (Саранск, 7-8 октября 2004). Саранск. 2004.-С. 194 -195.

11. Ураков АЛ., Стрелкова Т.Н., Любимова Н.Е. Гравитационная предопределенность направленности процесса перемещения порции раствора местных анестетиков в спиномозговой жидкости/Тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эфферентная иммунокоррегирующая терапия в хирургической практике». - Ижевск. 2004. - С. 71-73

12. Уракова НА, Стрелкова Т.Н., Соколова Н.В. Клиническая термозависимость местного действия лекарственных средств // Труды Ижевской государственной медицинской академии. Т. ХЬП. Ижевск. 2004.-С. 45

137 Ураков АЛ., Гасников К.В., Христофорова О.В., Стрелкова Т.Н. Патологическая роль физико-химических факторов взаимодействия лекарств с соединительной тканью при инъекциях// Физиология и патология соединительной ткани. Ижевск. 2004.- С-185-188

14. Ураков АЛ., Стрелкова Т.Н., Любимова Н.Е., Поздеев А.Р., Уракова НА, Коровяков А.П., Садилова П.Ю., Уракова Т.В., Корепанова М.В. Несоответствие удельного веса биологических жидкостей и вводимых в них растворов лекарственных средств как физическое обстоятельство, способное предопределить направленность внутрижидкостной диффузии лекарств// Нижегородский медицинский журнал.- 2004.-№2. - С. 40

15. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Корепанова М.Ю., Уракова НА Возможная роль качества лекарств в клинико-фармацевтической оценке степени безопасности инфузионной терапии// Нижегородский медицинский журнал.- 2004. -№ 1 - С. 42

Изобретения

1. Стрелков Н.С., Стрелкова Т.Н., Ураков АЛ., Любимова Н.Е., Хри-стофорова О.В., Уракова НА, Соколова Н.В., Жаров В.В., Иванов В.Г. Способ выявления лекарственных препаратов в полости организма. Заявка на изобретение №200410234/15 (002320) от 27.01.2004 г.

2. Стрелков Н.С. Тетелютина Ф.К., Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Уракова НА, Шахов И.В., Садилова П.Ю., Ватулин В.В. Способ предотвращения постинъекционного некроза. Заявка на изобретение № 2004129020/17(031590).

3.Стрелков Н.С, Стрелкова Т.Н., Ураков А.Л., Уракова НА, Садилова П.Ю., Тихомирова М.Ю., Любимова Н.Е. Способ Н.С.Стрелкова. Заявка на изобретение №

Подписано в печать 26.10.2004

Тираж 100 экз. Заказ № 27-04. Формат 60x84/16

Отпечатано на предприятии "Мединформсервис" 426076. Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Свободы, 139 Федеральная лицензия на полиграфическую деятельность ПД№ 18-0079 от 01.02.2001

Ü20 6 75

РНБ Русский фонд

2005-4 22550

Актуальность темы. Проблема оценки физико-химических обстоятельств местного взаимодействия растворов антибиотиков и местных анестетиков с паранефральной клетчаткой, мышечной тканью и подкожно-жировой клетчаткой поясничной области при инъекционном введении продолжает оставаться одной из важнейших задач современной клинической фармакологии (Азизов И.К., 1993; Хабриев Р.У., 2000; Клиническая анестезиология, 2001; Практическое руководство по регистрации лекарственных средств, 2001; Каркищенко H.H. и соавт., 2001). Дело в том, что инъекционное введение лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области имеет широкое применение в нефрологической, урологической и нейрохирургической клинической практике и нередко ведет к различным местным осложнениям (Ибатулин И.А. и соавт., 1996; Астахова A.B., 2000). Причем, особенности локальной фармакокинетики и локальной фармакодинамики, включая развитие осложнений, остаются недостаточно изученной областью клинической фармакологии (Бруххаузен Ф.Ф. и соавт., 1996; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Харкевич Д.А., 1999; Машковский М.Д., 2000). Вместе с тем, следует предположить, что они во многом обусловлены не столько физиологическими, сколько физико-химическими особенностями взаимодействия лекарств. (Ураков А.Л., 1997; Садилова П.Ю., 2003; Стрелков Н.С. и соавт., 2002).

Наиболее часто в поясничную область вводятся бета-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) и местные анестетики (Бунатян A.A. и соавт., 1984; Яковлев C.B., Сидоренко C.B., 2003). К наиболее вариабельным и, вместе с тем, чрезвычайно важным физико-химическим параметрам инъецируемых растворов этих лекарственных средств можно отнести величину их объема, концентрации, осмотической активности и температурный режим (Воробьева Т.В. и соавт., 1986; Бондарева Л.В. и соавт., 2002). Однако, роль этих показателей качества для данной группы лекарственных средств при инъекционном введении их в различные мягкие ткани поясничной области остается недостаточно изученной.

Цель работы. Изучить влияние величины объема, концентрации, осмотичности и температурного режима растворов антибиотиков и местных анестетиков на процесс постинъекционного рассасывания их в мягких тканях и развитие постинъекционного некроза.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить клинический диапазон показателей кислотности и осмотичности лекарственных средств, наиболее часто вводимых инъекционно в паранефральную область.

2. Исследовать продолжительность местной диффузии инъекционно введенных растворов антибиотиков и местных анестетиков с учетом их объема, концентрации, осмотичности, а также температурного режима в области взаимодействия.

3. Изучить клиническую вариабельность параметров паранефральной клетчатки и почек с учетом изменения положения тела в пространстве и возможность визуализации инъекционного введения раствора лекарственных средств в глубокие слои поясничной области посредством ультразвукового исследования.

4. Определить роль температурного режима и осмотичности лекарств в формировании постинъекционного воспаления подкожно-жировой клетчатки.

5. Разработать новый высокоэффективный способ профилактики и лечения острых постинъекционных осложнений местного характера.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований показателей осмотичности и кислотности растворов антибиотиков и местных анестетиков при посерийном контроле качества обнаружено, что значение этих показателей у большинства лекарств не соответствует соответствующим изоуровпям крови. Показано, что большинство растворов местных анестетиков и антибиотиков, предназначенных для инъекций, имеет величину рН ниже 7,38 (нормального показателя изощелочности основных биологических жидкостей), а величину осмотичности — ниже 280 мОсм/л воды (нормального показателя изоосмотичности основных биологических жидкостей). При этом, чрезмерно гиперосмотичными растворами оказались наиболее концентрированные из них, а именно - такие как 76 и 60% урографин, 24% омнипак, 10% раствор бензилпенициллина натриевой соли и 10% кальция хлорид.

Установлено, что постинъекционное воспаление, тканей вызванное растворами местных анестетиков или антибиотиков, а также продолжительность рассасывания постинъекционпого инфильтрата термо-, осмо- и волюмозависимы. В частности, локальная гипотермия замедляет, а локальная гипертермия ускоряет процессы диффузии растворов лекарственных средств в подкожно-жировой клетчатке. Увеличение объема вводимого инъекционно лекарственного средства удлиняет процессы рассасывания постинъекционного инфильтрата. Увеличение степени гипо-или гиперосмотичности введеного раствора удлиняет продолжительность рассасывания.

Показано, что ультразвуковое исследование мягких тканей поясничной области позволяет визуализировать появление постинъекционного медикаментозного инфильтрата и процесс его рассасывания.

Выявлена высокая протекторная эффективность раствора цитрата натрия в тканях подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее раствора 10% кальция хлорида.

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований конкретизирован клинический диапазон показателей кислотности (щелочности) и осмотичности растворов бета-лактамных антибиотиков, местных анестетиков, рентгеноконтрастных средств и некоторых других, широко применяющихся в урологии и нефрологии лекарств. Показано, что инъекционные растворы этих средств могут иметь различную величину объема, температуры,, кислотности, осмотичности, что нужно учитывать при введении их под кожу, в мышцу, паранефральную клетчатку и иные ткани, поскольку физико-химические обстоятельства взаимодействия оказывают существенное влияние на местную фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. Показано, что применение препаратов с наибольшими отклонениями физико-химических показателей качества от соответствующих изоуровней повышает вероятность развития местной неспецифической реакции тканей в виде отека и постинъекционного некроза, и наоборот.

В связи с этим, гиперосмотичные растворы рекомендуется применять для достижения, а нормоосмотичные — для исключения дегидратирующего и воспалительного эффектов. Кроме этого, для профилактики повреждения тканей и постинъекционного некроза, обусловленного инъекцией определенного объема гиперосмотичного раствора, рекомендуется обкалывать ткани растворами определенного объема и показателя гипоосмотичности, необходимых для оптимизации тканевой осмотичности. Кроме этого установлено, что постинъекционный некроз не во всех случаях обусловлен дегидратирующим действием гиперосмотического раствора. В частности, при инъекции под кожу 10%. раствора кальция хлорида его повреждающее действие может быть обусловлено губительной ролью катионов кальция. Поэтому для предотвращения постинъекционного некроза при инъекции в мягкие ткани препаратов кальция рекомендовано обкалывать область инфильтрата раствором цитрата натрия для инъекции, способным инактивировать ионы кальция.

Ультразвуковое исследование состояния кожи, подкожно-жировой, мышечной, паранефральной и почечной ткани позволяет контролировать место расположения конца инъекционной иглы и локализацию медикаментозного инфильтрата, а также динамику последующего его рассасывания. Опираясь на эти данные рекомендовано использовать УЗИ для исследования тканевой постинъекционной фармакокинетики лекарств, а также для направленной доставки (контролируемой инъекции) раствора анестетика и (или) антибиотика к «нужному месту» в глубоких тканях (в частности в паранефральной области).

Апробация работы. Материалы работы были доложены на научно-практической конференции посвященной 80-летию со дня рождения профессора Сумина В.В. (Ижевск, 2000), на И-м съезде педиатров нефрологов России (Москва, 2000), на 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004), на научной конференции «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 9-10 сентября, 2004), на 3-м Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), на конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 7-8 октября 2004), на региональной научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 16-17 ноября 2004).

Основные, положения, выносимые на защиту:

1. Интенсивность процесса диффузии раствора лекарственного средства после его инъекции в паранефральную клетчатку, под кожу или в скелетную мышцу поясничной области превышает таковую при инъекции под кожу живота в 2-3 раза.

2. Процесс постинъекционной диффузии раствора антибиотика или местного анестетика в подкожно-жировой клетчатке термо,- кислото-, осмо- и волюмозависим следующим образом: продолжительность диффузии растет по мере увеличения объема введенного раствора, величины отличия его осмотичности от физиологического изоуровня, а также с понижением температурного режима тканей в зоне инфильтрации.

3. Постинъекционное ультразвуковое исследование подкожно-жировой, паранефральной клетчатки и скелетных мышц позволяет выявлять постинъекционный медикаментозный инфильтрат в тканях и контролировать процесс диффузии в них раствора лекарственного средства.

4. Предотвратить развитие постинъекционного некроза в подкожно-жировой клетчатке после попадания в нее определенного объема 10% кальция хлорида позволяет последующее обкалывание зоны инфильтрации пятикратным объемом раствора 5% натрия цитрата. Внедрение в практику. Разработанные способы профилактики постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее гиперосмотических растворов лекарственных средств или раствора 10% кальция хлорида, а также способ повышения точности и безопасности инъекционного введения растворов лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами на кафедрах общей и клинической фармакологии и хирургических болезней детского возраста, а также с интернами, клиническими ординаторами и курсантами Ижевской государственной медицинской академии. Кроме этого, методы ультразвуковой визуализации процесса инъекции лекарственных препаратов в паранефральную клетчатку, профилактики постинъекционных осложнений после попадания в мягкие ткани раствора хлористого кальция внедрены в работу больницы скорой медицинской помощи, а также больниц МУЗ №2 и №5 г.Набережные Челны, ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница», больниц МУЗ «Игринская ЦРБ», «Завьяловская ЦРБ», «Каракулинская ЦРБ» Удмуртской республики, МСЧ №3, МУЗ «Городская республиканская клиническая больница №2» г.Ижевска. Номер государственной регистрации: 01.2.002-62417 Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, поданы 3 заявки на выдачу патента на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация объемом 126 страниц, иллюстрирована 25 таблицами, 14 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 246 библиографических названий (175 отечественных и 74 зарубежных авторов).

8. ВЫВОДЫ

1. Вода для инъекций, водные растворы 0,25%, 0,5%, 1% и 2% новокаина, водные растворы 1% и 5% бензилпенициллина натриевой соли, 1% и 5% раствора цефазолина натриевой соли имеют показатель осмотичности ниже 280 мОсм/л воды и показатель рН ниже 7,4, т.е. обладают гипоосмотической закисляющей активностью. Водные растворы 2% лидокаина гидрохлорида, 10% бензилпенициллина натриевой соли, 10% кальция хлорида имеют показатель осмотичности выше 300 мОсм/л воды и показатель рН ниже 7,4, т.е. обладают гиперосмотической закисляющей активностью.

2. Клинический диапазон размеров почек и вариантов их расположения относительно позвоночника при изменении положения тела в пространстве, а также диапазон размеров паранефральной клетчатки, толщины подкожно-жировой клетчатки поясничной области у взрослых и детей, а также у лиц, имеющих одну или две почки, весьма вариабелен, что уменьшает точность и безопасность инъекционного введения лекарств в мягкие ткани поясничной области.

3. Увеличение объема инъекционно вводимого в мягкие ткани раствора местных анестетиков или антибиотиков, а также возрастание степени его гипо- или гиперосмотичности продляют период постинъекционной диффузии лекарственных средств.

4. Ультразвуковое исследование состояния кожи, подкожно-жировой, паранефральной клетчатки и почечной ткани позволяет выявлять наличие и контролировать локализацию медикаментозного инфильтрата, а также динамику последующего его рассасывания.

5. Инъекционное введение 1,5 — 5 мл 5% раствора цитрата натрия в область постинъекционного инфильтрата, возникшего после попадания в подкожно-жировую клетчатку 0,5 — 1 мл 10% раствора кальция хлорида , позволяет полностью предотвратить развитие постинъекционного некроза.

6. Локальная гипотермия замедляет, а локальная гипертермия ускоряет процесс рассасывания в подкожно-жировой клетчатке постинъекционного инфильтрата, возникшего после инъекции раствора 0,25% новокаина.

9. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предотвращения постинъекционного некроза подкожно-жировой клетчатки при попадании в нее раствора 10% кальция хлорида следует ввести пятикратный объем 5% раствора цитрата натрия, а саму область охладить, приложив к ней пузырь со льдом.

2. Для повышения точности и безопасности инъекционного введения растворов лекарственных средств в глубокие слои мягких тканей поясничной области введение инъекционной иглы в нее следует проводить под контролем УЗИ, определяя место расположения конца иглы по образованию медикаментозного инфильтрата в ткани в момент выдавливания из шприца раствора в объеме около 1 мл или более.

3. Инъекционное введение гиперосмотических растворов рекомендуется для достижения, а нормоосмотических — для исключения чрезмерно выраженного дегидратирующего эффекта, способного завершиться некрозом. Для предовтращения постинъекционного некроза при попадании в подкожно-жировую клетчатку гиперосмотического раствора рекомендуется обкалывать ткань гипоосмотичным раствором в объеме, необходимом для нормализации величины осмотичности инфильтрированного участка.