Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Исследование оптимального снижения артериального давления у больных гипертонической болезнью с помощью этапной медикаментозной терапии

На правах рукописи

Добрынина Наталья Валентиновна

ИССЛЕДОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО СНИЖЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ПОМОЩЬЮ ЭТАПНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Рязанъ-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Якушин Сергей Степанович Научный консультант:

Доктор медицинских наук, доцент Хвойницкая Лариса Геннадьевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Абросимов Владимир Николаевич Кандидат медицинских наук Лиферов Руслан Анатольевич Ведущая организация: Научно-исследовательский институт кардиологии им. АЛ. Мясникова Российского Научно - Производственного Комплекса МЗРФ

заседании Диссертационного Совета Д 208.084.04 при ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России» (390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д.9)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России» (390026, г. Рязань, ул. Шевченко, д.34)

Автореферат разослан «€Г 2004г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Защита диссертации состоится

Доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На протяжении нескольких десятилетий артериальная гипертония (АГ) является одной из самых актуальных проблем медицинской науки. И это не случайно. Во - первых, в настоящее время очень высока распространённость АГ не только в Российской федерации (РФ), но и во всем мире; во - вторых, по результатам множества исследований показана тесная взаимосвязь между повышенным уровнем артериального давления (АД) и такими сердечнососудистыми событиями как инсульты мозга, инфаркт миокарда и др., которые в современном мире вносят значительный «вклад» в смертность населения и его инвалидизацию; в - третьих, существует такое понятие как комплайнс (приверженность больных назначенной терапии), который по ряду причин остаётся очень низким, несмотря на все усилия медиков в данном направлении. Но это лишь «одна сторона медали», с другой стороны, многими учёными убедительно доказан тот факт, что снижение АД до уровня ниже 140 и 90 миллиметров ртутного столба (мм рт ст) позволяет значительно снизить риск развития фатальных и нефатальных осложнений АГ. Казалась бы, проблема решена, ведь в настоящее время существует огромный арсенал высокоэффективных лекарственных препаратов различных фармакологических групп.

Но в этом то и состоит основная проблема современной гипертензиологии: несмотря на высокую распространённость АГ, высокую её опасность, огромную совместную работу врачей и фармакологов в данном направлении, эффективность контроля АД в большинстве стран мира, в том числе и в России, оставляет желать лучшего. Вот почему интерес к изучению проблемы АГ до сих пор не только не угасает, но с каждым днём становиться всё больше и больше. Кроме того, пристальное внимание учёных-медиков к проблеме АГ выявило ряд вопросов, на современной медицине.

и НАЦИОНАЛЫ

библиотека

'•Л ПОТЕКА 1

Одним из таких вопросов является проблема влияния антигипертензивных препаратов различных фармакологических групп в различных комбинациях на метаболические процессы в организме больного. В настоящее время показана чёткая взаимосвязь, взаимовлияние и взаимоотягощение АГ, инсулинорезистентности (с последующим развитием сахарного диабета), ожирения и гиперхолестеринемии. Поскольку наличие АГ предполагает в большинстве случаев пожизненное медикаментозное лечение, а основной принцип медицины - «не навреди», то этот аспект оказывается не менее важным, чем сама проблема эффективного снижения АД. Но, к сожалению, до сих пор так называемая «метаболическая нейтральность» различных комбинаций антигипертензивных препаратов является вопросом спорным, а в некоторых случаях - и противоречивым.

Не менее важным и сложным оказывается вопрос о влиянии различных классов препаратов, снижающих уровень артериального давления, на развитие гипертрофии миокарда (ГТ) левого желудочка (ЛЖ) сердца, которая в свою очередь является пусковым механизмом развития недостаточности кровообращения при ГБ. Положительное действие снижение уровня АД в этом направлении ни у кого не вызывает сомнения. Но, оказалось, что лекарственные препараты обладают ещё и «дополнительным потенциалом» влияния на этот неблагоприятный механизм. Однако, в настоящее время спорным и нерешенным остаётся вопрос о преимуществе той или иной группы лекарственных препаратов в плане предотвращения, а так же, возможно, обратного развития ГТ ЛЖ. То есть, и эта проблема по сути своей до сих пор так же является открытой.

В последние годы отмечается отчётливая интеграция всех областей медицинской науки. Так соматические и психические заболевания в настоящее время рассматриваются в единстве, взаимосвязи и взаимовлиянии. В этом аспекте интересным является тот факт, что частота встречаемости таких психических расстройств как тревога и депрессия при ГБ значительно повышает таковую при других соматических заболеваниях (язвенная болезнь

желудка, бронхиальная астма и др.). В настоящее время существует множество работ показывающих положительный эффект использования различных групп психотропных лекарственных препаратов в лечении АГ, но практически нет работ, изучающих обратный эффект, то есть исследующих влияние эффективного контроля АД на развитие или регресс тревожных и депрессивных расстройств у больных ГБ.

Все вышеперечисленные факторы и обусловили актуальность проведения данной работы.

Цель исследования

Целью данного исследования является оценка возможности достижения и поддержания оптимального (нормального, целевого) уровня АД у больных ГБ с помощью этапной медикаментозной терапии и влияния эффективного контроля АД на течение ГБ, а также анализ метаболической безопасности проводимой фармакотерапии.

Задачи исследования

1 Исследовать возможность достижения и поддержания оптимального уровня АД у больных ГБ I и П степени с помощью этапной медикаментозной терапии при клиническом наблюдении за ними в течение года и проанализировать приверженность больных к лечению, а так же переносимость лекарственных препаратов.

2 Сравнить клиническую эффективность обычной гипотензивной терапии (контрольная группа) в сопоставлении с этапной медикаментозной терапией (опытная группа).

3 Провести годичное мониторирование метаболических показателей (трансаминазы, креатинин, общий холестерин, электролиты, уровень глюкозы) крови больных опытной группы и

оценить влияние используемых лекарственных препаратов на эти показатели.

4 Изучить влияние медикаментозной терапии на процессы гипертрофии миокарда ЛЖ больных опытной группы до и после исследования.

5 Проанализировать возможное влияние эффективной гипотензивной терапии на развитие или регресс тревожных и депрессивных расстройств у больных АГ.

Научная новизна

Проведена оценка возможности достижения и длительного поддержания оптимального уровня АД (ниже 140 и 90 м рт ст) у больных ГБ I и II степени с помощью этапной терапии в сравнении с больными, получающими обычную (принятую в «рутинной» амбулаторной практике) гипотензивную терапию. Изучена приверженность больных, страдающих АГ, лечению (комплайнс) при активном их ведении. Проанализировано влияние используемых лекарственных препаратов (по группам и в целом) на метаболические показатели крови и ЭХО - КГ картину больных. Впервые изучено влияние эффективной антигипертензивной терапии на динамику тревожных и депрессивных расстройств у больных ГБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Постоянная активная антигипертензивная терапия позволяет добиться снижения и длительного (в течение 56 недель) поддержания уровня АД на оптимальном уровне у больных ГБ I и П степени.

2. Существует реальная возможность добиться высокой приверженности больных к лечению.

3. Поддержание АД на уровне ниже 140 и 90 мм рт ст позволяет улучшить как минимум годовой прогноз у больных АГ.

4. Используемые лекарственные препараты обладают хорошей биологической переносимостью и метаболической нейтральностью.

5. Препараты, входящие в схему лекарственной этапной терапии оказывают положительное влияние на регресс процессов ремоделирования миокарда.

6. При эффективном контроле АД у больных ГБ отмечается снижение уровня тревожно - депрессивных расстройств.

Практическая значимость

Показано, что постоянная активная антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией позволяет достичь и поддерживать как минимум в течение года на целевом уровне показатели артериального давления у больных I и II степени гипертонической болезни. Результаты исследования позволяют рекомендовать используемую схему в качестве образца терапии больных гипертонической болезнью.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на конференциях молодых учёных (2002, 2003, 2004 гг.); на межкафедральном совещании кафедр внутренних болезней, терапии ФПДО с курсом семейной медицины, факультетской терапии с курсом эндокринологии, ангиологии, сосудистой и оперативной хирургии, госпитальной терапии с курсом поликлинической терапии Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова.

Реализация результатов

Материалы диссертации опубликованы в 11 научных работах. Результаты внедрены в практику работы Рязанской областной поликлиники, Рязанской городской поликлиники № 2.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырёх глав собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 111 отечественных и 101 зарубежных авторов. В качестве иллюстраций приводиться 9 таблиц, 9 рисунков и 1 клинический пример.

Материалы и методы исследования

Нами наблюдались две группы больных гипертонической болезнью I и П степени ( 140<Сад<180 ММ рт СТ, 90<Дад<110 ММ рт ст): группа А (опытная группа, группа активного наблюдения) и группа В (контрольная группа, группа пассивного наблюдения). В опытную группу вошло 35 человек, из них 24 (68,6%) женщин и 11 (31,5 %) мужчин в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст 55± 1,6 лет). Все больные наблюдались в поликлиниках по поводу гипертонической болезни в течение Змесяцев - 32 лет (средний «стаж» артериальной гипертонии - 12,3±1,3 лет). Кроме того, в результате сбора anamnesis morbi у одного больного был выявлен инсульт мозга 8-летней давности и у одной больной - мелкоочаговый инфаркт миокарда также 8-летней давности. В контрольную группу вошло 35 человек, из них 23 (65,7%) женщин, 12 (34,3%) мужчин в возрасте от 35 до 68 лет (средний возраст 54±1,б лет), которые наблюдались в поликлинике по поводу гипертонической болезни в течение 0 (впервые выявленная) до 28 лет (средний «стаж артериальной гипертонии» - 11,8± 1,2 лет). Из anamnesis morbi выявлено наличие мелкоочаговых инфарктов миокарда давностью 6 лет и полгода у одного больного и инсульта мозга давностью 10 лет у другого больного. То есть обе группы оказались сопоставимыми по вышеописанным показателям.

Всем больным проводились следующие исследования: расспрос с целью выяснения истории жизни и заболевания, осмотр по общепринятой

методике с измерением АД и ЧСС (трижды с интервалом в 5 минут после кратковременного отдыха); мониторировались в течение года наблюдения лабораторные исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением таких показателей как АСТ, АЛТ, уровень общего холестерина, креатинина, электролитов (№+, К+, Са2+'), уровень глюкозы капиллярной крови; проводилась запись электрокардиограммы; 25 больным опытной группы - ЭХО - КГ с оценкой размеров полостей сердца: аорты, левого предсердия, конечного систолического и диастолического размеров левого желудочка, измерение толщины миокарда МЖП и ЗСЛЖ по стандартным методикам, расчет фракции выброса, массы миокарда ЛЖ (по формуле "пени - куб"), индекса массы миокарда ЛЖ, отношение уЕ/уА; анкетирование с использованием «госпитальной шкалы тревоги и депрессии» (ИАБ8); оценивалась приверженность больных назначенной терапии путем подсчета принятых в блистере таблеток, а так же оценивалось количество ухудшений в течение года. Схема исследования приведена в таблице № 1.

Таблица №1.

Схема исследования.

Визиты

1 1 ) 2 1 11 6 7

, Расспрос • • 1 ! *! • * [ ( • ( 1

к лечению * 1 * 1 ! 1 ♦ 1 < • I

, Оснслр с оценкой АД к .ЧСС •' ! 1 • ! 1 1 * » 1 • 1 1 * 1

■' Лабораторные тесты • ! ................¡.. ! * * ( ......л........ •

ЭКГ • 1 ! • { • 1

, ЭХО - КГ (кпио для бошо« группы А) • I 1 1 1 i ! • *

Анкетирование по шкале НАГ8 • . , ( . , ... ! ... i 1 » ( \ *

Проведение беседы на актуальную тему * • ! i } * ! • 1 • ! » * »

Больные наблюдались в течение 56 недель, посетив при этом врача 7 раз (первые 4 визита - через 4 недели, далее - через 2 месяца, полгода и год соответственно). После 5-10-дневного «отмывочного периода» больным группы активного наблюдения назначалась этапная медикаментозная терапия: на первом этапе (4 недели) - пролонгированный антагонист кальция - кордипин XL 40 мг (таблетки с модифицированным высвобождением) в дозе 40 мг/сут (однократный приём). В случае неэффективности монотерапии на 2 этапе (следующие 4 недели) добавлялся ингибитор АПФ энап в дозе 20 мг/сут (двукратный приём). На третьем этапе (следующие 4 недели) к лечению добавлялся препарат энап Н, содержащий в одной таблетке 10 мг эналаприла малеата и 25 мг пшотиазида: больные принимали энап Н утром натощак 1 таб + кордипин XL (утром с едой) + энап 10 мг вечером, то есть один из приёмов энапа предыдущего этапа заменялся приёмом энапа Н. И на 4 этапе к лечению предшествующего третьего этапа добавлялся бета -блокатор метопролол в дозе 100 мг/сут.(таблица №2)

Таблица №2

Этапная фармакотерапия.

Этап Длительность (недели) Препараты

1 4 кордипин XL 40 мг

2 8 кордипин XL 40 мг + энап20мг

3 12 кордипин XL 40мг + энап 10 мг + энап Н1 таблетка

4 16 кордипин XL 40мг + энап 10мг + энап Н 1 таблетка + метопролол 100 мг

Больные опытной группы наблюдались по той же схеме (за исключением ЭХО — КГ исследования), но в отличие от группы активного ведения получали гипотензивную терапию, назначенную до вступления в исследование и принятую в «рутинной» амбулаторной практике.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний уровень АД при первом визите в опытной и контрольной группах был сопоставим и составил 163,4+3,8/95,3+2,6 мм рт ст в опытной группе, и 156,3±6,2/95,7±4 мм рт ст в контрольной группе. В ходе исследования у всех оставшихся больных опытной группы (то есть в 91,4% случаев) удалось достичь оптимального уровня АД (ниже 140/90 мм рт ст), что не противоречит литературным данным, поскольку отдельные попытки достичь оптимальных цифр АД были увенчаны успехом. В ходе подбора терапии все больные группы А были распределены следующим образом: терапия 1 этапа понадобилась 8 (25%)больным (подгруппа 1) терапия 2 этапа понадобилась 12 (37,5%)больным (подгруппа 2), терапия 3 этапа понадобилась11 (34,4%) больным (подгруппа 3), терапия 4 этапа понадобилась 1 (3,1%) больной. То есть основная часть больных (75%) получала комбинированную терапию, что так же не противоречит литературным данным, свидетельствующих о большей эффективности комбинированной по сравнению с моно — терапией. Во время исследования отмечалась следующая динамика уровня АД. У больных группы активного наблюдения - постепенное и стойкое снижение значений АД (как систолического, так и диастолического) до оптимальных цифр от третьего к последнему посещению (таблица №3):

Причём уже во время второго визита, то есть только при помощи монотерапии удалось добиться снижения АД на 7,5%, а в целом к последнему визиту АД снизилось на 20,7% (отмечается достоверное снижение Сад на 40 и Дад на 18 м рт ст). При этом не изменялась ЧСС, составляя в начале исследования - 67,4±2,4 ударов в мин, а в конце

исследования 66,512,0 ударов в мин, то есть используемый в исследовании блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового ряда кордипин XL в виде таблеток с модифицированным высвобождением не увеличивает ЧСС у больных ГБ.

Таблица №3

Динамика уровня артериального давления у больных опытной группы

снижение АД в % от исходного

визит 1: 163,4±3,8/95,3±2,6 мм рт ст

визит 2: 149,9±3,8/89,(Ш,6 мм рт ст 7,5

визит 3: 138,9±4,4/83,8±2,2 мм рт ст 13,3

визит 4: 131,8±3,0/81,3±1,8 мм рт ст 16,8

визит 5: 128,7±3,0/78,7±1,б мм рт ст 19,2

визит 6: 126,1±2,8/78±1,6 мм рт ст 20Д

визит 7; 123,7±2,4/77,3±1,8 шртст. 20,7

У больных группы пассивного наблюдения так же отмечалось снижение уровня АД (оптимальных цифр АД в среднем удалось достичь уже ко второму посещению врача), но это снижение не столь устойчиво как в первой группе, поскольку цифры АД по каждому из визитов, начиная с третьего, были стабильно выше в контрольной группе, нежели в опытной, так же оказались очень разбросанными доверительные границы уровня АД по каждому из визитов, а это значит, что у ряда больных (50%) уровень как Сад

так и Дад всё же оставался выше оптимальных значений. Кроме того, при полугодовом интервале между шестым и седьмым визитами вновь отметился достоверный подъём уровня АД так, что средние значения по группе оказались выше оптимальных цифр, по крайней мере, по уровню систолического АД (таблица №4):

Таблица №4

Динамика уровня артериального давления у больных контрольной

группы

снижение АД в % от исходного

визит 1: 156,3±6ДУ95,7±4 ммртст

визит 2: 139^±7,2/88±5Г2 ммртст 9,1

визит 3: 139,2±7,2/91,8±4,4 ммртст 7,2

визит 4: 139,1±7Д/87,8±4,0 мм рт ст 9,3

визит 5: 138,7±7Д/87,4±4,0 мм рт ст 9,6

визит 6: 137,9±7,6/87,0±4,0 мм рт ст 10,0

визит 7: 141,0±4,4/87,4±2,4 мм рт ст 8,6

Эти результаты чётко представлены на рисунке 1.

180 170 160 150

ь МО

2130

о,

з 120 2 110

[-♦- группа А Сад|| гдопа АДад'! ¡-•-группа В Сад: группа В Дад

100 90 80 70

1 2 3 4 5 6 7

иолы

Рис. 1 Динамика среднего уровня АД групп А и В

При оценке биологической переносимости использованных в исследовании лекарственных препаратов (то есть степени изменения обычной жизни больных под влиянием побочных эффектов лекарственной терапии) получены следующие результаты:

• трое больных (менее 8%) исключены из исследования в течение первых 310 дней от момента начала терапии в связи с выраженными побочными эффектами препарата первого этапа (кордипин XL): у одной больной -головная боль, у одной больной -выраженная тахикардия (до 120-140 ударов в минуту), у третьей больной - совокупность этих побочных действий, в дальнейшем эти больные в расчёт не принимались;

• у шести больных в ходе лечения препаратом 1 этапа (кордипин XL) отмечались головные боли, покраснение лица; эти побочные эффекты не потребовали отмены лекарственного средства (применялись лишь аналгетики при необходимости) и благополучно разрешились позднее (в

течение первой недели от начала лечения); при приёме препаратов второго, третьего и четвёртого этапов (энап, энап Н, метопролол) побочных эффектов не отмечалось;

• у одной больной после 24 недели от начала лечения наблюдались периферические отеки (дважды периодами по 10-15 дней) купировавшиеся после отмены кордипина ХЬ на это время;

Таким образом, мы видим хорошую биологическую переносимость используемых в исследовании лекарственных препаратов: блокатора кальциевых каналов кордипина ХЬ, иАПФ энапа, тиазидного диуретика гипотиазида и бета - блокатора метопролола при их применении в средних терапевтических дозах.

При изучении количества ухудшений у больных обеих групп выявлено, что в группе А до вступления в исследование число случаев, когда необходимо дополнительно принять антигипертензивный препарат (по решению самого пациента или медработника) было от 0 до 5 (в среднем 3,О±О,5) в год, а в группе В - от 0 до 4 (в среднем 2,3±0,4) в год. При этом разница между средними показателями двух групп статистически достоверна (с вероятностью более 95%), что свидетельствует об исходно более тяжёлом течении заболевания у больных опытной группы по сравнению с группой контроля. В течение года наблюдения у больных группы В картина не изменилась: количество ухудшений за год от 0 до 4 (в среднем 2,2±0,5), а у больных группы А - от 0 до2 (в среднем, 0,2±0,2). Так, мы видим статистически достоверное (с вероятностью более 99,9%) снижение количества ухудшений в течение года, а, следовательно, и тяжести течения заболевания у больных опытной группы по сравнению с группой контроля (рис.2)

Приверженность назначенной терапии оценивалась в группе А как 92%, а в группе В как 60%. Во многом высокие цифры комплайнса в опытной группе могут быть объяснены более пристальным вниманием врачей -исследователей к ведению больных опытной группы по сравнению с группой контроля, что вызывает обратную реакцию больного в виде более четкого выполнения предписаний врача, а так же тем фактом, что часть используемых в работе с группой активного ведения лекарственных препаратов больные получили безвозмездно за счёт спонсорской помощи.

Что касается оценки «метаболической нейтральности» используемых в исследовании лекарственных препаратов: мы не видим существенного изменения исследуемых метаболических показателей в течение года наблюдения, как в опытной, так и в контрольной группах, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния современных антигипертензивных лекарственных препаратов на различные виды метаболических процессов; более того, у больных контрольной группы показано статистически достоверное (с вероятность > 99,9%, поскольку 1 = 4,0) уменьшение уровня общего холестерина сыворотки крови в среднем на 0,4 ммоль/л, что может быть объяснено использованием у всех больных опытной группы блокатора кальциевых каналов, а препараты этой группы,

согласно данным литературы способствуют нормализации липидного обмена у больных сердечно - сосудистыми заболеваниями (рис.3).

до посла до , после

группа А , группа В

Рис.3 Сравнительная динамика метаболических показателей опытной и контрольной групп

Что касается ЭХО - КГ картины, то после 56 недель активного наблюдения у больных опытной группы в целом отмечается сохранение на прежнем уровне (в пределах нормальных значений) диастолической функции ЛЖ; статистически достоверное снижение таких показателей как размер восходящего отдела аорты (на 0,2 см) с вероятностью более 95%; толщины межжелудочковой перегородки (на 0,2 см) до нормальных значений с вероятностью более 95%; ММЛЖ до нормальных показателей (на 52,4 грамма) с вероятностью более 99,9%; ИММЛЖ до нормальных показателей (на 34 грамма/метр) с вероятностью более 99,9% (таблица №5).

Таблица №5. Динамика ЭХО - КГ картины больных группы А*.

показатель исходная ЭХО - КГ конечная ЭХО-КГ

АО (см) 3,3±0,1 3,1±0,1**

ЛГ(см) 4,(Ш>,2 3,9±0,3

КДР (см) 5,3±0,2 5,2±0,2

КСР (см) 3,4±0Д 3,3±0Д

ФВ(%) 66,2*2,0 66,0±2,7

ТЗСЛЖ (см) 1,1±0,1 1,0±0,1

ТМЖП (см) 1,1±0,08 о,т,\**

УЕЛ/А по доплеру 1,040,1 1,(Ш),1

ММЛЖ (г) 267,3*28,4 214,9±27,6**

ИММЛЖ (г/м) 163,4±16,5 129,4±16,8**

* результаты получены в виде М±2т (ДИ > 95%) "разницадостоверна

Очень интересны данные, полученные при анализе ЭХО - КГ изменений по этапным подгруппам:

• в первой подгруппе, получающей только кордипин ХЬ отмечалась не только тенденция, но и достоверное снижение (с вероятность более 9999,9%) таких показателей как размеры восходящего отдела аорты, КДР, КСР, ТЗСЛЖ, ТМЖП; ММЛЖ (снизилась на 25,8% от исходного значения), ИММЛЖ (снизился на 27,9%);

• во второй подгруппе, получающей дополнительно энап, отмечается алогичная картина, но только с тенденцией к снижению размеров

восходящего отдела аорта, КДР, КСР, ТЗСЛЖ, ТМЖП; ММЛЖ (при исходно достоверно более низкой по сравнению с ММЛЖ первой подгруппы) снизилась статистически достоверно на 26,5% (вероятность более 99,9%) по сравнению с исходной, а ИММЛЖ при так же исходно более низком по сравнению с первой подгруппой) снизился на 22,6% (вероятность более 99,9%);

• а вот в третьей подгруппе, получающей кроме кордипина XL и энапа пшотиазид в дозе 25 мг/сут картина прямо противоположная: все показатели ЭХО - КГ (размер восходящей аорты, КДР, КСР, ТЗСЛЖ, ТМЖП. ФВ) не изменились (таблица№6).

Таблица №6.

Динамика Эхо - КГ в подгруппах группы А*.

показатель подгруппа! подгруппа 11 *• шДвдшвД" *"

мнп ЭХО-КГ юягаам ЭХО-КГ аоимям ЭХО-КГ юяпнм ЭХО-КГ эхо-кг

АО (си) здюд 3,1*0,1»* 3,2*0,1 3,2*0,1 ЗД41

ЛП (см) 3,9*0,2 3.6*0.2 г.тл 3.9*0.3 змд А

КДР (см) 5,3*0,2 5,2*0,2" 5,3*0,2 5,1*0,2

КСР (см) 3,5+0,2 3,3*0,2 3,2*«

ФВ (•/.) 64,2*2,2 63,6*2,7 66.И02 66)0*2.7 КЩЩЕ *

ТЗСЛЖ (см) 1,140,04 1,0*0,06" 1,0*0,1 0,9*0,06

ТМЖП (см) 1,1*0,04 0,9*0,1« !,(Ж>,1 1.1*0,1

та/УА по доплеру 1,0*0,1 1,0*0,1 1,0*0,1 0М>

ММЛЖ (г) 289,4*24,8 214,6*27,6" (шишки 25,84 иг р&ОДяой) 237,2*24,8 174,4127,6" ^ 16,4% от ИСХОДИЛ) та Мм; -

ИММЛЖ (г/и) 17М±*Д 123,6*16,8" 140,9*16^ \iii.-iii' сцг-^йивв^

* результаты получены в вше М±2т (ДИ > 95%) **разница достоверна

Этот факт, возможно, объясняется более тяжёлым течением АГ в третьей подгруппе пациентов (более 90% больных со П степенью АГ), а так же переходом натрийуретического механизма развития гипертрофии ЛЖ из компенсаторного в патологический (исчерпание его возможностей: гипотиазид в дозе 25 мг/сут вызывает избыточный натрийурез, что влечёт за собой чрезмерное снижение натрия в сыворотке крови и стимуляцию синтеза и активности предсердного натрийуретического пептида, который обладает свойством усиливать пролиферацию и гипертрофию кардиомиоцитов). Это не противоречит литературным данным, в которых доказано благоприятное действие на процессы ремоделирования миокарда гипотиазида в дозе 12,5 мг/сут и остается дискутабелышм вопрос о влиянии длительного приёма более высоких доз гипотиазида ; другое объяснение данному факту моет быть дано при анализе результатов исследования VACS, в котором показано благоприятное действие диуретиков при исходной ММЛЖ более 275грамм и их неэффективность при меньшей ММЛЖ, а в нашем исследовании в третьей подгруппе ММЛЖ исходно составляла 256,3±24,3 грамма. Таким образом, по результатам данного исследования убедительно показано кардиопротективные действие этапной фармакотерапии в целом, а так же блокатора кальциевых каналов дигидропиридинового ряда кордипина XL и иАПФ энапа при их приёме в средне терапевтических дозах и не доказан кардиопротективный эффект тиазидного диуретика гипотиазида в дозе 25 мг/сут.

При первичной оценке уровня тревожных и депрессивных расстройств пациентов группы активного ведения у 10(29%) больных выявлено отсутствие клинически выраженных симптомов тревоги и у 13(38%) пациентов отсутствие признаков депрессии; у 14 (41%) и 10(29%) человек определены субклинически выраженные тревога и депрессия и клинически выраженные тревожные и депрессивные расстройства диагностированы у 11(32%) и 12(35%) пациентов соответственно. При этом средний уровень тревожных и депрессивных расстройств в группе А соответствует

субклиническому уровню и составляет 7,2±1,5 и 7,4± 1,4 балла соответственно. По окончании исследования мы видим достоверное увеличение (более чем в полтора раза) больных с отсутствием клинических проявлений тревоги и депрессии до 27 (84%) и 23 (71%) человек соответственно и снижение субклинического до 4 (12%) и 5(16%) и клинического до 0(0%) и 3(9%) уровня данных расстройств (рис.4). Этот факт отражает и средняя динамика исследуемых показателей, которые достоверно снизились, составив для уровня тревоги 4,4±0,9 балла и для уровня депрессии 5,5±1,0балла (рис.5).

В контрольной группе исходная ситуация аналогична таковой в опытной группе: отсутствие тревожных (депрессивных) расстройств наблюдается у 29%(38%) больных, субклинический уровень - у 29%(41%), клинически выраженная симптоматика - у 32%(35%) пациентов (рис.4). По окончания срока наблюдения не отмечается динамики, аналогичной группе активного наблюдения, поскольку все показатели достоверно не только не отличаются от исходных, но прослеживается тенденция к относительно более «тяжелым» проявлениям: отсутствие клинически выраженных признаков тревоги (депрессии) наблюдалось у 23 (29%) больных, субклинические проявления данных психических расстройств - у 35 (41%) пациентов, клинически выраженные тревога и депрессия - у 32 (44%) (рис.4). Что касается средних значений, то в начале и в конце исследования они достоверно не различались и находились на уровне субклинически выраженной исследуемой психической патологии, составляя по уровню тревоги 9,1± 1,1 и 9,4± 1,0 балла, а по уровню депрессии - 9,1± 1,0 и 9,3±1,3 балла в начале и в конце исследования соответственно (рис.5). Таким образом, положительная динамика в состоянии психических функций под влиянием эффективного контроля АД имеется только у больных группы активного наблюдения. Она выражается в относительном увеличении количества пациентов с отсутствием каких - либо клинических проявлений и соответственным относительным уменьшением количества больных,

страдающих тревожными расстройствами и депрессией.

Рис.4 Сравнительная динамика выраженности тревожных и депрессивных расстройств больных групп активного и пассивного наблюдения

исх исх исх исх

) тревога депрессия тревога депрессия фуппа А группа В

Рис.5 Средний уровень тревожно-депрессивных расстройств

выводы

1. У больных гипертонической болезнью I и II степени достижение и длительное (в течение 56 недель) поддержание целевого уровня артериального давления возможно в 91,4% случаев при высокой приверженности (92%) больных назначенной терапии и хорошей переносимости лекарственных препаратов.

2. Этапная медикаментозная терапия у больных гипертонической болезнью оказалась более эффективной, чем антигипертешивная терапия больных в обычной амбулаторной практике, что доказывается достоверно более частой нормализацией артериального давления и достоверно большей степенью снижения артериального давления в опытной группе больных по сравнению с группой контроля.

3. Отсутствие динамики биохимических показателей позволяет считать, что этапная медикаментозная терапия при годичном применении обладает «метаболической нейтральностью» у больных, страдающих гипертонической болезнью.

4. Положительная динамика показателей ультразвукового исследования сердца, а именно размеров восходящей дуги аорты, толщины межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка доказывает регресс процессов ремоделирования миокарда при длительной (56-и недельной) этапной гипотензивной терапии.

5. Под влиянием этапной фармакотерапии при годичном наблюдении в опытной группе по сравнению с контрольной отмечается уменьшение количества больных, имеющих клинически выраженные симптомы тревоги и депрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Схема этапной медикаментозной терапии, представленная в исследовании может быть использована как образец для ведения больных гипертонической болезнью в условиях амбулаторной практики с целью

улучшения качества поликлинической помощи больным артериальной гипертонией и уменьшения материальных затрат, связанных с неэффективным контролем артериального давления у больных гипертонической болезнью.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Оценка клинической эффективности этапной медикаментозной терапии в лечении больных гипертонической болезнью // Тезисы Российского национального конгресса кардиологов СПб..2002.-С. 275. (Соавт.: С.С. Якушин, ГЛ. Чукита, В.И. Камович)

2. Этапная медикаментозная терапия в лечении артериальной пшертензии // Тезисы докладов международного конгресса «Практикующий врач».-Сочи, 2002. - С. 250. (Совм.: С.С. Якушин, Г.В. Чукита, В.И. Камович)

3. Клиническая эффективность этапной медикаментозной терапии у больных мягкой и умеренной формой артериальной гипертонии // Материалы научно - практической конференции молодых ученых.-Рязань,2002.-С.43-44.

4. Артериальная гипертония: этапная фармакотерапия, годовое наблюдение // От исследований к стандартам лечения: Материалы Российского национального конгресса кардиологов.-МоскваД003-С.371. (Совм.: С.С. Якушин, Н.В. Юдина)

5. Эффективность этапной фармакотерапии в лечении больных гипертонической болезнью // Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: Сб. трудов научно -практической конференции- Москва, 2003.- С.39-40. (Соавт.: С.С. Якушин)

6. Этапная лекарственная терапия в лечении больных гипертонической болезнью // Тезисы X национального конгресса «Человек и лекарство».-Москва,2003.- С.450. (Совм.: С.С. Якушин, Г.В. Чукита, В.И. Камович)

7. Этапная медикаментозная терапия в лечении больных мягкой и умеренной формой артериальной гипертонии в сочетании с ИБС // ИБС: стандарты и перспективы диагностики и лечения: Материалы Ш межрегиональной научно - практической конференции центра России.-Москва2003.-С.53- 54. (Соавт.: СС. Якушин, Н Б. Юдина) 8 Оптимальный уровень артериального давления: возможность достижения и длительного поддержания у больных гипертонической болезнью // Аспирантские чтения 2004:Сборник тезисов докладов научно-практической конференции молодых исследователей, посвященной 60-летию Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова.- Рязань,2004. -с.51-52. 9. Динамика клинической и эхокардиографической картины у больных гипертонической болезнью: годовое наблюдение. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно - сосудистых заболеваний»8-9 июня 2004года.-Москва.С.31.

Ю.Пролонгированный нифедипин (таблетки с модифицированным высвобождением) в достижении оптимального контроля артериального давления при гипертонической болезни // Российский медико-биологический вестник.-2004.- № I -2.-С. 164-167. (Соавт.: С С. Якушин) 11.Оценка метаболической переносимости этапной фармакотерапии артериальной гипертонии // Российский медико-биологический вестншс-2004.- №3-4.-С.122-125. (Совм.: Л.Г. Хвойницкая)

Отпечатано • ООП Ряэоблкомстата

UKäMm/qf 390013, гРазань, ул Типанова, д4

12 68 5 8

Актуальность проблемы

На протяжении нескольких десятилетий артериальная гипертония (АГ) является одной из самых актуальных проблем медицинской науки. И это не случайно. Во — первых, в настоящее время очень высока распространённость АГ не только б Российской федерации (РФ), но и во всем мире; во - вторых, по результатам множества исследований показана тесная взаимосвязь между повышенным уровнем артериального давления (АД) и такими сердечнососудистыми событиями как инсульты мозга, инфаркт миокарда и др., которые в современном мире вносят значительный «вклад» в смертность населения и его инвалидизацию; в - третьих, существует такое понятие как компланнс (приверженность больных назначенной терапииj, который по ряду причин остаётся очень низким, несмотря на все усилия медиков в данном направлении. Но это лить «одна сторона медали», с другой стороны, многими учёными убедительно доказан тот факт, что снижение АД до уровня ниже 140 и 90 миллиметров ртутного столба (мм рт ст) позволяет значительно снизить риск развития фатальных и нефатальных осложнений АГ. Казалась бы, проблема решена, ведь в настоящее время существует огромный арсенал высокоэффективных лекарственных препаратов различных фармакологических групп.

Но в этом то и состоит основная проблема современной гипертензиологии: несмотря ка высокую распространённость АГ, высокую её опасность, огромную совместную работу врачей и фармакологов в данном направлении, эффективность контроля АД в большинстве стран мира, в том числе и в России, оставляет желать лучшего. Вот почему интерес к изучению проблемы АГ до сих пор не только не угасает, но с каждым днём становиться всё больше и больше.

Кроме того, пристальное внимание учёных-медиков к проблеме АГ выявило ряд вопросов, на которые нет еще чётких ответов в современной медицине.

Одним из таких вопросов является проблема влияния антигипертензивных препаратов различных фармакологических групп в различных комбинациях на метаболические процессы в организме больного. В настоящее время показана чёткая взаимосвязь, взаимовлияние и взаимоотягощекие АГ, инсулинорезистектности (с последующим развитием сахарного диабета), ожирения и гиперхолестеринемии. Поскольку наличие АГ предполагает в большинстве случаев пожизненное медикаментозное лечение, а основной принцип медицины — «не навреди», то этот аспект оказывается не менее важным, чем сама проблема эффективного снижения АД. Но, к сожалению, до сих пор так называемая «метаболическая нейтральность» различных комбинаций антигипертензивных препаратов является вопросом спорным, а в некоторых случаях - и противоречивым.

Не менее важным и сложным оказывается вопрос о влиянии различных классов препаратов, снижающих уровень артериального давления, на развитие гипертрофии миокарда (ГТ) левого желудочка (ЛЖ) сердца, которая в свою очередь является пусковым механизмом развития недостаточности кровообращения при ГБ. Положительное действие снижение уровня АД в этом направлении ни у кого не вызывает сомнения. Но, оказалось, что лекарственные препараты обладают ещё к «дополнительным потенциалом» влияния на этот неблагоприятный механизм. Однако, в настоящее время спорным и нерешённым остаётся вопрос о преимуществе той или иной группы лекарственных препаратов в плаке предотвращения, а так же, возможно, обратного развития ГТ ЛЖ. То есть, и эта проблема по сути своей до сих пор так же является открытой.

В последние годы отмечается отчётливая интеграция всех областей медицинской науки. Так соматические и психические заболевания в настоящее время рассматриваются в единстве, взаимосвязи и взаимовлиянии. В этом аспекте интересным является тот факт, что частота встречаемости таких психических расстройств как тревога и депрессия при ГБ значительно повышает таковую при других соматических заболеваниях (язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма и др.). В настоящее время существует множество работ показывающих положительный эффект использования различных групп психотропных лекарственных препаратов в лечении АГ, но практически нет работ, изучающих обратный эффект, то есть исследующих влияние эффективного контроля АД на развитие или регресс тревожных и депрессивных расстройств у больных ГБ.

Все вышеперечисленные факторы и обусловили актуальность проведения данной работы.

Цель исследования

Целью данного исследования является оценка возможности достижения и поддержания оптимального (нормального, целевого) уровня АД у больных ГБ с помощью этапной медикаментозной терапии и влияния эффективного контроля АД на течение ГБ, а также анализ метаболической безопасности проводимой фармакотерапии.

Задачи исследования

1 Исследовать возможность достижения и поддержания оптимального уровня АД у больных ГБ I и II степени с помощью этапной медикаментозной терапии при клиническом наблюдении за ними б течение года и проанализировать приверженность больных к лечению, а так же переносимость лекарственных препаратов.

2 Сравнить клиническую эффективность обычной гипотензивной терапии (контрольная группа) в сопоставлении с этапной медикаментозной терапией (опытная группа).

3 Провести годичное мониторирование метаболических показателей (трансаминазы, креатинин, общий холестерин, электролиты, уровень глюкозы) крови больных опытной группы и оценить влияние используемых лекарственных препаратов на эти показатели.

4 Изучить влияние медикаментозной терапии на процессы ремоделирования миокарда ЛЖ больных опытной группы до и после исследования.

5 Проанализировать возможное влияние эффективной гипотензивной терапии на развитие или регресс тревожных и депрессивных расстройств у больных АГ.

Научная новизна

Проведена оценка возможности достижения и длительного поддержания оптимального уровня АД (ниже 140 и 90 мм рт ст) у больных ГБ I и II степени с помощью этапной терапии в сравнении с больными, получающими обычную (принятую в «рутинной» амбулаторной практике) гипотензивную терапию. Изучена приверженность больных, страдающих АГ, лечению (комплайнс) при активном их ведении. Проанализировано влияние используемых лекарственных препаратов (по группам и в целом) на метаболические показатели крови и ЭХО - КГ картину больных. Впервые изучено влияние эффективной антигнпертензивной терапии на динамику тревожных и депрессивных расстройств у больных ГБ.

Практическая значимость

Показано, что постоянная активная антигипертешивная терапия у больных артериальной гипертонией позволяет достичь и поддерживать как минимум в течение года на целевом уровне показатели артериального давления у больных I и П степени гипертонической болезни. Результаты исследования позволяют рекомендовать используемую схему в качестве образца терапии больных гипертонической болезнью.

Положения, выносимые на защиту

1. Постоянная активная антигипертензивная терапия позволяет добиться снижения и длительного (в течение 56 недель) поддержания уровня АД на оптимальном уровне у больных ГБI и П степени.

2. Существует реальная возможность добиться высокой приверженности больных к лечению.

3. Поддержание АД на уровне ниже 140 и 90 мм рт ст позволяет улучшить как минимум годовой прогноз у больных АГ.

4. Используемые лекарственные препараты обладают хорошей биологической переносимостью и метаболической нейтральностью.

5. Препараты, входящие в схему лекарственной этапной терапии оказывают положительное влияние на регресс процессов ремоделирования миокарда.

6. При эффективном контроле АД у больных ГБ отмечается снижение уровня тревожно - депрессивных расстройств.

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

1. Оценка клинической эффективности этапной медикаментозной терапии в лечении больных гипертонической болезнью II Тезисы Российского национального конгресса кардиологов СП6.2002.-С. 275. (Соавт.; С.С. Якушин, Г.В. Чукита, В.И. Камович)

2. Этапная медикаментозная терапия в лечении артериальной пшертензии // Тезисы докладов международного конгресса «Практикующий врач».-Сочи, 2002. - С. 250. (Совм.: С.С. Якушин, Г.В. Чукита, В.И. Камович)

3. Клиническая эффективность этапной медикаментозной терапии у больных мягкой и умеренной формой артериальной гипертонии /У Материалы научно - практической конференции молодых ученых.™ Рязань, 2Q02.-C.43-44.

4. Артериальная гипертония: этапная фармакотерапия, годовое наблюдение // От исследований к стандартам лечения: Материалы Российского национального конгресса кардиологов.-Москва,2003 — С.371. (Собм.: С.С. Якушин, Н.В. Юдина)

5. Эффективность этапной фармакотерапии в лечении больных гипертонической болезнью // Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: Сб. трудов научно — практической конференции- Москва, 2003 - С.39-40. (Соавт.: С.С. Якушин)

6. Этапная лекарственная терапия в лечении больных гипертонической болезнью // Тезисы X национального конгресса «Человек и лекарство»-Москва,2003— С.450. (Совм.: С.С. Якушин, Г.В. Чу кита, В.И. Камович)

7. Этапная медикаментозная ■терапия в лечении больных мягкой и умеренной формой артериальной гипертонии в сочетании с ИБС // ИБС: стандарты и перспективы диагностики и лечения: Материалы Ш межрегиональной научно — практической конференции центра России-Москва,2003.-С.53- 54. (Соавт.: С.С. Якушин, Н.В. Юдина)

8. Оптимальный уровень артериального давления: возможность достижения и длительного поддержания у больных гипертонической болезнью // Аспирантские чтения 2004:Сборник тезисов докладов научно-практической конференции молодых исследователей, посвященной 60-летию Рязанского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова.- Рязань,2004. -с.51-52.

9. Динамика клинической и эхокардиографической картины у больных гипертонической болезнью: годовое наблюдение. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития кардиологии и внедрение новых методов диагностики и лечения сердечно - сосудистых заболеваний»8-9 июня 2004года.-Москва. С.31.

Ю.Пролонгированный нифедипин (таблетки с модифицированным высвобождением) в достижении оптимального контроля артериального давления при гипертонической болезни // Российский медико-биологический вестник.-2004.- Лг°1-2.-С. 164-167. (Соавт.: С.С. Якушин)

11. Оценка метаболической переносимости этапной фармакотерапии артериальной гипертонии // Российский медико-биологический вестник.-2004.-Лг93-4.-С.122-125. (Совм.: Л.Г. Хвойницкая)

Реализация результатов. Результаты внедрены в практику работы Рязанской областной поликлиники, Рязанской городской поликлиники № 2.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на конференциях молодых учёных (2002, 2003, 2004 гг.); на межкафедральном совещании кафедр внутренних болезней, терапии ФПДО с курсом семейной медицины, факультетской терапии с курсом эндокринологии, ангиологии, сосудистой и оперативной хирургии, госпитальной терапии с курсом поликлинической терапии Рязанского государственного медицинского университета имени академика ИЛ. Павлова.

ВЫВОДЫ

У больных гипертонической болезнью I и П степени достижение и длительное (в течение 56 недель) поддержание целевого уровня артериального давления возможно в 91,4% случаев при высокой приверженности (92%) больных назначенной терапии и хорошей переносимости лекарственных препаратов.

Этапная медикаментозная терапия у больных гипертонической болезнью оказалась более эффективной, чем антигнпертензивная терапия лглттт ттг ту п г\йт тлтттт *\1«й*?ттат-лт\тт/чт1 tit >OTf»'t ■ tfa *t-г^л плтмптттюлтлп ттлrvr/\T\QfiTj/\ wabndla i> ииычпии ajuvjjlaiupilliti аршшпс, 'ни ди1\ао1)шас1ъ/л jwiuowpnu более частой нормализацией артериального давления и достоверно большей степенью снижения артериального давления в опытной группе больных по сравнению с группой контроля.

ТТТПТП»«ТГТГ|Т i™4 I X I» * I I XX J p f> T ~ * Ж Y ТТАтгООЧтаттаг* ПЛЩЛ1ТПЛТ ЛТТТТТЛ'ГГ vyi IVJOilV ДиПШЧнШ! UJc»VjiV»Ii4 МС^ЛНЛ ilUnCUttiWlVH ilWBW'lVl gniliaiD, что этапная медикаментозная терапия при годичном применении обладает «метабол и ческой нейтральностью» у больных, страдающих гипертонической болезнью.

Положительная динамика показателей ультразвукового исследования сердца, а именно размеров восходящей дуги аорты, толщины межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка, индекса массы миокарда левого желудочка доказывает регресс процессов рем од елирования миокарда при длительной (56-и недельной) этапной гипотензивной терапии. 5. Под влиянием этапной фармакотерапии при годичном наблюдении в опытной группе по сравнению с контрольной отмечается уменьшение количества больных, имеющих клинически выраженные симптомы тревоги и депрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Схема этапной медикаментозной терапии, представленная в исследовании может быть использована как образец для ведения больных гипертонической болезнью в условиях амбулаторной практики с целью улучшения качества поликлинической помощи больным артериальной гипертонией и уменьшения материальных затрат, связанных с неэффективным контролем артериального давления у бальных гипертонической болезнью.