Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Противоаритмическое действие некоторых четвертичных производных лидокаина в комбинации с мексидолом

На правах рукописи

□03057 14"?

БЛИНОВА Екатерина Валериевна

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НЕКОТОРЫХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЛИДОКАИНА В КОМБИНАЦИИ

С МЕКСИДОЛОМ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2007

003057147

Работа выполнена на курсе медицинской биологии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева»

Научный руководитель

доктор биологических наук профессор В.П. Балашов

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор С.И. Чистяков

кандидат медицинских наук Т.Н. Карякина

Ведущая организация ГУ НИИ фармакологии им В В Закусова РАМН

Защита состоится «» ¿Ыиб£е*»е 2007 года в -/^.'¿Ю иа заседании диссертационного совета Д 212 117 08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» (430000 г Саранск, ул Большевистская, д 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, д 68)

Автореферат разослан ((¿»с^Ы-О/Р/ёи- 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

С.А. Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования Как свидетельствуют многочисленные отечественные и зарубежные исследования, перспективным методом создания новых аптиаршмических препаратов с уникальными фармакологическими свойствами является модификация аймалшш, орнида, лидокаина, тримекаина, пропранолола полученных путем кватернизации активного азота (Костин Я В и соавт, 1987, Костин Я В , 1989, Балашов ВП и соавт, 1990, 2005, Костин Я В и соавт 1991, Белова Л А , 1993, Кузнецова В А , 1993, Каверина Н В и соавт , 1996, 2003, Моисеева И Я , 2000, Костин Я В и соавт , 2003, Моисеева И Я и соавт , 2003, Блинов Д С , Костин Я В , 2003, Блинов Д С и соавт , 2004, Ryden L et al, 1974, Patterson E et al , 1988, Von Bogaert P P 1992, A1 Rasheed NM et al ,2001)

На основе выявленных закономерностей между структурой и токсичностью, а также структурой и действием в ряду производных тримекаина путем направленного синтеза в лаборатории химии и технологии лекарственных средств Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ были созданы четвертичные производные диметилфенилацетами-да (лидокаина) - ближайшего аналога тримекаина (Серпов Л Н и соавт , 2004, Блинов Д С и соавт , 2005) В результате их изучения была показана высокая противоаритмическая активность соединений (Блинов Д С и соавт , 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, Костин Я В и соавт , 2003, Моисеева И Я и соавт , 2003, Сер-нов Л Н и соавт , 2002, 2004, Ивочкина И Л , 2005, Балашов В П и соавт , 2005, Лазутенкова Е А , 2006) В то же время, данные производные, наряду с высокой активностью, более токсичны, нежели их структурные предшественники, а в механизме их прогивоаритмического действия отсутствует метаболическая составляющая

Вместе с тем, накопленный к настоящему времени материал свидетельствует о том, что одним из рациональных методов профилактики нежелательных, в том числе и токсических, эффектов противоаритмических средств, является метаболическая кардиопротекция (Балашов ВП, 1994, Балыкова Л А, 1999, Котляров А А , 2004, Балашов В П и соавт , 2007) В частности, было показано, что комбинированное применение антиоксидантов, аминокислот, препаратов метаболического типа действия улучшает токсикологические и фармакодина-мические характеристики традиционных противоаритмических средств путем воздействия на метаболизм кардиомиоцитов (Артюков ОП, 1997, Кемаева Н Н , 2000, Балыкова Л А , 2003, Серпов Л Н и соавт , 2004, Котляров А А , 2004) В связи с этим, мы считаем интересным изучить возможности оптимизации фармакологических свойств, и, в частности, противоаритмического дейст-

вия некоторых наиболее активных четвертичных производных лидокаина с помощью отечественного цитопротсктора мексидола

Цель исследования состоит в экспериментальном изучении противо-аритмического действия комбинаций мексидола с четвертичными производными лидокаина с аллильным и аллилморфолиновым радикалами при нарушениях ритма сердца различного генеза

Задами исследования:

1 Исследование влияния мексидола на показатели острой токсичности четвертичных производных лидокаина ЛХТ-12-02 и ЛХТ-13-02 при различных путях введения

2 Исследование активности комбинаций четвертичных производных лидокаина с мексидолом на моделях нарушений сердечного ритма ишемического генеза - транзиторных, обусловленных электроимпульсным воздействием и хронических

3 Изучение противоаритмической активности наиболее эффективной и длительно действующей комбинации в условиях токсического аритмогенеза

4 Изучение влияния наиболее активной комбинации на некоторые параметры центральной и системной гемодинамики кошек

Научная новизна. Проведено комплексное фармакологическое исследование комбинаций двух оригинальных четвертичных аммониевых производных лидокаина, содержащих аллильный и аллилморфолиновый радикалы с мексидолом Приоритетными являются данные о влиянии мексидола, вводимого внутрибрюшинно, в дозе, составляющей 1/20 от 1ЛЭ50, определенного для мышей, на острую токсичность производных лидокаина при различных путях введения и антиаритмической активности комбинаций на моделях сердечных аритмий ишемического и неишемического генеза

Впервые показана противоаритмическая и антифибрилляторная активность четвертичных производных лидокаина при комбинированном введении с мексидолом в эквитоксических дозах на моделях окклюзионнои, реперфузион-ной аритмии А также при желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, индуцированных электроимпульсами на фоне экспериментального инфаркта миокарда Установлено, что введение мексидола позволяет снижать эффективную дозу ЛХТ-12-02 в терапии токсических аритмий, и тем самым, увеличивает широту терапевтического действия четвертичного производного лидокаина Впервые показана гемодинамическая безопасность комбинации ЛХТ-12-02 и мексидола, обнаружившей наибольшую антиаритмическую активность

Практическая ценность работы. Результаты фармакологического исследования комбинаций четвертичных производных лидокаина с мексидолом способствуют расширению представлений об итогах взаимодействия мексидола

и четвертичных производных лидокаина, фармакодинамике антиоксидантов, позволяют оптимизировать фармакотерапию аритмий за счет создания эффективных сочетаний препаратов метаболического типа действия и высокоактивных антиаритмиков - блокаторов ионных каналов

Результаты исследования внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедры фармакологии, а также научно-исследовательскую работу курса медицинской биологии Мордовского государственного университета

Основные положения, выносимые па защиту.

1 Комбинированное применение мексидола и четвертичных производных лидокаина с алильным (JIXT-13-02) и аллилморфолиновым (JIXT-12-02) радикалами позволяет снижать острую токсичность антиаритмиков при парентеральном введении и потенцировать их фармакологическое действие при аритмиях ишемического генеза

2 Лекарственное сочетание мексидола и J1XT-12-02 эффективно предотвращает развитие аритмий, связанных с системной интоксикацией строфантином К н нитратом аконитина и не обладает негативным влиянием на системную гемодинамику

Апробация работы Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались на IX, X, XI, XII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003, 2004, 2005), III и IV Международных славянских конгрессах по электрофизиологии и электрокардиостимуляции «Кардиостим-2002» и «Кардиостим-2004» (Санкт-Петербург, 2002, 2004), 59-й региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2000-2006), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им H П Огарева (Саранск, 2000-2005) Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов, практических рекомендаций и выводов Работа изложена на 133 станицах компьютерного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 17 таблицами Библиографическии список содержит названия 155 работ отечественных и 79 иностранных авторов Представленная работа выполнялась в соответствии с научной темой медицинского факультета Мордовского госуниверситета «Оптимизация фармакотерапии соматической и психической патологии»

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на половозрелых мышах (п=805), крысах (п=52), кошках (п=275) и собаках (п=32) обоего пола Все манипуляции, причиняющие животным боль, проводили под общим обезболиванием Для анестезии, в зависимости от модели и задач исследования, использовали различные средства для ингаляционного и неингаляционного наркоза в терапевтических дозах

В работе исследовали комбинации субстанций четвертичных производных лидокаина - Ы-аллил-Ы-[2, 6-диметилфениламинокарбонилметил] морфо-линий бромид (ЛХТ-12-02) и М-аллил-М-[2,6-диметилфениламино-карбонилметил] бромид (ЛХТ-13-02)

хО

3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат (мексидол)

СН3

/Ч +/сл-

^ЫН-с— СН—Вг

II сн2/чсн

СН, с5 \ 25 3 сн=сн2

Ы-аллил-Ы-[2, 6-диметил-фениламинокарбонилметил] бромид (ЛХТ-13-02)

сн3

/А-мн-с-сн^^о Вг"

\ || сн/^-^ сн3 О \ _

СН сн2 N-aллил-N-[2,6

диметилфениламинокар-бонилметил] морфолиний бромид (ЛХТ-12-02) Р и с. 1. Структуры исследуемых соединений

Эти вещества синтезированны в лаборатории химии и технологии лекарственных средств Всероссийского научного центра по безопасности биологиче-

ски активных веществ под руководством лауреата Государственной премии РФ профессора С Я Скачиловой Мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сук-цинат) исполыовали в виде 5% официнального раствора в ампулах по 2 мл Структурные формулы соединений представлены на рисунке 1

Активность исследуемых веществ сравнивали с активностью лидокаина («ICN-полифарм», Россия) - структурного предшественника изучаемых четвертичных производных, активностью пропранолола (препарат анаприлин 0,1% раствор в ампулах по 5 мл, Германия) и кватернидина (ООО «Фармсинтез», Россия)

Острую токсичность исследуемых соединений и комбинаций определяли при впутрибрюшинном и пероральном путях введения у белых мышей LD50 рассчитывали с помощью оригинальной компьютерной программы, составленной на основе графического метода Миллера и Тейнтера (Беленький М JI, 1963, Серпов ЛН, Гацура ВВ, 2000) Определяли токсикологический класс соединений и комбинаций по классификации согласно ГОСТ 12 1 007-76 (Березовская И В , 2003)

Противоаритмическую активность комбинаций изучали на моделях аритмий ишемического генеза ранних постоклюзионных и реперфузионных аритмиях у кошек (Сторожук В Г , 1985, Manning et al, 1986), желудочковых нарушений сердечного ритма у собак, возникающих в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда (Harris AS, 1950, в модификации Костина Я В и Генденштейна Э И , 1990), желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ), индуцированной электроимпульсной стимуляцией ишеми-зированного миокарда кошки (Каверина Н В и соавт , 2000)

Противоаритмическую активность комбинации, показавшей наибольшую терапевтическую активность при ишемических аритмиях, исследовали на модели предсердно-желудочковой аритмии у крыс и мышей, вызванной внутривенной инъекцией нитрата аконитина (Веденеева ЭИ, 1955, Вихляев ЮИ, Каверина HB, 1958), фибрилляции предсердий у кошек и собак, вызванной аппликацией нитрата аконитина на ушко правого предсердия (McLeod D , Reynolds А , 1962), нарушений сердечного ритма у кошек, вызванных внутривенным введением адреналина гидрохлорида с интратрахеальной истилляцией эфира для наркоза (Moore Е N , Spear J F , 1984, Каверина Н В и соавт , 2000), нарушений ритма у кошек и собак, возникающих в результате гликозидной интоксикации строфантином К (Генденштейн ЭИ, Серпов JI Н, 1984, Каверина Н В и соавт , 2000)

Гемодинамические эффекты комбинаций исследовали методом электромагнитной флоуметрии (Зарецкии ВВ, 1974) с помощью расходомера крови РКЭ-2 (Россия), датчик которого (С6-С7) накладывали на восходящую часть

дуги аорты Артериальное давление определяли в бедренной артерии с помощью ртутного манометра Людвига Расчет интегральных гемодинамических параметров проводили по классическим формулам (Селезнев Е А и соавт, 1976)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе мы изучили острую токсичность мексидола (табл 1), четвертичных производных лидокаина ЛХТ-12-02 и ЛХТ-13-02 при внутри-брюшинном введении, а также влияние мексидола в дозе 1/20 от ЬО50 на показатель токсичности четвертичных дериватов лидокаина Нами установлено, что кватернизация и введение в структуру лидокаина аллильного - ЛХТ-13-02 (67±3 мг/кг) и аллилморфолинового радикалов - ЛХТ-12-02 (82±5 мг/кг) повышают токсические свойства получаемого соединения по сравнению с лидокаи-ном При этом внутрибрюшинная инъекция мышам 20 мг/кг мексидола приводит к достоверному снижению острой токсичности производных лидокаина при данном способе введения Этот феномен можно объяснить индукцией мексидо-лом, обладающим гепатопротекторным действием (Смирнов Л Д и соавт, 1998), детоксицирующей функции печени

При пероральном введении соединений установлено, что ЬО50 ЛХТ-12-02 и ЛХТ-13-02 намного выше ЬВ50 лидокаина и, в свою очередь, острая токсичность ЛХТ-12-02, содержащего аллилморфолиновый радикал, меньше токсичности аллильного производного лидокаина (ЛХТ-13-02) Внутрибрюшинное введение 20 мг/кг мексидола не изменяет острую токсичность производных лидокаина, введенных внутрь

Т а б л и ц а 1

Влияние мексидола на острую токсичность четвертичных производных

лидокаина, определенную для мышей, при различных путях введения

Изучаемые показатели Мексидол ЛХТ-12-02 ЛХТ-12-02+ мексидол (20 мг/кг) ЛХТ-13-02 ЛХТ-13-02+ мексидол (20 мг/кг)

LD50 в/б, 412±15 82±5 104±5* 67±3 88±4*

«г/кг (М±т) (388-436) (76-94) (96-112) (60-74) (81-95)

п=80 п=80 п=100 п=90 п=80

LD5o per os, 630+26 688+23 435±26 450±16

мг/кг (М±т) - (578-689) (617-742) (400-467) (400-500)

п=80 п=60 п=60 п=60

Примечание * - различия достоверны при сравнении с входящими в комбинацию производными лидокаина, вводимыми без мексидола, при р<0,05

Следовательно, комбинированное использование четвертичных производных лидокаииа с мексидолом при парентеральном введении сопровождается снижением токсичности антиаритмиков, при этом сочетание внутрибрюшинно-го введения мексидола и перорального - производных лидокаина не приводит к изменению токсичности, что, возможно, связано с низкой биодоступностью кватернизированных молекул при введении per os

На следующем этапе нашей работы мы изучили противоаритмическую активность представленных комбинаций на модели ранних постокклюзионных и реперфузионных нарушений ритма у кошек при внутривенном и внутримышечном введении Согласно существующим принципам исследования фармакологической активности комбинаций лекарственных средств или химических соединений, разработанным проф Э И Генденштейном и проф В П Балашовым (1990), компоненты комбинаций необходимо изучать в мало- либо неэффективных дозах Методом биологического титрования четвертичных производных лидокаина было установлено, что малоэффективными являются дозы для JIXT-12-02 - 1 мг/кг (1,25% от LD50), для ЛХТ-13-02 - 1,7 мг/кг (2,5% от LD50) Мексидол в составе комбинации вводили в дозе 20 мг/кг (5% от LD50), в которой он обладает относительно слабым антиаритмическим действием и, в частности, не проявляет противофибрилляторных свойств

Для определения природы эффекта взаимодействия компонентов комбинаций в отношении конкретных регистрируемых показателей (частота возникновения ранних окклюзионных, реперфузионных аритмий, реперфузионной фибрилляции желудочков и т д ) рассчитывали значение индекса взаимодействия (ИВ) по формуле, предложенной Н Н Кемаевой (2000) (К - С)хк ИВ= (К-В,)+(К-В2) , где ИВ - индекс взаимодействия препаратов (соединений), К - частота возникновения вида аритмий в контрольной серии опытов, С - вероятность развития аритмий на фоне сочетания двух веществ, Bi и В2 - частота возникновения вида аритмии соответственно на фоне первого и второго компонента комбинации,

к - коэффициент поправки для случаев, когда (К - Bi)+(K - В2)> 100%, если указанная сумма меньше, либо равна 100%, его принимают за 1

При этом автор отмечает, что если ИВ находится в диапазоне от 0,5 до 1 -имеет место суммация фармакологического эффекта, если ИВ меньше 0,5 - антагонизм, если ИВ превышает 1 - потенцирование

Как видно из результатов, представленных в таблицах 2 и 3, комбинированное введение мексидола и ЛХТ-12-02 сопровождалось усилением противо-аритмической активности В отношении острых окклюзионных аритмий синер-

гизм компонентов проявлялся в виде суммацни, о чем свидетельствует величина ИВ (1,0)

Таблица 2

Антиаритмическая активность комбинации четвертичных производных лидокаина и мексидола на модели ранних окклюзионных аритмий у кошек

Исследуемое соединение (препарат) Путь введения Доза мг/кг В % от ЬЭзо N С нарушениями ритма

Контроль - - - 31 23(85)

Лидокаин в/в 10,0 5,0 6 1 (17)*

Мексидол в/в 20,0 5,0 6 2 (33)*

Мексидол в/м 20,0 5,0 7 6(86)

ЛХТ-12-02 в/в 4,0 5,0 6 0(0)*

ЛХТ-12-02 в/в 2,0 2,5 6 0(0)*

ЛХТ-12-02 в/в 1,0 1,25 6 3 (50)

ЛХТ-12-02 в/м 2,0 2,5 6 3(50)

ЛХТ-13-02 в/в 3,4 5,0 6 1 (17)*

ЛХТ-13-02 в/в 1,7 2,5 6 3 (50)

ЛХТ-13-02 в/м 1,7 2,5 6 3(50)

ЛХТ-12-02+ в/в 1,0/ 1,25/ 6 0(0)*

мексидол 20,0 5,0 ИВ=1,0

ЛХТ-12-02+ в/м 2,0/20,0 2,5/5,0 6 1 (17)*

мексидол ИВ=1,94

ЛХТ-13-02+ в/в 1,7/ 2,5/ 6 1 (17)*

мексидол 20,0 5,0 ИВ=0,78

ЛХТ-13-02+ в/м 1,7/20,0 2,5 /5,0 6 1 (17)*

мексидол ИВ=1,94

Примечания * - различия с контролем достоверны при р<0,05, ИВ - индекс взаимодействия (см в тексте)

При реперфузии коронарной артерии имело место потенцирование эффекта компонентов сочетания, поскольку индексы взаимодеиствия, рассчитанные по частоте возникновения желудочковой экстрасистолии и фибрилляции желудочков, превышали пороговое значение 1,0

При внутримышечном введении указанной комбинации проявлялся более выраженный синергизм между ее компонентами (на уровне потенцирования) в отношении всех регистрируемых параметров

Сочетание четвертичного производного лидокаина с аллильиым радикалом (ЛХТ-13-02) и мексидола в целом было менее эффективным как при внут-

ривсшюм, так и при внутримышечном путях введения В связи с этим можно предположить, что для дальнейшего исследования больший интерес представляет комбинация ЛХТ-12-02 с мсксидолом

Таблица 3

Аптнаритмическая активность комбинаций четвертичных производных лидоклина и мексидола на модели реперфузионных аритмий у кошек

Исследуемое соединение (препарат) Путь введения Доза мг/кг В% от 1^50 п С нарушениями ритма

С ЖЭ(%) С ФЖ(%)

Контроль - - - 24 24(100) 13 (57)

Лидокаин в/в 10,0 5,0 6 6(100) 2(33)

Мексидол в/в 20,0 5,0 6 4 (67)* 3(50)

Мексидол в/м 20,0 5,0 7 7 (100) 3(47)

ЛХТ-12-02 в/в 4,0 5,0 6 0(0)* 0(0)*

ЛХТ-12-02 в/в 2,0 2,5 6 0(0)* 0(0)*

ЛХТ-12-02 в/в 1,0 1,25 6 3 (50)* 1 (17)*

ЛХТ-12-02 в/м 2,0 2,5 6 4 (67)* 1 (17)*

ЛХТ-13-02 в/в 3,4 5,0 6 3 (50) * 1 (17)*

ЛХТ-13-02 в/в 1,7 2,5 6 3 (50)* 1 (17)*

ЛХТ-13-02 в/м 1,7 2,5 6 4(67)* 2(33)

ЛХТ-12-02+ в/в 1,0/ 1,25/ 6 1 (17)* 0(0)*

мексидол 20,0 5,0 ИВ=1,04 ИВ=1,14

ЛХТ-12-02+ в/м 2,0/20,0 2,5/5,0 6 1 (17)* 0(0)*

мексидол ИВ=2,4 ИВ=1Д4

ЛХТ-13-02+ в/в 1,7/ 2,5/ 6 3 (50)* 1 (17)*

мексидол 20,0 5,0 ИВ=1,0 ИВ=0,85

ЛХТ-13-02+ в/м 1,7/20,0 2,5/5,0 6 3 (50)* 1 (17)*

мексидол ИВ-1,57 ИВ=1,18

Примечания * - различия с контролем достоверны при р<0,05, ИВ - индекс взаимодействия (см в тексте), ЖТ - желудочковая тахикардия, ФЖ - фибрилляция желудочков

На следующем этапе оценивали антиаритмическую активность комбинаций производных лидокаина с мексидолом в опытах на собаках с желудочковой аритмией, развившейся через сутки после перевязки коронарной артерии Как и ранее, при изучении возможности усиления противоаритмической активности классических антиаритмиков препаратами метаболического типа действия, такими как фосфоэнолпируват, цитохром с, димефосфон (Балашов ВП, 1994,

Курмышева Т В , 2005), - при сочетании мексидола с ЛХТ-12-02 и ЛХТ-13-02 мы не получили желаемого положительного результата Несмотря на то, что процент животных с полным и частичным противоаритмическим эффектом при лечении исследуемыми комбинациями не увеличивался, следует отметить тенденцию к увеличению продолжительности безаритмического периода в сравнении с эффектом монотерапии обоими производными лидокаина Отсутствие синергизма, как и другие авторы, мы склонны объяснять особенностями механизма аритмогенеза (Розенштраух Л В , 1989), и отсутствием точек приложения для действия мексидола в условиях данной экспериментальной патологии

На модели индуцированной электроимпульсами ЖТ/ФЖ нами показана способность мексидола повышать силу и длительность антиаритмического эффекта четвертичных производных лидокаина (табл 4 )

Таблица 4

Воспроизводимость ЖТ/ФЖ (в%) на модели индуцированных электроимпульсных аритмий у кошек на фоне введения комбинаций ЧПЛ н

мексидола

№ Время Конт- Исследуемые соединения и комбинации

п/п наблю- роль ЛХТ-12-02 ЛХТ-12-02 ЛХТ-13-02 ЛХТ-13-02

дения, + +

мин Мексидол Мексидол

1 10-20 5(87) 3 (50)* 1 (17)* " 4 (67)* 3 (50)

2 30-40 6 (100) 3 (50)* 1 (17)*" 5(87) 3 (50)* "

3 50-60 6 (100) 5(87) 1 (17)* " 5(87) 3 (50) * **

Примечание * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05, ** - различия при сравнении с производными лидокаина в виде монотерапии достоверны при р<0,001

В отличие от монотерапии производным лидокаина ЛХТ-12-02 в дозе, составляющей 1,25% от ЬО50, в которой оно предотвращает возникновение фибрилляции желудочков в течение 30-40 мин после инъекции лишь у половины животных, его комбинация в той же дозе с мексидолом (20 мг/кг), обеспечивает надежную защиту ишемизированного миокарда сердца кошки в течение часового наблюдения ЛХТ-13-02 на данной модели проявил кратковременный эффект (10-20 мин), тогда как его сочетание с мексидолом позволило отсрочить и пролонгировать статистически значимое прогивоаритмическое действие

Данное качество может быть расценено нами как один из компонентов, определяющих безопасность применения фармакологических препаратов в

кардиологической клинике, в аспекте возможности предупреждения аритмической внезапной смерти.

Таким образом, при комплексном исследовании фармакологических свойств комбинаций четвертичных производных лидокаина и мексидола в условиях ишемическсго аритмогенеза наиболее перспективным сочетанием является комбинация Л ХТ-12-02 и мексидола. В связи с этим на следующем этапе работы она была изучена на моделях аритмий токсического генеза.

Для изучения активности в отношении аритмий, связанных с воздействи ем на натриевые каналы, мы использовали модель предсердно-желудочковых нарушений ритма сердца у лабораторных грызунов (рис. 2), вызванных внутривенным введением нитрата аконитина. Соединение ЛХТ-12-02 было наиболее эффективно на данной модели. Его ЭД50 равна 2,01 ±0,58 мг/кг (2,4% от при внутрибрюшинном введении для мышей). Следует отметить, чте при введении ЛХТ-12-02 в дозах 2, 1,5 и 0,5 мг/кг процент животных с антиаритмическим эффектом прогрессивно снижался. В связи с этим указанные дозы мы использовали для изучения в комбинации с неэффективным на данной модели мексидолом. Доза последнего составила 20 мг/кг.

пидокаин

мексидол

г-У 1 А / А ДО/

%

кватернидин

ЛХТ-12-02

Р н с. 2. Эффективные дозы комбинации ЛХТ-12-02 с мексидолом и препаратов сравнения

Мы установили, что при внутривенном введением комбинации полный противоарнтмический эффект ЛХТ-12-02 развивается уже в дозе 2 мг/кг (1,4%). Данное обстоятельство свидетельствует об увеличении широты терапевтического действия вещества. Вероятно, потенцирование фармакологических свойств ЛХТ-12-02 в условиях данной модели объясняется снижением общетоксических свойств аконитина вследствие повышения активности дстоксици-рующих систем организма. Эффективность исследуемой комбинации превышает эффективность препаратов сравнения - лидокаина и кватернидина.При локальном нанесении нитрата аконитина на область ушка правого предсердия кошек было установлено, что мексидол при комбинированном введении с JIXT-

12-02 не изменял против о ар и тми чес кую активность последнего. Подобные результаты, очевидно, обусловлены тем, что генез аритмий в ответ на воздействие нитрата аконитина связан с локальной функциональной дезорганизацией мембран кардиомиоцнтов. При этом системные детоксиканиониые эффекты мекси-дола не могут быть полезны в данной экспериментальной ситуации. Кроме того, не являясь блокатором ионных каналов, у мсксндола нет точек приложения для мембраностабилизирующего действия.

В настоящее время существенно ограничено использование сердечных гликозидов в клинике, во многом, ввиду наличия у них аритмических побочных эффектов, реализующихся посредством возникновения в миокарде очагов трнг-гериой активности. К сожалению, не всегда такие аритмии поддаются терапии препаратами калия, донаторами сульфгидрильных групп, антителами к сердечным гликозидам. В этом случае показано применение противоаригмических средств. Кроме того, тестирование потенциальных лекарственных средств и их комбинаций на данной модели позволяет косвенно судить о механизме их про-тивоаритмического действия. В связи с этим мы оценили эффект комбинации ЛХТ-12-02 с мексидолом при интоксикации кошек строфантином К (рис.3).

Лидок айн М в к Си до л ЛХТ'12-02 ЛХГ-12-02 10 ьчг/кг 20 ш1кг 1 н^кг +мсксидол

Лидокаин Мексидол ЛХТ-12-02 ЛХТ-1 2-02 + 10 мг/кг 20 мг/кг 1 мг/кг мексидол

□ длительность ППАЭ в мин.

Р » с. 3. Противоаритмическая активность комбинации ЛХТ-12-02 и мек-сидола при гликозидной интоксикации у кошек (ППАЭ - полная противоаритмическая эффективность)

Мсксидол в дозе 20,0 мг/кг не показал собственной противоаритмической активности на данном модели Малоэффективная доза ЛХТ-12-02 в условиях данной экспериментальной патологии составила 1,0 мг/кг Исследуемая комбинация не превосходит ЛХТ-12-02 при монотсрагши по частоте возникновения полного противоаритмического эффекта, но имеет существенно большую продолжительность фармакологического действия Последний показатель свидетельствует о преимуществе сочетания ЛХТ-12-02 и мексидола перед препаратом сравнения лидокаином

В группе интоксикационных аритмий большой интерес для изучения активности комбинаций представляет катехоламиновая желудочковая тахиарит-мия, провоцируемая внутривенным введением мегадоз адреналина гидрохлорида (100 мкг/кг) с одновременной интратрахеальной инсталляцией эфира для наркоза в объеме 0,1 мл/кг беспородным кошкам В основе аритмий, развивающихся в ответ на действие адреналина, лежат аномальная автоматия, пнегоге-еЩгу, триггерная активность

В сравнительном исследовании лидокаина, пропранолола, мексидола и ЛХТ-12-02, а также комбинации аллилморфолинового производного лидокаина с мсксидолом мы установили их довольно низкую активность по профилактике адреналиновой аритмии

Важнейшая роль в оценке безопасности применения кардиотропных лекарственных средств в клинической практике принадлежит исследованию влияния этих препаратов на состояние центральной и системной гемодинамики Нами проведено исследование гемодинамических эффектов комбинации ЛХТ-12-02 с мсксидолом в дозах, составляющих 5% от ЬЭ50 (рис 4)

При изучении гемодинамических эффектов нами установлено, что на фоне введения соединении отсутствовали снижение артериального давления, уменьшение частоты ритма, снижение ударного объема, периферического тканевого кровоснабжения Для комбинации присущ положительный адаптивный эффект по стабилизации частоты сердечных сокращений и артериального давления Кроме того обнаружена тенденция к повышению насосной функции сердца через 15-40 мин после введения

Таким образом, комбинированное применение цитопротектора мексидола и четвертичных производных лидокаина позволяет снижать токсикологические и оптимизировать фармакодинамические свойства антиаритмиков, повышать гемодинамическую безопасность терапии производными лидокаина

ц 120

I

* 90

н

3*

ю 60

[—♦—Контроль -¿--мексидол--ЛХТ-12-02-ЛХТ-12-02+ мексидол

Динамика ЧСС

Исход 1 мин 10 мин 30 мин 60 мин

Исход 1 мин 10 мин 30 мин 60 мин

—#—Контроль - • ме кс идол--ЛХТ-12-02 —*—ЛХТ-12-02 + мексидол

>, Динамика Ударного объема

5 Ш т^к^внжн^^н

Л:хол 1 мин 10 мин 30 мнн $0 мин

—*—Контроль ■ мексидол ..... ЛХГ-12-1'2

ЛХТ-12-02+ме ч сидол

Р и с, 4, Динамика основных гемоди на м ическ ¿Ш параметров на фоне введения комбинации ЛХТ-12-02 с мсксидолом

ВЫВОДЫ

1. ВнутрибрюшинНое введение мекеидола в дозе 20 мг/кг (1/20 от определенного для мышеи) способствует снижению острой токсичности четвертичных производных лидокаина с аллильным (ЛХТ-13-02) и аллилморфолииовым (ЛХТ-12-02) радикалами при данном пути введениям и ис изменяет острую токсичность этих соединений, вводимых внутрь.

2. Мексидол усиливает анти аритмическое действие четвертичных производных лидокаина на модели ранних окклюзионных/реперфу зионных аритмий у кошек (при внутривенном и внутримышечном введении) и на модели индуцированной электроимпульсами аритмии у кошек с экспериментальной ишемией миокарда.

3. Мексидол при внутривенном введении повышает проти воаритм и чес кую активность ЛХТ-12-02 на моделях аритмий, вызванных системной интоксикацией строфантином К и нитратом аконитина.

4 Отсутствие синер1изма между мексидолом и ЛХТ-12-02 установлено на модели желудочковой аритмии в поздней стадии инфаркта миокарда у собак, при локальном воздействии нитрата аконитина на миокард предсердий кошек и при адреналиновой модели аритмий

5 Комбинация мексидола (20 мг/кг) и четвертичного производного ли-докаина ЛХТ-12-02 (4 мг/кг) не вызывает отрицательных ино- и хронотропного эффектов и не влияет на уровень артериального давления

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволили установить способность цитопро-тектора мексидола оптимизировать фармакотерапию аритмий за счет снижения токсичности блокатора натриевых каналов из группы четвертичных производных лидокаина и увеличения широты его терапевтического действия, что позволяет рекомендовать использование мексидола в комплексном лечении нарушений сердечного ритма с использованием препаратов I класса по систематике Е Vaughan-Williams (1984)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Суворова Е В Влияние некоторых солей лидокаина на течение ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек /ЕВ Суворова, Д С Блинов // Nota bene (прил к Вестнику Мордовского ун-та) Саранск Изд-во Мордов унта -2001 -С 12-15

2 Блинов Д С Исследование влияния нового производного диалкиламино-фенилацетамида на кардиогемодинамику в эксперименте / Блинов Д С , Скачило-ва С Я, Пыркова Е В , Кузнецова В А , Волкова H Д // Материалы конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2003 -С 583-584

3 Блинов Д С Сравнительная противоаритмическая эффективность некоторых производных лидокаина в комбинации с мексидолом при различных путях введения / Блинов Д С , Карпова Е А , Пыркова Е В , Скачилова С Я , Кузнецова В А , Волкова H Д ) // Материалы Всероссийского конгресса кардиологов - Москва -2003 -С 234

4 Блинов Д С Электрофизиологические эффекты производных лидокаина при острой ишемии миокарда / Блинова Е В , Белова Л А, Лазутенкова Е А // Вестник аритмологии -2006 - №А - С 123-124

5 Карпова Е А Влияние антиоксидантов на острую токсичность некоторых производных местных анестетиков / Карпова Е А , Блинов Д С, Кондрашина Ю В , Блинова Е В , Кашицына В В // Материалы VI Международной научно-

практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - Москва -2006 - С 230-231

6 Блинова Е В Противоаритмическое действие производных местных анестетиков в комбинации с мексидолом при экспериментальной ишемии миокарда /Блинова Е В , Карпова Е А , Блинов Д С , Волкова Н Д , Кондрашина Ю В , Ка-шицина В В // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» - Москва - 2006 - С 231

7 Блинов ДСК вопросу о механизме антиаритмического действия аммониевого производного лидокаина ЛХТ-12-02 / Блинов Д С , Балашов В П , Сер-нов Л Н , Казаченко В Н , Блинова Е В , Белова Л А , Асташев М Е // Эксп и клин фармакол -2006 -Т 69 №6-С 31-33

Подписано в печать 26 02 07 Объем 1,0 п л Тираж 100 это Заказ X? 399 Типография Издательства Мордовского университета 430000, г Саранск, ул Советская, 24