Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция кардиальных побочных эффектов противоаритмических средств

На правах рукописи Экз. № _

Котляров Андрей Александрович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ КАРДИАЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

14.00.25. - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Купавна, 2004

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева»

Научные консультанты - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Каверина Наталия Вениаминовна

- заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Сернов Лев Николаевич Официальные оппоненты - доктор биологических наук, профессор

Митрохин Николай Михайлович

- доктор медицинских наук, профессор член-корреспондент АМН РФ Галенко-Ярошевский Павел Александрович

- доктор медицинских наук, профессор Мирзоян Рубен Симонович

Ведущая организация - Московский медико-стоматологический

университет

Защита диссертации состоится «__»_2004 г. в 10.30 на заседании диссертационного совета Д 217.004.01. во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ по адресу: 142450, Московская область, п. Старая Купавна, ул. Кирова, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ВНЦБАВ.

Автореферат разослан «__»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Корольченко Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Анализ клинического применения противоарит-мических средств (ПАС) свидетельствует о том,* что большинство ПАС (блока-торы натриевых каналов, ß-блокаторы с адреномиметической активностью, d-соталол, блокаторы медленных кальциевых каналов) ухудшают прогноз постинфарктных больных, особенно при наличии систолической дисфункции левого желудочка. Относительную безопасность продемонстрировали .ß-блокаторы без адреномиметической активности и препараты III класса (амиодарон, сота-лол-рацемат) (CAST I-II 1989-1992; CASCADE 1993; CASH 1993; SWORD 1994; ESVEM 1997; CAMIAT 1997; EMIAT 1997 и др.). Только ПАС III класса, сочетают приемлемую эффективность и безопасность, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или после инфаркта, миокарда (Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2002; Голицын А.П., 2002; O'Callaghan P.A.,CammAJ., 1999).

Результатом многочисленных исследований, клинического применения ПАС стало формирование направления поиска «идеального» антиаритмика среди блокаторов калиевых каналов. Но это направление не может быть единственным, так как усиление блокады ионных каналов сопровождается увеличением не только основных, но и побочных, в том числе, аритмогенных эффектов.

Поиск соединений с противоаритмической активностью ведется по нескольким направлениям: 1) выявление соединений, удлиняющих потенциал, действия; 2) структурная модификация молекул традиционных ПАС; 3) изучение антиаритмической, активности, препаратов, устраняющих или уменьшающих структурные и метаболические нарушения в кардиомиоцитах (антиокси-данты, антигипоксанты, аминокислоты, антиацидотические и энергообеспечи-вающие препараты, ноотропы, фосфолипиды и др.).

Последнее направление является весьма популярным в практической ме-

протекторными» механизмами действия (предупреждение или коррекция энергодефицита, устранение ацидоза, борьба с окислительным стрессом). Главным недостатком применяемых цитопротекторов является отсутствие убедительных клинических данных, доказывающих их способность улучшать прогноз пациентов с заболеваниями сердца (Арутюнов Г.П., 2002). Вместе с тем, и безопасность препаратов с цитопротекторной активностью не подвергается на данный момент сомнению.

В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что ци-топротекторы разных групп обладают антиаритмической активностью и могут усиливать действие противоаритмических средств (Сернов Л.Н., 1991; Балашов В.П., 1994; Артюков О.П., 1997; Балыкова Л.А., 1993, 1999; Rosenschtrauch L.V. et al, 1985; Ruda M.Ya. et al,. 1987; Corraggio F. Et al, 1989). Опыт применения ПАС показывает, что главной проблемой антиаритмической терапии, особенно у пациентов с органическим поражением сердца, является недостаточная безопасность. Поэтому назрела необходимость изучить и сравнить влияние цито-протекторов разных групп на выраженность кардиальных побочных эффектов антиаритмиков.

Применение цитопротекторов для профилактики кардиальных побочных эффектов антиаритмиков кажется вполне обоснованным из-за их ожидаемой мембранопротекторной активности.

Работа выполнялась в рамках программы «Фармакология сердца и сосудов» (10.02.) в соответствии с научной тематикой кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номер государственной регистрации 01860049307).

Цель. Изучить возможности профилактики развития кардиальных побочных эффектов антиаритмических препаратов при помощи фармакологической коррекции основных этапов альтерации клетки (энергодефицит, ацидоз и окислительный, стресс). Сравнить влияние структурной модификации молекул про-

тивоаритмических средств и комбинирования антиаритмиков с цитопротекто-рами на безопасность и эффективность противоаритмической терапии.

Задачи. В соответствии с поставленной целью при выполнении работы решались следующие задачи:

1) изучить влияние энергообеспечивающих (сукцинат), антиацидотиче-ских (димефосфон) и антиоксидантных (эмоксипин, мексидол, мексикор) препаратов на показатели острой токсичности антиаритмических препаратов (ни-бентана, пропранолола, верапамила) при введении интактным животным и животным с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда;

2) исследовать влияние наиболее эффективных цитопротекторов на электрофизиологические параметры сердца и гемодинамические показатели животных при операции на открытом сердце;

3) изучить влияние профилактического введения цитопротекторов на электрофизиологические эффекты антиаритмиков (нибентана, пропранолола, верапамила) во время операции на открытом сердце в эксперименте;

4) исследовать влияние профилактического введения цитопротекторов на изменение электрофизиологических и гемодинамических показателей сердца животных при острой окклюзии коронарной артерии; сопоставить полученные результаты с противоаритмическои активностью последних при окклюзионных аритмиях;

5) изучить влияние профилактического введения наиболее эффективных цитопротекторов на электрофизиологические, гемодинамические эффекты и противоаритмическую активность нибентана, пропранолола, верапамила при острой окклюзией коронарной артерии в эксперименте;

6) провести сравнительное изучение противоаритмической активности и безопасности (по результатам изучения электрофизиологических эффектов) аймалина, нибентана, тримскаина, пропранолола и их четвертичных производных в эксперименте.

Научная новизна. В работе впервые проведено комплексное экспериментальное исследование влияния цитопротекторных (энергообеспечивающих, ан-тиацидотических и антиоксидантных) соединений на токсичность, основные и побочные кардиальные эффекты антиаритмических препаратов. Установлено, что антиоксидант - эмоксипин и соединения, сочетающие антиоксидантные и энергообеспечивающие свойства (мексидол, мексикор), снижают экспериментальную смертность после введения токсических доз нибентана, пропранолола, верапамила как у интактных животных, так и у животных с фармакологически индуцированным инфарктом миокарда.

Впервые установлено, что при профилактическом введении цитопротек-торов (димефосфона, эмоксипина, мексидола) уменьшается риск развития кар-диальных побочных эффектов нибентана, пропранолола, верапамила, обусловленных угнетением проводимости, возбудимости и удлинением эффективного рефрактерного периода. Снижение токсичности антиаритмиков при применении их с цитопротекторами сопровождается оптимизацией спектра электрофизиологических эффектов антиаритмиков, тогда как при кватернизации атома азота в молекуле противоаритмических средств токсичность соединений увеличивается.

Впервые установлено, что комбинации антиоксидантов с энергообеспе-чивающими препаратами (мексидол, мексикор), оказывают выраженное карди-опротекторное действие при оперативном вмешательстве, сопровождающемся искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), торако-, перикардиотомией и ишемией миокарда, выражающееся в нормализации электрофизиологических параметров сердца, предупреждении кардиодепрессивного влияния острой ишемии и снижении риска возникновения желудочковых нарушений ритма.

Впервые показано, что профилактическое введение мексидола и мексико-ра оптимизирует влияние изученных антиаритмиков на электрофизиологические параметры сердца животных с острой ишемией миокарда, что приводит к усилению их активности.

Впервые установлено, что препараты, сочетающие антиоксидантное и энергообеспечивающее действие (мексидол и мексикор), нивелируют депрессивное влияние нибентана, пропранолола и верапамила на систолическую функцию левого желудочка и уровень системного артериального давления (АД) при острой окклюзии коронарной артерии в эксперименте на кошках.

Научно-практическая значимость работы. Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о том, что использование таких методов фармакологической цитопротекции как уменьшение окислительного стресса и энергодефицита способствует снижению выраженности кардиальных побочных эффектов антиаритмических средств.

В экспериментах на животных с моделированием острой ишемии миокарда установлена целесообразность применения средств сочетающих антиок-сидантное и энергообеспечивающее действие (мексидол и мексикор) для профилактики таких осложнений острой ишемии, как аритмии, угнетение систолической функции миокарда и артериальной гипотензии.

В работе установлено, что мексидол и мексикор уменьшают кардиоде-прессивное и гипотензивное действие антиаритмиков при острой ишемии миокарда, а, кроме того, могут потенцировать активность противоаритмических препаратов. Поэтому применение цитопротекторов в комбинации с антиаритмическими средствами существенно расширяет возможности для разработки эффективных и безопасных методов профилактики и лечения аритмий.

Положения, выносимые на защиту:

1. Препараты с антиоксидантным действием эмоксипин, мексидол и мек-сикор уменьшают летальность как при введении токсических доз антиаритми-ков животным с интактным миокардом, так и при фармакологически индуцированном инфаркте. Энергообеспечивающее средство сукцинат и антиацидоти-ческое димефосфон могут усиливать токсичность антиаритмиков.

2. Применение цитопротекторов с антиоксидантной активностью (эмоксипин, мексидол, мексикор) при оперативном вмешательстве, сопровождаю-

щемся искусственной вентиляцией легких, торако- и перикардиотомией, а также при сочетании операции и острой ишемии миокарда, приводит к нормализации электрофизиологических параметров сердца. Профилактическое введение антиоксидантов снижает риск возникновения желудочковых нарушений ритма у животных после острой окклюзии коронарной артерии.

3. Профилактическое введение антиоксидантов эмоксипина и мексидола позволяет уменьшить аритмогенные изменения электрофизиологических параметров, вызываемые антиаритмиками при операции на открытом сердце. В частности, уменьшается отрицательное дромо- и батмотропное действие нибен-тана, уменьшается удлинение рефрактерных периодов предсердий и желудочков, развивающееся после введения нибентана, пропранолола, верапамила.

4. Мексидол и мексикор не ослабляют мембраностабилизирующие эффекты нибентана и пропранолола при острой окклюзии коронарной артерии и усиливают мембраностабилизирующие свойства верапамила.

5. Антиоксиданты мексидол и мексикор предупреждают кардиодепрес-сивное и гипотензивное действие антиаритмиков при острой окклюзии коронарной артерии.

6. Использование антиаритмических препаратов разных классов в комбинации с цитопротекторами является перспективным методом повышения безопасности и эффективности лечения нарушений ритма сердца.

7. Кватернизация атома азота в молекуле аймалина, нибентана, тримекаи-на, пропранолола не сопровождается изменением спектра противоаритмиче-ской активности и не приводит к увеличению безопасности препаратов этой группы.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации докладывались и обсуждались на ежегодных Огаревских чтениях Мордовского госуниверситета (1990-2001), Всесоюзном симпозиуме "Коррекция сердечнососудистых нарушений в клинике и эксперименте" (Винница, 1991), Российской научной конференции "Создание лекарственных средств" (Москва, 1992),

1 съезде Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств» (Волгоград, 1995), 1-ой Всероссийской национальной ассамблее кардиологов (Саратов, 1998), Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Санкт-Петербург, 1999), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2000), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология основанная на доказательствах» (Москва, 2000), II Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1996,2001,2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 работ, из них 7 - в центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, семи глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и списка цитированной литературы. Работа содержит 252 страниц машинописного текста, 58 таблиц и 9 рисунков. Список литературы представлен 403 источниками, из них 253 отечественных и 150 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Объектами исследования явились: Сукцинат - синтезированный в лаборатории химии и технологии лекарственных средств ВНЦ БАВ п. Ст. Купавна. Эмоксипин - 1% раствор в ампулах по 1 мл производства АО «Комби». Диме-фосфон - 10% раствор в ампулах по 1 мл производства АО «Татхимфармпрепа-раты». Мексидол - 5% раствор в ампулах по 2 мл производства ООО «Фарма-софт». Мексикор - 5% раствор в ампулах по 2 мл производства ООО «ЭкоФарм-Инвест». Верапамил - 0,25% раствор в ампулах по 2 мл производства АО «Ай

Си Эн ОКТЯБРЬ». Аймалин и его производные N-ПАБ, Л-1, полученные в Ленинградском химико-фармацевтическом институте. Нибентан и его производные ЛХТ 53-91, ЛХТ 21-92, синтезированные в лаборатории химии и технологии лекарственных средств ВНЦ БАВ п. Ст. Купавна. Тримекаин - 5% раствор в ампулах по 2 мл производства АО «Здоровье». Кватернидин - 0,5% раствор в ампулах по 5 мл производства ООО «Фармсинтез»» Пропранолол в виде лекарственной формы под названием «Обзидан» 0,1% раствор в ампулах по 5 мл (ISIS PHARMA). Четвертичные производные пропранолола: пранолиум и S-63, синтезированные в Каунасской медицинской академии.

Эксперименты проведены на 378 кошках массой 2,0-3,6 кг, 30 собаках массой 6,7-10 кг, 620 крысах массой 180-240 г и 2130 мышах массой 18-20 г.

Все манипуляции, причиняющие животным боль, кроме опытов по изучению токсичности, осуществлялись под общим наркозом с использованием этаминала натрия в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и внутривенно.

Опыты по изучению острой токсичности проводили на мышах. В первой серии экспериментов определили LD50 исследуемых цитопротекторов (сукцината, димефосфона, эмоксипина, мексидола, мексикора) и антиаритми-ков (нибентана, пропранолола, верапамила) на интактных животных. LD50 рассчитывали графически по методу Миллера и Тейтнера (Беленький М.Л., 1963; Сернов Л.Н., Гацура В.В., 2000; Фисенко В.П., 2000). Во второй серии экспериментов использованы животные с фармакологическим (адреналин-окситациновым) повреждением миокарда. Оценивалась летальность животных с фармакологически индуцированным инфарктом после инъекции антиаритми-ков в дозе LD50 (установленной на интактных мышах) и изменение летальности при профилактическом введении цитопротекторов в дозе 10% от LD50 (интакт-ных мышей) за 10 минут до противоаритмического препарата.

Все соединения вводили внутрибрюшинно в объеме 0,1-0,2 мл. В первой серии экспериментов группы животных составляли по 10 мышей, во второй серии по 30. Результаты оценивали в течение 14 дней после инъекции препаратов.

Сведения об острой токсичности четвертичных производных аймалина, нибента-на, тримекаина, пропранолола позаимствованы из исследований проведенных сотрудниками кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета.

Измерение электрофизиологических параметров. В экспериментах на кошках оценивали ЧСС (по длительности интервала РР на электрокардиограмме) и время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ) (автоматизм синусового узла); длительность интервалов Р, PQ и QRS по чреспищеводной электрограмме (проводимость); продолжительность эффективных рефрактерных периодов предсердия (ЭРПП), атриовентрикулярного узла (ЭРПАВУ) и желудочка (ЭРПЖ) (рефрактерность); величину порогов возбуждения предсердия (ПП) и желудочка (ГОК) (возбудимость) (Фисенко В.П., 2000).

Измерение гемодинамических параметров проводили на кошках. Подопытным животным осуществляли катетеризацию полости левого желудочка через верхушку сердца и катетеризацию бедренной артерии. Уровень внутри-желудочкового и артериального давления определяли при помощи датчиков давления «Бентли» на самописце фирмы «Уго Базиль». При помощи дифференцирующего устройства регистрировали скорость сокращения (dp/dt max) левого желудочка (Сернов Л.Н., Гацура В.В., 2000; Фисенко В.П., 2000).

Изменения электрофизиологических и гемодинамических параметров оценены в процентах по отношению к исходному уровню.

Противоаритмическая активность при острых окклюзионных аритмиях у кошек. Учитывали количество животных в серии с одиночными, парными, полиморфными желудочковыми экстрасистолами, спонтанной и индуцированной при электрофизиологическом исследовании (ЭФИ) желудочковой тахикардией/фибрилляцией желудочков (ЖТ/ФЖ). Наблюдение осуществляли в течение 50 минут после пережатия нисходящей ветви левой коронарной артерии (Каверина Н.В., Сеннова З.П.,1981; Фисенко В.П., 2000).

Противоаритмическая активность четвертичных производных анти-аритмиков изучена при экспериментальных аритмиях различного генеза (ако-

Закаэ № 422

11

нитиновой, хлоридкальциевой, строфантиновой, адреналиновой, ранней окк-люзионной и реперфузионной, поздней окклюзионной) (Каверина Н.В., Сенно-ва З.П.,1981; Сернов Л.Н., Гацура В.В., 2000; Фисенко В.П., 2000).

Обработку полученных результатов проводили с использованием методов вариационной статистики по критерию ^Стьюдента и х2 на персональном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние цитопротекторов на параметры острой токсичности антиаритмических препаратов. Согласно результатам, полученным на интактных животных эмоксипин, мексидол и мексикор достоверно увеличивают LD50 про-пранолола на 22, 32 и 30% соответственно, сукцинат и димефосфон увеличивают LD50 препарата недостоверно. Все изученные цитопротекторы, кроме сук-цината, увеличивают LD50 нибентана и верапамила, приблизительно в 1,5-2 раза (р<0,05).

Таким образом, препараты с антиоксидантной активностью повышают толерантность лабораторных животных к токсическому действию всех использованных в исследовании антиаритмиков. Препарат с антиацидотическим действием - димефосфон увеличивает LD50 нибентана и верапамила, энергообеспе-чивающее средство - сукцинат не изменяет острую токсичность антиаритмиков в опытах на интактных мышах.

В опытах на мышах с фармакологическим повреждением миокарда установлено, что профилактическое введение эмоксипина, мексидола и мексикора перед инъекцией нибентана, пропранолола и верапамила в дозах соответствующих LD50 уменьшает летальность животных. Димефосфон увеличивает смертность мышей, а профилактическое введение сукцината не изменяет летальность животных при введении им исследуемых антиаритмиков в токсических (LD50) дозах (табл. 1).

Таблица 1

Влияние цитопротекторов на летальность животных с фармакологическим по-

вреждением миокарда при введении токсических доз антиаритмиков

№ Препараты Нибентан 25 мг/кг Пропранолол 46 мг/кг Верапамил 12,5 мг/кг

1 Контроль 55% (п=20) 57% (п=30) 45% (п=20)

2 Сукцинат (125 мг/кг) 50% (п=20) 45% (п=20) 40% (п=20)

3 Димефосфон (300 мг/кг) 60% (п=20) 80%* (п=20) 55% (п=20)

4 Эмоксипин (4 мг/кг) 30%* (п=20) 35%* (п=20) 15%* (п=20)

5 Мексидол (7 мг/кг) 20%* (п=20) 20%* (п=20) 20%* (п=20)

6 Мексикор (7 мг/кг) 21%* (п=25) 18%* (п=25) 21%* (п=25)

Примечание: * - отличие от контроля достоверно при р<0,05

Таким образом, антиоксиданты (эмоксипин, мексидол, мексикор) уменьшают токсичность антиаритмиков как при введении интактным животным, так и при введении мышам с фармакологическим повреждением миокарда. Энерго-обеспечивающее средство - сукцинат достоверно не влияет на токсические эффекты антиаритмиков в обеих сериях экспериментов. Антиацидотический препарат — димефосфон достоверно уменьшает острую токсичность нибентана и верапамила при введении интактным животным; у животных с предшествующим повреждением миокарда токсичность недостоверно увеличивается. Диме-фосфон достоверно увеличивает токсичность пропранолола при введении мышам с фармакологическим повреждением миокарда.

Поэтому антиоксиданты изучались нами во всех последующих сериях экспериментов, димефосфон в сериях на животных без окклюзии коронарной артерии, сукцинат в сериях с моделированием острой ишемии миокарда.

Электрофизиологические эффекты цитопротекторов. По результатам наших исследований, эмоксипин и мексидол не влияют на автоматизм синусового узла, т.е. продолжительность интервала РР и величины ВВФСУ не отличались от аналогичных показателей в контрольной серии опытов. Тогда как после введения димефосфона произошло увеличение интервала РР и ВВФСУ по сравнению с контрольными значениями (табл.2).

Мексидол в исследуемой дозе не вызывает достоверных изменений длительности зубца Р, интервала PQ и комплекса QRS. Димефосфон и эмоксипин также не влияют на длительность зубца Р и интервала QRS, но увеличивают продолжительность интервала PQ (табл. 2).

Таблица 2.

Сравнительная характеристика влияния мексидола, эмоксипина и димефосфо-

Препарат Автоматизм Проводимость Рефрактерность Возбуди-

СУ по: мость

РР ВВФСУ П АВУ Ж П АВУ ж П ж

Контроль* 1 1 0 0 0 т т 0 0 0

Димефосфон** 1 0 0 0 0 1 0 0

Эмоксипин ** 0 0 0 \ 0 1 1 0 0 0

Мексидол ** 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0

Примечание: «!»- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05); ** - изменения по сравнению с контролем (р<0,05); П -предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Эмоксипин и мексидол препятствуют увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков, вызванному условиями операции. После введения димефосфона продолжительность рефрактерных периодов также достоверно не изменяется по сравнению с исходными значениями, и лишь продолжительность эффективного рефрактерного периода желудочков превышает показатели в контрольной серии опытов. Димефосфон, эмоксипин и мексидол достоверно не изменяют величины порогов возбуждения предсердий и желудочков (табл. 2).

Учитывая полученные данные можно говорить о том, что эмоксипин и мексидол оказывают кардиопротекторное действие, предотвращая изменения электрофизиологических параметров сердца при оперативном вмешательстве, сопровождающемся ИВЛ, торако- и перикардиотомией. Димефосфон угнетает автоматизм синусового узла, замедляет проведение по атриовентрикулярному

узлу, увеличивает эффективный рефрактерный период желудочков, то есть препарат обладает собственными мембраностабилизирующими свойствами.

Влияние цитопротекторов на электрофизиологические эффекты антиаритмических препаратов. В предыдущих исследованиях было показано, что профилактическое использование цитопротекторов (ЦП) уменьшает смертность животных после введения им токсических доз антиаритмиков. Кроме того, сделан вывод о способности изученных цитопротекторов оказывать кардио-протекторное действие при торако - и перикардиотомии. Поэтому представляло интерес изучить влияние ЦП на электрофизиологические эффекты противо-аритмических средств.

Нами было выбрано по одному представителю из II, III и IV классов антиаритмиков, соответственно: пропранолол, нибентан, верапамил. Все препараты исследовались в дозе составляющей 2% от LD50. Димефосфон, эмоксипин и мексидол вводили за 10 минут до введения антиаритмиков.

Нибентан в дозе 1 мг/кг угнетает автоматизм синусового узла; замедляет проведение волны возбуждения по всем отделам сердца, причем в большей степени по предсердиям и желудочкам; увеличивает продолжительность эффективного рефрактерного периода всех отделов сердца, и уменьшает возбудимость желудочков. Все изменения электрофизиологических параметров (ЭФП) более чем на 30% превышают исходные значения (табл. 3). Такое увеличение следует рассматривать как побочное действие препарата, способное осложнится нарушением ритма и проводимости сердца.

Профилактическое введение димефосфона, эмоксипина и мексидола за 10 мин до нибентана не влияет на выраженность отрицательного хронотропного действия антиаритмика, но ослабляет его отрицательное дромотропное действие. Мексидол уменьшает способность нибентана удлинять ЭРП предсердия, АВУ и желудочка; эмоксипин - ЭРПАВУ и желудочка; димефосфон — только желудочка. Эмоксипин и димефосфон потенцируют способность нибентана удлинять ЭРП предсердия (табл. 3). Таким образом, цитопротекторы ослабляя не-

которые электрофизиологические сдвига, вызываемые нибентаном, уменьшают вероятность его аритмогенного действия. Прежде всего, уменьшается риск возникновения блокад проведения на различных уровнях проводящей системы сердца и, возможно, будет снижаться вероятность появления аритмий, обуслов-ленн ых ранними постдеполяризациями.

Таблица3.

Сравнительная характеристика влияния димефосфона, эмоксишша и мексидо-

Препарат Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФСУ П АВУ | Ж П | АВУ| Ж П. Ж

Контроль* Нибентан** Нибентан + ди-мефосфон*** Нибентан + эмоксипин *** Нибентан + мексидол ***

I

и

о о

О

I

и

о о о

0 0 0 т Т 0 0 0

а; и и 0 тт тт 0 и

т 1 Т "Г 0 0 0 Т

0 Т Т т 1 0 Т

Т 0 0 4 1 4 0 Т

Примечание: <ф>- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; «!"[■ и Л» - двойными стрелками показано воздействие более чем на 30% превышающее исходное; * - изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05); ** - изменения по сравнению с контролем (р<0,05); *** - изменения по сравнению с нибентаном (р<0,05); П -предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Пропранолол в дозе 1,4 мг/кг угнетает автоматизм синусового узла; замедляет проведение волны возбуждения по всем отделам сердца, причем в большей степени по АВУ; увеличивает продолжительность эффективного рефрактерного периода всех отделов сердца, больше желудочков, и не влияет на возбудимость предсердий и желудочков. Угнетение автоматизма синусового узла, замедление проведения по АВУ, удлинение рефрактерности АВУ и желудочков следует рассматривать как чрезмерные, негативные, так как изменения этих параметров более чем на 30% превышают исходные значения (табл. 4).

Таблица 4,

Сравнительная характеристика влияния димефосфона, эмоксипина и мексидо-

ла в комбинации с пропранололом на электрофизиологические параметры __ сердца. __

Препарат Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФСУ П АВУ ж П | АВУ| ж П. | Ж

Контроль* А 0 0 0 Т Т 0 0 0

Пропранолол** и и 0 и 0 т тт ТТ 0 0

Пропранолол + димефосфон* * * 1 и 0 0 0 4 4 0 0

Пропранолол + эмоксипин *** ц 0 0 0 4 ' 4 ; 0 0

Пропранолол + мексидол *** и 1 0 0 0 4 4 1 0 0

Примечание: <ф>- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; «Ц и Д» - двойными стрелками показано воздействие более чем на 30% превышающее исходное; * - изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05); ** - изменения по сравнению с контролем (р<0,05); *** - изменения по сравнению с пропранололом (р<0,05); П -предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Профилактическое введение димефосфона, эмоксипина и мексидола за 10 минут до введения пропранолола приводит к потенцированию отрицательного хронотропного действия антиаритмика. Эмоксипин и мексидол уменьшают отрицательное дромотропное действие пропранолола в АВУ, при профилактическом введении антиоксидантов увеличение PQ не превышает 30%. Димефос-фон, эмоксипин и мексидол ослабляют способность антиаритмика удлинять ЭРП предсердия, АВУ и желудочка (табл. 4). Таким образом, мексидол и эмок-сипин снижают риск развития атриовентрикулярных блокад и вероятность появления аритмий, обусловленных ранними постдеполяризациями, при применении пропранолола.

Влияние верапамила и его комбинаций с цитопротекторами на электрофизиологические параметры сердца суммированы в таблице 5. Согласно полученным результатам верапамил оказывает отрицательное хронотропное действие, увеличивает продолжительность ЭРП предсердий и желудочков, уменьша-

ет рефрактерность АВУ. Все перечисленные изменения превышают 30% уровень безопасности (Кукес В.Г., 1999). Несколько неожиданной оказалась способность препарата укорачивать ЭРПАВУ (возможно за счет рефлекторных симпатических влияний).

Таблица 5.

Сравнительная характеристика влияния мексидола, эмоксипина и димефосфо-

Препарат Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФСУ П | АВУ| Ж П АВУ Ж П. | Ж

Контроль*

Верапамил** Верапамил + димефосфон*** Верапамил + эмоксипин*** Верапамил + мексидол***

1

и

О

0 0 0 1

0 0 0 тт

0 т 0 1

0 0 0 1

0 0 ; 1

т

I

т т т

0 0 0

п 0 0

1 0 0

1 0 0

1 0 0

Примечание: «1»- уменьшающее воздействие; «|» - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; «Ц и Д» - двойными стрелками показано воздействие более чем на 30% превышающее исходное; * - изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05); ** - изменения по сравнению с контролем (р<0,05); *** - изменения по сравнению с верапамилом (р<0,05); П -предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Димефосфон, эмоксипин и мексидол потенцируют способность верапа-мила угнетать автоматизм синусового узла. При комбинированном введении мексидола и верапамила отмечается достоверное замедление проведения по АВУ и желудочкам, но в безопасных пределах (менее 30%). Димефосфон, эмоксипин и мексидол препятствуют чрезмерному увеличению ЭРП предсердий и желудочков после введения верапамила, но в то же время препятствуют снижению рефрактерности атриовентрикулярного узла (табл. 5).

Таким образом, цитопротекторы потенцируют отрицательное хронотроп-ное действие антиаритмика и ослабляют его способность к увеличению рефрак-терности миокарда. При комбинировании с верапамилом димефосфон, эмокси-

пин и мексидол продемонстрировали другую сторону влияния на электрофизиологические эффекты ПАС. Верапамил, в эксперименте, укорачивает ЭРПАВУ по сравнению с исходным уровнем, а антиоксиданты препятствуют этим изменениям.

Основной эффект противоаритмических препаратов определяется мем-браностабилизирующим действием, то есть способностью блокировать ионные каналы. Однако, чрезмерное угнетение электрофизиологических параметров является причиной аритмогенного действия антиаритмиков.

Профилактическое введение димефосфона, эмоксипина, мексидола, несмотря на некоторые различия, в целом, оказывает сходное влияние на электрофизиологические эффекты нибентана, пропранолола и верапамила. Препараты уменьшают отрицательное дромотропное действие антиаритмиков, ослабляют их способность удлинять продолжительность рефрактерных периодов сердца и препятствуют снижению возбудимости миокарда желудочков после введения нибентана. Таким образом, димефосфон, эмоксипин и мексидол уменьшают риск развития аритмогенного действия при применении нибентана, пропранолола и верапамила у животных без острой ишемии миокарда.

Вместе с тем, следует отметить, что димефосфон, эмоксипин и мексидол потенцируют способность антиаритмических препаратов угнетать автоматизм синусового узла.

Суммируя электрофизиологические эффекты димефосфона, эмоксипина и мексидола можно предполагать, что эти препараты угнетают медленный кальциевый ток в пейсмекерных клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов. Возможно, что изученные цитопротекторы ослабляют блокаду натриевых каналов нибентаном.

Димефосфон, эмоксипин и мексидол препятствуют чрезмерному увеличению нибентаном, пропранололом и верапамилом рефрактерности сердечной мышцы на фоне снижения частоты сердечных сокращений, то есть можно предположить, что цитопротекторы препятствуют блокаде быстро активируе-

Заказ № 422

19

мой компоненты калиевого тока задержанного выпрямления (JKR). И за счет этого могут уменьшить риск возникновения желудочковых тахикардии типа torsade de pointes при применении антиаритмиков, удлиняющих потенциал действия.

Электрофизиологические эффекты: цитопротекторов при острой окклюзии коронарной артерии у кошек. Действие димефосфона, эмоксипина и мексидола при операции на открытом сердце обусловлены, вероятно, их мем-бранопротекторным действием. Но кардиопротекторное действие, особенно при острой ишемии миокарда, свойственно и энергообеспечивающим средствам (Сернов Л.Н., 1991; Балашов В.П., 1993).

Поэтому на следующем этапе работы мы изучили влияние применяемых в клинике препаратов с антиоксидантными и энергообеспечивающими свойствами: сукцината, эмоксипина, мексидола, а также комбинированного препарата, содержащего мексидол и янтарную кислоту - мексикора на электрофизиологические и гемодинамические параметры сердца, а также оценили их противо-аритмическую активность при острой ишемии миокарда. Димефосфон из дальнейшего исследования был исключен, так как продемонстрировал способность увеличивать токсичность антиаритмиков при введении животным с повреждением миокарда.

Эмоксипин (n=6) в дозе 4 мг/кг (2% от LD50), мексидол (n=6) и мексикор (n=6) в дозе 7 мг/кг (2% от LD50), вводили однократно за 10 минут до пережатия коронарной артерии. Сукцинат (n=7), в общей дозе 100 мг/кг, вводили дробно по 25 мг/кг (2% от LD50) 4 раза в течение эксперимента для поддержания терапевтической дозы (Сернов Л.Н., 1991). Первую дозу вводили за 10 минут до окклюзии коронарной артерии, затем каждые 15 минут по 25 мг/кг.

Предварительно нами было изучено изменение электрофизиологических и гемодинамических параметров сердечно-сосудистой системы после острой окклюзии коронарной артерии, а также оценена частота и вид ишемических желудочковых аритмий.

Острая окклюзия коронарной артерии (ОКА) сопровождается повышением автоматизма синусового узла, увеличением скорости проведения по желудочкам, уменьшением рефрактерности сердца и повышением возбудимости миокарда желудочков (табл. 6).

Таблица 6.

Сравнительная характеристика влияния препаратов на электрофизиологиче-

ские параметры сердца при острой окклюзии коронарной артерии (ОКА).

Препарат Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФСУ П АВУ ж П АВУ ж П ж

Контроль ОКА* т Т 0 0 Т 4 4 4 0 Т

Сукцинат** 0 4 0 4 т 0 0 4 4

Эмоксипин** т 0 0 4 1 0 0 0 0

Мексидол** т т 0 4 Т Т Т 0 4

Мексикор** т г 0 4 4 т 0 т 4 4

Примечание: <ф>- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменения по сравнению с интактным контролем (р<0,05); ** - изменения по сравнению с контролем ОКА (р<0,05); П - предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Эмоксипин, мексидол не предотвращают повышения автоматизма синусового узла, вызываемого ОКА. Антиоксиданты нивелируют положительный дромотропный эффект ОКА на желудочки, а мексидол, кроме того замедляет проведение по АВУ. Мексидол, в отличие от эмоксипина, практически полностью устраняет уменьшение рефрактерности предсердий, АВУ, желудочков и увеличение возбудимости миокарда желудочков при ишемии (табл. 6).

Влияние сукцината на электрофизиологические параметры на фоне острой окклюзии коронарной артерии отличается от эффектов антиоксидантов. Янтарная кислота вызывает различную динамику электрофизиологических параметров в относительно интактном и ишемизированном участках миокарда. Если продолжительность ЭРП предсердия и АВУ увеличивается по сравнению с исходным уровнем, то ЭРП желудочка, наоборот, уменьшается по сравнению с исходным уровнем и не отличается от контрольной серии опытов с ОКА

(табл. 6). Также изменяется возбудимость миокарда предсердий и желудочков. Порог возбуждения предсердия повышается при введении сукцината по сравнению с исходным уровнем, а порог возбуждения желудочка достоверно не изменяется. Дисбаланс в динамике ЭФП между ишемизированными и «относительно интактными» участками миокарда может способствовать активизации аритмогенных механизмов по типу re-entry.

Комбинированный препарат мексикор, содержащий сукцинат и мексидол, по электрофизиологическим эффектам более сходен с мексидолом, чем с эмок-сипином и янтарной кислотой (табл. 6).

Различия в электрофизиологических эффектах мексидола, эмоксипина, сукцината и мексикора проявились в различном влиянии препаратов на течение острых окклюзионных аритмий.

Наибольшей противоаритмической активностью обладают мексидол и мексикор. Оба препарата достоверно снижают риск возникновения желудочковых экстрасистол различных градаций и риск провоцирования желудочковой тахикардии при электрофизиологическом исследовании (ЭФИ) (рис. 1). Их преимущество, вероятно, объясняется тем, что препараты уменьшают практически все изменения электрофизиологических параметров (ЭФП), вызываемые окклюзией коронарной артерии.

Противоаритмическая активность эмоксипина и сукцината выражается лишь в уменьшении риска индуцирования пароксизмов ЖТ/ФЖ при электрофизиологическом исследовании. Препараты не изменяют вероятность воспроизведения желудочковых экстрасистол всех градаций и частоту появления спонтанных пароксизмов ЖТ/ФЖ, после окклюзии коронарной артерии, по сравнению с контрольной серией опытов (рис. 1).

Мексидол, мексикор и эмоксипин, в отличие от сукцината, достоверно уменьшают экспериментальную летальность животных после ОКА (рис. 1).

1 • • .1—111111. I I I

Одиноч. ЖЭС Пар. игр.ЖЭС Политоп. ЖЭС Спонтан. Индуцир. Погибших жив-х

ЖТУФЖ ЖТ/ФЖ

И Контроль ОКА РЭмоксипин □ Сукцинат П Мексидол О Мексикор

Рисунок 1. Влияние исследуемых препаратов на течение ранних окклюзионных аритмий. Примечание: * - отличие от контрольной серии достоверно при р<0,05.

Эмоксипин (4 мг/кг) (п=6), мексидол (7 мг/кг) (n=6) и мексикор (7 мг/кг) (n=6) уменьшают кардиодепрессивное и гипотензивное действие ишемии (рис. 2,3).

Исход 5 мин 10 мин 20 мин 25 мин 30 мин 40 мин 45 мин 50 мин

Контроль ОКА 43- Мексидол -Д- Эмоксипин -Х- Сукцинат -Ж- Мексикор

Рисунок 2. Изменение dp/dt при ОКА на фоне профилактического применения цитопротекторов. Обозначения: * - изменения достоверны по сравнению с исходными значениями; ** - изменения достоверны по сравнению с контролем. По оси абсцисс - время эксперимента; по оси ординат - значения регистрируемых параметров в процентах к исходным значениям.

Рисунок 3. Изменение АД при ОКА на фоне профилактического применения цитопротекторов. Обозначения: * - изменения достоверны по сравнению с исходными значениями. По оси абсцисс - время эксперимента; по оси ординат - значения регистрируемых параметров в процентах к исходным значениям.

Значения dp/dt и АД, при профилактическом введении антиоксидантов, достоверно превышают аналогичные показатели в контрольной серии. Сукци-нат (25 мг/кг) до 30 минуты также препятствует снижению dp/dt и уровня АД, по сравнению с исходным уровнем (n=7), однако затем 6 животных из 7 гибнут от пароксизмов спонтанной и индуцированной желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ) (рис. 2,3).

Влияние цитопротекторов на электрофизиологические эффекты про-тивоаритмических средств. Далее нами было изучено влияние комбинаций мексидола и мексикора с нибентаном, пропранололом и верапамилом на электрофизиологические параметры сердца при острой окклюзии коронарной артерии. Эти цитопротекторы были выбраны для дальнейшего изучения как проявившие наибольшую эффективность и безопасность в предыдущих экспериментах.

Антиаритмики вводили за 10 минут до ОКА в дозах, составляющих 2 % от LD^o: нибентан - 1 мг/кг (n=6), пропранолол - 1,4 мг/кг (n=6), верапамил -0,4 мг/кг (n=6). Мексидол и мексикор в дозах 7 мг/кг вводили за 10 минут до исследуемых препаратов. Изменения параметров сравнивали с аналогичными значениями в контрольной серии опытов.

При профилактическом введении за 10 минут до ОКА, нибентан в дозе 1 мг/кг и пропранолол в дозе 1,4 мг/кг оказывают отрицательное хроно- и дромо-тропное действие, удлиняют продолжительность эффективного рефрактерного периода предсердий, АВУ и желудочков на фоне окклюзии коронарной артерии. Нибентан, кроме того, почти в два раза увеличивает порог возбуждения желудочков, пропранолол лишь препятствует увеличению возбудимости на фоне ишемии (табл. 7).

Верапамил в дозе 0,4 мг/кг также увеличивает продолжительность интервала РР по сравнению с контролем, но не влияет на ВВФСУ. Препарат замедляет проведение по предсердиям, АВУ и желудочкам. Верапамил увеличивает продолжительность ЭРП предсердия как по сравнению с контролем, так и по

сравнению с исходным значением, не влияет на длительность ЭРП атриовен-трикулярного узла, препарат не препятствует снижению порога возбуждения желудочка после окклюзии коронарной артерии (табл. 7).

Таблица 7.

Влияние нибентана, пропранолола и верапамила на электрофизиологические _параметры сердца при окклюзии коронарной артерии (ОКА)_

Препарат Автоматизм Проводимость Рефрактерность Возбуди-

СУ по: мость

РР ВВФСУ П АВУ ж П АВУ ж П Ж

ОКА* X 0 0 Т 4 4 4 0 Т

Нибентан** 4 X 4 4 4 Т Т Т 0 4

Пропранолол** 4 4 4 4 4 Г т Т 0 4

Верапамил** 4 0 4 4 4 Т 0 0 0 4

Примечание: <ф>- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05); ** - изменения по сравнению с ОКА (р<0,05); П - предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Применение мексидела и мексикора приводит к выравниванию электрофизиологических эффектов нибентана, пропранолола и верапамила на фоне острой окклюзии коронарной артерии. При введении всех исследуемых препаратов с мексидолом и мексикором наблюдается увеличение интервала РР и ВВФСУ, замедляется скорость проведения по предсердиям, атриовентрику-лярному узлу и желудочкам как по сравнению с контрольными, так и с исходными значениями (табл. 8).

Комбинированное использование антиаритмиков с антиоксидантами сопровождается также увеличением продолжительности эффективных рефрактерных периодов предсердий, АВУ и желудочков. Пропранолол и верапамил в сочетании с мексидолом и мексикором препятствуют повышению возбудимости миокарда желудочков на фоне ишемии, а при введении нибентана порог возбуждения желудочков увеличивается в два раза. Различия электрофизиологических эффектов комбинаций антиаритмиков с мексидолом и мексикором за-

ключаются в том, что при комбинировании ПАС с мексикором наблюдается также снижение возбудимости миокарда предсердий (табл. 8).

Таблица 8.

Изменение электрофизиологических параметры сердца после ОКА при профилактическом введении комбинаций мексидола (М-л) и мексикора (М-р) с ни_бентаном (Н), пропранололом (П), верапамилом (В) _

Препарат Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактерность Возбудимость

РР ВВФСУ П. АВУ Ж П АВУ Ж П Ж

ОКА* (п=7) 1 1 0 0 т I 0

М-л+Н** (п=6) 1 1 1 1 1 т т Т 0

М-л+П** (п=6) 1 1 ; т т т 0 1

М-л+В** (п=6) 1 1 1 1 1 т 1 0 ;

М-р+Н** (п=6) 1 1 1 ; т т т 1

М-р+П** (п=6) 1 1 1 т т

М-р+В** (п=6) 1 ; 1 4 4 т 1 4 1 1

Примечание: «I»- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменения по сравнению с исходными значениями (р<0,05); ** - изменения по сравнению с ОКА (р<0,05); П - предсердие; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочек.

Влияние цитопротекторов на активность противоаритмических средств. Нибентан (1 мг/кг) (п=6) препятствует появлению желудочковых нарушений ритма высоких градаций (парных, групповых, полиморфных, желудочковых экстрасистол; пароксизмов спонтанной и индуцированной ЖТ/ФЖ) после ОКА. Профилактическое введение мексидола (7 мг/кг) (п=6) и мексикора (7 мг/кг) (п=6) за 10 минут до нибентана не сопровождается ослаблением про-тивоаритмической активности препарата (рис. 4).

Пропранолол (1,4 мг/кг) (п=6) уменьшает риск возникновения политоп-ных желудочковых экстрасистол (ЖЭС) и пароксизмов индуцированной ЖТ/ФЖ, другие желудочковые нарушения ритма возникают в таком же проценте случаев, что ив контрольной серии опытов (рис. 4).

Одиноч. ЖЭС Пар. и гр. ЖЭС Политоп. ЖЭС Спонтан. ЖТ/ФЖ Индуцир. Ж/ФЖ Погибшие жив-е

И Контроль □Нибентан+Мексидоп ПНибентан+Мексикор □ Пропранолол+Мексидол

□ Пропранолол+Мексикор □ Верапамил+Мексидол □ Верапамил+Мексикор

Рисунок 4. Влияние исследуемых комбинаций на течение ранних окклюзионных аритмий. Примечание: * -отличие от контрольной серии достоверно при р<0,05. По оси ординат - количество животных в процентах от общего числа в серии.

При использовании мексидола (7 мг/кг) (n=6) и мексикора (7 мг/кг) (n=6) в комбинации с пропранололом противоаритмическая активность бетаблокато-ра, оцениваемая по частоте возникновения желудочковых нарушений ритма, не изменяется (рис. 4).

Профилактическое применение верапамила (0, 4 мг/кг) (n=6) при острой окклюзии коронарной артерии уменьшает вероятность возникновения спонтанной ЖТ/ФЖ. На частоту появления желудочковых экстрасистол различных градаций и вероятность индуцирования пароксизма ЖТ/ФЖ верапамил не влияет.

При комбинированном использовании верапамила (0,4 мг/кг) с мексидо-лом (7 мг/кг) (n=6) и мексикором (7 мг/кг) (n=6) противоаритмическая активность препарата значительно увеличивается. Достоверно уменьшается риск развития всех видов ЖЭС и полностью предупреждается вероятность появления спонтанных ЖТ/ФЖ, но во всех опытах удалось спровоцировать ЖТ/ФЖ при проведении ЭФИ (рис. 4).

Влияние цитопротекторов на гемодинамическне эффекты противо-аритмическнх средств. Очень важной характеристикой безопасности анти-аритмиков является их влияние на параметры гемодинамики, так как при назначении пациентам с заболеваниями сердца и систолической дисфункцией левого желудочка большинство ПАС повышают риск внезапной смерти.

После введения нибентана (1 мг/кг), на фоне ОКА наблюдается угнетение систолической функции левого желудочка и снижение системного АД как по сравнению с исходными значениями, так и по сравнению со значениями в контрольной серии опытов. При комбинированном применении нибентана с мексидолом (7 мг/кг) (n=6) и мексикором (7 мг/кг) (n=6) угнетения показателей гемодинамики не наблюдается, значения dp/dt не ниже исходных и достоверно выше аналогичных значений в контрольной серии. Уровень АД на протяжении эксперимента не ниже исходного и превышает аналогичные показатели в контроле и в серии, где животным вводился нибентан (табл. 9,10).

Таблица 9.

Изменение параметров гемодинамики при окклюзии коронарной артерии на фоне профилактического введения ни-

бентана (1 мг/кг), пропранолола (1,4 мг/кг), верапамила (0,4 мг/кг) и их комбинаций с мексидолом в дозе 7 мг/кг ___(М±т, % от исходных значений)._

Препарат Параметры Время после ОКА, мин

5 10 20 25 30 40 45 50

ОКА контроль dp/dt 58±6* 68±3* 63±8* 70±5* 71±4* 72±2* 67±9* 71±8*

АД 87±1* 91±2* 90±1* 87±4* 86±2* 86±3* 86±3* 87±4*

Нибентан dp/dt 53±4* 53±8* 49±8* **52±3* **48±2* **47±1* **46±1* **4б±1*

АД **94±3* 90±2* **86±1* 86±1* 8б±1* 87±1* 87±1* 8б±1*

Нибентан +мексидол dp/dt **10б±5 **107±4 **99±4 **102±5 **104±8 **101±4 **101±6 **101±4

АД **99±1 **98±1* **102±1 **99±1 **99±1 **97±2 **98±2 **97±2

Пропранолол dp/dt 4б±б* 59±10* 49±13* **48±10* **49±9* **47±9* 42±8* **43±6*

АД 80±3* **80±4* **79±2* **77±2* **77±2* 76±5* **7б±3* **77±2*

Пропранолол +мексидол dp/dt **77±3* 74±3* 71±1* 71±2* 71±1* 71±1* 70±1* 70±2*

АД **91±1* 93±1* **99±1 **100±1 **101±1 **100±1 **100±1 **99±1

Верапамил dp/dt 63±7* 57±10* 64±11* 62±10* 59±9* 5б±20* 48±12* 49±20*

АД **90±1* 85±5* 92±3* 94±4* 92±1* 93±4* 90±6* 89±8*

Верапамил +мексидол dp/dt 83±12 **104±3 **99±1 **100±1 **100±1 **100±3 **92±5 **96±2

АД 91±5* 92±2* 89±3* 89±1* 92±1* 88±1* 87±1* 86±2*

Обозначения: * - отличия достоверны от исходных значений при р<0,05; ** - отличия достоверны от контрольных значений при р<0,05; жирным шрифтом выделены значения, превышающие аналогичные в сериях без мексидола. Исходные значения соответствуют 100±0%.

Таблица 10.

Изменение параметров гемодинамики при окклюзии коронарной артерии на фоне профилактического введения ни-

бентана (1 мг/кг), пропранолола (1,4 мг/кг), верапамила (0,4 мг/кг) и их комбинаций с мексикором в дозе 7 мг/кг _(М±т, % от исходных значений)._

Препарат Параметры Время после ОКА, мин

5 10 20 25 30 40 45 50

ОКА контроль dp/dt 58±6* 68±3* 63±8* 70±5* 71±4* 72±2* 67±9* 71±8*

АД 87±1* 91±2* 90±1* 87±4* 86±2* 86±3* 8б±3* 87±4*

Нибентан dp/dt 53±4* 53±8* 49±8* **52±3* **48±2* **47±1* **46±1* **46±1*

АД **94±3* 90±2* **86±1* 86+1* 86±1* 87±1* 87±1* 86±1*

Нибентан +мексикор dp/dt **106±4 **106±3* **104±2 **105±2* **106±4 **106±3 **10б±4 **105±3

АД **101±2 **100±2 **101±1 **100±1 **100±1 **99±1 **99±1 **99±1

Пропранолол dp/dt 4б±6* 59±10* 49±13* **48±10* **49+9* **47+9* 42±8* **43±6*

АД 80±3* **80±4* **79±2* **77±2* **77±2* 76±5* **76±3* **77±2*

Пропранолол +мексикор dp/dt **82±3* **81±3* 80±3* 81±3* 78±2* 78±4* 78±4* 78±4*

АД **92±1* 95±1* **98±1* **99±2 **99±2 **101±1 **100±1 **100±1

Верапамил dp/dt 63±7* 57±10* 64±11* 62±10* 59±9* 56±20* 48±12* 49±20*

АД **90±1* 85+5* 92±3* 94±4* 92±1* 93+4* 90±6* 89±8*

Верапамил +мексикор dp/dt **87±8 **101±3 **101±1 **101±1 **102±2 **101±3 **98±5 **100±3

АД **93+3* 93±2* 91±3* 94±2* **93+2* 92±2* 92±2*

Обозначения: * - отличия достоверны от исходных значений при р<0,05; ** - отличия достоверны от контрольных значений при р<0,05; жирным шрифтом выделены значения, превышающие аналогичные в сериях без мексикора. Исходные значения соответствуют 100±0%.

Пропранолол в дозе 1,4 мг/кг также уменьшает значения dp/dt и системное АД при острой ОКА. При использовании препарата в комбинации с мекси-долом (7 мг/кг) (n=6) и мексикором (7 мг/кг) (n=6) его кардиодепрессивное действие ослабляется, хотя значения dp/dt продолжают оставаться ниже исходных (табл. 9, 10).

Верапамил (0,4 мг/кг) уменьшает скорость сокращения желудочка и снижает уровень АД (n=6). При комбинированном применении верапамила (0,4 мг/кг) с мексидолом в дозе 7 мг/кг (n=6) и мексикором в дозе 7 мг/кг (n=6) угнетение показателей гемодинамики выражены в значительно меньшей степени: значения dp/dt не ниже исходных и достоверно выше аналогичных значений в контрольной серии. Однако уровень АД ниже исходного на всем протяжении эксперимента (табл. 9,10).

Таким образом, мексидол и мексикор могут уменьшать и даже предупреждать угнетение гемодинамических параметров, вызываемое антиаритмиками при острой окклюзии коронарной артерии.

Эффективность и безопасность четвертичных производных анмали-на, нибентана, тримекаина, пропранолола (данные получены совместно с сотрудниками кафедры фармакологии Мордовского госуниверситета). На рисунке 5 представлены значения LD50 антиаритмиков и их четвертичных производных (ЧП), соответственно N-ПАБ, Л-1; ЛХТ 53-91, ЛХТ 21-92; кватернидина; пранолиума и S-63.

Кватернизация атома азота в молекуле антиаритмических препаратов сопровождается увеличением острой токсичности. Значения LD50 четвертичных производных (ЧП) меньше аналогичных показателей предшественников. Заметно отличается от ЧП соединение с лабораторным шифром ЛХТ 53-91. Его LD50 достоверно больше, чем у предшественника - нибентана и соответственно меньше токсичность. Возможно, это объясняется тем, что в молекуле ЛХТ 5391 анион пред магниевой солью аспарагиновой т ы , которая уменьшает токсические свойства

нМЙ&#АЦИОнальная БИБЛИОТЕКА СПетербург 09 ТОО акт J

Ii_Mi,__-...............■in-^'*

Рисунок 5, LD50 аймалина, нибентана, тримекаина, пропранолола и их производных. Примечание: * - отличие от предшественника достоверно при р<0,05. По оси ординат - LD50, мг/кг.

Анализ спектра противоаритмической активности четвертичных производных показывает, что он существенно не отличается от спектра активности предшественников, но значения антиаритмических индексов (ААИ), определяемые как отношение LD50 к ED50, различаются. Например, величина ААИ аймалина на большинстве моделей аритмий превышает аналогичные показатели, полученные при применении ^ПАБ и Л-1, что свидетельствует о более высокой, по сравнению с производными, противоаритмической активности аймали-на.

Рана оккл. Аконит. Строфант. Адреная Позд. оккл. и реп. арит. аритмии аритмии аритмии арит.

В Аймалин аЫ-ПАБ пЛ-1

Рисунок 6. Антиаритмические индексы аймалина и его четвертичных производных при экспериментальных аритмиях. Примечание: * - отличие от аймалина достоверно при р<0,05. По оси ординат - ААИ, условные единицы.

При изучении электрофизиологических эффектов аймалина и его четвертичных производных в эквитоксических дозах установлено, что предшественник оказывает более выраженное мембраностабилизирующее действие. Это проявляется изменением всех измеряемых в эксперименте параметров (табл. 11): угнетается автоматизм синусового узла, замедляется проведение возбуждения по предсердиям, АВУ и желудочкам, удлиняется эффективный рефрактерный период всех отделов сердца, уменьшается возбудимость предсердий и желудочков. Очень важно, что увеличение всех параметров превышает 30% предел относительной безопасности, после которого вероятность аритмогенного действия ПАС резко увеличивается. ^ПАБ и Л-1 вызывают меньше изменений электрофизиологических параметров сердца, в том числе потенциально арит-могенных (табл. 11). То есть можно предположить, что при применении в экви-

токсических дозах, аймалин будет иметь больше побочных эффектов чем его четвертичные производные. Однако мембраностабилизирующее, а значит и аритмогенное действие антиаритмиков является дозозависимым, увеличение дозы препарата увеличивает риск побочного эффекта. Так как при большинстве экспериментальных аритмий четвертичные производные аймалина приходится применять в более высоких относительно LD50 дозах, чем предшественник, то и вероятность аритмогенного действия повышается.

Таблица 11

Сравнительная характеристика влияния четвертичных производных аймалина _на электрофизиологические параметры сердца в эксперименте._

Препарат Доза, % Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактер-ность Возбудимость

от LD50 РР ВВФСУ П АВУ ж П АВУ ж П Ж

Аймалин 1,5 Г г 1* Г Г т* t* Г 1* 1*

N-ПАБ 1,5 0 1 0 1 0 0 0 Т 1 1

Л-1 1,5 0 1 1 1 0 0 Г Г 1* 1

Примечание: <ф>- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменение параметра превышает исходный уровень на 30% и более; П - предсердия; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочки. P.S. В этой и последующих таблицах стрелками показаны достоверные, по сравнению с контрольными, изменения параметров.

Результаты экспериментов по изучению противоаритмической активности и электрофизиологических эффектов производных нибентана приведены на рисунке 7 и в таблице 12. Из изученных производных нибентана, одно соединение ЛXT 21-92 получено путем кватернизации атома азота в молекуле антиаритми-ка, другое ЛХТ 53-91 - присоединением к молекуле предшественника магниевой соли аспарагиновой кислоты.

По величине антиаритмического индекса, при большинстве экспериментальных аритмий, ЛХТ 53-91 превосходит нибентан. Лишь при аритмии, вызванной введением токсических доз строфантина ААИ нибентана больше

(рис.7). Четвертичное же производное нибентана - ЛХТ 21-92 уступает предшественнику и ЛХТ 53-91 по противоаритмической активности во всех использованных экспериментальных моделях.

Рисунок 7. Антиаритмические индексы нибентана и его производных при экспериментальных аритмиях. Примечание: * - отличие от нибентана достоверно при р<0,05. По оси ординат - ААИ, условные единицы.

По влиянию на электрофизиологические параметры сердца ЛХТ 53-91 также выгодно отличается от нибентана и ЛХТ 21-92. Нибентан в дозе 0,5 мг/кг имеет широкий спектр электрофизиологических влияний на сердце: угнетает автоматизм синусового узла; замедляет проведение по АВУ и желудочкам; удлиняет эффективный рефрактерный период предсердий, АВУ и желудочков; уменьшает возбудимость предсердий и желудочков. Причем, отрицательное дромо- и батмотропное действие в желудочках и удлинение рефрактерности

АВУ и желудочков превышает безопасный уровень (табл. 2). То есть противо-аритмический эффект препарата, в этой дозе, может сопровождается аритмо-генным действием. ЛХТ 53-91 в дозе 0,5 мг/кг также имеет широкий спектр электрофизиологических влияний, но в отличие от предшественника, меньше вероятных побочных эффектов, так как только увеличение эффективного рефрактерного периода АВУ и желудочков превышает условно безопасный 30% уровень.

Таблица 12.

Сравнительная характеристика влияния нибентана и его производных на элек-_трофизиологические параметры сердца в эксперименте _

Препарат Доза, % от иЪ Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактер-ность Возбудимость

РР ВВФСУ П АВУ Ж П АВУ ж П ж

Нибентан 1 Г Г 0 1 1* Т Г Г 1

ЛХТ 53-91 0,4 г Г 0 1 1 0 Т* Г 0 0

ЛХТ 21-92 1,2 0 0 0 0 0 0 Г Г 0 0

Примечание: <ф>- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменение параметра превышает исходный уровень на 30% и более; П - предсердия; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочки.

Таким образом, производное нибентана - ЛХТ 53-91 демонстрирует возможности другого пути совершенствования антиаритмической терапии, то есть сочетанного применения противоаритмических средств и препаратов, нормализующих функцию мембран кардиомиоцитов. В данном случае соединение выгодно отличается от предшественника, вероятно, за счет анионной части молекулы (магниевой соли аспарагиновой кислоты).

В следующую группу анализируемых препаратов вошли тримекаин и его четвертичное производное. Кватернидин обладает высокой, сравнимой с три-мекаином, антиаритмической и противофибрилляторной активностью (Костин Я.В., 1991; Моисеева И.Я., 2000). Антиаритмический индекс кватернидина на

ряде экспериментальных моделях аритмий превосходит аналогичный показатель тримекаина (рис. 8), но главным преимуществом четвертичного производного тримекаина (ЧПТ) является большая, чем у тримекаина продолжительность антиаритмического эффекта (Костин Я.В., 1991; Моисеева И.Я., 2000).

Рисунок 8. Антиаритмические индексы тримекаина и кватернидина при экспериментальных аритмиях. Примечание: * - отличие от тримекаина достоверно при р<0,05. По оси ординат - ААИ, условные единицы.

При оценке влияния препаратов на электрофизиологические параметры сердца становится понятным некоторое преимущество противоаритмической активности кватернидина по сравнению с предшественником при экспериментальных аритмиях. Установлено, что ЧПТ, в отличие от предшественника, увеличивает продолжительность эффективного рефрактерного периода предсердий и желудочков по сравнению с контрольной серией опытов (табл. 13).

Таблица 13

Сравнительная характеристика влияния соединений на электрофизиологиче-_ ские параметры сердца в эксперименте__

Препарат Доза, % Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактер-ность Возбудимость

от 1ЛЭ50 РР ВВФСУ П АВУ Ж П АВУ Ж П Ж

Тримекаин 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Кватернидин 5 0 0 0 0 0 т 0 Т 0 0

Примечание: «4»- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; П - предсердия; АВУ - атриовентрикуляр-ный узел; Ж - желудочки.

Пранолиум и S-63 не превосходят пропранолол по противоаритмической активности. А на модели ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий, их антиаритмические индексы меньше чем у предшественника (рис. 9).

Ранн. оккл. и реп. Аконит, арит. Хлоридкальц. арит. аритмия

О Пропранолол □ Пранолиум □ Б-63

Рисунок 9. Антиаритмические индексы пропранолола и его четвертичных производных при экспериментальных аритмиях. Примечание: * - отличие от пропранолола достоверно при р<0,05. По оси ординат - ААИ, условные единицы.

При изучении влияния соединений на электрофизиологические параметры сердца установлено, что пропранолол и его производные угнетают автоматизм синусового узла, (причем пранолиум даже вызвал остановку синусового узла в одном эксперименте), замедляют проведение по атриовентрикулярному узлу (табл. 14). Пранолиум, кроме того, замедляет проведение по предсердиям и желудочкам. Все изученные соединения увеличивают продолжительность эффективного рефрактерного периода предсердий, АВУ и желудочков. Пропранолол и пранолиум снижают возбудимость миокарда, S-63 не влияет на порог возбуждения предсердий и желудочков (табл. 14).

Таким образом, четвертичные производные пропранолола не обнаружили -преимуществ по сравнению с предшественником ни по противоаритмической активности, ни по безопасности. Более того, пранолиум в изученной дозе вызывает резкое угнетение всех регистрируемых электрофизиологических параметров, что сопряжено с риском развития побочных эффектов (остановка синусового узла, блокады проведения, асистолия) (табл. 14).

Таблица 14.

Сравнительная характеристика влияния соединений на электрофизиологиче-

ские параметры сердца в эксперименте

Препарат Доза, % от 1£>5О Автоматизм СУ по: Проводимость Рефрактер-ность Возбудимость

РР ВВФСУ П АВУ ж П АВУ ж П ж

Пропранолол 1 4* 4* 0 г 0 т г г 0 4

Пранолиум 5 4* 4* 4* 4* 4* г Г г 4 4*

Б-63 5 4 4 0 4* 0 т Т 1 0 0

Примечание: «4»- уменьшающее воздействие; <ф> - увеличивающее воздействие; «О» - отсутствие влияния; * - изменение параметра превышает исходный уровень на 30% и более; П - предсердия; АВУ - атриовентрикулярный узел; Ж - желудочки.

В целом электрофизиологические эффекты четвертичных производных аймалина, нибентана и пропранолола существенно не отличаются от эффектов предшественников.

Пожалуй, основным недостатком большинства четвертичных производных ПАС следует считать сохранение или даже усиление кардиальных побочных эффектов предшественников.

Анализ результатов проведенных исследований позволяет еще раз отметить важную способность цитопротекторов уменьшать кардионегативное действие антиаритмиков, не снижая активности последних. Очень важно, что такие цитопротекторы как мексидол и мексикор обладают собственной антиаритмической активностью, а также уменьшают кардиодепрессивное действие острой ишемии на миокард.

ВЫВОДЫ

1. Цитопротекторы с антиоксидантной активностью эмоксипин, мексидол и мексикор являются перспективным компонентом антиаритмической терапии, так как способны уменьшать острую токсичность и кардионегативные эффекты антиаритмических препаратов в опытах на интактных животных и животных с повреждением миокарда различного генеза.

2. Цитопротектор с антиацидотическим действием димефосфон уменьшает острую токсичность и неблагоприятные электрофизиологические эффекты антиаритмических препаратов в опытах на интактных животных, проявляет заметную мембраностабилизирующую активность угнетает автоматизм синусового узла, замедляет проведение по атриовентрикулярному узлу, увеличивает эффективный рефрактерный период желудочков. Но препарат может повышать летальность животных с поврежденным миокардом при введении им токсических доз антиаритмиков.

3. Энергообеспечивающее средство сукцинат не изменяет токсичность антиаритмиков, но обладает способностью увеличивать летальность животных к 30-ой минуте после острой окклюзии коронарной артерии.

4. Антиоксидант эмоксипин уменьшает острую токсичность антиаритмических препаратов у интактных животных и у животных с фармакологическим повреждением миокарда, препятствует изменению электрофизиологических параметров при операции на открытом сердце; уменьшает негативное влияние антиаритмических препаратов на проводимость и рефрактерность миокарда в опытах на животных без окклюзии коронарной артерии.

5. Из исследованных цитопротекторов более интересны препараты, сочетающие антиоксидантные и энергообеспечивающие свойства мексидол и мек-сикор. Помимо собственной выраженной антиаритмической активности при окклюзионных нарушениях ритма эти соединения потенцируют активность ве-рапамила, а также уменьшают или полностью устраняют кардиодепрессивное и гипотензивное действие нибентана, пропранолола и верапамила при острой ишемии миокарда.

7. Четвертичные производные аймалина, нибентана, тримекаина, пропра-нолола не имеют заметных преимуществ по спектру противоаритмической активности и уровню безопасности по сравнению с предшественниками.

7. Использование цитопротекторов в комбинации с противоаритмически-ми препаратами является перспективным направлением совершенствования терапии нарушений ритма сердца, позволяющим уменьшить вероятность возникновения кардиальных побочных эффектов антиаритмиков при сохранении и даже усилении их активности.

Работы, опубликованные по теме диссертации: -

1. Костин Я.В., Цыбусов А.П., Кузнецова В.А., Белова Л.А., Генден-штейн Э.И., Котляров А.А. Четвертичные производные противоаритмиков перспективное направление для поиска новых антиаритмиков. Симпозиум-

совещание «Коррекция сердечно-сосудистых нарушений в клинике и эксперименте». Тезисы докладов.-Винница, 1991.-С.37.

2. Цыбусов А.П., Напалкова СМ., Котляров А.А., Скачилова С.Я., Желтухин Н.К. Антиаритмическая активность и токсичность производных ни-бентана. Российская научная конференция «Создание лекарственных средств». Тезисы докладов.-Москва, 1992.-С.192-193.

3. Котляров А.А., Цыбусов А.П., Напалкова С.М. Электрофизиологические методы исследования при изыскании новых противоаритмических средств. Российская научная конференция «Создание лекарственных средств». Тезисы докладов.-Москва, 1992.-С.107.

4. Котляров А.А., Напалкова СМ., Костин Я.В. Влияние ЛХТ-2-86 и его производных на электрофизиологические свойства сердца. XXII Огаревские чтения. Тезисы докладов научной конференции. Саранск: Изд-во Мордов. унта, 1993-.С.125-126.

5. Котляров-А.А. Электрофизиологические эффекты и противоарит-мическое действие производных аймалина, ЛХТ-2-86, тримекаина, анаприлина, орнида. Автореферат дисс. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук.- Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 1995.20с.

6. Напалкова СМ., Котляров А.А., Вдовина Г.М., Ховряков А.В., Амелькин Д.А. Противоаритмическая активность, влияние на электрофизиологические параметры сердца анаприлина, ЛХТ-2-86 и их производных. I Съезд Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств». Сборник тезисов.-Волгоград, 1995.-С297.

7. Напалкова СМ., Амелькин Д.А., Ховряков А.В. Исследование антиаритмической активности и влияния на электрофизиологические параметры сердца некоторых аминоамидов арилпентанового ряда. XXIV Огаревские чтения. Тезисы докладов научной конференции. Часть 2. Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 1995.-С.91.

8. Кузнецова В.А., Волкова Н.Д., Котляров А.А. Исследование проти-воаритмической активности аммониевых производных аймалина и орнида. XXIV Огаревские чтения. Тезисы докладов научной конференции. Часть 2. Са-ранск:Изд-во Мордов. ун-та, 1995.-С.95.

9. Кузнецова В.А., Волкова Н.Д, Напалкова СМ., Сергеева Е.М., Светликова И.В., Котляров А.А. Противоаритмическая активность аммониевого производного аймалина. 3 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов.-Москва, 1996.-С.31.

10. Минина С.А., Сергеева Е.М., Кузнецова В.А., Котляров А.А. Исследование влияния четвертичных производных аймалина на электрофизиологию сердца животных. 3 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов.-Москва, 1996.-С.37.

11. Костин Я.В., Федоткина Л.К., Столярова В.В., Костина И.Я., Кот-ляров А.А. Кватернид - эффективное противоаритмическое средство в остром периоде инфаркта миокарда. 3 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов.-Москва, 1996.-С.143.

12. Котляров А.А., Напалкова СМ., Балясова Н.М. Исследование про-тивоаритмической активности и электрофизиологических эффектов некоторых аминоамидов арилпентанового ряда. Труды кафедры фармакологии. Том1.-Саранск.-Редакционно-издательский отдел с подразделением оперативной полиграфии Мордовского ЦНТИ, 1997.-С105-114.

13. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние нибентана и его комбинаций с эмоксипином и мексидолом на электрофизиологические параметры сердца. Материалы научной конференции Мордов. гос. ун-та им. Н.П.Огарева (XXVII Огаревские чтения). Часть 1.-Саранск: СВМО, 1998.-СЗЗ-35.

14. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние нибентана и его комбинации с димефосфоном на электрофизиологические параметры серд-

ца. Материалы научной конференции Мордов. гос. ун-та им. Н.П.Огарева (XXVII Огаревские чтения). Часть 1.-Саранск: СВМО, 1998.-С.44-45.

15. Лаксаева Е.И., Котляров А.А. Диагностика и лечение синдрома слабости синусового узла. Материалы научной конференции Мордов. гос. ун-та им. НЛ.Огарева (XXVII Огарев. чтения).Ч.1. -Саранск:СВМО, 1998.-С.72-73.

16. Котляров А.А. Предложение по модификации классификации про-тивоаритмических средств V.Williams. 1-ая Всероссийская национальная ассамблея кардиологов. Тезисы докладов.-Саратов, 1998.-С.51.

17. Котляров А.А., Инчина В.И., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние мексидола и димефосфона на метаболические показатели крови у кроликов в условиях гиподинамии. Всеросс. науч. конференция с международным участием «Актуальные проблемы эксперимент, и клин. фармакологии». Материалы конференции.-Санкт-Петербург, 1999.-С.119.

18. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние мексидола, димефосфона и эмоксипина на острую токсичность нибентана. Всеросс. науч. конференция с международным участием «Актуальные проблемы эксперимент, и клин, фармакологии». Материалы конференции.-Санкт-Петербург, 1999.-С.109.

19. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние нибентана и его комбинаций с мексидолом, димефосфоном и эмоксипином на электрофизиологические параметры сердца. Актуальные проблемы современного здравоохранения и медицины (Межвузовский сборник научных трудов).- Саранск,

1999.-С.112-114.

20. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние нибентана и его комбинаций с мексидолом, димефосфоном и эмоксипином на электрофизиологические параметры сердца при острой окклюзии коронарной артерии. II Российский Конгресс по патофизиологии. Материалы конгресса.-Москва,

2000.-С.97.

21. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние комбинаций димефосфона, мексидола и эмоксипина с верапамилом и агапурином на электрофизиологические параметры сердца кошек. Российская научно-практическая конференция «Рациональное использование лекарств». Материалы конференции.-Пермь, 2000.-С.46.

22. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. Влияние мексидола, димефосфона и эмоксипина на электрофизиологические эффекты нибентана. Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах». Тезисы докладов.-Москва, 2000.-С.82.

23. Котляров А.А. Несколько слов об истории и перспективах развития фармакотерапии аритмий. Российский кардиологический журнал, 2001.-№4.-С.67-69.

24. Балыкова Л.А., Маркелова И.А., Балашов В.П., Котляров А.А. Эффективность димефосфона при СССУ у детей. Казанский медицинский журнал, 2001.-№4.-С.5-7.

25. Котляров А.А. Изменение электрофизиологических параметров в условиях операции на открытом сердце в эксперименте. Российский кардиологический журнал, 2002.-№1.-С.53-55.

26. Котляров А.А. Влияние торако- и перикардиотомии на электрофизиологические параметры сердца в эксперименте. V Международный славянский конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца. Сборник тезисов.-Санкт-Петербург, 2002.-С.7.

27. Блинов Д.С., Скачилова С.Я., Котляров А.А., Костин Я.В. Проти-воаритмическая активность и электрофизиологические эффекты третичного производного лидокаина ЛХТ-3-00 в эксперименте. V Международный славянский конгресс по электрокардиостимуляции и клинической электрофизиологии сердца. Сборник тезисов.-Санкт-Петербург, 2002.-С.52.

28. Котляров А.А., Смирнов Л.Д., Смирнова Л.Э., Куркина Н.В., Балы-кова Л.А., Карякина Т.Н. Перспективы применения мексидола при лечении

аритмий. VI Международная конференция «Биоантиоксидант». Сборник тру-дов.-Москва, 2002.-С.305-306.

29. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002.-№2.-С.27-ЗО.

30. Котляров А.А., Смирнова Л.Э., Куркина Н.В., Балыкова Л.А., Каря-кина Т.Н., Родина О.П., Борискин Д.П. Перспективы применения димефосфона с антиаритмическими препаратами. Ученые записки Ульяновского государственного университета. Серия клиническая медицина, выпуск 1 (б).-Ульяновск, 2002.-С.88-Ю.

31. Котляров А.А., Бабин В.В., Абрамова М.В., Родина О.П., Карякина Т.Н., Инчина В.И., Миронова С.С., Волкова Н.Д., Кузнецова В.А., Борискин Д.П. Влияние некоторых соединений с метаболической активностью на параметры токсичности новокаинамида. V Международная научно-практическая конференция «Экология и жизнь». Сборник материалов.-Пенза, 2002.-С.49-50.

32. Котляров А.А., Напалкова СМ., Скачилова С.Я., Бабин В.В. Влияние производного нибентана ЛХТ 53-91 на электрофизиологические параметры сердца. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002.-№3.-С.10-12.

33. Котляров А.А., Смирнов Л.Д., Смирнова Л.Э., Куркина Н.В., Балыкова Л.А., Карякина Т.Н. Изучение возможности применения мексидола с антиаритмическими препаратами. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2002.-№5.-С.31-34.

34. Котляров А.А., Кузнецова В.А.., Волкова Н.Д. Противоаритмиче-ская активность и электрофизиологические эффекты четвертичных производных аймалина. Естественно-научные исследования: теория, методы, практика (Межвузовский сборник научных трудов); выпуск 2.-Саранск, 2003.-С. 13 Ш35.

35. Котляров А.А., Бабин В.В., Абрамова М.В., Карякина Т.Н., Цили-кова Н.Н. Изменение острой токсичности новокаинамида и лидокаина при комбинировании с метаболическими препаратами. Российский национальный кардиологический конгресс «От исследований к стандартам лечения». Тезисы док-ладов.-Москва, 2003.-С.172-173.

36. Котляров А.А., Бабин В.В., Абрамова М.В., Карякина Т.Н., Цили-кова Н.Н. Влияние некоторых отечественных антиоксидантов на электрофизиологические и гемодинамические параметры сердца при острой ишемии миокарда в эксперименте. Российский национальный кардиологический конгресс «От исследований к стандартам лечения». Тезисы докладов.-Москва, 2003.-С. 173.

37. Kotlyarov A.A., Babin V.V., Abramova M.V., Karyakina T.N., Cilykova N.N. Change of acute toxicity of novocainamide and lidocaine at the combination with cytoprotectors. Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. Work collection,-Smolensk, 2003.-C. 16.

38. Котляров А. А., Сернов Л.Н. Особенности комбинированного применения мексикора с некоторыми антиаритмическими препаратами при острой окклюзии коронарной артерии в эксперименте. Российский кардиологический журнал, 2003.-№5.-С. 77-82.

39. Котляров А.А., Бабин В.В., Абрамова М.В., Карякина Т.Н., Вань-кова Л.В. Экспериментальное исследование комбинированного применения антиаритмических препаратов с эмоксипином. Известия высших учебных заведений Северо-Кавказского региона. Естественные науки, 2003 .-№ 11.-С.74-77.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААИ — антиаритмический индекс АВУ - атриовентрикулярный узел АД - артериальное давление

ВВФСУ - время восстановления функции синусового узла

ЖТ/ФЖ - желудочковая /тахикардия/фибрилляция желудочков

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких.

ОКА — окклюзия коронарной артерии.

ПАС - противоаритмические средства

ПЖ - порог желудочка

ПП - порог предсердия

СУ - синусовый узел

ЦП - цитопротектор

ЧП - четвертичные производные

ЧПТ - четвертичные производные тримекаина:

ЭРП - эффективный рефрактерный период

ЭРПАВУ - эффективный рефрактерный период атриовегарикулярного узла

ЭРПЖ - эффективный рефрактерный период желудочка. ЭРПП - эффективный рефрактерный период предсердия ЭФИ - электрофизиологическое исследование ЭФП - электрофизиологические параметры

КОТЛЯРОВ Андрей Александрович

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ КАРДИАЛЬНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Автореферат

Подписано в печать 23.01.04. Формат 60x84 1/16. Бумага офс. № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,79. Уч-изд.л. 2,61. Заказ №422. Тираж 127 экз.

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов в ГУП РМ «Республиканская типография «Красный Октябрь» 430000, г. Саранск, ул. Советская, 55а.

Р -267 1