Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Исследование клинической и этиопатогенетической роли сопутствующей органической энцефалопатии в генезе и терапии эпилепсии

На правах рукописи

КОЛЯДА АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ И ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ РОЛИ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ОРГАНИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ В ГЕНЕЗЕ И ТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

16 май т

Санкт-Петербург 2013

и

005058687

Работа выполнена в ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева» Минздрава РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Громов Сергей Александрович

Официальные оппоненты: Одинак Мирослав Михайлович

чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры и клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова Военно-медицинской академии им С.М. Кирова

Клочева Елена Георгиевна доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова ГБОУ ВПО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава РФ

Защита диссертации состоится -ЛХ.Си<2- 2013 г. в /-?час на

заседании диссертационного совета Д 208.077.01 при ФГБУ "Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова" Минздрава РФ (191014, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан «_»_ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Давыдов Евгений Александрович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

К настоящему времени современными исследованиями подтверждена несомненная взаимосвязь между эпилепсией и сопутствующей органической патологией головного мозга - органической энцефалопатией (Ерениев С.И., 1990; Сальникова М.В., 1999; Алиханов A.A., Петрухин A.C., 2001; Дыскин Д.Е., 2003; Зенков Л.Р., 2004; Карлов В.А., 2006; Visser I., Lavini С., 2008). Широкое внедрение и использование современных нейровизуализационных методов исследования ЦНС (магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография) в практике врача-невролога позволяет достаточно чётко диагностировать очаговые и диффузные изменения ткани головного мозга различного генеза даже на начальном этапе их формирования (Холин A.B., 2000). В ряде случаев морфологические проявления врождённой или приобретённой органической патологии ЦНС являются довольно неожиданной диагностической находкой в результате МР-томографии головного мозга. Учитывая постулат о неразрывности структуры и функции, логично предположить, что функциональные нарушения (клинические симптомы, изменения биоэлектрической активности) имеют тесную взаимосвязь с фиксируемыми на МРТ структурными дефектами ткани головного мозга. Однако далеко не всегда при проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга у больных эпилепсией выявляются какие-либо морфологические изменения (Зенков JI.P., 2004). Вместе с тем, у пациентов с выраженным структурным дефектом ЦНС, возникшим вследствие тех или иных этиологических факторов, наличие эпилепсии как одного из клинических проявлений органической энцефалопатии также не является облигатным признаком (Карлов В.А., 2006). Также, как показывает практика, далеко не во всех случаях отмечается прямая зависимость тяжести основного заболевания и выраженности клинической картины от величины церебрального органического дефекта и количества морфологически изменённых очагов.

Следует отметить, что большинство врачей-эпилептологов, занимаясь разработкой стратегии и тактики лечения основного заболевания, опираются в основном на клиническую симптоматику и данные электроэнцефалографии, то есть учитывают только функциональные нарушения, что с одной стороны является патогенетически обоснованным и общепринятым методом, но с другой стороны не учитывает характер структурных нарушений ЦНС, которые несомненно оказывают определённое влияние на клиническую картину и должны быть приняты во внимание при подборе конкретного противосудорожного препарата, его средней суточной дозы, а также - сопутствующей терапии. Чрезмерно акцентируя внимание на клинической картине и лечении основного заболевания (эпилепсии), многие врачи не придают большого значения сопутствующей симптоматике, обусловленной органическим поражением ЦНС (например, синдром

внутричерепной гипертензнн, психоорганический синдром, экстрапирамидный синдром, вестибуло-атактический синдром, синдром вегетативной дисфункции и многие другие), которая наряду с проявлениями основного заболевания значительно влияет на качество жизни пациента (Михайлов В .А., 2008).

Следует подчеркнуть, что сопутствующий структурный дефект ткани головного мозга при эпилепсии может определять более тяжёлый характер заболевания, приводя в итоге к фармакорезистентной его форме. Недостаточный уровень знаний об особенностях взаимоотношений морфологического и нейрофизиологического дефектов головного мозга, их влияния на биоэлектрическую активность и выраженность клинических проявлений эпилепсии не самым лучшим образом сказывается на оценке состояния больного и качестве проводимой терапии. Остается открытым вопрос о формировании диагноза при эпилепсии на фоне органического дефекта ЦНС: следует ли выставлять эпилепсию как основной диагноз или эпилептические приступы рассматривать как один из симптомов смешанной или другой формы энцефалопатии? Выявление у подавляющего количества больных эпилепсией тех или иных структурных нарушений ЦНС, фиксируемых по данным МРТ-исследования, делает необходимым формирование единого алгоритма оценки болезненного состояния и разработки оптимальной терапии при эпилепсии, отягощенной сопутствующей органической энцефалопатией. Для решения вопроса о лечении органической патологии головного мозга также может быть актуальным изучение нейроиммунных нарушений, фиксируемых у большинства пациентов.

Таким образом, выяснение роли органического поражения головного мозга в этиопатогенезе эпилепсии остаётся важным и нерешённым вопросом и сохраняет свою актуальность по настоящее время.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на большое количество предшествующих научных работ, посвященных взаимосвязи эпилепсии с конкретными нозологическими формами морфологической патологии ЦНС (Карлов В.А., 1990; Базилевич С.Н., 2001; Мухин К.Ю., 2002; Рябуха Н.П., Берснев В.П., 2008 и др.), вопрос изучения особенностей т.н. скрыто протекающей на фоне эпилепсии энцефалопатии различного генеза до последнего момента остается открытым, что подтверждает актуальность исследования.

Цель исследования

Изучить клинико-диагностические особенности и разработать принципы лечения эпилепсии, протекающей на фоне сопутствующей энцефалопатии различного генеза, а также выяснить роль органического поражения головного мозга в этиопатогенезе эпилепсии.

Задачи исследования

1. Изучить клинические и параклинические (нейрофизиологические, визуализационные и иммунологические) особенности у больных симптоматической эпилепсией с сопутствующей энцефалопатией различного генеза.

2. Исследовать клинические и параклинические особенности в группах сравнения (пациенты с органической энцефалопатией, протекающей без эпилептических приступов, и больные идиопатической эпилепсией).

3. Разработать диагностические критерии, позволяющие оценить степень тяжести и возможный прогноз дальнейшего течения эпилепсии на фоне сопутствующей органической энцефалопатии.

4. Обосновать принципы лечения и реабилитации больных эпилепсией, сочетающейся с органической энцефалопатией.

Научная новизна

Впервые с применением современных клинических и психологических методов исследования, а также методов нейровизуализации и ЭЭГ-анализа изучены особенности этиопатогенеза, течения и терапии эпилепсии на фоне сопутствующей органической патологии ЦНС при всех основных формах органической энцефалопатии (резидуальная, дисциркуляторная, токсическая, посттравматическая, дисметаболическая).

Разработана шкала оценки тяжести течения эпилепсии, отягощенной органической энцефалопатией, и обосновано ее клиническое значение для прогноза заболевания.

Предложены и апробированы новые способы лечения больных эпилепсией, протекающей на фоне органической энцефалопатии различного генеза.

Практическая значимость

Изучены особенности течения и научно обоснована врачебная тактика по диагностике и лечению эпилепсии с сопутствующей органической энцефалопатией при всех основных формах энцефалопатии

Изучена корреляция степени церебрального морфологического дефекта с тяжестью клинического течения эпилепсии и выраженностью иммунных и ЭЭГ - нарушений.

Определены клинические, визуализационные, нейрофизиологические, иммунологические критерии, позволяющие объективизировать прогноз заболевания при эпилепсии на фоне органической энцефалопатии.

Обоснованы критерии выбора оптимальной медикаментозной терапии при эпилепсии с сопутствующей органической энцефалопатией.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в определении цели и задач исследования, сборе и анализе данных отечественной и зарубежной

литературы, сборе анамнеза и неврологическом обследовании всех пациентов. Проведено динамическое наблюдение за больными опытной группы и групп сравнения, получающими противосудорожную терапию (на модели препаратов группы карбамазепина и вальпроевой кислоты). Динамическое наблюдение было проведено за частью больных из опытной группы, получавших сопутствующую терапию пептидными биорегуляторами (кортексин) и иммунокорректорами (циклоферон). Результаты тщательно проанализированы, обработаны статистически и сопоставлены с данными литературы, сформулированы научные положения, выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Симптоматическая эпилепсия наблюдается при различных формах энцефалопатии (резидуальной, посттравматической, токсической, дисциркуляторной, дисметаболической), обусловленных множеством эндогенных и экзогенных повреждающих факторов, но проявляющихся клинически строго очерченным синдромокомплексом.

2. Наличие органической энцефалопатии существенно влияет на механизмы эпилептогенеза, во многом определяя клиническое течение и прогрессирование заболевания

3. Эпилепсия на фоне органической энцефалопатии протекает тяжелее, характеризуется формированием резистентности к противосудорожной терапии и необходимостью назначения более высоких доз противосудорожных препаратов, а также применения нейротропных биорегуляторов и иммунокорректоров, что существенно облегчает достижение стойкой ремиссии как конечного результата лечения.

Степень достоверности полученных результатов

Для определения достоверности различий результатов использовался N критерий Стьюдента для парных связанных и непарных выборок. Для выявления связей между параметрами проводился корреляционный анализ. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с помощью критериев Манна-Уитни и медианного хи-квадрат. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считалась общепринятая в медицине величина р<0,05.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на I международном конкурсе молодых учёных и специалистов "Молодой Гиппократ" (г.Санкт-Петербург, 2006); XVII всероссийской научно-практической конференции неврологов "Нейроиммунология. Рассеянный склероз" (г.Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской научно-практической конференции "Поленовские чтения" (г.Санкт-Петербург, 2007; 2010); научно-практической конференции "Трудные и редкие случаи в диагностике эпилепсии" (Санкт-Петербург,

2010). Призёр I международного конкурса молодых учёных и специалистов "Молодой Гиппократ" (г. Санкт-Петербург, 2006).

Внедрение результатов исследования

Практические разработки по теме диссертации внедрены в ФГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева", лечебный процесс СПбГКУЗ "Психиатрическая больница Св. Николая Чудотворца"

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них журнальных статей в изданиях, определённых перечнем ВАК РФ — 3. В публикациях освещены клинические, морфологические,

электроэнцефалографические, биохимические и иммунологические особенности эпилепсии, протекающей на фоне органических изменений головного мозга, а также - особенности противосудорожной и сопутствующей фармакотерапии у данной группы больных.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 131 странице, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы содержит 178 источников, из них 138 отечественных и 40 зарубежных публикаций, работа иллюстрирована 24 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах обследования 192 пациентов с подтверждёнными клинически и инструментально диагнозами "эпилепсия" и "органическая энцефалопатия", находившихся на лечении с 2005 по 2007 год в ФГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский

психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева МЗ РФ" и с 2007 по 2010 год - в СПбГКУЗ "Психиатрическая больница Св. Николая Чудотворца". Возраст наблюдаемых колебался в диапазоне от 16 до 65 лет, средний возраст — 28,4 лет. Соотношение между мужчинами и женщинами составило 107 (55,7%) и 85 (44,3%) соответственно.

Все обследуемые были разделены на три группы (основная и две группы сравнения). В основную группу, составившую 87 пациентов, были включены больные эпилепсией с сопутствующей органической энцефалопатией (ЭОЭ). Первая группа сравнения (71 человек) - пациенты с выявленными по данным магнитно-резонансной томографии очаговыми или диффузными патологическими изменениями ткани головного мозга и клиническими

проявлениями органического синдромокомплекса без указаний на эпилептические приступы в анамнезе (ОЭ). Вторая группа сравнения (34 человека) — больные идиопатической эпилепсией без значимых патологических изменений на МРТ головного мозга (Э).

Объективная оценка функционального состояния ЦНС проводилась на основании классического анализа ЭЭГ от 16 скальповых электродов, расположенных в соответствии с Международной системой "10-20" с помощью электроэнцефалографа "Медикор". В проведённом исследовании также использовался опробованный ранее диагностический метод повышенной чувствительности, позволяющий оценивать выраженность процессов эпилептогенеза, основанный на анализе фрактального хаоса ЭЭГ -фрактальный анализ ЭЭГ (Слезин В.Б., Урицкий В.М., Громов С.А., Корсакова Е.А., Хоршев С.К., Музалевская Н.И. Способ диагностики эпилепсии и её предстадий. Патент РФ на изобретение № 2156607 от 27.09.02 г.). Фрактальный анализ ЭЭГ проводился с помощью программно-аппаратного анализатора электрической активности мозга с топографическим картированием "Энцефалан-131-01" (Россия). Обработка данных проводилась с помощью специально разработанного пакета математических программ. По полученным значениям фрактальной размерности флуктуаций мощности альфа-ритма Д оценивалось состояние эпилептогенеза. Величина фрактальной размерности вычислялась по формуле R.F.Voss (1989): Д = (5-в)/2, где в - величина спектрального индекса.

Оценка морфологического состояния ткани головного мозга проводилась методом магнитно-резонансной томографии на томографах Magnetom Impact фирмы "Siemens" (индукция магнитного поля 1,0 Тесла (Т)), "Vectra" фирмы "General Electric" с величиной магнитной индукции 0,5 Т, и "Magnetom" фирмы "Vision" - 1,5 Т.

Для оценки иммунного гомеостаза определяли в крови испытуемых относительное и абсолютное содержание Т-лимфоцитов, маркируемых дифференцировочными антигенами CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD22+, CD25+ (от англ. claster of differentiation - кластер дифференцировки) и иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+. Для идентификации лимфоцитов в данном тесте использовали моноклональные антитела (Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга: Метод. Реком. подготовлены рабочей группой по стандартизации методов, 1999; Niks M. et al., 1985). Методом твердофазного иммуноферментного анализа, исследовали концентрацию цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-2) в культуральной среде и сыворотке крови (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998). Уровни сывороточных иммуноглобулинов G, M, А определялись методами иммунопреципитации в геле по G.Mancini, а иммуноглобулина Е -иммуноферментным методом (Папаян Л.П. и соавт., 1996). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в крови исследовали методом преципитации в полиэтиленгликоле (Белокриницкий Д.В., 1987).

Результаты сравнительного анализа анамнестических данных С учётом того факта, что перинатальная патология может быть одной из главных причин эпилептогенеза, особое внимание при сборе анамнеза уделялось изучению характера протекания беременности и родов у матери испытуемого. Анализ анамнестических сведений в группах показал, что относительный процент пациентов с указанием на какую-либо перинатальную патологию оказался выше всего в группе больных эпилепсией (91,2%).

В качестве главных постнатальных факторов риска в формировании органической патологии головного мозга и его эпилептизации рассматривались черепно-мозговые травмы, нарушения церебральной гемодинамики, интоксикации различного генеза и патология внутренних органов, ведущая к нарушениям метаболизма. Во всех рассматриваемых нами группах значительное место заняла сосудистая патология (59,1% - ОЭ, 55,1% - ЭОЭ, 44,1% - Э). Черепно-мозговая травма выявлялась в анамнезе в 40,8% в группе пациентов с ОЭ, в 42,5% - в группе с ЭОЭ и в 14,7% - в группе с Э (см. рис. 1).

При наличии токсического поражения ЦНС в анамнезе хронические интоксикации преобладали над острыми у всех наблюдаемых больных, причём ведущими этиологическими факторами здесь являлись алкоголизация и приём психоактивных веществ.______

ЧМТ О. интокс Хр. Интокс ЦВБ

Рис. 1. Наличие анамнестических факторов риска приобретённой органической энцефалопатии в группах испытуемых

Рис. 2. Распределение по срокам дебюта эпилепсии в группах Э и ЭОЭ

При сборе анамнеза в группах больных эпилепсией (Э и ЭОЭ) также оценивался возраст пациента на момент дебюта заболевания. Анализ данных показал, что в группе Э возрастной пик дебюта пришёлся на период с 5 по 10 год жизни (35,3% от общего количества обследуемых в группе), тогда как в группе ЭОЭ отмечено несколько пиковых значений: первые годы жизни (до 3 лет) - 25,2% от общего количества и период с 15 до 20 лет - 21,8%. Распределение по срокам дебюта заболевания проиллюстрировано на рис.2.

Результаты анализа клинических особенностей в группах пациентов с органической энцефалопатией

Анализ клинических данных пациентов из групп с органической энцефалопатией (ОЭ и ЭОЭ) показал, что большинство из выявленных симптомов вписывались в картину органического синдромокомплекса, включающего шесть основных синдромов: внутричерепной гипертензии (ВЧГ), астено-вегетативный (АВ), астенический (АС), церебрально-очаговый(ЦОС), цереброваскулярный(ЦВС) и психоорганический (ПОС). Оценка клинических синдромов проводилась с учётом ведущих симптомов в клинической картине ОЭ. При этом у одного пациента часто выявлялось несколько указанных в таблице синдромов, характерных для органического поражения ЦНС.

В группе пациентов с ОЭ в наибольшем количестве случаев выявлялись астено-вегетативный и астенический синдромы (66,2% и 63,4% соответственно), тогда как в группе пациентов с ЭОЭ, ведущими являлись цереброваскулярный синдром (64,3%) и синдром внутричерепной гипертензии (59,7%). Процентное соотношение по всем выявленным синдромам в опытной и контрольной группах проиллюстрировано на рис. 3.

% 70 -[-"

ВЧГ ЛВС АС ЦОС цвс пос

Рис. 3. Составляющие органического синдромокомплекса в группах пациентов с ОЭ (контроль) и ЭОЭ (опыт)

Также, в опытной группе отмечалась более высокая частота эпилептических приступов по большинству показателей по сравнению с контролем (Э).

Результаты анализа характера эпилептических приступов в опытной группе (ЭОЭ) и контрольной группе пациентов, страдающих эпилепсией (Э)

При анализе клинической картины в группах пациентов с эпилепсией (контроль) и эпилепсией, отягощенной органической энцефалопатией (опыт),

Таблица 1

Виды приступов в клинической картине эпилепсии в опытной группе (ЭОЭ) и контрольной группе больных эпилепсией (Э)__

Вид приступов Группа Э Группа ЭОЭ

абс. ч. % абс. ч. %

Генерализованные судорожные приступы 7 20,6 42 48,27

Простые парциальные приступы 4 11,76 8 9,19

Сложные парциальные приступы 5 14,7 15 17,2

Абсансы 3 8,8 5 5,7

Смешанные приступы 15 44,1 20 22,9

выявлялось значительное различие по частоте и характеру эпилептических приступов, которые при оценке разделялись на генерализованные судорожные, простые и сложные парциальные, абсансы и смешанные. В группе пациентов с Э в клинической картине доминировали смешанные приступы (44,1%), тогда как в группе с ЭОЭ наиболее часто фиксировались генерализованные судорожные приступы (48,27%). Распределение по видам приступов в опытной и контрольной группах показано в табл. 1. Помимо характера приступов, оценивалась и средняя частота их возникновения. Так, в группе больных Э в наибольшем количестве наблюдений (50%) фиксировалась частота приступов до двух в месяц (или один раз в две недели). В группе больных ЭОЭ в наибольшем количестве случаев (43,6%) фиксировалась частота до двух приступов в неделю.

Результаты сравнительного анализа данных ЭЭГ и МРТ головного мозга в группах пациентов с органической энцефалопатией

Весьма важным на наш взгляд представлялось сравнение результатов МРТ головного мозга с результатами рутинной ЭЭГ в исследуемых группах, так как именно два этих метода являются основными в практике врача-эпилептолога. Нарушение фоновой биоэлектрической активности коры головного мозга по данным ЭЭГ фиксировалось в 100% случаев во всех исследуемых группах, что в группах с Э и ЭОЭ не вызывает никакого сомнения, а в группе с ОЭ указывает на тесную взаимосвязь процессов формирования органической патологии головного мозга и эпилептогенеза. Диффузные пароксизмальные изменения также отмечались у всех пациентов из групп с ОЭ и ЭОЭ, а в группе с Э составили 85,3%. Проведённый анализ ЭЭГ во всех группах показал наличие графоэлементов, расцениваемых обычно как признаки снижения порога судорожной готовности в виде гиперсинхронных вспышек а-, (3-, 9- ритмов, превышающих амплитудные фоновые значения в 1,5-2 раза, а также повышения амплитудных значений а, (3-, 6- ритмов свыше 100 мкВ.

Таблица 2

Характеристика органических изменений по данным МРТ в группах с органической энцефалопатией

Характер изменений Группа ОЭ Группа ЭОЭ

абс. ч. % абс. ч. %

Диффузные 37 52,1 59 67,81

Локальные 23 32,38 21 24,13

В одной гемисфере 8 11,26 11 12,64

В обеих гемисферах 15 21,12 10 11,49

Многоочаговые 11 15,5 7 8,04

Наряду с этим регистрировались субклинические эпилептические проявления, представленные деформированными комплексами острая волна - медленная волна и острыми волнами с амплитудой до 70 мкВ.

При сравнительной оценке данных МРТ органические изменения головного мозга оценивались по локализации (наличию в одном или обоих полушариях) и по распространённости (диффузные, локальные, многоочаговые). Диффузные изменения ткани головного мозга преобладали в обеих группах, многоочаговые - в группе с ОЭ. Характер органических изменений в обеих группах отражён в табл. 2. При сравнительной оценке результатов ЭЭГ и МРТ головного мозга весьма значимым являлось сопоставление локализации фокуса пароксизмальной активности на ЭЭГ с локализацией очаговых органических изменений, так как именно данный фактор является существенным при решении вопроса о хирургическом лечении фармакорезистентной эпилепсии. Выяснилось, что чёткое совпадение вышеуказанных показателей отмечалось лишь в 19,71% случаев в группе с ОЭ и в 12,64% случаев в группе с ЭОЭ (см. рис. 4). Данный факт указывает на то, что далеко не всегда локальный очаг органических изменений является генератором патологического возбуждения нейронов ЦНС, и хирургическое вмешательство, связанное с удалением очага органических изменений, отнюдь не всегда может являться средством радикального лечения эпилепсии. Следует также указать на то, что процент локализации нескольких очагов органических изменений в одном полушарии (40,84%) - ОЭ, 49,42% - ЭОЭ) в обеих группах преобладал над процентом локализации данных очагов в разных полушариях (30,98% - ОЭ, 33,33% -ЭОЭ).

% чп Иг чЧ

V"

у

yS —

У

у VIJ -T- К»

уу щ ■ ЭОЭ

у'

У идя

у ■

IV

В разных 3 одном Четкое

полушар. полушар. совпадение

Рис. 4. Соотношение локализации органических изменений и очага эпиактив-ности по данным МРТ и ЭЭГ в группах с органической энцефалопатией

Результаты данных фрактального анализа ЭЭГ (ФА ЭЭГ) Впервые проведенная сравнительная оценка результатов, полученных с помощью использования нового метода ФА ЭЭГ во всех группах показала, что наименьшее отклонение от нормы по всем показателям отмечалось в группе пациентов с ОЭ, а наибольшее - в группе пациентов с ЭОЭ промежуточные значения определялись в группе пациентов с Э. Как следует из полученных результатов, наибольшее изменение состояния центральной нервной системы по эпилептическому типу отмечалось в группе с ЭОЭ.

Фрактальная структура флуктуаций мощности альфа-ритма во всех группах (Э, ОЭ, ЭОЭ) существенно отличалась от нормы: показатель «в» был отчётливо ниже (от 3,63±0,02 у.е. в группе с ОЭ до 3,44±0,03 у.е. в группе с ЭОЭ), а значения фрактальной размерности, соответственно, выше (от 0,7±0,01 у.е. в группе с ОЭ до 0,78±0,01 у.е. в группе с ЭОЭ).

Данные сравнительного анализа ФА ЭЭГ указаны в табл. 3.

Таблица 3

Данные исследования методами фрактального анализа ЭЭГ в опытной группе и группах сравнения

Показатели Группа ОЭ Группа Э Группа ЭОЭ

Спектральный индекс (в), у.е. 3,63±0.02 3,56±0,04 3,44±0,03

Фрактальная размерность(Д),у.е. 0,7±0,01 0,73±0,03 0,78±0,01

Результаты анализа иммунологических показателей

Под наблюдением находились 86 пациентов: 28 человек из группы ОЭ, 26 человек из группы Э и 32 человека из группы ЭОЭ. В данном случае опытными являлись все три группы (Э, ОЭ, ЭОЭ), а в качестве контроля была выделена группа здоровых волонтёров (ЗВ) мужского пола из 12 человек (возраст от 20 до 28 лет, отсутствие какой-либо патологии по данным МРТ головного мозга и ЭЭГ, отсутствие эпилептических приступов в анамнезе).

Результаты проведённого исследования выявили значительные нарушения показателей иммунологической реактивности в опытных группах, причём наблюдалось угнетение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Иммунный профиль Т-лимфоцитов периферической крови пациентов проявлялся изменением (снижением) экспрессии Т-хелперов (CD3+ и CD4+ - лимфоцитов) и повышением экспрессии Т-супрессоров (CD8+). Наименее выраженные отклонения от нормы по большинству показателей выявлялись в группе пациентов с ОЭ, промежуточные - в группе больных эпилепсией, не отягощённой ОЭ, и наиболее значимые — в группе с ЭОЭ.

Таблица 4

Иммунологические показатели у пациентов во всех обследуемых группах (абсолютное и относительное содержание маркируемых клеток)

0тн.(0, %) и абс.(А) содерж., х 109 /л. ЗВ (контроль) Группа ОЭ Группа Э Группа ЭОЭ

СБЗ+ -О -А 78,1±2,2 1,21 ±0,03 69,2±2,5 1,07±0,03 65,3±1,4 1,02±0,01 60,2± 1,04 0,93±0,03

С04+-О -А 47,8±2,3 0,4±0,01 40,3±2,1 0,33±0,03 34,6±1,8 0,29±0,02 30,2±1,2 0,25±0,02

СБ8+-О -А 27,2±1,1 0,23±0,03 36,3±1,4 0,28±0,02 38,1±1,7 0,3±0,02 44,5±2,2 0,35±0,02

С020+ -О -А 14,1±2,5 0,32±0,05 15,1±1,8 0,36±0,03 18,7±2,1 0,44±0,05 21,1±2,5 0,51±0,03

СВ22+ -О -А 20,6±0,5 0,36±0,04 19,1±0,06 0,33±0,02 13,3±0,05 0,23±0,04 9,4±0,02 0,16±0,05

СБ25+ -О -А 12,4±2,3 0,27±0,05 13,1 ±2,2 0,28±0,03 15,7±2,1 0,34±0,01 18,5±1,3 0,4±0,02

Так, соотношение хелперы/супрессоры (или иммунорегуляторный индекс) СВ4+/СБ8+ в контрольной группе составило 1,76±0,06, в группе с ОЭ - 1,45±0,09, в группе с Э - 0,91±0,05 и в группе с ЭОЭ - 0,69±0,02. Изменения гуморального иммунитета характеризовались снижением концентрации иммуноглобулинов А и М и, напротив, увеличением ^Е. Обнаруженный дисбаланс поддерживался избыточным выделением потенциально нейротоксичных медиаторов. Так, у большинства больных в опытных группах отмечались высокие концентрации в периферической крови провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-2), которые являются причиной многих локальных и системных изменений. Можно сделать предположение о том, что эти цитокины являются маркерами поражения мозга при эпилепсии и органической энцефалопатии и предикторами судорожной готовности.

Как показали данные нашего исследования, наименьшие отклонения показателей гуморального иммунитета и провоспалительных цитокинов от нормальных показателей у ЗВ наблюдались в группе ОЭ, а наибольшие - в группе ЭОЭ (см. табл. 4, 5). Существенный интерес представляют также результаты изучения циркулирующих иммунных комплексов при эпилепсии и ОЭ.

Установлено, что ЦИК вмешиваются в ход иммунных реакций, подавляя активность антителопродуцирующих клеток, стимулируя выработку супрасенсорных и хелперных факторов Т-лимфоцитов, влияя на клеточную цитотоксичность.

Таблица 5

Уровень концентрации цитокинов, сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в крови обследуемых

Показатели ЗВ (Контр) Группа ОЭ Группа Э Группа ЭОЭ

ФНО-а, ед/мл 37,2±5,4 78,4±4,7 112,3±6,2 145,7±7,8

ИЛ-13, ед/мл 31,7±2,7 35,5±3,1 39,5±2,7 42,4±3,8

ИЛ-2, ед/мл 5,4±1,1 6,5±1,4 7,7±1,5 9,3±1,5

1е Е (мг/мл) 175,16±5,82 197,54±7,12 249,15±3,76 268,35±6,17

А (г/л) 2,15±0.08 1,98±0,07 1,57±0.08 1,35±0.07

¡Я М (г/л) 1,61±0,12 1,49±0,12 1,35±0,11 1,22±0,13

1в О (г/л) 10,77±0,15 12,32±0,11 14,04±0,12 14,45±0,14

ЦИК(ед.опт.пл.) 0,074±0,002 0,077±0,002 0,084±0,004 0,089±0,004

В проведённом нами исследовании у пациентов во всех опытных группах обнаружено повышение содержания ЦИК в сыворотке крови, причём самый высокий уровень ЦИК отмечался в группе ЭОЭ (0,089 ед. опт. пл.).

Результаты оценки эффективности противосудорожной терапии в опытной группе (ЭОЭ) и контрольной группе пациентов, страдающих эпилепсией (Э)

Поскольку одной из задач исследования являлась разработка оптимального алгоритма фармакотерапии АЭП при ЭОЭ, значительное место в нашем исследовании было отведено сравнительному анализу лечения АЭП в исследуемых группах больных с эпилепсией и ЭОЭ, так как

0,8

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

оа 0,1 о

-ЭОЭ -э

Исходи 2 мее 6 мес 12 мес 18 мес

Рис. 5. Динамика значений фрактальной размерности в группах Э и ЭОЭ на фоне терапии финлепсином

органические изменения головного мозга и выявляемые изменения личности требуют дополнительной терапии. У большинства больных с

симптоматической и идиопатической формой эпилепсии препаратами первого выбора являются вальпроаты и карбамазепин (Зенков JI.P., 2000; Мухин К.Ю., Петрухин A.C., 2002; Громов С.А., 2004, 2008). В исследование нами были взяты современные ретардные формы препаратов из данных групп: финлепсин-ретард и депакин-хроно, однако, вошедшие в исследование больные получали и другие современные препараты (ламиктал, кеппра и др.).

0,9

0,3 -0,2 -0,1 -

0 -I-1-1-1-1-

Исходи 2мес бмес 12 плес 18мес

Рис. 6. Динамика значений фрактальной размерности в группах Э и ЭОЭ на фоне терапии депакином

Использование ретардных форм было связано с возможностью минимизации кратности их назначения и развития побочных эффектов. Длительность контролируемой стадии исследования составила 18 месяцев. Объективизация состояния больных в отношении судорожной готовности проводилась с помощью фрактального анализа ЭЭГ. Данные проведённого исследования проиллюстрированы на рис. 5 и рис. 6.

Средняя суточная доза финлепсина в группе с Э составила 12,3±1,5 мг/кг массы тела, в группе с ЭОЭ - 18,7±2,7 мг/кг, т.е. была в среднем в 1,5 раза выше. Разница между средними начальным и конечным значением показателей фрактальной размерности в группе с Э была выше, чем в группе с ЭОЭ (0,16 и 0,09 у.е. соответственно). Для депакина средняя суточная доза в группе больных эпилепсией составила 15,7±2,6 мг/кг, в группе с ЭОЭ -22,15±3,1 мг/кг, т.е была выше в 1,4 раза. Разница между начальным и конечным значением показателей Д как и при лечении финлепсином, в группе с Э оказалась выше, чем в группе с ЭОЭ (0,16 и 0,15 у.е.).

Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод, что наличие сопутствующей органической патологии ЦНС при эпилепсии существенно затрудняет оптимизацию противосудорожной терапии, удлиняет сроки лечения и требует назначения более высокой суточной дозы АЭП, в среднем - в 1,5 раза. Данный факт имеет важное значение для

практических врачей, занимающихся лечением указанной категории больных.

Результаты оценки эффективности сопутствующей терапии в группах больных эпилепсией (Э) и эпилепсией, отягощённой органической энцефалопатией РОЭ)

С целью воздействия на выявленные звенья патогенеза эпилепсии использовались и были испытаны пептидный биорегулятор кортексин и иммуномодулятор циклоферон.

Пептидный биорегулятор нейротропного действия кортексин рассматривался как корректор нарушений иммунологического, антиоксидантного звеньев эпилептогенеза и как препарат, способствующий уменьшению эндогенной интоксикации, связанной с деструктивными процессами в ЦНС при Э и ОЭ (Хоршев С.К., 2004). Использование кортексина в нашем исследовании показало, что его применение значительно уменьшает степень выраженности нейрофизиологического дефекта и позволяет добиться больших успехов в достижении ремиссии эпилепсии. В группах пациентов с Э и ЭОЭ, получающих финлепсин как базовый АЭП и кортексин, разница между начальным и конечным значением Д была гораздо более выражена, чем у пациентов из этих групп, не получавших кортексин. При этом более значительные сдвиги и конечные значения показателей, наиболее приближенные к таковым у ЗВ, отмечались у пациентов из группы с Э, получавших кортексин. Данный факт также указывает на то, что наличие ОЭ затрудняет коррекцию сопутствующих нарушений при эпилепсии, однако, лечебное действие кортексина проявляется и при наличии ОЭ у больных эпилепсией.

Отечественный индуктор синтеза интерферона циклоферон рассматривался как корректор иммунопатологической составляющей эпилептогенеза. Действие циклоферона изучалось у пациентов из групп с Э и ЭОЭ, получавших депакин как базовый АЭП. В данном случае исследовались такие показатели активности иммунной системы, как Т-клеточный иммунитет, уровень иммуноглобулинов (А, М, в, Е) и ЦИК.

У всех пациентов, получавших циклоферон, отмечалось увеличение хелперной активности Т-лимфоцитов и снижение супрессорного клеточного потенциала, а также положительное влияние на В-клеточное звено иммунитета и улучшение показателей цитокинового статуса. Следует отметить, что при терапии циклофероном в группе с ЭОЭ по всем показателям отмечались менее значимые сдвиги, чем в группе с Э, что свидетельствует о негативной роли ОЭ при проведении иммунокоррекции у больных эпилепсией. Несмотря на данный факт, циклоферон в любом случае оказывает положительный эффект в иммунокоррекции, о чём свидетельствует более значительное улучшение показателей иммунного статуса у больных из группы ЭОЭ, получавших циклоферон, по сравнению с

больными ЭОЭ, не получавших данный препарат в качестве сопутствующей терапии.

Результаты применения диагностической шкалы оценки степени тяжести в группе больных эпилепсией, отягощенной органической энцефалопатией ('ЭОЭ')

Для комплексной оценки морфофункционального состояния головного мозга у больных эпилепсией, осложнённой сопутствующей органической энцефалопатией, с целью облегчения вероятного прогноза заболевания, а также выбора оптимальной средней суточной дозы противосудорожного препарата была разработана и апробирована специальная диагностическая шкала (ДШ). При использовании данного алгоритма оценивались все анамнестические, клинические и лабораторно-инструментальные данные, причём каждому показателю присваивалось определённое количество баллов, в зависимости от степени его значимости (см. табл. 6). Решающими являлись данные ЭЭГ- и МРТ-исследований. Все баллы суммировались, и общее их количество у каждого конкретного пациента составляло значение, на основании которого определялась степень тяжести заболевания и, соответственно, интенсивность противосудорожной терапии.

Анализ результатов проведённого исследования позволил сделать вывод, что по степени интенсивности эпилептического процесса и эффективности лечения противосудорожными препаратами эпилепсия, отягощённая сопутствующей ОЭ, может быть разделена на три степени тяжести, в зависимости от количества баллов по предлагаемой диагностической шкале:

1)Тяжёлая степень (патогенетически значимая ОЭ): частота приступов до нескольких в неделю. Характеризуется максимальными патологическими изменениями ЭЭГ. Индекс альфа-ритма - 0-30%, происходит замещение альфа-ритма тета- и в большей степени дельта-активностью, реже — высокоамплитудным бета-ритмом. Частота представленности графоэлементов безусловной эпилептической активности максимальная. Наиболее высокие значения фрактальной размерности (0,85 и выше) и коэффициента кросскорелляции (0,75 и выше), и максимально низкие показатели иммунорегуляторного индекса (менее 0,9) вследствие пониженного уровня в крови Т-лимфоцитов-хелперов и повышенного содержания Т-лимфоцитов-супрессоров. Для данной группы также характерна наиболее высокая вероятность фармакорезистентного течения. Из 87 пациентов опытной группы данным критериям соответствовало 23 человека, средний балл по шкале ДШ у данной подгруппы составил 24,8.

2) Средняя степень (умеренно выраженная ОЭ): расширение боковых желудочков, внутримозговые и арахноидальные кисты, сосудистые мальформации. Частота приступов до нескольких (1-3) в месяц.

Таблица 6

Диагностическая шкала оценки степени тяжести у больных эпилепсией,

отягощённой сопутствующей ОЭ.

ПОКАЗАТЕЛЬ КОЛИЧЕСТВО БАЛЛОВ

1.Патология беременности и родов,

задержка раннего развития. 5

2. Возраст на момент дебюта заболевания:

- менее 5 лет 4

- 5-10 лет 3

- 10-18 лет 2

- более 18 лет 1

3. Наличие в анамнезе:

- одна или несколько лёгких ЧМТ 1

- ЧМТ ср. тяжести, период, алкоголизация 2

- тяжёлая ЧМТ с ушибом головного мозга, 3

хрон. алкоголизация и употребление ПАВ.

4. Наличие сопутствующих симптомов

органического поражения ЦНС 2

5. Фармакорезистентный характер течения

эпилепсии. 4

6. Патологические изменения на МРТ:

- единичный очаг 1

- множественные очаги 2

- диффузные изменения 3

7. Наличие постоянной пароксизмальной

активности на ЭЭГ. 4

8. Значение фрактальной размерности и

коэффициента кросскорелляции:

ФР > 0,85 и КК > 0,75 3

0,85 > ФР > 0,8 и 0,75 > КК > 0,7 2

0,8 > ФР > 0,7 и 0,7 > КК > 0,6 1

9. Значение иммунорегуляторного индекса

ИРИ < 0,9 3

0,9<ИРИ< 1,3 2

ИРИ> 1,3 1

Нарушения на ЭЭГ менее выражены. Индекса альфа-ритма снижен до 30-70%, отмечается замещение его тета- и в меньшей степени дельта-активностью, реже - бета-ритмом средней амплитуды. Наблюдается частая пароксизмальная активность в состоянии покоя и меньшая склонность к фармакорезистентности. ФР от 0,8 до 0,85 и КК от 0,65 до 0,75, значения

ИРИ от 0,9 до 1,3. У 37 человек из опытной группы, соответствовавших данным критериям, средний балл по шкале ДШ составил 15,3.

3) Лёгкая степень (незначительно выраженная ОЭ): частота приступов от 1 до 3 в год. На ЭЭГ - незначительные нарушения биоэлектрической активности. Пароксизмальная активность редкая, может отсутствовать в покое. ФР менее 0,8 и ЮС от 0,6 до 0,65. Значения ИРИ более 1,3 и наименьшая вероятность фармакорезистентного течения. Средний балл по шкале ДШ у 27 человек из опытной группы, соответствующих данному описанию, составил 9,2.

ВЫВОДЫ

1. Органическую энцефалопатию при эпилепсии целесообразно рассматривать как сопутствующую церебральную патологию, отягощающую течение основного заболевания и являющуюся патогенетическим фактором, затрудняющим контроль над эпилептическими приступами.

2. Симптоматическая эпилепсия на фоне сопутствующей органической патологии головного мозга имеет склонность к фармакорезистентному течению, клинически помимо эпилептических приступов проявляется симптомами органического синдромокомплекса, сопровождается выраженными нейроиммунными нарушениями (в частности - повышенными концентрациями цитокинов и циркулирующих иммунных комплексов и низкими значениями иммунорегуляторного индекса) и высокими цифрами фрактальной размерности (как правило, выше 0,7 у.е.). При этом тяжесть течения основного заболевания (эпилепсии) часто не имеет прямой зависимости от выраженности морфологических изменений головного мозга.

3. Активность процессов эпилептогенеза у пациентов из групп сравнения (с органической энцефалопатией, протекающей без эпилептических приступов, а также с идиопатической эпилепсией) по всем основным показателям (иммунорегуляторный индекс, фрактальная размерность и пр.) оказалась гораздо ниже, чем у больных с эпилепсией с сопутствующей органической энцефалопатией.

4. Использование диагностической шкалы, учитывающей анамнестические, клинические, нейрофизиологические, визуализационные и иммунологические показатели, позволяет оценить степень тяжести эпилепсии, отягощенной сопутствующей органической энцефалопатией, что в итоге может быть использовано для подбора суточной дозы противосудорожного препарата и для вероятного прогноза течения заболевания.

5. При формировании диагноза у больных симптоматической эпилепсией, протекающей в структуре органического синдромокомплекса, необходимо отражать конкретные морфологические изменения, визуализируемые на МРТ головного мозга.

6. Проведённые исследования показали, что при наличии органической патологии головного мозга у больных эпилепсией обосновано назначение более высоких суточных доз противосудорожных препаратов, в 1,5 раза выше, чем у больных эпилепсией без признаков органической энцефалопатии. В комплекс лечения в данном случае также должны быть включены курсы нейротропных биорегуляторов и иммунокорректоров.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ориентировочной оценки степени тяжести эпилепсии, отягощенной сопутствующей органической энцефалопатией, может быть использована диагностическая шкала (см. табл. 6), где лёгкой степени соответствует количество баллов менее 10, средней - от 10 до 20 и тяжёлой -более 20 баллов. Разделение ЭОЭ по степени тяжести позволит облегчить вероятный прогноз заболевания, а также определиться с выбором оптимальной средней дозы противосудорожного препарата

2. Наличие диффузных, локальных или многоочаговых органических изменений головного мозга по данным МРТ является облигатным признаком сопутствующей органической энцефалопатии, которая должна быть обязательно указана в диагнозе.

3. При наличии у пациента органической энцефалопатии без клинических проявлений эпилепсии весьма целесообразно по возможности проводить фрактальный анализ ЭЭГ, который в настоящее время являются наиболее информативным методом по определению выраженности эпилептизации мозговых структур.

4. При наличии сопутствующей органической энцефалопатии при эпилепсии противосудорожную терапию следует начинать с доз, которые в 1,5 раза выше рекомендуемых при данной конкретной форме заболевания. Оптимальным следует считать двукратный приём ретардных форм (утро, вечер) с проведением регулярного контроля ЭЭГ и ФА ЭЭГ (желательно - 1 раз в 6 месяцев).

5. С целью иммунокоррекции, блокады антиоксидантного стресса и устранения нарушений пептидного обмена, всем пациентам с эпилепсией (желательно) и эпилепсией, отягощённой органической энцефалопатией (обязательно) показано проведение 2-х курсов (с интервалом в 2 мес) циклоферона (по 250 мг внутримышечно, однократно, в течение 5 дней, а последующие 10 дней - через день) и кортексина (10 мг внутримышечно, однократно, в течение 10 дней) с последующим регулярным ежегодным повторением данных курсов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коляда, A.A. Кортексин как корректор доклинического эпилептогенеза / А.А.Коляда // Молодой Гиппократ: Материалы Первого междунар. конкурса молодых уч. и специалистов. - СПб.: ИИЦ BMA, 2006. -С.21-22.

2. Коляда, A.A. Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на ранних стадиях эпилептогенеза при органической энцефалопатии: Метод, реком. для врач. / С.А. Громов, С.К. Хоршев, A.A. Коляда и соавт. - СПб., 2007. - 32 с.

3. Коляда, A.A. Роль локальных органических изменений головного мозга при выборе тактики хирургического лечения больных эпилепсией / А.А.Коляда // Поленовские чтения: Материалы науч.-практ. конф. — СПб., 2007.-С. 306.

4. Коляда, A.A. Профилактическое лечение эпилепсии: возможности кортексина / С.К. Хоршев, И.Д. Столяров, A.A. Коляда и соавт. // Нейроиммунология. - 2008. - Т. IV, №1-2. - С.22-26.

5. Коляда, A.A. Роль генетических аспектов риска развития эпилепсии у больных с органической энцефалопатией / С.А. Громов, С.К. Хоршев, A.A. Коляда и соавт. // Пароксизмальный мозг: Мультидисциплинарный подход к проблеме: Материалы Междунар. конгр. - СПб., 2008. - С.190-191.

6. Коляда, A.A. Эпилепсия и органическая энцефалопатия: клинико-морфонейрофизиологическое взаимодействие, особенности фармакотерапии / С.К. Хоршев, Е.А. Корсакова, A.A. Коляда и соавт. // Уч. зап. СПбГМУ им. ак. И.П.Павлова. - 2008. - Т. XVI, №3. - С.110-113.

7. Коляда, A.A. Эпилепсия и органическая энцефалопатия: особенности фармакотерапии антиэпилептическими препаратами / С.К. Хоршев, Е.А. Корсакова, А.А Коляда и соавт. // Пароксизмальный мозг: Мультидисциплинарный подход к проблеме: Материалы Междунар. конгр. -СПб., 2008.-С.191-192.

8. Коляда, A.A. Иммунопатологические особенности эпилептогенеза у больных с органической энцефалопатией / С.К. Хоршев, Ю.И. Поляков, A.A. Коляда и соавт. // Нейроиммунология. - 2009. - Т. VII, №1. - С. 102.

9. Коляда, A.A. Топамакс: опыт применения при эпилепсии на фоне органической энцефалопатии смешанного генеза / A.A. Коляда, С.А. Громов, С.К. Хоршев // Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи: Сб. докл.- СПб., 2010. - Вып. V. - С.38-40.

10. Коляда, A.A. Роль черепно-мозговой травмы в формировании судорожного синдрома при органической энцефалопатии смешанного генеза

/ A.A. Коляда // Актуальные проблемы неврологии: Сб. тр. четвёртой науч.-практ. конф. неврол. Сев.-Зап. Фед. округа с междунар. участием / Под ред. A.A. Скоромца, Е.Р. Баранцевича, Г.О. Лениной- Сыктывкар, 2011. - С.87-88.

11. Коляда, A.A. Эпилепсия и сопутствующая энцефалопатия (вопросы этиопатогенеза и методов лечения) / С.А. Громов, A.A. Коляда, J1.B. Липатова // Рос. нейрохир. жури. им. проф. А.Л.Поленова. - 2012. - Т. IV, №3.-С. 8-11.

12. Коляда, A.A. Клинико-диагностические особенности эпилепсии, отягощённой сопутствующей (неактивной) органической энцефалопатией / С.А. Громов, A.A. Коляда, E.H. Хроленков // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2012. - Т. IV, № 4. - С. 49-55.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭП - антиэпилептический препарат

ед.опт.пл. - единицы оптической плотности

ЗВ - здоровые волонтеры

ИЛ - интерлейкины

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

КК - коэффициент кросскорелляции

мг/кг - количество миллиграмм препарата на килограмм массы тела мкВ - микровольт

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОЭ - органическая энцефалопатия

ПАВ - психоактивные вещества

у.е. - условные единицы

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - центральная нервная система

ФА — фрактальный анализ

ФНО - фактор некроза опухоли

ФР - фрактальная размерность

Э — эпилепсия

ЭОЭ - эпилепсия на фоне органической энцефалопатии ЭЭГ - электроэнцефалография Ig - иммуноглобулин

CD - дифференцировочный кластер (для лимфоцитов)

Подписано в печать 05.04.13 Формат 60x84Цифровая Печ. л. 1.0 Тираж 120 Заказ 02/04 печать Бесплатно

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)