Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция функционально-метаболических нарушений в легких при хроническом гепатите

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

первый ташкентский государственный медицинский институт

>Г6 од

2 3 ИЮН 1497

ДАМИНОВА. Лола Тургунпулатовна

УДК 617.36—002.12:616.24

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНО МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ

14.00.25. — Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ташкент — 1997

Работа выполнена в Первом Ташкентском" государственном медицинском институте.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, И. Р. Мавлянов. Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки Республики Узбекистан, доктор медицинских наук, профессор С. С. Азизова

: доктор медицинских наук, профессор Э. И. Мусабаев

Ведущее научное учреждение:

Второй Ташкентский государственный медицинский институт

Защита состоится 1997 г. в часов на

заседании Специализированного Совета (Д.087.01.01. в Первом Ташкентском государственном медицинском институте по адресу: 700048, г. Ташкент, ул. Хамзы, 103.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат медицииских наук

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Хронические гепатита (ХГ) и циррозы печени (ЦП), несмотря па многочисленные исследования, посвященные изучению различных аспектов этнологии, патогенеза, клшшкк и лече-. ння. остаются ключевой проблемой современной гепатологни. Обусловлено это широким распространением, высокой частотой заболеваемости. склонностью к затяжному течению, тяжелыми последствиями (A.C. Логинов. 1990; Э.Н. Иусабаев,1992: Б.Н. Д.В.Гарбузенко,1996.' A.C. Логинов, Б.Н. Матюшин. 199а.Ходжаев Ш.Х, 1996).

При хронических гепатитах нарушаются Функции не только пече-' ии. но н других органов и систем. Нарушение метаболических процессов. мнкроциркуляцнн, гипоксия тканей, эндотоксемия обуславливают полнорганкость поражения, что огягоа>яет течение основного заболевания. С указанной точки зрения, особый интерес представляют изучение вторичных респираторных нарушений, возникающие в результате гипертензии в сосудах малого круга кровообращения, развития артериовенозного внутрилегочиого шунтирования, гимерволе-мии. которые приводят к выраженному снижению метаболической активности легких, ее диффузионно-перфузионной способности.снижен»» оксигепиэашш крови что. усугубляет печеночную недостаточность. Возникает, таким образом, своего рода порочный круг (KrowV.a Mie-liael. 1991:Zhengxian et al.,19?2).

В патогенезе хронических гепатитов важную роль играет нарушение Функции мснооксигеназноП системы (M0CJ локализованной, в гждоплазматнческсм ретикулуме печеночных клеток. !!0С обеспечивает детоксикацнонную функций печени,, защипает организм от вредного воздействия химических веществ эндогенного и экзогенного происхождения, поддерживает гомеостаз организма (3.3. Хакимов,1993: X.Я.Каримов и соавт. ,1991 A.C. братиков и соавт.,1995; К.II. Над-жимутдннов.1996; Chaney A.M., Carlson С.P.,1995),С.С.Лзизова, 1996).

НОС имеется н а легких, в эндоплазматнчесгом рр.тикулуме альвеолярных клеток П типа. МОС легких, помимо участия в процессах детоксиклции. выполняет и спеп^нчсскую Функцию - синтез легочного сурфактанта. нгракцего важную роль о функцировании респираторной системы (Р.И. Усманов. 1992; Р.({.Усманов и соавт.,1995; К.II. Надоснмиддииов, 1992.1996: SMirch S. et all..1990),И.Р.Мавлянов. 1996)..

В патогенезе хронических гепатитов вхшое значение имеет нарушение дыхания 'и окислительного фосфорнлироваиия а митохондриях гепатоцитоп и пнеоноцитов. Угнетение энергообеспеченности клеток

приводит к нарушению их разнообразна функции, в частности, метаболической функции гепатоцитов и сур^актантскнтезнрующей функции пневмоцитов (P.1I. Ускаиос и ссавт..1Э90: Versin В..Kuhn М.,1989; Hcurani J.H. et al.,1930).

Общеизвестна деструктивная роль процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые в силу ¿тнетення активности аитиок-сидантных ферментов ускоряются при хроническом гепатите (A.C. Логинов. 1935; Е. А. 11осохова.195С). Однако, роль и значение микросо-мального окисления, митохондриалыюго дыхания, процессов свобод-норадикального окисления в печени и особенно легких в развитии вторичных респираторных осложнений при хронических гепатитах практически не изучена. Соответственно не разработаны патогенетически обоснованные методы профилактики и медикаментозной коррекции. Следовательно, решение этих вопросов может наметить конкретные пути профилактики, ранней диагностики и лечения респираторных осложнений при хронических заболеваниях печени.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить эффективность медикаментозной коррекции функционально-метаболических нарушении микросомаль-но-митохондриальной системы И процессов ПОЛ в печени и легких при хронических гепатитах.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАВШИ:

- Изучить функциональное состояние W0C печени и легких у животных с хроническим гелиотриновым гепатитом (ХГГ);

- изучить дыхание и окислительное фосфорилирование в митохондриях печени и легких у животных с ХГГ;

- изучить процессы ПОЛ в микросомальной и митохондриальной фракциях печени и легких у животных ХГГ;

- изучить влияние бензонала. эссенциале и их сочетания на функциональное состояние НОС, дыхание и окислительное фосфорили-рование митохондрий и процессы ПОЛ в печени и легких при ХГГ;

- обосновать.возможность переноса результатов экспериментальных исследований в клинику при лечении больных с хроническими заболеваниями печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые целенаправленно и в сравнительном аспекте изучена микросоиально-митохондриальная система окисления в печени и легких у животных с хроническим гепатитом. Установлено, что в патогенезе Функционально-метаболических нарушений в печени и легких имеет важное значение угнетение микросомальной и нигохондриалыюй систем окисления, их функциональной взаимосвязи.

Выявлена что,интенсификация ПОЛ принадлежит значительная роль с механизме снижения активности микросомальных ферментов, процессов дыхания и аккумуляции энергии в митохондриях печени и легких. Путем сочетанного применения индуктора лекарственного метаболизма бензонала и гепатолротектора эссенциале можно нормализовать нарушенные процессы мккросомально-митохондриального окисления; снизить интенсификацию ПОЛ в печени и легких, тем самым повысить эффективность фармакотерапии вторичных респираторных осложнений у больных с хроническими заболеваниями печени,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Проведенные исследования показывают роль нарушения активности микросомально-митохондриальной системы печени и легких в патогенезе хронических гепатитов и вторичных респираторных осложнений: Улучшение функции печени и внешнего дыхания при применении бензонала. эссенциале и их сочетания основано на восстановлении активности НОС, дыхания и фосфоршшровання в митохондриях, снижении интенсивности ПОЛ. Включение бензонала и эссенциале в комплексную терапию больных с ХГ. как патогенетически обоснованных средств, увеличивает эффективность медикаментозного лечения основного заболевания и способствует профилактике вторичных респираторных нарушений.

ОСЬОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- при хроническом гелиотриновом гепатите в печени и легких нарушается функциональное состояние НОС и митохондриальное дыхание, что обусловлено, интенсификацией ПОЛ в этих органелах;

- применение бензонала, эссенциале и особенно их сочетания, нормализует указанные сдвиги в микросомально-митохондриальной системе печени и легких у экспериментальных животных;

- угнетение метаболической функции микросом и митохондрий печени и легких играет отрицательную патогенетическую роль, отягощает течение и исход хронического гепатита, увеличивает вероятность возникновения респираторных осложнений и потому требует проведения соответствующей фармакологической коррекции;

- включение бензонала и эссенциале в комплексную терапию больных хроническим гепатитом позволяет совершенствовать и увели'-чить .эффективность проводимой фарм-котерапин, в том числе респираторных осложнений.

ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ. Результаты диссертации внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения КБ N 1 Минздрава РУз. отделения общей терапии клиники I - ТашГосМИ.

- 4 - .

АПГрПАЦИЯ_РАБОТЫ. Работа апробирована на совместной научной конференции I - ТашГосИН с участием кафедр фармакологии, .клинической фармакологии, бионеорганической, биоорганической, биологической химии, Ц11Ш1 8 мая 19Э7 г. Результаты работы доложены на ежегодной конференции ЦНИЛ I - ТашГосМИ. на конференции молодых ученых I - ТашГосМИ (1996 г).на научной республиканской конференции (Ташкент-1997).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, обсуждения, выводов. Содержит 16 таблиц. 8 рисунков. Список литературы состоит 312 источников, из них 96 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

В эксперименте использовано 120 белых крыс-самцов смешанной популяции массой тела 100-240 г. Для решения поставленных задач проведено 4 серии экспериментов. В первую сери» вошли тавотные с хроническим гелиотрнновым поражением печени, которое воспроизводили по методу Н.X. Абдуллаева, Х.Я. Каримова (1989). Во второй серии экспериментов животным за 6 дней до конца срока воспроизведения модели ХГГ per os вводился бензонал ежесуточно в дозе 50 иг/кг. ß третьей серии - животным за 6 дней до конца срока воспроизведения модели ХГГ внутривенно вводится эссенцнале ежесуточно в дозе 50 мг/кг. В четвертой серии вводился бензонал и эссенциале при аналогичных сроках и дозах, что во второй и третьей серии, аналогичных условиях и дозах, что во второй и третьей серии. В качестве контроля использовались животные, которым per os или внутривенно вводился 555 раствор глюкозы, соответственно срокам опытных групп. Содержание цнтохрома Р-450 и Ъ5 по методу Asura Т.. Sato R..(1964). НАДФН-цитохром с - редухтазу по методу Willi-ап С.Н..Kanin Н.(1962). Дыхание и окислительное фосфорнлирование исследовали по методу Г.Н. Франк и соавт.(1973) полярографически на полярографе JP-7 с помощью закрытого платинового электрода Кларка. Скорость дыхания митохондрий выражали в нМоль/02-мин мг нитохоидриалыюго белка. Содержание белка определяли по методу Lowry О.Н. et al.(i9Sl). Интенсивность ПОЛ в микросомах н митохондриях определяли по накоплению ТБК -.реактивных продуктов, по методу Ю.А.Владимирова и А,И.Арчакова (1972). Исследования проводились в трех системах ПОЛ: спонтанной (СИ).

ИАДФН-зависимой (ИЗ) и аскорбатзависимой (A3). В клинике было обследовано 140 больных с хронической печеночной недостаточностью. у 73 из которых были выявлены нарушение ФВД. Среди этих больных у 41 (56.22) била диагностирована персистирующая форма хронического гепатита, у 19 (26.IX) - активная форма хронического гепатита, у 5 <6.8%) - жировая дистрофия печени, у 8 (10.9%) -цирроз печени. В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на 3 группы. I группу составляли больные, которда в комплекс традиционной терапии включался эссенциале. во II группе - бензонал.в III группе - бензоиал и эссенциале сочетаний. Функцию внешнего дыхания (ФВД) и параметры газообмена изучали по следующим показателям: жизненная емкость легких (КЕЛ). форсированная жизненная емкость (ФЖЕЛ).объем форсированного выдоха за 1-ю сек.(ОФВ). индекс Тиффно - отношение ОФВ/КЕЛ. вязкостное дыхательное сопротивление (ВДС), пиковая объемная скорость выдоха (ПОСвыд), максимальную объемную скорость выдоха 2555, 50%. 75% (М0С25. MQC50, М0С75). Данные показатели снимали на аппарате "Custo-Vit" (Германия) и сопоставляли с должными величинами в %. В качестве нормы принимали данные, рекомендованные в методическом пособие В.П.Сильвестрова и соавт. (1989). а также в инструкциях, прилагаемым к приборам.

Статистическую обработку полученных данных проводили на ЭВМ, вмонтированный в прибор с использованием парного критерия Сть-юдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что у животных с ХГГ в ге~ патоцитах наблюдается снижение функциональной активности МОС в тканях печени и легких. Это выражается уменьшением в микросомаль-ных фракциях содержания цит. Р-450, Ь5, угнетением активности фермента НАДФН-цитохром с-родуктазы (рис.1). Снижение активности системы биотрансформации в печени и легких при ХГ. по-видимому, обусловлено действием на систему монооксигеназ. накопившихся в тканях токсических продуктов метаболизма. Это подтверждается кли-ническо-биохимическими исследованиями: обнаружением в крови больных высокого уровня аммиака, меркаптатов, фенолов и их дериватов, ненасыщенных жирных кислот, (В.Г. згода и соавт.,1996; О.И. Яхонтова. О.П. Дудаева, 1996;), продуктов объмена глюкозы, оказывающие выраженное токсическое действие на ткани легкого, депрессивное

РИС. 1. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА АКТИВНОСТЬ МОС ОРГАНОВ ПРИ ХГГ (М + т )

ПЕЧЕНЬ

*мо;а/иг <

I.«-1.4

«.а 1

I

о.< *

0.4 < 0.2 А

Р - 450

ШЗ

щ

Щз

■ е.---

В-

I

Г"

¡-на ¡--"а

ЛЕГКИЕ

«МОЛь/ю- фвлжа

3.18Т о.:е

« 1Г 1 1 3.1

<

СП

120

100 ■ »0 «О

"П

го г '

! I

о *—-

нлдок нот. с реяунтдза

К.'-:.'-;--!

•• •<

I .....

гслог- /инм/чг 6'Г.ТЛ .30-г

- а

85 20 £Ь 10 5

О*

НАД®11 ДИТ. С РЕДУКТАЗА

, I ... (

-Р1'

К - КОНТРОЛЬ

¡т - ге.икчтинозый гепапгг

в - гздшилл

3 - ЭССЕН1П1ЛЛЕ

- Р < О 05

Л ГГ 5

влияние на генерацию гепатоцитов (В. А. Дороватовский, А.Е. Муравьева. 1989).

Известно, что восстановление функционально-метаболической активности МОС при поражении печени может быть достигнута путем введения индукторов лекарственного метаболизма, среди которых для наших исследований наиболее подходящим препаратом оказался бензо-нал (1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота). Установлено, что бензонал наряду с индуктивным действием на НОС печени путем повышения нарушенной активности ферментов НАДФН-цитохром с-редуктазы. бенз(а)пнрен-гидроксилазы. анилингидроксилазы. глюко-го-6-фосфатазы. ЦДФГТ, содержания цнт. Р-450 и Ь5 стимулирует внеанесекреторную функцию печени, увеличивает выделение с желчь» билирубина и суммарных холатов (К.Н. Наджимутдинов и соавт.,1992; 3.3. Хакимов. 1993; Е.А. Посохова.1996). обладает способностью восстанавливать сурфактантдефмцитное состояние альвеол, повышать функциональную активность легких, функцию внешнего дыхання у больных с бронхолегочной патологией (Л.Ф. Конопнева,1990; Р.И. Усманов. М.А. Бакиева,1990; К.Н. Наджимутдинов. 1992; Czaja A.J. et al.,1993; Sewer M.B. et al.,1996). В то же время в экспериментальной и клинической практике при лечении хронических патологий печени и легких хорошо зарекомендовали себя фосфолипидные препараты. в частности эссенциале (А.С. Соратиков и соавт..1990; А. Д. Гардиенко. 1990; А.И. Венгеровский и соавт.,1996; Archakov A.J. Uvarov Ju.1988).

Исследования показали, что в печени введение бензонала приводит к значительному повышению уровня контроля показателей цит. Р-450 (63%), цит. Ь5 (23%). активности НАДФН-цит.. с-редуктазы (3655). В легких цит. Р-450 возрастает на 62,5%. Ь5 - значимо не изменяется, активности НАДФН-цит. с редуктаза повышается на 18% по сравнению с контролем (рис.1).

Менее выраженные изменения в изучаемых показателях МОС печени и легких выявлены при действии эссенциале. Эссенциале повышает содержания цит. Р-450 в микросомальной фракции печени и легких по сравнению с нелеченной группой в 2.6 и 1.2 раза, что способствовало практически полному восстановлению до нормы этого гемопроте-ида как в печени, так и легких. В то же время эссенциале повышает содержание цит, Ь5 в печени и не оказывает влияния на этот показатель в легких. Активность фермента НАДФН-цит. с-редуктазы повышается в 2 раза в печени, в 1,4 раза в легких по сравнению с не-

леченной группой.

Сочетанное введение бензонала и зссенциале, оказало более существенный положительный эффект, направленный на восстановление Функциональной активности МОС в печени и легких, по сравнению с аналогичными данными, полученными при их раздельном применении (рис.1).

Одной из наиболее важных причин нарушения функции моноокси-гелаз л печени и легких, возможно, является снижение функциональной активности митохондрий. Митохондрии, как известно, являются наиболее чувствительными системами на различные патологические воздействия, реакции которых значительно влияют на другие субклеточные структуры (В.Е. Рябшши, Р. II. Лифаиц. 1991: В. Б. ШнеГшаПс. Г.С. Лесин, 1996). Наши исследования показали, что при ХГГ в печени и в легких значительно угнетаются процессы дыхания, сопряженность процессов дыхания с фосфорнлированием. Это выражается снижением скорости потребления кислорода до добавления АДФ, что характеризует метаболическое "состояние покоя" (\/0). после добавления АДФ (УЗ) - "активного" дыхания, после полного израсходования АДФ - состояния "отдыха" (V4). дыхательного контроля <УЗ/У4), то есть состояния, указывавшего на отношение скорости дыхания в присутствии АДФ к скорости дыхания после того, как весь АДФ перевел в АТФ (табл. 1). Отношение оказалось значительно сниженным. что указывает не только на нарушение процесса сопряженного дыхания и фосфорилирования, но н на наличие повреждения мембран в "разобщенных" митохондриях, после поглощения кислорода без добавления АДФ- Наличие процесса "разобщения", по-видимому, было одной из причин механизма снижения показателей АДФ/0 - эффективности фосфорилнростшя и ЛДФ/1 - скорости фосфорилирования. Этот комплекс нарушений однозначно свидетельствует, что при развития ХГГ в митохондриях печени и легких нарушаются не только процессы дыхания и фосфорилиронашш, но и само окисление, то есть транспорт электронов в дыхательной цепи.

Необходимо отметить, что снижение концентрации АТФ н процесса окисления в электронтрзлепортлой цепи может привести к сдвигам активности Ферментов и в самих митохондриях, участвующих в обменных процгесах. Известно, что легкие вместе с печенью поддерживает гомеосгаз целого ряда биологически актишшх веществ (БАБ). Причем печень зачищает организм в основном от экзогенных ЕАВ. попавших в организм с пи^ей. а легкие осуществляют контроль в эндотелизлышх

Таблица 1.

Показатели активности митохондрий в органах (нмоль/02/кин/иг белка ) при ХГГ и действии лекарственных средств (Mira) ПЕЧЕНЬ

Показатель Группы V0 V3 ' V4 V3/V4 АДФ/0 АЛФ/t

Контроль 28.6П,4Э 73, 5±2,32 22,811. 15 3,2±0,19 1.18Ю.02 81.915.24

ХГГ 12, ISO,52* 39,811, 42* 16,4±1,36' 2.4±0,35' 0.6910,01* 33.212,24'

ХГГ+бензонал 19.5ll.24* 58.1+2,37' 13.8il.0r З.ОЮ. 23' 0.84+0.02' 49.011.63'

ХГГ+эссенциале 17,211,43* 47,514.16" 19.2il.18' 2.510,14' 0,7310.01' 40.513,72'

ХГГ+бензонал+ эссенциале 29,3±1,62 70.215, 21 20.7i2.45 3,4±0,24 1,0610.02 82.514.89

ЛЕГКИЕ

Показатель Группы V0 V3 V4 V3/V4 АДФ/0 АДФ/t

Контроль 15,11В, 75 101,617,58 39.412,56 2.910,22 1,2110,03 88,714,39

ХГГ 8.710,49' 62.514.31' 29,513,45' 2,1Ю, 11' 0.4И0,01' 50,913.25'

ХГГ+бензонал 11.210.61' 78.717.42' 31,612,19' 2.410.35 0, 75Ю. 02' 71.2:5.26"

ХГГ+эссенциале 10.510,72* 69.913.37* 28.412.25' 2.410.23 0.6210.03' 65,314,52'

ХГГ+бензонал+ эссенциале 16,211.13 98,817,52 35,812,52 2.710,16 1,3010.01 90,415,52

* Р < 0,05 по сравнения с контролем

капиллярах, являющихся первой линией контакта БАВ с легкик;. где больше всего содержатся различные фракции цнтохрома Р-450 (Н.В. Сыромятникова и соавт..1987; Л.А. Тиунов,1991; Nichols W.S. et all.. 1995).

При изучении фармакологического действия лекарственных средств на дыхание и фосфорилирование в митохондриях печени и легких отмечено, что раздельное применение бензоиала и эссеициале не приводит к полному восстановлению этих показателей в изучаемых органах у животных с ХГГ. На фоне сочетания бензонала и эссенциа-ло наблюдается восстановление до контрольных величин показателей Функциональной активности митохондрий во всех изучаемых метаболических состояниях в ткани печении легких (табл. 1). Одним из нозмгшшх механизмов повышения функциональной активности микросо-млльно-пнтохондриалыюй системы печени и легких при действии бензопала и эссеициале является снижение интенсивности процессов ПОЛ.

Как известно, функциональная активность микросомально-мито-хоидриалыюй системы тесно связана со структурной целостностью их фосфолинидной мембран, которые ингибируются при гнпоксическом состоянии. В последние годы многочисленными исследованиями доказана важная роль свободных радикалов кислорода и продуктов их метаболизма ü патогенезе ХГ и ЦП (А.И. Венгеровский и соавт., 1996; H.H. Гомскнй и соавт.. 1996: A.C. Логинов, Б.11. Иатвшнн. 1996: Fo-uchccourt И.О. et all..1995).

Анализ результатов исследования показал, что при ХГГ. как печени так и и легких в кикросоналыю-митохомдрналъиых фракциях значительно повышается содержание продуктов ПОЛ в СП. 113 и A3 системах (t'Hc.2). При этом в микросомах более чувствительной к повреждающему действию токсических продуктов метаболизма оказалось фгрпептаппшля 113 система ПОЛ. чем неферментатнвная A3, а в легких такая зависимость отсутствует. Аналогичным образом в печени и легких изменяется интенсивность НОЛ в митохондрнальной системе (рис,.?). Следовательно, при развитии ХГГ наблюдается значительная активация одновременно двух мощных систем генерации кис-лодных радикалов в микросомах - оксигеназный, в митохондрнаях -окендззиый. Для коррекции выявленных нарушений в системе ПОЛ мик-росом и митохондрий нами были использованы бензонал и эссеициале. При раздельном применении препаратов значительно подавляется высокая интенсивность процессов ПОЛ в инкросопальной и ннтохондри-

РИС. 2. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПОЛ (нмоль/МДА/иик/мг белка) В ОРГАНАХ ПРИ ХГТ (М + т )

ПЕЧЕНЬ. ЛЕГКИЕ

ыикросомы

/

«т—

1

М'

3-

»1-

I

Щ

МИТОХОНДРИИ

-; з--

КИ 1

у. - 1

—•Я ГЦ

У

СЛ I 5 Н

ЕЗ лоитоль ЭССЕНШИЛЕ

т. \

"1

.1-

I

а,] о'—"

!.-] Я.

ИШ

СП .

¡снзшаг.

яюнзонал -

) ы I

I г. ;

\з

- Р < 0,С5

альной фракциях печени и легких у животных с ХГГ. Однако, только при сочетаинон их введении наблюдается восстановление исследуемых показателей до уровня нормы.

Восстановление интенсивности ПОЛ в мнкросомальной фракции печени и легких при действии бензонала, возможно, связано с повышением функциональной активности фермента НАДФН-цитохром с-редук-•газы. которая в отсутствие субстратов гидроксилирования осуществляет НАД Ш-зависимое ПОЛ (Mcklnno R.A.. HeLsrt D.V/..1994; Wang W et ail..1995). Бензонаи. вероятно, способствовал снижению содержания продуктов ПОЛ и их детергентного действия на мембраны микросом и митохондрий, что характеризовалось повышением активности МОС, дыхания, окислительного фосфорилирования и накоплением в тканях АТФ. Однако, антнокендантное действие бензонала, по-видимому, не способно устранять ухе развившиеся повреждения, к для реконструкции поврежденных мембран представлялось оправданным использование фосфолипидов. Являясь основными липидными компонентами мембран, фосфолипиды обладают способностью защищать окисленные формы липидсв и восстанавливать целостность и физико-химические свойства биомембран (Э.И. Кунц и соавт..1994; Archakov A.J.. Uva-rov Jn. .1988; Srinkiason С., Williams Vî. et ail., 1995). Возможно, что в наших исследованиях при ХГГ значительное повышение функционально-метаболической активности микросомально-митохондриальной системы окисления при действии эссенциале обусловлено уменьшением микровязкости биологических мембран, восстановлением нарушенной в ник барьерной функции.

Оптимальный фармакологический эффект, направленный на сниже-ниепродуктов ПОЛ в СП, ИЗ и A3 в субклеточных фракциях печени и легких отмечен при сочетанном введении бензонала и эссенциале можно объяснить одновременным действием этих препаратов на различные звенья патогенетической цепи.

Таким образом, результаты исследования показали, что при ХГГ в печени и в легких значительно угнетается функционально-метаболическая активность микросомально-митохондриальной систем окисления, повышается в субклеточных фракциях интенсивность ПОЛ. Гепа-топротекторы бензонал и эссенциале и особенно их сочетание доводят до уровня нормы систему биотрансформации в микросомах, процессы дыхания, окислительного фосфорилирования, биоэнергетику в митохондриях, нормализуют в них процессы ПОЛ. ,

Основываясь на полученные результаты экспериментальных исс-

ледованных. можно ожидать, что эти препараты будут достаточно эффективны при включении их в терапию больных с ХГ. Проведенные исследования показали, после проведенного курса лечения традицн-оиным методом с включением эссенциале клиннко-биохимическне показатели, характеризующие поражение печени сохраняются у 45% больных. При включении бензонала - у 35,6%. С включением в комплексную терапию эссенциале и бензонала - у 6,6 больных. Со стороны респираторной системы нами отмечено снижение легочных объемов, показателей бронхиальной проходимости и альвеолярной диффузии, повышение бронхо-альвеолярного сопротивления. Это выражалось увеличением вязкостно-дыхательного сопротивления (ВДС) на 43.355. снижением ФЖЕЛ-на 15.6%,ЯЕЛвз-иа 19.4*,(М>В. на 14%, МВ \ЯЕЛвз-на 10.555. ПОСвыд.- на 11. 735. П0С25.МСС50 и М0С75 - На 19.5%, 19,7% и 8.3Х соответственно. При традиционном лечении с включением эссенциале восстановление ФВД отмечено по показателям ВДС. М0С75, М0С50, при включении бензонала восстановилось ВДС, ЛОСвыл и при комбинированном применении восстановилось ФЖЛ. ВДС. М0С75, М0С50. М0С25. ПОСВВД Iтабл. 2).

Следовательно, полученные клинические данные свидетельствуют о том. что у больных с ХГ отмечаются значительные сдвиги не только в показателях, характеризующих функцию печени, но и в бронхо-легочном аппарате, что проявляется объект/тиши нарушениями ФВД. При этом включение бензонала в комплексную терапию совместно с эссенциале приводит к отчетливому паиишешиа функционально-метаболической активности печени с одновременным восстановлением показателей ФВД. Одним из механизмов восстановления функции печени к легких у больных с ХГ при включении в комплекенную терапию бензонала и эссенциале следует полагать, связно с повышением в этих органах функциональной активности микроеом, дыхательной и фосфо-рилируюдей. биоэнергетической функции митохондрий, что полгвер* дается нашими собственными исследованиями.

Таким образом, на основании проведенных клииико-экспериментальных исследований можно заключить, что у больных с ХГ в патогенезе вторичных осложнений- в легких, характеризующимися нарушениями <ГВД. лежат процессы расстройства функционально метаболической активности микроеом и митохондрий, вследстинн интенсификации ПОЛ. Влмченне бензонала в комплекс лечения с эссенциале улучшает функционально-мгтаболичесную активность микроеом и митохондрий, сникает в них интенсивность ПОЛ. что является одним из факторов

Таблица 2.

Влияние лекарственных средств на показатели вентиляционной функции легких у больных ХЗП (Мгт)

Показатели Границы нормы в % долного До лечения Трад.лечение ♦эссенциале Трад.лечение ♦бензонала Трал.лечение ♦бензонала ♦эссеициале

ВДС 100 143.3 12.4* 102.2 4 10.6 104.1 + 7.1 101.6 t 9,0

ФЖЕЛ ' 85 69.4 + 7.7* 74.6 г* 1,4* 77.1 2.6* 83.5 г 4.6

КЕЛвз 90 70.6 1.1* 71.7 1 5.1' 79.1 1.7* 82.2 £ 2.6*

0ФВ1 85 71.0 * 2;з* 73.8 ± 4.2' 76,2 + 2.9* 78.7 ± 3,5*

0ФВ1/ЯЕЛвз 60 50.5 г. г.т 52.8 * 5,5' 54,5 ; 1.8' 55.3 г 1.1* .

ПОСвыд 80 68.3 1.8* 71.7 ± 8.3' 77,2 £ 2.5 79.1 ± 2. В

М0С25 70 50.5 + 0,5' 64,7 1 2,1' 62.5 0,8' 72,8 4 1.5

К0С50 62.6 42.9 1.3* 58,3 ± 2.5 48.0 2.1* 67.5 t 2,4

М0С75 65.5 57.2 2.1* - 61,2 ± 1.3 59.9 3.2* 67,5 £ 2,1

Примечание: * - достоверность различия по сравнению с показателями до лечения, при Р < 0.05.

повышения функции печени и предупреждает развитие вторичных ос ложнений респираторной системы у больных с ХЗП.

ВЛ Р О О

1. При ХГГ наблюдаются значительные нарушения печени и легких функционально-метаболической активности микросом и митохондрий, что характеризуется угнетением ферментов МОС, системы дыхания н окислительного фосфорилирования в них.

2. Одним из механизмов снижения Функционально-метаболической активности микросом и митохондрий в печени и легких при ХГГ лежат процессы повреждения мембран, обусловленные интенсификацией ПОЛ (в СП. НЗ, АЗ системах).

3. Оптимальная фармакологическая коррекция нарушенной функционально-метаболической активности »яжросом и митохондрий, процессов ПОЛ в печени и легких при ХГГ достигается при сочетании бензонала и эссенциале, чем при их раздельном курсовом назначении.

4. У больных с ХГ расстройство функции печени сопровождается сдвигами в респираторной системе, что проявляется объективными нарушениями показателей ФВД.

5. Включение в комплексную терапии больных ХГ бензонала и эссенциале не только улучшает клиннко-функциональные показатели печени, но и предупреждает развитие у них вторичных осложнений в респираторной системе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью ранней диагностики и своевременного лечения вторичных респираторных осложнений необходимо проводить исследования ФВД у больных с хроническим заболеваниями печени.

'¿. При нарушении ФВД у больных с хроническими гепатитами рекомендуется включить в комплексную терапию бензонал и эссенциале, как патогенетически обоснованные средства для профилактики и лечения вторичных респираторных нарушений.

1. О роли МОС печени и легких при хронических заболеваниях печени. //Итоги научных исследований по актуальным вопросам медицинской наухи.(Сборник научных трудов).-Ташкент, 1996.-С.43-44.

2. Влияние индуктора бензонала на показатели НОС печени и легких у крыс с хроническим гелиотриновым гепатитом (Мавлянов

Н.Р., Каримов М.Ш.. БуранОва Д.Д.).//Хронические заболевания печени - от вирусных гепатитов до циррозов печени с портальной ги-пертензней. (Материалы республиканской конференции 16-17 января 1996).-1996.-С.14.

3. Состояние сурфак.танта легких при хроническом гепатите в эксперименте (Каримов М.Ш.. Маилянов И.Р.. Буранова Д.Д.).// Хронические заболевания печени - от вирусных гепатитов до циррозов печени с портальной гипергензией.(Материалы республиканской конференции 16-17 января 1996 г.).-1996.-С.20.

4. Сравнительная характеристика МОС печени и легшп; при хронических поражениях печени в эксперименте.(Мавлянов ИР.. Каримов М.Ш.. Буранова Д.Д.). // Хронические заболевания печени - от вирусных гепатитов до циррозов, печени с портальной гипертензи-ей.(Материалы республиканской конференции 16-17 января 1996 г.)!-1996.-с.20.

5. Морфобиохииические аспекты функциональных нарушений респираторной системы при хронических заболеваниях печени {Каримов М.Ш.. Мавлянов И.Р.).//Материалы I1-го Международного конгресса пульмонологов Центральной Азии. Алматы,1996.-С.18.

6. Коррекция нарушений функции митохондрий в легких-при хроническом гелиотриновом гепатите //Мед.журнал Узбекистана. 1997.-N 1.-С.71-73,

7. Сочетанное применение бензонала и эссенциале для коррекции процессов перекисиобразования в митохондриях печени и легких при хронических гепатитах (Мавлянов И.Р.). //Новое в диагностике н лечении заболеваний органов пищеварения. Сборник научных трудов. Ташкент.1997.-С. 86-89.

X У Л 0 С А Д&чинова Л. Т. Сурункали гепатигда упкадаги функционал-мета-болик бузилишларни фариакологик коррекцияси.

Ок насилсиз эркак каламушларда (120) утказилган экспериментал текширишлар натижасида сурункали гепатитларда жигар ва упкада мо-нооксигеназ системасининг фаоллиги, митохондрияларда эса нафас о ли ¡а ва фосфоридланиши жараени пасайиши кузатилади. Бу бузилиш-ларнинг асосида липндларнинг перекисли оксидланишининг кучайиш асосий роль уйнайди.. Бензонал ва эссенциале билан даволанганда микросомаль-митохондраль системасининг фаоллиги ошади, липидлар-

ннмг перекисли оксидланити пасаяди. Бу препаратлар бирга ншлатнл-ганда энг кжори фармакологик самара кузатилди. Клиник текшнришлзр натижаснла суруикали жигар касаллнгн билли огрнглн бсморлардл ташки нафас олиш фуикциясн бузилиши аиикланди. Сурункали гепатит билан огриган беморлариинг комплекс терапиясига беизонал па эссенциале кушганда жигар фэолнятн ва ташки нафас олиш функцияси-нкнг курсаткичлари тикланади.Сурункали гепатит касаллнгида комплекс терапняга асосланган бензонал ва эссенциале препаратларннннг биргаликда кулланиши уларла учрайлнган иккиламчи респиратор асо-ратллрини даволашда самлрали натижа беришпи амалий кулланма сифа-тнда тавсия кнлннадн.

!1M_A_R_Y '

"Pharmacologic correction of functional-metabolic disorders in lungs in chronic hepatitis" Da^nova L.T.

The experimental study on white male rats (120) determined that monooxvgenise system activity, respiration and phosphorilati-on in mitochondria of liver and lungs are suppressed in chronic hepatitis. The leading role in the litechanism of this disorders is played by intensification of peroxide oxidation of lipids (POL). The application of bnnzonal and essentiale increases activity of iricrosoMl-mltochondrial system, decreases P01. intensity but the maximal pharmacologic pffect is observed in combination of these drugs. The clinical study determined that in patients (73) with chronic hepatitis respiration is Impaired. Addition of benzonal and essentiale to complex therapy of patients with chronic hepatitis Increases liver function restore external breathing. Practical reconsiisndatlon are given on addition of benzonal and essentiale, as patr.ogeniealy grounded drugs to treat the secondary respiratory complications to complex therapy of patients with chronic liver diseases.