Исследование антиатерогенной эффективности статинов и комбинации статина с ингибитором абсорбции холестерина эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом.

Соколова, Наталья Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование антиатерогенной эффективности статинов и комбинации статина с ингибитором абсорбции холестерина эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом.

ДИССЕРТАЦИЯ

Исследование антиатерогенной эффективности статинов и комбинации статина с ингибитором абсорбции холестерина эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом. - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Соколова, Наталья Александровна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование антиатерогенной эффективности статинов и комбинации статина с ингибитором абсорбции холестерина эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом.

На правах рукописи

Соколова Наталья Александровна

ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИАТЕРОГЕННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ

СТАТИНОВ

И КОМБИНАЦИИ СТАТИНА С ИНГИБИТОРОМ АДСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА ЭЗЕТИМИБОМ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология 14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 2010

004604906

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: член-корр. РАМН, д.м.н., профессор д.м.н.

Белоусов Юрий Борисович Явелов Игорь Семенович

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор Ушкалова Елена Андреевна

д.м.н. Затейщиков Дмитрий Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Росздрава.

Защита состоится «24» мая 2010 г. в 14 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1)

Автореферат разослан «24» апреля 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Джанашия П.Х.

Список основных сокращений

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСБ - атеросклеротическая бляшка

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КФК - креатинфосфокиназа

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛПН - липопротеины низкой плотности

ИМ - инфаркт миокарда

ОХ - общий холестерин

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТИА - толщина комплекса интима-медиа сонной артерии ХС - холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЭКГ - электрокардиография ЭХО КГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Число больных с различными проявлениями атеросклероза остается высоким, что во многом связано со старением населения и широкой распространенностью факторов риска, важнейшим среди которых является гиперлипидемия [European Cardiovascular Disease Statistics, 2008]. Для нормализации липидного профиля и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений наряду с соблюдением гиполипидемической диеты во многих случаях необходим длительный прием гиполипидемических препаратов [NCEP, 2001; АНА/АСС Guidelines, 2006; European Society of Cardiology, 2007]. При этом наиболее хорошо установлен эффект статинов, которые способствуют снижению не только частоты серьезных коронарных и церебральных осложнений, но и смертности, как в первичной, так и вторичной профилактике неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием атеросклероза [СТТ Collaborators, 2005; ВНОК, 2009; Brugts J.J., 2009].

Для наилучшего клинического эффекта в настоящее время рекомендуется добиваться достаточно низких значений холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [АНА/АСС Guidelines, 2006; European Society of Cardiology, 2007; Josan K., 2008; Amarenco P., 2009]. В ряде исследований продемонстрирована возможность прекратить прогрессирование атеросклеротического процесса на фоне интенсивной гиполипидемической терапии и даже вызвать его регресс при уровне ХС ЛНП ниже 70-80 мг/дл [Nissen S.E1., 2004; Taylor A.J., 2004; Ridker P.M., 2008; Taylor A.J., 2009]. Для поддержания столь низкого значения показателей обычно требуются большие дозы современных статинов (аторвастатин в суточной дозе 80 мг, розувастатин в суточной дозе 40 мг), однако у части больных их гиполипидемический эффект оказывается недостаточным. Безопасным дополнением к статинам в случаях, когда не

удается добиться целевого значения ХС ЛНП или увеличению дозы препятствует плохая переносимость препарата, является эзетимиб. Однако результаты исследований, проведенных в последние годы, заставляют сомневаться в клинической пользе подобного подхода. Так, в исследовании ENHANCE, несмотря на существенное дополнительное снижение уровня ХС и С-реактивного белка (СРБ), добавление эзетимиба к симвастатину у больных с семейной гиперхолестеринемией не оказало влияния на изменение толщины комплекса интима-медия (ТИМ) сонной артерии в ближайшие 2 года [Nissen S.E., 2006]. В исследовании ARBITER 6-HALTS, несмотря на выраженное дополнительное снижение ХС ЛНП на фоне добавления эзетимиба к статину у больных с низким ХС ЛНП (менее 100 мг/дл) и невысокими значениями ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) отмечалось увеличение ТИМ в ближайшие 14 месяцев. Одновременно при добавлении к статину никотиновой кислоты ТИМ достоверно уменьшалась, несмотря меньшее выраженное снижение ХС ЛНП (при этом, правда, в отличие от эзетимиба отмечалось повышение ХС ЛВП) [Taylor A.J., 2009].

ТИМ сонной артерии считается мерой атеросклеротического поражения сосудов, сопряжена с наличием других сердечно-сосудистых факторов риска (по крайней мере, уровнем ХС в крови, наличием артериальной гипертензии) и является признанным предиктором возникновения инфаркта миокарда и смерти [Salonen R., 1988; Heiss G., 1991; Fine-Edelstein J.S., 1994; Bots M., 1997; Hodis H., 1998; O'Leary D., 1999; Touboul P., 2004; Kastelein J.J.P., 2008]. Несомненным достоинством этого показателя является сравнительная простота получения информации. Поэтому во многих исследованиях, недостаточно крупных, чтобы оценить влияние

противоатеросклеротического лечения на клинически важные неблагоприятные исходы, в качестве суррогатной конечной точки используется определение ТИМ. Продемонстрировано, что гиполипидемическая терапия с использованием статинов приводит к замедлению увеличения ТИМ и при более интенсивном лечении

(поддержание достаточно низких значений ХС ЛПН за счет высоких доз, более активных препаратов, добавления никотиновой кислоты) эффект вмешательства возрастает [Dempsey R.J., 1990; Furberg C.D., 1994; Crouse J.R. III, 1995; Hodis H.N., 1996]. При использовании высоких доз современных статинов продемонстрирована возможность выраженного замедления (фактического прекращения) увеличения ТИМ (розувастатин в суточной дозе 40 мг) и даже регресса имеющихся изменений (аторвастатин в суточной дозе 80 мг) [Furberg C.D., 1994; Josan К., 2008].

Однако в реальной клинической практике, как в нашей стране, так и за рубежом, врачи назначают минимальные, стартовые дозы препаратов. Поэтому целевой уровень ХС ЛНП достигаются лишь у небольшого числа пациентов. Так, по данным Московского исследования статинов, среди больных, нуждающиеся в гиполипидемическом лечении, начальные дозы препаратов получают 91%, а целевые уровни ХС достигаются лишь у 29,8% [Сусеков A.B., 2006]. В исследовании REALITY, проведенном в 9 европейских странах, среди 58223 больных из групп высокого риска, частота достижения целевых уровней ХС ЛНП не превышала 40%, а у лиц с ИБС составила всего 20,9% [Van Ganse Е 2005]. Кроме того, в повседневной практике широко используются генерики статинов. Возможности воздействия на уровень липидов, маркеры воспаления и выраженность атеросклероза при использовании невысоких доз различных препаратов из группы статинов, как оригинальных, так и генериков, охарактеризованы недостаточно.

Цель исследования: оценить влияние невысоких доз различных препаратов из группы статинов, а также комбинации статина с ингибитором адсорбции холестерина эзетимибом на показатели липидного обмена, маркеры воспаления и динамику атеросклеротического процесса у больных с каротидным атеросклерозом в условиях реальной клинической практики одного из лечебных учреждений г. Москвы.

Задачи исследования:

1. Оценить гиполипидемическое действие симвастатина и его генерика, аторвастатина, розувастатина и сочетания симвастатина с эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом в условиях реальной клинической практики.

2. Изучить влияние различных препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом на маркеры воспаления.

3. Охарактеризовать влияние различных препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом на толщину комплекса интима-медия сонных артерий и сопоставить его с выраженностью гиполипидемического и противовоспалительного действия лечения.

4. Оценить безопасность длительного применения различных препаратов статинов и сочетания симвастатина с эзетимибом.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка гиполипидемического, противовоспалительного и антиатерогенного действия невысоких доз статинов (как оригинальных препаратов, так и одного из генериков симвастатина) и сочетания статина с эзетимибом на больных с начальными проявлениями атеросклероза сонных артерий, не имеющих выраженной гиперлипидемии. Показано, что у данной категории больных начальные дозы современных статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) способны обеспечить существенное снижение уровня холестерина, у части больных достичь целевых значений холестерина ЛНП. Показано, что применение невысоких доз статинов может способствовать замедлению дальнейшего прогрессирования атеросклероза сонных артерий (увеличению толщины комплекса интима-медия).

Отмечено, что начальные дозы оригинального препарата симвастатина (зокора) и его генерика (симгала) сопоставимы по гиполипидемическому

действию, влиянию на уровень С-реактивного белка и изменение толщины комплекса интима-медия сонных артерий.

Подтверждено, что для повышения эффективность гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Показано, что, несмотря на выраженное снижение холестерина ЛНП с С-реактивного белка, сочетание эзетимиба с невысокой дозой симвастатина не оказывает дополнительного воздействия на прогрессирование атеросклероза сонных артерий.

Подтверждена безопасность использования невысоких доз статинов и их сочетания с эзетимибом в широкой врачебной практике.

Практическая значимость

Продемонстрировано, что у амбулаторных больных с каротидным атеросклерозом, не имеющих выраженной гиперлипидемии, можно начинать лечение с невысоких (начальных) доз статинов. Такой подход представляется достаточно безопасным, может способствовать заметному снижению уровня атерогенного холестерина и позволяет в ряде случаев достичь целевых значений холестерина ЛНП. Однако при этом не стоит рассчитывать на снижение уровня С-реактивного белка в крови и регресс атеросклеротических изменений в сонных артериях (хотя не исключена возможность замедления дальнейшего утолщения комплекса интима-медия).

Показано, что для повышения эффективность гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Такой подход обеспечивает снижение СРБ, но не приносит пользы, если одной из целей лечения является обратное развитие каротидного атеросклероза.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, поликлиники ЗАО «МЕДСИ».

Апробация

Основные положения проведенного исследования были доложены на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 статьи, из них 3 в журналах рекомендованных ВАК-1, тезисы -1.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 98 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 10 рисунков. Библиография включает 60 отечественных и 158 зарубежных источников.

Материал и методы.

Работа выполнялась с февраля 2005 по июль 2008 гг. в поликлинике ЗАО «МЕДСИ».

В исследование включались амбулаторные больные обоего пола в возрасте от 18 до 75 лет с признаками каротидного атеросклероза, выявленными при дуплексном ультразвуковом исследовании сонных артерий (ТИМ более 0,9 см и/или атеросклеротические бляшки), не получавшие гиполипидемические препараты в ближайшие 4 недели. При этом наличие гиперлипидемии IIa или IIb типов по критериям ВОЗ было возможным, но не обязательным условием для включения в исследование.

В исследование не включались больные с наследственной и вторичной гиперлипидемией, неконтролируемой артериальной гипертензией, обострением ишемической болезни сердца или острыми цереброваскулярными расстройствами давностью менее 2 месяцев, тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации,

активными заболеваниями печени и/или повышением уровня трансаминаз более двух нормальных значений, хронической сердечной недостаточностью (более II функционального класса по ОТНА), заболеваниями мышц (дерматомиозит, полимиозит), хирургическими вмешательствами в ближайшие 2 месяца, в остром периоде заболеваний, при наличии индивидуальной непереносимости статинов, а также женщины репродуктивного возраста, не соблюдающие адекватных методов контрацепции.

Изучение было открытым проспективным. Ход исследования представлен на рисунке 1.

• Симгал (п=30)

• Зокор (п—30)

• Зокор + эзетимиб (п=30)

• Аторвастатин (п=30)

• Розувастатин (п=30)

• Контроль(п=30)

1 месяц

■ Трансаминазы .Липидный спектр •ТИМ

■ Рекомендации по диете

•Общ. ан. крови •Трансаминазы •КФК

•Липидный спектр •СРВ • ЭХО КГ

6 недель

•Трансаминазы •КФК • Липидный спектр

• Трансаминазы •КФК • Липидный спектр •СРБ

6 месяцев

9 месяцев

• Трансаминазы •КФК

• Липидный спектр 1 СРВ ■ТИМ

Рисунок 1. Ход исследования.

Примечания: КФК - общая креатинфосфокиназа; СРБ - С-реактивный белок; ТИМ -толщина комплекса интима-медия; ЭХО КГ - эхокардиография.

Работа была одобрена локальным комитетом по этике ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Всем больным, отобранным для участия в исследовании, было рекомендовано изменение образа жизни, включающего отказ от курения, увеличение физической активности, соблюдение гипокалорийной и

гипохолестериновой диеты. Через 1 месяц больные были распределены на б групп, по 30 человек в каждой. В одной из них лечение проводилось с использованием симвастатина (зокор, Merck Sharp&Dohme), в другой - с использованием его сочетания с эзетимибом (эзетрол, Schering-Plough), в третьей - с использованием генерика симвастатина (симгал, IVAX Pharmaceuticals), в четвертой - с использованием аторвастатина (липримар, Goedecke GmbH), в пятой - с использованием розувастатина (крестор, Astra Zeneca). Шестую группу - группу контроля - вошли больные, по разным (не медицинским) причинам отказавшиеся от гиполипидемического лечения. Подбор дозы статина осуществлялся по усмотрению лечащего врача, которому не давалось на этот счет каких-либо указаний. Эзетимиб применялся в фиксированной дозе 10 мг/сут.

Определение общего холестерина (ОХ) проводилось с использованием ферментативного фотометрического теста «CHOD-PAP» (ферментативным гидролизом и окислением). Определение ТГ проводилось с

использованием ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-фосфотоксидазой. Для определения ОХ и ТГ использовались реагенты «DiaSys» (Германия). Для определения ХС ЛВП использовались реагенты фирмы «HUMAN» (Германия). Расчет уровня ХС ЛНП проводится по формуле Фридвальда.

Оценку состояния сонных артерий осуществляли с использованием дуплексного ультразвукового сканирования на аппарате Phillips HD7. Оценивали ТИМ, а также наличие атеросклеротических бляшек.

СРБ определяли высокочувствительным методом

иммунотурбидиметрии с использованием набора реактивов, стандартных образцов и контрольные сыворотки фирмы «DiaSys» (Германия).

Оценка безопасности гиполипидемической терапии наряду с оценкой симптомов включала контроль уровня ACT, АЛТ, КФК и креатинина в крови.

Исследование продолжалось на протяжении 9 месяцев. Плановые визиты осуществлялись через 6 недель, 6 и 9 месяцев после начала приема препаратов. План обследования больных на этих визитах представлен на рис. 1.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета статистических программ SPSS 16.0. Данные о непрерывных величинах с нормальным распределением представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), в противном случае - в виде медианы с указанием 25 и 75 перцентилей распределения показателя (интерквартильного размаха). Сравнение дискретных величин осуществляли с помощью критерия -/2 с коррекцией на непрерывность. Для межгруппового сравнения непрерывных величин (исходные значения показателей, выраженность изменений во время исследования) в случае их нормального распределения применяли дисперсионный анализ с использованием теста ANOVA. В случаях, когда распределение отличалось от нормального и с помощью логарифмической трансформации привести его к нормальному не удавалось, применяли непараметрический критерий Крускала-Уоллеса. Для сопоставления выраженности эффекта лечения у больных, получавших различные гиполипидемические препараты, проводили дополнительный анализ без учета данных, полученных в группе контроля. В случаях, когда результаты указанных статистических тестов свидетельствовали о наличии достоверного межгруппового различия, группы, за счет которых возникло это различие, определяли с использованием попарных сравнений. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и непараметрического критерия Спирмена. Достоверным считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

Результаты и обсуждение.

В исследование было включено 180 больных. Их характеристика представлена в табл. 1. Возраст составил в среднем 58,4±8,4 года (от 28 до 80 лет), 62,8% были мужчинами. В анамнезе артериальная гипертензия отмечалась у 87,2% больных, ИБС у 39,5%, сахарный диабет у 20,0%, острое нарушение мозгового кровообращения перенесли 3,9%, курили 32,2%. Не тяжелые проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) при включении в исследование выявлялись у 3,9% больных. Средние значения ОХ в начале исследования составили 245,0±38,8 мг/дл, ХС ЛНП 154,1±38,5 мг/дл, ХС ЛВП 58,9±14,1 мг/дл, ТГ 141,9±73,9 мг/дл. Общая фракция выброса левого желудочка составляла в среднем 63,8±6,5%, индекс массы тела-28,8±5,02.

Максимальный процент стенозирования сонных артерий в группах лечения не превышал 40%.

При сопоставлении больных из групп различного гиполипидемического лечения и контроля, статистически значимые различия выявлены по частоте использования блокаторов рецептора ангиотензина II (была наибольшей в группах, получавших сочетание зокора с эзетимибом и розувастатин). В группе контроля средняя ТИМ оказалась достоверно меньше, чем в группах гиполипидемических вмешательств. По другим показателям, включавшим возраст, пол, распространенность основных факторов риска, исходный уровень липидов и СРБ достоверных различий между группами вьивлено не было (табл. 1)

Почти в каждой группе (за исключением получавших зокор) были больные с исходно низким уровнем ХС ЛНП (<100 мг/дл). Очевидно, это соответствует представлениям о том, что при наличии атеросклероза даже невысокие значения ХС являются индивидуально повышенными и требуют дальнейшего снижения. Лиц с исходными значениями ХС ЛНП <75 мг/дл не было (рис. 2).

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп больных, вошедших в исследование._ _ _

Показатель Симгал Зокор Зокор + эзетимиб Аторва-статин Розува-статин Контроль

Число 30 30 30 30 30 30

больных

Возраст, 61,8±8 59,1±7,6 57,5±8,5 59,1 ±7,9 57,2±7,5 55,4±9,9

лет

(\liSD)

Мужчи- 46,7 16,6 46,7 53,3 63,3 23,3

ны, (%)

В анамнезе:

Курение, (%) 37 23 40 27 33 37

Гипертония, (%) 90 90 83,3 93,3 83,3 83,3

Инфаркт 13,3 6,7 10 6,7 10 0

миокарда, (%)

Стенока- 46,6 36,6 20 33,3 36,6 16,6

рдия, (%)

ОНМК, 6,7 3,3 3,3 3,3 0 6,7

(%)

сд/нтг, (%) 16,7 10 10 26,7 33,3 23,3

Исходные показатели (М±БО):

ИМТ, 28,6±3,7 27,7±3,6 28,0±5,5 30,3±4,8 30,4±4,9 27,8±6,5

кг\м2

ХС ЛНП, 141,5±32,3 152,6±18,7 168,8±43,3 165,2±40,6 143,7±41,1 146,8±45,7

мг/дл

ХС ЛВП, 57,5±21,1 61,5±11,3 55,6±13,3 60,4±13,2 58±11,8 60,6± 12,5

мг/дл

ТГ, мг/дл 142±71,3 108,3±36,6 153,6±77,1 150,9±59,9 184,3±11,9 122,4±44,4

СРБ, мг/л" 3,2 (2,0;7,0) 3,6 (1,6;5,2) 2,6 (1,6;4,7) 4,0 (2,5;4,9) 2,1 (0,6;4,0) 3,1 (1,6;9,0)

КФК, Е/л 137,4±46,8 105,6±33,2 П9,8±49,9 118,8±69,3 116,3±49,4 156,4±130

АСТ, Е/л 28,9±14,3 28,5±8,6 29±11 29,7±8,5 32±11,5 30,8±12,4

АЛТ, Е/л 32,7±19,6 29,4±14,2 34,4±26 31,6±12,4 28,6±13,8 30,6±20,5

ТИМ, мм 1,03±0,27 1,12±0,34 1,05±0,27 1,15±0,025 1,12±0,35 0,92±0,28*

ФВ, % 61,5±7,3 64,7±3 63,9±4,2 64,0±3,9 64,0±3,9 65,6±3,1

Исходное лечение:

Антиаг- 33,3 33,3 40 20 46,7 16,7

реганты, (%)

ББ, (%) 76,3 70 46,7 66,7 65,5 53,3

Антаго- 43,3 23,3 16,7 26,7 40 26,7

нисты

кальция,

(%)

ИАПФ, 63,3 53,3 40 56,7 43,3 50

(%)

БРА II, 13,3 3,3 26,7* 10 30* 6,7

(%)

Гипогли- 13,3 3,3 6,7 0 23,3 0

кемичес

кие, (%)

Диурети 26,7 40 26,7 36,7 23,3 43,3

ки, (%)

Нитраты, (%) 6,7 3,3 6,7 0 3,3 0

Примечания: ББ - бета-адреноблокаторы, БРА II - блокаторы рецептора ангиотензина II, ИАПФ - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, НТГ - нарушение толерантности к углеводам, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, СД - сахарный диабет, ФВ - фракция выброса левого желудочка; § указаны медианы (в скобках 25 и 75 перцентили распределения показателя); * р<0,05 по сравнению с группами больных, не помеченными звездочкой.

Ш Симгал

ОЗокор

I I Зокор + эзетимиб И Аторвастатин

Ш Розувастатин И Контроль

0 0 0 0 0 0

<100 мг/дл

<75 мг/дл

Рисунок 2. Доля больных с исходно низким холестерином ЛНП.

Доза симгала составила от 10 до 20 мг (в среднем 19,0±3,1 мг), зокора от 10 до 40 мг (в среднем 18,0±6,1 мг), зокора в сочетании с эзетимибом от 10 до 20 мг (в среднем 12,3±4,3 мг), эзетимиб использовался в стандартной дозировке 10 мг, аторвастатина от 10 до 20 мг (в среднем 13,3±4,8 мг), розувастатина от 10 до 20 мг (в среднем 11,0±3,8 мг).

Данные об изменениях уровня ХС ЛНП в ходе исследования представлены на рис. 3 и в табл. 2 и 3. Высокодостоверное снижение уровня ХС ЛНП по сравнению с исходным произошло во всех группах, получавших

гиполипидемическую терапию (медиана - не менее 30%). Оно отмечалось, по меньшей мере, через 6 недель от начала лечения и сохранялось как минимум 9 месяцев. В контрольной группе уровень ХС ЛНП статистически значимо снизился через 2,5 месяца после назначения гиполипидемической диеты, однако в дальнейшем средние значения показателя существенно не отличались от исходного. Через 6 недель от начала лечения достоверное преимущество перед группой контроля отмечено только у больных, получавших сочетание зокора с эзетимибом, а после 6 месяца - во всех группах гиполипидемического лечения. В целом степень снижения ХС ЛНП под влиянием использованных доз симвастатина, аторвастатина и розувастатина соответствует результатам сравнения этих препаратов в рамках рандомизированных исследований [Jones Р.Н., 2003].

Таблица 2. Динамика средних значений ХС ЛНП в крови (мг/дл).

Группа лечения Исходно Через 6 недель Р по сравне нию с исход ным Через 6 месяцев Р по сравне нию с исход ным Через 9 месяцев Р по сравне нию с исход ным

Симгал 141,5±32,3 90,2±39,1 <0,001 95,7±29,7 <0,001 104,2*25,9 0,005

Зокор 152,6±18,7 98,8±38,8 <0,001 87,8±16,4 <0,001 103,5±30,4 <0,001

Зокор +эзети миб 168,8±43,4 82,8±23,6 <0,001 81,5±23,6 <0,001 79,2±22Д* <0,001

Аторва статин 143,7±41,1 92,5±24,6 <0,001 107,9±40,1 0,003 94,8±26,9 <0,001

Розува статин 163,4±41,6 92,8±31,1 0,001 99,6±29,8 <0,001 95,7±36 <0,001

Конт роль 146,8±45,7 132,8±26,4* 0,01 140,7±42,4 * 0,90 151,7±43,6 * 0,29

Примечания: данные представлены как М±БО;

* р<0,05 по сравнению с группами гиполипидемического лечения;

# р<0,05 по сравнению с группами симгапа и зокора.

В числовом отношении наиболее выраженное снижение ХС ЛНП (медиана - более 50%) произошло в группах сочетания зокора с эзетимибом и розувастатина.

Однако, несмотря на видимое несовпадение выраженности снижения ХС ЛНП в различных группах гиполипидемического лечения, достоверные различия отмечались только через 9 месяцев лечения между группой сочетания зокора с эзетимибом и группами симгала и зокора (медиана снижения уровня ХС ЛНП в крови 55,9, 29,4 и 33,5%, соответственно).

Достоверных различий по относительному снижению ХС ЛНП по отношению к его исходным значениям через 6 недель, 6 и 9 месяцев в пределах каждой из групп гиполипидемического лечения не отмечалось.

И Симгал О Зокор + эзетимиб И Розувастатин

ЕЗЗокор Ш Аторвастатин И Контроль

Рисунок 3. Изменение ХС ЛНП в крови.

Примечания: * р<0,05 для различий с группой контроля; # р<0,05 для различий с группой сочетания зокора с эзетимибом; нд- не достоверно.

Доля больных, достигших уровня ХС ЛНП <100 мг/дл, представлена на рис. 4. При использовании гиполипидемических препаратов, доля лиц, достигших целевых значений этого показателя, была достоверно выше, чем в группе контроля, и колебалась от 48,0 до 89,3%. По числу подобных больных через 6 недель и 6 месяцев не было достоверных различий между больными, получавшими различное гиполипидемическое лечение. Через 9

месяцев доля больных, достигших целевых значений ХС ЛНП, получавших сочетание симвастатина с эзетимибом была достоверно выше, чем при других подходах к гиполипидемической терапии (89,3 против 48,3-71,4% соответственно).

М Симгал О Зокор + эзетимиб Ш Розувастатин

ЕЭ Зокор Ш Аторвастатин И Контроль

6 недель 6 месяцев 9 месяцев

Рисунок 4. Доля больных с ХС ЛНП в крови <100 мг/дл.

Примечания-, для всех групп лечения р<0,05 по сравнению с исходными значениями и группой контроля; * р<0,05 по сравнению с группой сочетания зокора с эзетимибом.

Доля больных, достигших уровня ХС ЛНП <75 мг/дл, представлена на рис. 5. При использовании гиполипидемических препаратов, доля лиц, достигших целевых значений этого показателя, была достоверно выше, чем в группе контроля, и колебалась от 12,5 до 46,7%. По числу подобных больных через 6 недель и 6 месяцев достоверных различий между группами, получавшими различное гиполипидемическое лечение, не было. Через 9 месяцев доля подобных больных, достигших целевых значений ХС ЛНП, получавших сочетание симвастатина и эзетимиба было достоверно выше, чем при использовании симгала или зокора (42,9 против 12,5 и 17,2% соответственно). При этом, хотя численно у сочетания симвастатина с

эзетимибом отмечалось преимущество также перед группами монотерапии аторвастатином и розувастатином, достоверных различий между ними не было.

11 Симгал 03 Зокор

I IЗокор + эзетимиб Ш Аторвастатин

ИЗ Розувастатин ¡И Контроль

-о

^28 11

28.627.3

. "

6 недель

6 месяцев

9 месяцев

Рисунок 5. Доля больных с ХС ЛНП в крови <75 мг/дл.

Примечания: для всех групп лечения р<0,05 по сравнению с исходными значениями и группой контроля; * р<0,05 по сравнению с группой сочетания зокора с эзетимибом.

Данные об уровнях СРБ в крови в ходе исследования представлены на рис. 6 и табл. 4. Достоверные изменения - уменьшения значений показателя - отмечены только через 9 месяцев лечения сочетанием зокора с эзетимибом (медиана исходного значения 2,6 мг/л, медиана в конце исследования 1,4 мг/л, медиана изменения 48%; р=0,001). Более выраженному гиполипидемическому действию сочетания симвастатина с эзетимибом в данном исследовании соответствуют результаты определения уровня СРБ в крови, который достоверно уменьшился только в группе сочетания зокора с эзетимибом. При этом можно предположить, что эффект был достигнут за счет добавления к лечению эзетимиба, поскольку монотерапия более высокими дозами симвастатина оказалась с этой точки зрения безуспешной.

Характерно, что выраженность снижения СРБ в данном исследовании (медиана 48%), выполненном на больных с нетяжелой гиперлипидемией, и выраженность снижения СРБ при сочетании эзетимиба с высокой дозой симвастатина (80 мг в сутки) у больных с семейной гиперлипидемией в исследовании ENHANCE оказались аналогичными [Taylor A.J., 2004]. Отсутствие изменений СРБ при монотерапии статинами в нашем исследовании можно отнести на счет применения недостаточно высоких доз препаратов. Кроме того, выявлению достоверного эффекта наряду с небольшим числом больных и выраженным разбросом значений показателя могло способствовать то, что исходный уровень СРБ был невысоким (медиана 3,0 мг/л).

Таблица 4. Динамика уровня СРБ в крови (мг/л).

Группа лечения Исходно Через 6 Р по Через 9 Р по

месяцев сравнению месяцев сравнению

исходным исходным

Симгал 3,2 (2,0; 7,0) 3,3 (1,8; 6,0) 0,62 3,1 (2,3; 5,2) 0,4

Зокор 3,6 (1,6; 5,2) 3,4 (2,1; 4,1) 0,50 2,2 (1,3; 4,7) 0,07

Зокор+эзетимиб 2,6(1,6; 4,7) 2,5 (1,8; 5,4) 0,51 1,4 (0,95; 2,6) 0,001

Аторвастатин 4,0 (2,5; 4,9) 2,1 (1,5; 6,0) 0,46 2,8 (1,1;4,1) 0,34

Розувастатин 2,1 (0,6; 4,0) 1,1 (0,5;4,7) 0,83 2,9 (1,9; 4,7) 0,27

Контроль 3,1 (1,6-9) 4,5 (0,3; 6,1) 0,65 3,3 (2,1; 4,9) 0,67

Примечание: указаны медианы (в скобках 25 и 75 перцентили распределения показателя).

□ исходно 0 6 месяцев Ш 9 месяцев

12 ю

с 2

5 8

с 0) ю

>5 2 6 X

ш ^

о 4 о.

Рисунок 6. Уровень С-реактивного белка в крови.

Примечания: горизонтальные линиями показаны медианы, прямоугольниками -интерквартильный размах, тонкими линиями - минимальные и максимальные значения показателей.

Данные о динамике ТИМ сонных артерий представлены на рис. 7 и в табл. 5. Существенного изменения ТИМ в правой и левой сонных артериях в группах гиполипидемического лечения не произошло, в то время как в группе контроля этот показатель высокодостоверно увеличился (в среднем с 0,96 до 1,06 мм справа и 1,01 до 1,19 мм слева; р=0,001). Ни один из режимов гиполипидемического лечения не сопровождался уменьшением ТИМ сонных артерий. Очевидно, это во многом связано с недостаточно высокой дозой статинов. По-видимому, регресса каротидного атеросклероза можно ожидать при поддержании достаточно низких значений ХС ЛНП (75-80 мг/дл и ниже). Так, по данным исследования ARBITER, ТИМ не увеличивалась при уровне ХС ЛНП 110±30 мг/дл на фоне 12-месячного использования 40 мг правастатина, в то время как при ХС ЛПН 76±23 мг/дл при приеме 80 мг аторвастатина ТИМ достоверно уменьшилась [Amarenso Р., 2009]. В нашем исследовании уровень ХС ЛНП через 9 месяцев от начала приема статинов составлял в среднем 105,3±39,2 мг/дл. Близкие к желаемым значения были

Симгал Зокор Зокор + Аторвастатин Контроль

эзетимиб Розувастатин

получены только при сочетании симвастатина с эзетимибом - в среднем 79,2 мг/дл, хотя разброс значений здесь был достаточно выраженным (от 39,2 до 150,8 мг/дл). Представляется, что отсутствие влияния на ТИМ сонных артерий в этой группе больных соответствует результатам исследования ENHANCE, в которых более выраженное итоговое снижение уровня ХС ЛНП и СРБ, достигнутое за счет добавления эзетимиба к высокой дозе статина, не приводило к дополнительному положительному влиянию на признаки каротидного атеросклероза [Taylor A.J., 2004]. Тем не менее, с учетом увеличения ТИМ сонных артерий в группе контроля, можно предполагать, что невысокие дозы статинов в данном исследовании способствовали замедлению прогрессирования каротидного атеросклероза.

Чтобы оценить роль поддержания низких значений ХС ЛНП на фоне лечения статинами во влиянии на ТИМ, был проведен анализ объединенных результатов исследования при исключении больных, получавших сочетание зокора с эзетимибом. В целом не отмечалось статистически значимого изменения ТИМ среди больных, получавших монотерапию статинами, достигших и не достигших целевых значений ХС ЛПН через 9 месяцев от начала исследования (табл. 6). При этом в подгруппе со значениями ХС ЛНП <75 мг/дл имелась численная тенденция к уменьшению ТИМ, однако различия не достигали статистической значимости (по-видимому, отчасти из-за небольшого количества наблюдений). При корреляционном анализе обнаружена статистически значимая линейная взаимосвязь между изменением ТИМ правой сонной артерии и ХС ЛНП (коэффициент корреляции Пирсона 0,33; р=0,038), что свидетельствует в пользу значимости выраженного снижения ХС ЛНП при использовании статинов. Взаимосвязи между изменением ТИМ левой сонной артерии и ХС ЛНП не обнаружено. В сонных артериях с нормальной исходной ТИМ (не более 0,9 мм) через 9 месяцев от начала приема статинов отмечалось ее достоверное увеличение (с 0,76±0,08 до 0,89±0,27; р=0,001), в то время как существенных изменений исходно увеличенной толщины ТИМ не произошло (1,31 ±0,20 и

1,27±0,23 соответственно; р=0,28). Наличие подобных различий не объясняется особенностями гиполипидемического действия статинов и их влиянием на уровень СРБ: не было статистически значимых различий между группами больных с исходно нормальной и повышенной ТИМ по уровням ХС ЛНП (исходно 150,6±26,3 и 150,4±35,8 мг/дл соответственно, р=0,97; через 9 месяцев 96,1±28,7 и 99,4±29,5 мг/дл, р=0,60), ХС ЛВП (исходно 58,7±15,1 и 58,4±14,3 мг/дл, р=0,92; через 9 месяцев 59,5±16,1 и 53,3±12,3 мг/дл, р=0,12) и СРБ (медианы исходно 4,0 и 2,7 мг/л, р=0,74; через 9 месяцев 3,0 и 3,0 мг/л соответственно, р=0,34).

Таблица 5. Динамика толщины комплекса интима-медия сонных

артерий.

Группа лечения Правая сонная артерия, мм Левая сонная артерия, мм

Исходно Через 9 месяцев Р Исходно Через 9 месяцев Р

Симгал 1,03±0,27 1,01±0,25 0,68 1,13±0,29 1,16 ±0,34 0,058

Зокор 1,12±0,34 1,18±0,29 0,23 1,27±0,34 1,36±0,23 0,10

Зокор+эзетимиб 1,05±0,27 1,0±0,3 0,38 1,18±0,28 1,15±0,33 0,62

Аторвастатин 1,15±0,25 1,02±0,25 0,57 1,29±0,21 1,32±0,26 0,39

Розувастатин 1,12±0,35 1,08±0,32 0,11 1,21±0,25 1,20±0,29 0,78

Контроль 0,92±0,28* 1,06±0,27 0,001 1,01±0,32* 1,19±0,29 0,001

Примечания: данные представлены как \liSD;

* р<0,05 по сравнению с группами гиполипидемического лечения;

# р<0,05 по сравнению с группами симгала и зокора.

□ Исходно □ Через 9 месяцев

з £

р=0,001 р=0,001

Симгал

Зокор

'.Of 02

'■Ч15

1.1»,13

Зокор + АторвастатиН эзетммиб

Розувастатин

Контроль

Рисунок 7. Толщина комплекса интима-медия правой (П) и левой (Л) сонных артерий (средние значения по группам).

Таблица 6. Динамика толщины комплекса интима-медия сонных артерий у больных, получавших монотерапию статинами, в зависимости от

хс лнп Правая сонная артерия (мм) Левая сонная артерия (мм)

через 9 месяцев Исходно Через 9 месяцев Р Исходно Через 9 месяцев Р

>100 мг/дл 1,08±0,32 1,09±0,30 0,89 1,15±0,37 1,29 ±0,29 0,14

<100 мг/дл 1,07±0,28 1,06±0,29 0,80 1,17±0,31 1,15±0,32 0,79

£75 мг/дл 1,06*0,39 1,08±0,30 0,57 1,15±0,35 1,21±0,32 0,27

<75 мг/дл 1,18±0,32 0,98±0,17 0,13 1,22±0,10 1,13±0,29 0,59

Примечания: данные представлены как M±SD.

Отмечалось статистически значимое повышение ACT в группе симгала к 6 и 9 месяцам терапии (с 28,9±14,3 до 30,0±4,2 и 31,1±6,9 Е/л; соответственно) и группе сочетания зокора с эзетимибом к 9 месяцу терапии (с 29,0± 11,0 до 34,7±7,6), однако ни в одном случае величина ACT не превышала верхней границы нормальных значений. В остальных группах достоверных изменений ACT обнаружено не было. Статистически значимых изменений АЛТ в крови в ходе исследования не отмечено. В группе розувастатина отмечалось статистически значимое повышение КФК через 6

недель от начала лечения (со 118,8±69,3 до 133,4±91,4 Е/л соответственно; р=0,04), однако эти колебания находились в пределах нормальных значений, и к концу исследования уровень КФК вернулся к исходному. В остальных группах достоверных изменений КФК не обнаружено.

В ходе исследования отмечалось небольшие колебание уровня креатинина в крови - этот показатель достоверно повысился в группах симгала, зокора, сочетания зокора с эзетимибом и аторвастатина. Однако данные изменения происходили в пределах нормальных величин и были сопоставимы с отмечавшимися в контрольной группе.

Клинически выраженных побочных проявлений и неблагоприятных исходов заболевания в ходе исследования не было. Не было зарегистрировано ни одного случая вновь выявленного онкологического заболевания.

Выводы

1. Невысокие дозы статинов, применяемые в широкой врачебной практике, позволяли существенно снизить уровень холестерина ЛНП в крови больных с нетяжелым каротидным атеросклерозом, не имеющих выраженной гиперлипидемии. Эффект лечения отмечался по меньшей мере через 6 недель и заметно не изменялся на протяжении 9 месяцев.

2. Гиполипидемическое действие сочетания симвастатина в средней суточной дозе 12 мг с эзетимибом превосходил монотерапию более высокими дозами симвастатина (симгал в средней суточной дозе 19 мг, зокор средней суточной дозе 18 мг), монотерапию аторвастатином в средней суточной дозе 13 мг и было по меньшей мере сопоставимо с монотерапией розувастатином в средней суточной дозе 11 мг.

3. Оригинальный препарат симвастатина (зокор) и его генерик (симгал) в сопоставимых средних суточных дозах (19 и 18 мг соответственно) существенно не различались по выраженности воздействия на уровень холестерина ЛНП в крови.

4. Лечение невысокими дозами статинов не сопровождалось существенными изменениями уровня С-реактивного белка в крови. Его достоверное снижение отмечалось только в группе больных, получавших сочетание симвастатина и эзетимиба.

5. Лечение больных с каротидным атеросклерозом невысокими дозами статинов может способствовать замедлению дальнейшего прогрессирования поражения сонных артерий, но не позволяет уменьшить толщину комплекса интима-медия.

6. Добавление эзетимиба к низким дозам статина не позволяет добиться регресса каротидного атеросклероза.

7. Использованные схемы гиполипидемического лечения безопасны при амбулаторном лечении больных с нетяжелым каротидным атеросклерозом.

Практические рекомендации

В амбулаторной практике у больных с нетяжелым каротидньш атеросклерозом, не имеющих выраженной гиперлипидемии, можно безопасно начинать лечение с невысоких (начальных) доз статинов. Подобный подход может способствовать заметному снижению уровня атерогенного холестерина и позволяет в ряде случаев достичь целевых значений холестерина ЛНП. Однако при этом не стоит рассчитывать на изменение уровня С-реактивного белка в крови и регресс атеросклеротических изменений в сонных артериях. Тем не менее, не исключено, что у данной категории больных невысокие дозы статинов смогут обеспечить замедление дальнейшего утолщения комплекса интима-медия.

Для повышения эффективность гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует добавить эзетимиб. Однако следует учитывать, что помимо более выраженного положительного воздействия на липиды крови такой подход обеспечивает снижение С-реактивного белка, но не способствует регрессу каротидного атеросклероза.

Список работ, опубликованный по теме диссертации

1. Коновалов Г.А., Покровский С.Н., Хаустов А.И., Коломейцева М.В., Соколова H.A., Маклакова Е.В. Аферез липопротеинов низкой плотности и липопротеина (а) в лечение тяжелых форм атеросклероза// Материалы XIV конференции московского городского общества гемафереза «Трансфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояних», 2006. С-20.

2. Маклакова Е.В., Соколова H.A., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Исследование антиатерогенной эффективности симвастатина у больных с каротидным атеросклерозом// Сердце 2007; 4 (№7): 243-246.

3. Соколова H.A., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Маклакова Е.В. Невысокие дозы статинов и комбинация статина с эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом: влияние на липиды крови, маркеры воспаления и толщину комплекса интима-медия // Фарматека 2010; 5: 106-111.

4. Соколова H.A., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Маклакова Е.В Сравнительное исследование статинов и комбинации статина с эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом// Русский медицинский журнал 2010, принято к печати.

Подписано в печать: 22.04.10

Объем: 1,5 усл.печ.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 256 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Соколова, Наталья Александровна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Актуальность проблемы.

1.2. Современные представления о патогенезе атеросклероза.

1.3. Липиды и липопротеины плазмы крови.

1.4. Классификация гиперлипидемий.

1.5.Приоритетные группы для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

1.6.Клинические эффекты статинов.

1.7.Ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб.

1.8.Возможности воздействия на прогрессирование атеросклеросклеротического поражения сосудов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Отбор больных и замысел исследования.

2.2. Методы обследования больных.

2.2.1. Клиническое обследование.

2.2.2. Лабораторное обследование.

2.2.3. Инструментальное обследование.

2.3. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 3.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

3.2. Гиполипидемическая терапия и показатели липидного обмена.

3.3. Гиполипидемическая терапия и маркеры воспаления.

3.4. Гиполипидемическая терапия и ТИМ сонных артерий.

3.5. Результаты суточного мониторирования АД и ультразвукового исследования сердца.

3.6. Переносимость гиполипидемической терапии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Соколова, Наталья Александровна, автореферат

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшей проблемой здравоохранения и являются ведущей причиной смертности в индустриально развитых странах мира. Для нормализации липидного профиля и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений наряду с соблюдением гиполипидемической диеты во многих случаях необходим длительный прием гиполипидемических препаратов [13,54,99] [104]. При этом наиболее хорошо установлен эффект статинов, которые способствуют снижению не только частоты серьезных коронарных и церебральных осложнений, но и смертности, как в первичной, так и вторичной профилактике неблагоприятных исходов, связанных с прогрессированием атеросклероза [13,74,79].

Число больных с различными проявлениями атеросклероза* остается высоким, что во многом связано со старением населения и широкой распространенностью; факторов риска (ФР), важнейшим среди которых является гиперлипидемия [54,96,99]

Для наилучшего клинического эффекта в настоящее время: рекомендуется добиваться достаточно низких значений холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) [129,165]. В ряде исследований продемонстрирована возможность прекратить прогрессирование атеросклеротического процесса на. фоне интенсивной гиполипидемической терапии и даже вызвать! его регресс при уровне XG ЛНП ниже 70-80 мг/дл [152,153,190]. Для поддержания столь низкого значения показателей обычно требуются большие дозы современных статинов (аторвастатин в суточной дозе 80 мг, розувастатин в суточной дозе 40 мг), однако у части больных их гиполипидемический эффект оказывается недостаточным. Безопасным дополнением к статинам в случаях, когда не удается добиться целевого значения ХС ЛНП или увеличению дозы препятствует плохая переносимость препарата, является эзетимиб. Однако результаты исследований, проведенных в последние годы, заставляют сомневаться в клинической пользе подобного подхода. Так, несмотря на существенное дополнительное снижение уровня ХС и С-реактивного белка (СРБ), добавление эзетимиба к симвастатину ■ у больных с семейной гиперхолестеринемией не оказало влияния на изменение толщины комплекса интима-медия (ТИМ) сонной артерии в ближайшие 2 года [131]. В исследовании ARBITER 6-HALTS, несмотря на выраженное дополнительное снижение ХС ЛНП на фоне добавления эзетимиба к статину у больных с низким ХС ЛНП (менее 100 мг/дл) и невысокими значениями ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) отмечалось увеличение ТИМ в ближайшие 14 месяцев. В то же время, добавление к статину никотиновой кислоты приводит к достоверному уменьшению ТИМ, несмотря на менее выраженное снижение ХС ЛНП, при этом, отмечалось повышение ХС ЛВП [189].

ТИМ сонной артерии считается мерой атеросклеротического поражения сосудов, сопряжена с наличием других факторов риска (по крайней мере, уровнем ХС в крови, наличием артериальной гипертензии) и является признанным предиктором возникновения инфаркта миокарда« и смерти [71,92,105,158,120,122,169,192]. Несомненным достоинством этого показателя является сравнительная простота получения информации. Поэтому во многих исследованиях, недостаточно крупных, чтобы оценить влияние противоатеросклеротического лечения на клиническй важные неблагоприятные исходы, в качестве суррогатной конечной точки используется определение ТИМ. Продемонстрировано, что гиполипидемическая терапия с использованием статинов приводит к замедлению увеличения ТИМ и при более интенсивном лечении (поддержание достаточно низких значений ХС ЛПН за счет высоких доз, более активных препаратов, добавления никотиновой кислоты) эффект вмешательства возрастает [82,109,121,188]. При использовании высоких доз современных статинов продемонстрирована возможность выраженного замедления (фактического прекращения) увеличения ТИМ (розувастатин в суточной дозе 40 мг) и даже регресса имеющихся изменений (аторвастатин в суточной дозе 80 мг) [83,190]. Однако в реальной клинической практике, как в нашей стране, так и за рубежом, врачи назначают минимальные, стартовые дозы препаратов. Поэтому целевой уровень ХС ЛНП достигаются лишь у небольшого числа пациентов. Так, по данным Московского исследования статинов, среди больных, нуждающиеся в гиполипидемическом лечении, начальные дозы препаратов получают 91%, а целевые уровни ХС достигаются лишь у 29,8% [41]. В исследовании REALITY, проведенном в 9 европейских странах, среди 58223 больных из групп высокого риска, частота достижения . целевых уровней ХС ЛНП не превышала 40%, а у лиц с ИБС составила всего 20,9% [195]. Аналогичный результат отмечен и в регистре EUROASPIRE II [97].

Кроме того, в повседневной практике широко распространены генерики статинов. Возможности воздействия на уровень липидов, маркеры воспаления и выраженность атеросклероза при использовании невысоких доз различных препаратов из группы статинов, как оригинальных, так и генериков, охарактеризованы недостаточно.

Цель исследования: оценить влияние невысоких доз различных препаратов из группы статинов, а также комбинации статина с ингибитором адсорбции холестерина эзетимибом, на показатели липидного обмена, маркеры воспаления и динамику, атеросклеротического процесса у больных с каротидным атеросклерозом в условиях реальной клинической практики одного из лечебных учреждений г. Москвы.

Задачи исследования:

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка гиполипидемического, противовоспалительного и антиатерогенного действия невысоких доз статинов (как оригинальных препаратов, так и одного из генериков сймвастатина) и сочетания статина с эзетимибом на больных с начальными проявлениями атеросклероза сонных артерий, не имеющих выраженной гиперлипидемий. Показано, что у данной категории больных начальные дозы современных статинов (симвастатина, аторвастатина, розувастатина) способны обеспечить существенное снижение уровня.холестерина, и у части больных достичь целевых значений холестерина1 ЛНП: Показано; что применение невысоких доз статинов может способствовать замедлению дальнейшего прогрессировать атеросклероза сонных артерий (увеличению, толщины комплекса интима-медия).

Отмечено, что начальные дозы оригинального препарата симвастатина (зокора) и его генерика (симгала) сопоставимы по гиполипидемическому действию, влиянию на- уровень С-реактивного белка и- изменение толщины комплекса интима-медия сонных артерий;

Подтверждено, что для повышения эффективность гиполипидемической терапии к невысокой дозе статина следует , добавить эзетимиб. Показано, что, несмотря на выраженное снижение' холестерина ЛНП с С-реактивного белка, сочетание эзетимиба с невысокой; дозой симвастатина не оказывает дополнительного воздействия; на прогрессировать атеросклероза сонных артерий:

Практическая значимость

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование антиатерогенной эффективности статинов и комбинации статина с ингибитором абсорбции холестерина эзетимибом у больных с каротидным атеросклерозом."

выводы

6. Добавление эзетимиба к низким дозам статина не позволяет добиться регресса каротидного атеросклероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В амбулаторной практике у больных с нетяжелым каротидным атеросклерозом, не имеющих выраженной гиперлипидемии, можно безопасно начинать лечение с невысоких (начальных) доз статинов. Подобный подход может способствовать заметному снижению уровня атерогенного холестерина и позволяет в ряде случаев достичь целевых значений холестерина ЛНП. Однако при этом не стоит рассчитывать на изменение уровня С-реактивного белка в крови и регресс атеросклеротических изменений в сонных артериях. Тем не менее, не исключено, что у данной категории больных невысокие дозы статинов смогут обеспечить замедление дальнейшего утолщения комплекса интима-медия.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Соколова, Наталья Александровна

1. Автандилов Г.Г. Динамика атеросклеротического процесса у человека. М., Медицина. 1970

2. Агеев Ф.Т. Что ограничивает применение статинов в повседневной амбулаторной практике. Сердце 2004; 3(3): 83-87.

3. Арабидзе Г.Г., Теблоев К.И. Атеросклероз и факторы риска: клиническое значение аполипропротеинов в развитие ИБС. Литтерра, 2008: 14-214.

4. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология. 2004; 10: 85-94.

5. Аронов Д.М. Одновременное ингибирование всасывания и синтеза холестерина при сочетании применения эзетимиба и симвастатина. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005; №4: 84-89.

6. Аронов Д.М. Вопросы безопасности и переносимости статинв в постцеривастатиновую эру. Consilium medicum 4004,6,№12:893-898.

7. Аронов Д.М. Эзетимиб первый представитель нового класса ингибиторов адсорбции холестерина. Клин, фармакол. тер. 2004; 13(5): 66-71.

8. Арутюнов Г.П. Розувастатин. Клинические аспекты применения: Методические рекомендации. Москва 2004: 7-78.

9. Грацианский Н.А Стабилизация и регрессия атеросклероза в ангиографических исследованиях у человека «косметический» эффект или реальное вмешательство в течение коронарной болезни сердца? Кардиология 1995; №6: 4-19.

10. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительное средство. Кардиология 2001; 12: 14-26.

11. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. др. Эпидемиология инсульта в России. Consillium medicum 2003; 5(5): 1-6.

12. Демографический ежегодник населения России. Госкомстар, 2003.

13. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваск. тер. проф. 2009; №6, приложение 3: 1-58.

14. Доказательная эндокринология. Руководство для врачей. "Геотар-медиа", 2008, 496 стр.

15. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: новые горизонты? Русский медицинский журнал том 2009: 17(4): 210-214.

16. Жданов В.С, Вихерт А.М, Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. Триада X, 2002: 132-139.

17. Загидуллин Н.Ш, Загидуллин Ш.З. Антиаритмическая активность статинов при фибрилляции предсердий и желудочковых аритмиях. Справочник поликлинического врача 2007; 14: 17-21.

18. Затейщиков Д.А., Талызин П.А. Интенсивная гиполипидемическая терапия: современные возможности комбинирования гиполипидемических препаратов. Фарматека 2004; №19/20: 98-109.

19. Затейщиков Д-А-, Талызин П.А. Новый подход к гиполипидемической терапии: "двойное ингибирование". Фарматека 2006; №13:94-101.

20. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства симвастатин. Кем утверждена.

21. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства эзетимиб. Кем утверждена.

22. Зотов Д.Д, Гротова A.B. Современные методы функциональной диагностики в кардиологии. Фолиант, Санкт-Петербург, 2002: 66-116.

23. Карпов P.C., Дудко В.А. Атеросклероз. Патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. Томск, 1998: 14-625.

24. Кисляк O.A., Верещагина Г.С., Хаутиева Ф.М Ишемическая болезнь сердца и статины. Болезни сердца и сосудов 2009; №1: 1-8.

25. Климов А.Н., Никуличева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Руководства для врачей. Питер, 1999: 9-405.

26. Климов А.Н. Холестериновая концепция атерогенеза и роль моноцитов/ макрофагов в этом процессе. Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней. Лекции для практикующих врачей. Москва, 2004: 2940.

27. Кухарчук В.В. Современные аспекты терапии и профилактики атеросклероза. Новые медицинские технологии в поликлинической практике. Москва 2006: 42-47.

28. Кухарчук В.В. Дислипидемия как фактор риска атеросклероза. Распространенность, диагностика дислипидемий. Обзор методов лечения. Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней. Лекции для практикующих врачей. Москва, 2004: 41-49.

29. Лякйшев A.A. Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами. Фарматека 2005; №6: 78-86.

30. Медико-демографические показатели Российской Федерации в 2004 г. Официальное издание Минсоцразвития РФ. Москва, 2005.

31. Мешков А.Н. Статины для профилактики инсультов. Болезни сердца и сосудов 2008; №3: 17-20.

32. Милле Ф., Школьников В.М., Вален Ж. Современные тенденции смертности по причинам смертности в России 1965-1994. Москва 1996; 2: 137.

33. Оганов Р.Г. "Дислипидемии и атеросклероз". "Геотар-Медиа" 2009:9.148.

34. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; №5: 9-15.

35. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. профилакт.2002; 3: 4-8.

36. Оганов Р.Г, Масленникова Г.Я. Смертность от сердечнососудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. проф. 2002; 364-368.

37. Ольбинская Л.И. др. Мониторирование артериального давления в кардиологии. Москва, 1998.

38. Перова Н.В. Нарушения липидного обмена, их диагностика и коррекция. Москва, Литерра, 2006: 125-172.

39. Рудакова А.В. Статины в терапии ишемической болезни сердца: фармако-экономические аспекты. Сердце 2008; 7(4): 32-37.

40. Сусеков А.В., Горнякова Н.Б., Зубарева М.Ю., Рожкова Т.А., Соловьева Е.Ю. Двойное ингибирование холестерина новый подход к эффективному контролю гиперлипидемии и атеросклероза. Кардиоваск. тер. проф. 2009; №6: 98-109.

41. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Деев А.Д и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам. Сердце 2006; 5(6): 324-328.

42. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Кухарчук В.В Результаты наблюдательной программы по эзетролу "опыт двух столиц". Фарматека 2006; 8: 16-22.

43. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя. Consilium medicum 2005; №11: 896-903.

44. Сусеков А.В. Место эзетимиба в лечении дислипидемии и атеросклероза. Фарматека 2004; №14:73-84.

45. Сусеков А.В. Эзетимиб, ингибитор адсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий и атеросклероза. Терапевтический архив 2005; 77(8): 24-29.

46. Терновой С.К., Синицын В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий. Атмосфера• 2003 том 2: 82-103.

47. Томпсон Г.Р. Руководство по дислипидемии. Москва, 1991: 14-241.

48. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск. тёр. проф. 2005; 4(1): 4-9.

49. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР: Кардиоваск. тер. проф. 2006; 5(5): 58-63.

50. Шевченко О.В. Концепция легкоранимости атеросклеротической• бляшки и клиническая практика. Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней. Лекции для практикующих врачей, Москва, 2004: 5060.

51. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Российский кардиологический журнал 2005; 1(51): 5-15.

52. Achenbach S., Ropers D., Pohle К., et al. Influence of lipid-lowering therapy on progress of coronary artery calcification. Circulation 2002; 106: 10771082.

53. Aengevaeren N.R.M., Kroon A.A., Stulenhoff A.E.H., et al. Low density lipoprotein apheresis improves regional myocardial perfusion in patient with hypercholesterolemia and extensive coronary artery disease. Am J Coll Cardiol 1996; 28: 1696-1704.

54. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation 2006; 113:2363-2372.

55. Amarenso P., Bogousslavsky J., Callahan A., et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. NEJM 2006; 355: 549-559.

56. Amarenco P., Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: 453-463.

57. Amarenco P., Lavallue P., Touboul P.J. Stroke prevention, blood cholesterol, and statin. Lancet Neurol 2004; 3: 271-278.

58. Amarenco P., Labreucho J, Lavallue P., Touboul P.J. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis. Systematic review and up to-date metaanalysis. Stroke 2004; 35: 2902-2909.

59. Anderson T.J., Meredich I.T.,Yeng A. C., et al. The effect of cholesterol-lowering vasomotion. NEJM 1995; 332: 488-493.

60. Arnett D.K., et al. Twenty-year trends in serum cholesterol, hypercholesterolemia, and cholesterol medication use: The Minnesota Heart Survey, 1980-1982 to 2000-2002. Circulation 2005; 112: 3884-3891.

61. Artiss J.D., Zak B. Measurement of cholesterol concentration. In: Rifai N., Warnick G.R., Dominiczak M.H. (eds.). Handbook of lipoprotein testing. Washington: AACC Press, 1997: 99-114.

62. Baigent C., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participant in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.

63. Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Golgstein J.L., et al. Effecacy and safety of a new HMG-Koa reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA 1996; 275: 128-133.

64. Ballantyne C.M., et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesrolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) study. Am Heart J 2005; 149: 464-473.

65. Bateson M.C. Simvastatin and ursodeoxychlolic acid for rapid gallstone dissolution. Lancet 1990; 336: 1196-1199.

66. Bellosta S., Ferri N., Bernini F., et al. Non-lipid-related effects of statin. Am med 2000; 32: 164-176.

67. Bifiilco M., Malfitano A.M., Marasco G. Potential therapeutic role of statins in neurological disorders. Expert Rev Neurother 2008; 8: 827-837.

68. Bond M.G., Strikland H.L., Willmoth S.N. Intervention clinical trials using noninvasive ultrasound end points. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: 30-33.

69. Bond M.G., Strikland H.L., Willmonth S.H. Intervention clinical trials using noninvasive ultrasound end points. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: 191-196.

70. Bonovas S., Filioussi K., Tsavaris N. Sitaras N. Statins and Cancer Risk: A literature-Based Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Oncology. 2006; 24: 48084817.

71. Bots M., Hoes A.W., Koudstaal P.J., et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: a Rotterdam Study. Circulation 1997; 96: 1432-1437.

72. Brown B., Zhao H., Sacco D.,et al Atherosclerosis regression, plaque disruption and cardiovascular events: a rationale for lipid lowering in coronary disease. Ann Rev Med 1993; 44: 3365-3376.

73. Brown W.V. Cholesterol adsorbtion inhibitors: Defining new options in lipid management. Clin Cardiol 2003: 26; 259-264.

74. Brugts J J., Yetgin T., Hoeks S.E., et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376; doi:10.1136/bmj.b2376.

75. Byington R.P., Davis B.R., Plehn J.F. et al. Reduction of stroke events with pravastatin. Circulation 2001; 103: 387-392.

76. Cardiovascular Trials Review. Third Edition. Edited by: Kloner R.A., Birnbaum Y. Le Jacq Commubications, 1998: 640.

77. Carroll M.D., et al. Trends in serum lipid and lipoproteins of adults, 1960-2002. JAMA 2005; 294: 1773-1781.

78. Chan K.A., Andrade S.E., Boles M., et al. Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet 2000; 355: 2185-2188.

79. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis or data from 90,056 participants in 14 randommised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.

80. Cogan P., Smith J., Rosenberg L. Statin Use and Risk of Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 32-40.

81. Crisby M. Modylation on inflammatory process by statins. Timely Top MedCardiovasc Dis 2005; 9: E3.

82. Crouse J.R. Ill, Byington R.P., Bond M.G., et al. Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-II). Am J Cardiol 1995; 75: 455459.

83. Clearfield M.B. C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease. J Am Osteopath Assoc 2005; 105: 409-416.

84. Dale K., Coleman C., Henyan N., et al. Statins and cancer risk: a metaanalysis. JAMA 2006; 295: 74-80.

85. Deb A., Caplice N.M. Lipoprotein(a): New insight into mechanisms of atherogenesis and thrombosis. Clin Cardiol 2004; 27: 258-264.

86. Davidson M.N. et al. Efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 md/day. Am J Cardiol 1997; 79: 38-342.

87. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation 2004; 109(suppl. 1): III39-III43.

88. Davis M. Atherosclerosis:pro-thrombotic events. Accelerated atherosclerosis: aetiology, clinical implication. London, 1993: 4-10.

89. Deeg R, Ziegenhorn J. Kinetic enzymatic method for automated determination of total cholesterol in serum. Clin Chem 1983; 29: 1798-1802.

90. Dempsey R.J., Diana A.L., Moore R.W. Thickness of carotid artery atherosclerotic plaque and ischemic risk. Neurosurgery 1990; 27: 343-348.

91. Dempsey RJ, Diana AL, Moore RW. Thickness of carotid artery atherosclerotic plaque and ischemic risk. Neurosurgery 1990; 27: 343-348.

92. De Sutter J., Tavernier R., De Buyezere M., et al. Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening ventricular arrhythmias in high-risk patients. JACC 2000; 36: 773-775.

93. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279: 1615-1622.

94. Enos W.T., Holmes R.H., Beger J Coronary disease among United States soldier killed in action in Korea. JAMA 1953; 52: 1090-1093.

95. European Cardiovascular Disease Statistics. 2008 Edition. Доступно в Интернет по адресу http://www.ehnheart.org/files/statistics%202008%20web-161229A.pdf.

96. EUROASPIRE I and II Group. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. Lancet, 2001; 357: 995-1001.

97. European Guidelines on CVD Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2007: doi: 10.1093/eurheartj/ehml316.

98. Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

99. Feldman Т., Koren M., Insull W. et al. Treatment of high risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone toattain treatment panel III low-density lipoprotein goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1481-1486.

100. Fernandez A., Badimon J., Falk E. et al. The lipid-reach core is the most thrombogenis component of human atherosclerosis lesions. JACC 1994; 2: 437-442.

101. Ferrier K.E., Muhlmann M.H., Baguet J.-Ph., et al. Intensive cholesterol reduction lowers blood pressure and large artery stiffness in isolated systolic hypertion. JACC 2002; 39: 1020-1025.

102. Ferro D., Basilli S., Alessandri C., et al. Inhibitor of tissuefactor mediated thrombin generation by simvastatin. Atherosclerosis 2000; 149: 111116.

103. Flegal K.M., et al. Excess deaths associated with underweight, overweight, and obesity. JAMA 2005; 293: 1861-1867.

104. Fine-Edelstein J.S., Wolf P.A., O'Leary D.H., et al. Precursors of extracranial carotid atherosclerosis in the Framingham Study. Neurology 1994; 44: 1046-1050.

105. Forth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2007(3): 2375-2414.

106. Fo'ussas S.G., Zairs M.N., Lyrac A.G., et al. Early prognostic usefulness of C-reactive protein added to the Trombolisis in Myocardial infaction risk score in acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96: 533-537.

107. Freeman D.J., Norrie J., Sattar N., et al. Pravastatin and the Development of diabetes mellitus. Circulation 2001; 103: 357-362.

108. Furberg C.D., Adams H.P. Jr, Applegate W.B., et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation 1994; 90: 1679-1687.

109. Gallahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins :clinical evidence and biochemical mechanisms. Cur Atheroscler Rep 2003; 5: 33-37.

110. Golberg A., Sapre A., Liu J., et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin. Proc., 2004: 79, 620-629.

111. Gordon D.J. et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8-15.

112. Gordon T., et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Med 1977; 62: 707-714.

113. Gotto A.M., Opie L.H. Lipid-Modifying Antiatherosclerotic drugs. In: Drugs for the Heart. Eds. Opie L.H., Gersh B.J. 7th Ed., Eslevier Saunders 2009: 341-372.

114. Grundy S.M. et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239.

115. Grundy S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia. AM J Cardiol 1998; 81 (Suppl. 4A): 1B-6B.

116. Gumming S.R., Bauer D. Do statins prevent both cardiovascular disease and fracture. JAMA 2000; 283: 3255-3257.

117. Haffher S.M., Alexander Ch. M., Cook T.G. for the 4S Group Reduced coronary effects in simvastatin treated or impaired fasting glucose levels. Arch Intern Med 1999; 159: 2661-2667.

118. Halcox J.P, Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation 2004; 109 (Suppl 1): 1142-1148.

119. Heart Protection Study Collaborative Group. MRS/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-24.

120. Heiss G., Sharrett A.R., Barnes R., et al. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol 1991; 134: 250-256.

121. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., et al. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy: a randomized controlled clinical trial. Ann Intern Med 1996; 124: 548-556.

122. Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L., et al. The role of carotid intima-media thickness in predicting clinical coronary events. An intern Med 1998; 128: 262-269.

123. Hokanson J.E, Austin M.A. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: A meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-219.

124. Hunninghake D.B., et al. The efficacy of intensive dietary therapy alone or combined with lovastatin in out patients with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1993; 328: 1213-1219.

125. Jick H., Zorgberg G.L., Jisk S.S., et al. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000; 356: 1627-1631.

126. Joakimsen O., Bona K.H., Stensland-Bugge E., Jacobsen B.K. Age and sex differences in the distribution and ultrasound morphology of carotid atherosclerosis: the Trombo Study. Aterioscler Thromb Vase Biol 1999; 19: 30073013.

127. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A., et al., for the STELLAR Study Group. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus

128. Atorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial). Am J . Cardiol 2003; 92: 152-160.

129. Josan K., Majumdar S.R., McAlister F.A. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. CMAJ 2008; 178: 576-584.

130. Kannel W.B. Contributions of the Framingham Study to be conquest of coronary artery disease. Am J Cardiol 1988; 62: 1109-1112.

131. Kastelein J., Acdim F., et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. New Engl J Med 2008; 358: 1431-1443.

132. Katznelson S., Kobashigava J.A. Dual roles of HMG-CoA reductase . inhibitors in solid organ transplantation: lipid lowering and immunosuppression.

133. Kidney Int 1995; 48 (Suppl 52): 112-115.

134. Knopp R.H., Bays H., Manion C.V., et al. Effect of ezetimibe on serum concentration of lipid-soluble vitamins. Atherosclerosis 2001; 2 (suppl.): 90(abstract). ■

135. Landmesser U., Bahlmann F., Mueller M., et al. Simvastatin versus: pleiotropic and lipid-lowwering effects on endotelian function in humans. Circulation 2005; 111: 2356-2363.

136. Laufs U., La Fata V., Plutzky J., Liao J. Upregulation of endotelhelial ■ nitric oxyde synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Circulation 1998; 97:1125-1135.

137. Lavrencic A., Kosmina B., Keber I. Carotid intima-media thickness in young patients with familial hypercholesterolemia. Heart 1996; 76: 321-325.

138. Lekakis J.P., Paramichael C.M., Cimponeriu A.T. Atherosclerotic changes of extracoronary arteries are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Amer J Cardiol 2000; 85: 949-952.

139. Lesnik P., Haskeii C.A., Charo I.F. Decreased aterosclerosis in CX3CR1 -/- mice reveals a role for fractalkine in aterogenesis. J Chin Invest 2003;• 111:333-340.

140. Le Roith D., Zick Y. Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabets Care 2001; 24: 588-597.

141. Leu H.B., Chen J.W., Wu T.C., et al. Effect of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitors, on serum levels of interleukin-18 and matrix metalloproteinase-9 in patients with hypercholesterolemia. Chin Cardiol 2005; 28: 423-428.

142. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes// Cirkulation-1995; 91: 2844-2850.

143. Lipid modification. National Institute for Health and Clinical Excellence. 2008.

144. Lorenzo E.D.I., Indolf C., Perrino D., et al. HMG-CoA reductase inhibitors prevent left ventricular hypertrophy by up-regulation of Cdk4 levels. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl): 261.

145. Mach F. Statins as a newly recognized type of immunomodulator. European atherosclerosis society workshop on the immune system in atherosclerosis. Geneva 2001; 7.

146. McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Chin Endocrinol Metab 2001; 86: 713-718.

147. Meier Ch.R., Schlieger R.G., Kraeuzlin M. E., et al. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000; 283: 3205-3210.

148. Mokdad A.H., et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors. JAMA 2003; 289: 76-79.

149. Moonis M., Kane K., Schwideski U., et al. HMG-CoA-reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome. Stroke 2005; 36: 1298-300.

150. Mora S., Ridker P.M. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evalution Rosuvastatin (JUPITER) can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention. Am J Cardiol 2006; 97: 33A-41A.

151. Mundy G., Garrett R., et al. Simvastatin of bone formation in vitro and in rodents by station. Science 1999; 1946-1949.

152. Nakashima Y., Toyokawa T., Tanaka S., et al Simvastatin increases plasma N02 and N03 levels in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1996; 127: 43-47.

153. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis The ASTEROID Trial. JAMA2006; 295: 1556-1565.

154. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al., for the REVERSAL Investigators. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291: 1071-1080.

155. Nossen J., Vierzigmann T., Weiss W., Lang E. Kalzifizierte Plaques der extrakraniellen hirnversorgender Gefäße im Vergleich mit tradionellen Risikofaktoren als Prädictor fur relevante Koronarterienstenosen. Herz. 2001; 26: 454-460.

156. Ofner P. effects of simvastatin on endothelial function of hypertensive, non-hyperlipidaemic. In: International Simposium Drugs Effecting Lipid Metabolism, 14-th. New York 2001; 98.

157. O'Keefe JH Jr et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg\dl; lower is better and physiologically normal. JACC 2004; 43: 2142-2146.

158. O'Leary D., Palak J.F., Kronmal R.A., et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in olderadults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999; 340: 14-22.

159. O'Regan C., Wu P., Arora P. et al. Statin therapy in stroke prevention a meta-analysis involving 121,000 patients. Am J Med 2008; 121: 23-33.

160. Ozaydin M., Varol E., Asian S.M., et al. Effect of atorvastatin on recurrence rates of atrial fibbillation after electrical cardioversion. Am J Cardiol 2006; 97: 1490-1493.

161. Platz E., Leitzmann M., Visvanathan K. et al. Statin drugs and risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 1819-1825.

162. Randomised trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344: 1383-1389.

163. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H., et al., for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.

164. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moyu L.A., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 336: 1001-1009.

165. Sager P.T., Melani L., Lipka L., et al For the Ezetimibe Study Group. Effect of co-administration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2003; 92; 1414-1445.

166. Salisbury BG, Davis HR, Burrier RE, et al. Hypocholesterolemic activity of a novel inhibitor of cholesterol absorption, SCH48461. Atherosclerosis 1995; 115:45-63.

167. Salonen R, Seppanen K, Rauramaa R, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis and serum cholesterol levels in eastern Finland. Atherosclerosis 1988; 8: 788-792.

168. Sans S., Kasteloot h., Kromhout D. Task Force of the European Society of Cardiology on cardiovascular mortality and morbidity statistics in Europe. Eur Heart J 1997; 18: 1231-1248.

169. Schemeer C., Kretz A., Isenmann S. Statin-mediated protective effects in the central nervous system: General mechanisms and putative role of stress proteins. Restor Neurol Neurosci 2006; 24: 79-95.

170. Shah P.K. et al. Exploiting the vascular protective effects of high-density lipoprotein and its apolipoproteins: An idea whose time for testing is coming, part II. Circulation 2001; 104: 2498-2502.

171. Shavelle D., Takasu J., Budoff M.J., et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statin) aortic valve calcium. Lancet 2002;(2):359.

172. Singh I.M., et al. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA 2007; 298: 786-798.

173. Speaker L.E., Sudano I., Hurlimann D., et al. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men. Circulation 2002; 105: 1399-1402.

174. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering Effect of Statins. Curr Treat & Options Cardiavasc Med 2005; 7: 459-466.

175. SPARCL Investigators: High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.

176. Stain E.A., Lane M., Laskarzewski P. Effect of statin on triglyceride level. Am J Cardiol 1998; 81 (Suppl. 4A): 27B-31B.

177. Stary H.C. The sequence of cell and matrix changes in atherosclerotic lesions of coronary arteries in the first forty years of life. Eur Heart J 1990; 11 (Suppl. E): 3-19.

178. Stein P.D., et al. Obesity as risk factor in venous thromboembolism. Am J Med 2005; 118: 979-980.

179. Su Sh-F., Hsiao Sh.-L., Chu Ch.W., et al. Effects of pravastatin on left ventricular mass in patients with hyperlipidemia and essential hypertension. Am J Cardiol 2000; 86: 514-518.

180. The CARE Study Group (1996). The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Eng J Med 1996; 335: 1001-1009.

181. Toth P.P., Davidson M.H. Simvastatin plus ezetimibe: combination therapy for the management of dyslipidaemia. Expert Opion Pharmacother 2005; 6: 131-39.

182. Taylor A.J., Villines T.C., Stanek E.J., et al. Extended-Release Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness. N Engl J Med 2009;(3) 361.

183. Tejada C., Strong J.P., Montenegro M.R., Solberg L.A. Distribution of coronary and aortic atherosclerosis by geographic location, race, and sex. Lab Invest 1968; 18: 509-526.

184. Touboul P., Hennerici M.G., Meairs S., et al. Intima-media thickness consensus. Cerebrovasc Dis 2004; 18: 346-349.

185. Tsimikas S et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 353: 46-57.

186. Valantine H.A., Schroeder J.S. HMG-CoA reductase inhibitors reduce transplant coronary artery disease and mortality. Evidence for antigen-independent mechanism. Circulation 1997; 96: 1370-1373.

187. Van Ganse E, Laforest |L, Alemao E., et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1389-1399.

188. Verschuren W.M., et al. Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures: Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA 1995; 274: 131-136.

189. Wang Ph. S., Solomon D.N., Mogun H., Avorn J. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients. JAMA 2000; 283: 32113216.

190. Watts G.F., et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas'Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992; 339: 563-569.

191. Wenke K., Meiser B., Thiery J., et al. Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation. The four years randomized trial. Circulation 1997; 96: 1398-1402.

192. White N.K., Edwards J.E., Dry T.J. A correlation of the degree of coronary atherosclerosis with age in men. Circulation. 1959; 19: 47-59.

193. Willson S.H., Simari R.D., Best P.J., et al. Simvastatin preserves coronary endothelial function in hypercholesterolemia in the absence of lipid lowering. Arteriosclerocler Thromb Vase Biol 2001; 21: 122-128.

194. Wilson P.W.F., D'Agostino R.B., Levy D., et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 2002; 106: 2055-2060.

195. Wiviott S.D., de Lemos J.A., Cannon C.P., et al. Tale of Two Trials, A Comparison of the Post-Acute Coronary Syndrome Lipid-Lowering Trials A to Z and PROVE IT-TIMI 22. Circulation 2006; 113: 1406-1414.

196. Wolozin B., Kellman W., Celesia G.G., et al. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydro-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57: 1439-1443.

197. Young-Xu Y., Jabbour S., Golberg R., et al. Usefulness of statin drugs in protecting against atrail fibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003; 92: 1379-83.

198. Zireik M., Touboul P.J., Bonithon-Kopp C et al. Cross-sectional and 4-year longitudinal associations between brachial pulse pressure and common carotid intima-media thickness in a general population. The EVA study. Stroke 1999; 30: 550-555.

Оглавление диссертации Соколова, Наталья Александровна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Соколова, Наталья Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Соколова, Наталья Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций