Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Антиатерогенные эффекты симвастатина, эзетимиба и их комбинации натощак и после пищевой жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца с гиперлипидемией

На правах рукописи

ЗЕИНАПУР АИДА АЛИ-АГАЕВНА

АНТИАТЕРОГЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ СИМВАСТАТИНА,ЭЗЕТИМИБА НИХ КОМБИНАЦИИ НАТОЩАК И ПОСЛЕ ПИЩЕВОЙ ЖИРОВОЙ НАГРУЗКИ У БОЛЬНЫХ КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2007

003161848

Работа выполнена в ФГУ «Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины» Росмедтехнологии (Москва)

Научный руководитель-

доктор медицинских наук М Г Бубнова

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Н В Перова

Официальные оппоненты

член-корр РАМН,

доктор медицинских наук, профессор В В Кухарчук

доктор медицинских наук, профессор С Ю Марцевич

Ведущая организация.

Московский государственный медико-стоматологический университет Росмедтехнологии

[«_^>> 2007г Ж

Защита диссертации состоится « / » 2007 г в ^ часов

На заседании Диссертационного совета Д 208 016 01 при ФГУ «Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины» Росмедтехнологии (101990, г Москва, Петроверигский пер 10)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан « ^^ »

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Кандидат медицинских наук Н В Киселева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертония

АД Артериальное давление

АЛТ Аланинаминотрансфераза

АСТ Аспартатаминотрансфераза

АПИ Аполипопротеиновый индекс отношение ano В/апо AI

Ano Аполипопротеин

вгн Верхняя граница нормы

ГМГ-КоА З-гидрокси-З-метилглутарил -коэнзим А редуктаза

ГЛП Гиперлипидемия

ЖН Жировая нагрузка

ИМ Инфаркт миокарда

имт Индекс массы тела

KAi Коэффициент атерогенности отношение общий холестерин/холестерин ЛВП

КА2 Отношение холестерин ЛНП/холестерин ЛВП

КАГ Коронароангиография

КБС Коронарная болезнь сердца

КЛ Кардиолипин

КФК Креатинфосфокиназа

лвп Липопротеиды высокой плотности

лнп Липопротеиды низкой плотности

ЛОНП Липопротеиды очень низкой плотности

ЛП(а) Липопротеин (а)

ЛП Липопротеиды

ЛФХ Лизофосфатидилхолин (лизолецитин)

ОКС Острый коронарный синдром

сд Сахарный диабет

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

СРБ С-реактивный белок

СМ Сфингомиелин

тг Триглицериды

ТФН Тест с физической нагрузкой

ФК Функциональный класс

ФЛ Общие фосфолипиды

ФХ Фосфатидилхолин (лецитин)

ФЭ Фосфатидилэтаноламин

хс Общий холестерин

АНА Американская ассоциация кардиологов

DGKC Германское общество клинической химии

IFCC Международная Федерация клинической химии

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Широкое распространение КБС, высокая смертность от ССЗ среди населения трудоспособного возраста определяют приоритет исследований по изучению и разработке мер профилактики (Оганов Р Г , 2004, Шальнова С А , 2007)

Комплексность воздействия статинов на факторы атеротромбогенеза позволяет использовать их как для коррекции ГЛП, так и для первичной и вторичной профилактики заболеваний, обусловленных атеросклерозом Доказанная клиническая польза статинов определила их место среди обязательных средств при лечении больных разными формами сердечно-сосудистой патологии

Результаты крупных клинических исследований со статинами HPS (Heart Protection Study), TNT (Treatment to New Targets), PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatm Evaluation and Infection Therapy-Intrombolysis m Myocardial Infarction), IDEAL (Incremental Decrease m End points through Aggressive Lipid Lowering study) обосновали целесообразность контроля уровня липидов с целью предупреждения и лечения атеросклеротических заболеваний сосудов (National Cholesterol Education Program США 2004 г, Европейские и Российские рекомендации по профилактике ССЗ 2007 г) Однако, в ряде случаев для достижения целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л требуется титрование дозы статинов до высокой, что может увеличивать частоту побочных эффектов, экономические затраты В настоящее время появился новый гиполипидемический препарат, повышающий липид-снижающую активность статина, - эзетимиб (Эзетрол®) с принципиально иным механизмом действия -ингибированием всасывания ХС в тонком кишечнике Такая комбинированная терапия ГЛП позволяет назначать статин для достижений рекомендованного уровня ХС ЛНП в меньшей дозе и нивелировать риск развития побочных эффектов Эффективность комбинации статина с эзетимибом в разных дозах, особенно у пациентов высокого риска требует более детального изучения Представляется актуальным исследование у больных КБС из российской популяции эффекта монотерапии статином, эзетимибом и их комбинации (при разном режиме дозирования) не только на показатели спектра ЛП, но и на другие, вовлеченные в атерогенез, факторы уровень ano В и AI, ФЛ и их индивидуальный состав, определяющий функциональную активность ЛВП, оценивая ХС акцептирующую способность сыворотки крови и влияние на маркер воспаления СРБ

В развитии атеросклероза у человека важное значение имеют не только эндогенные нарушения в системе транспорта ХС, но и экзогенно индуцированная постпрандиальная ГЛП, развивающаяся после приема пищи, особенно богатой жирами (Zilveismit DB, 1984) В связи с этим, липидкорригирующую активность любого гиполипидемического препарата следует оценивать с позиции способности нивелировать атерогенную ГЛП как натощак, так и в постпрандиальную стадию, когда доминирует гиперТГ Известна способность статинов

снижать накопление в кровотоке атерогенных ЛП частиц, богатых ТГ Вопрос влияния гиполипидемических препаратов, в первую очередь статинов и эзетимиба при монотерапии и в комбинации на атерогенные постпрандиальные нарушения в липид-транспортной системе крови требует изучения

В связи с появлением на фармацевтическом рынке воспроизведенных аналогов оригинальных статинов - генериков, актуальным является исследование их корригирующей систему ЛП активности в сравнении с оригинальным препаратом Планируется провести анализ эффективности генерического препарата симвастатина - Симло в сравнении с оригинальным препаратом симвастатина - Зокором Будет изучена эффективность эзетимиба и препаратов симвастатина в монотерапии и комбинации в разных дозах как натощак, так и после однократной пищевой ЖН

Цель исследования Провести сравнительное изучение влияния двух препаратов симвастатина и эзетимиба на систему транспорта ХС крови при монотерапии и в комбинации как натощак, так и после однократной пищевой ЖН у больных КБС с ГЛП с целью выяснения их антиатерогенных эффектов

Задачи исследования: при использовании двух препаратов симвастатина и эзетимиба в моно- и комбинированной терапии

1 Изучить изменения уровней липидов, ЛП, ano В и AI, ЛП (а), содержание и состав ФЛ ЛВП в сыворотке крови натощак

2 Определить динамику уровней липидов, ЛП и общих ФЛ ЛВП в сыворотке крови после однократной пищевой ЖН

3 Исследовать свойство ЛВП плазмы крови, взятой натощак, акцептировать ХС из модельных периферических клеток в культуре

4 Оценить динамику уровня СРБ

5 Исследовать переносимость и профиль безопасности по биохимическим параметрам Научная новизна В ходе анализа гиполипидемической эффективности эзетимиба (Эзетрол®) и генерического препарата симвастатина - Симло® в сравнении с оригинальным препаратом симвастатина Зокором® в моно- и комбинированной терапии в разных дозах впервые доказаны свойства препаратов нивелировать атерогенные нарушения в липид-транспортной системе, развивающиеся у больных КБС не только натощак, но и после однократного приема жирной пищи

Выявлено повышение концентрации ФЛ ЛВП в постпрандиальных условиях под действием эзетимиба и препаратов симвастатина и модификация их состава натощак

Впервые показана эффективность комбинации низкой дозы эзетимиба со стандартной дозой симвастатина в коррекции ГЛП у больных КБС

В ходе исследования эзетимиба и препаратов симвастатина в монотерапии и при комбинации в разных дозах впервые зафиксировано отсутствие влияния на способность сыворотки крови больных акцептировать ХС из периферических клеток в культуре in vitro Практическая значимость. Полученные результаты продемонстрировали высокую эффективность исследуемых препаратов симвастатина и эзетимиба в коррекции ГЛП натощак и в постпрандиальный период, более выраженную при их комбинировании При этом выявлено повышение уровня ФЛ ЛВП в постпрандиальном периоде и показателя загруженности частиц ЛВП холестерином, свидетельствующее об усилении антиатерогенных эффектов при применении изученных препаратов Полученные результаты оптимизируют тактику индивидуального подбора гиполипидемической терапии для лечения больных КБС с ГЛП

Внедрение Результаты исследования внедрены в научно-практическую работу отдела реабилитации и вторичной профилактики ССЗ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии Предложенные лечебные подходы в коррекции ГЛП используются в поликлиниках №136 и№ 7 г Москвы Публикации По теме диссертации опубликовано 7 работ Материалы и основные положения были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006) , III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006), 76 Европейском конгрессе по атеросклерозу (Хельсинки, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология без границ» (Москва, 2007) Апробация Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии» по апробациям кандидатских диссертаций 6 июля 2007 г

Объем и структура работы диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 15 рисунками, 2 схемами Состоит из 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 31 отечественный и 165 иностранных источников

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В открытое рандомизированное, сравнительное, контролируемое, в параллельных группах исследование были включены больные КБС с исходной ГЛП Па и 116 типа по Fredrickson DS, 1970 Диагноз КБС был подтвержден результатами ТФН и/или данными КАГ, или перенесенным инфарктом миокарда

В исследование включались больные КБС в возрасте 35 - 75 лет со стабильной стенокардией напряжения I-III ФК согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов с уровнем

ХС ЛНП >3 ммоль/л после 4-недельного периода гиполипидемической диеты, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании

Не включались больные с уровнем общего ХС >10 ммоль/л и ТГ >4 5 ммоль/л, вторичной ГЛП, заболеваниями печени в активной фазе или повышением активности АЛТ и ACT в 2 раза и более ВГН, повышением активности КФК в 5 раз и более ВГН, заболеваниями почек с повышением уровня креатинина >220 мкмоль/л, острыми состояниями (инфекции, травмы, хирургические вмешательства) в период <2 месяцев до начала исследования, злоупотреблявшие алкоголем, с гиперчувствительностью к статинам в анамнезе Протокол исследования После скрининга больным в течение 4-недель рекомендовали гиполипидемическую диету, соответствующую II фазе диеты, предложенной AHA (Step И) В дальнейшем пациентов с уровнем ХС ЛНП >3 ммоль/л рандомизировали в разные группы для назначения лекарственного препарата Прием лекарств осуществлялся на фоне рекомендаций соблюдения гиполипидемической диеты Клиническое исследование состояло из двух частей

Задача первой части исследования - оценить эффективность генерика симвастатина Симло в сравнении с оригинальным симвастатином Зокором 110 больных КБС с ГЛП были рандомизированы в 2 группы по 55 человек в каждой 1 группе (п=55) назначался Зокор, 2 группе (п=55) - Симло Начальная доза препаратов - 20 мг/сут Через 6 недель пациентам, не достигшим уровня ХС ЛНП <3 ммоль/л, доза увеличивалась до 40 мг/сут Остальные продолжали прием в дозе 20 мг/сут Общая продолжительность наблюдения - 12 недель Задача второй части - исследовать эффекты эзетимиба и препаратов симвастатина - Симло и Зокора в моно - и комбинированной терапии 45 больных КБС были рандомизированы в три группы по 15 человек в каждой (I визит)

Этап А (II визит) - монотерапия (длительность 12 недель) 1 группе (п=15) назначали эзетимиб в дозе 10 мг/сут, 2 группе (п=15) - Зокор в дозе 20 мг/сут, 3 группе (п=15) - Симло в дозе 20 мг/сут Доза препаратов была постоянной и не менялась на этапе А Этап Б (III визит) - комбинированная терапия (продолжительность 12 недель) 1 группа -эзетимиб 10 мг/сут + Симло 10 мг/сут, 2 группа - Зокор 10 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут, 3 группа - Симло 20 мг/сут + эзетимиб 5мг/сут Общий срок наблюдения - 24 недели Всем больным на II визите и больным 1 и 2 группы на III визите выполнялся тест с ЖН Клиническая характеристика больных. По клинико-демографическим показателям и исходному уровню липидов пациенты не различались Средний возраст пациентов составил 61,1±1,1 г Из них 69% имели перенесенный в анамнезе ИМ, 29% - проведено оперативное вмешательство по реваскуляризации миокарда (аортокоронарное шунтирование либо баллонная ангиопластика) 80% страдали АГ, из них 14% ранее перенесли нарушение мозгового кровообращения У 62% больных выявлена ГЛП Па типа, у 38% - ГЛП Пв типа

Характеристика препаратов, используемых в исследовании. В работе применяли эзетимиб (Эзетрол®, MSD, США - Schermg Plough, Бельгия), оригинальный симвастатин -препарат Зокор (MSD, США) и генерический симвастатин - препарат Симло (IPCA, Индия) Эзетимиб и его активный метаболит (эзетимиба глюкуронид) избирательно ингибируют трансэпителиальный транспорт экзогенного ХС в кровоток в районе щеточной каймы тонкого кишечника Симвастатин - полусинтетическое производное ловастатина -селективный ингибитор ГМГ-коА редуктазы - фермента, катализирующего лимитирующую стадию биосинтеза ХС Представляет собой неактивный лактон, после всасывания путем гидролиза в гепатоцитах превращающийся в фармакологически активный метаболит Методы обследования

Сбор анамнеза, физикальное обследование осмотр, измерение АД, ЧСС, определение веса, роста Расчет ИМТ по формуле вес в кг/ (рост в м)2 В период исследования осуществлялось наблюдение за состоянием и клиническими событиями, связанными с лечением Стандартная ЖН по модифицированной методике Patsch JR, 1983 прием натощак в течение 5 минут 20% сливок в среднем 644,58±16,25г (из расчета 65 г эмульгированного жира на 1 м кв поверхности тела) с 50 г белого хлеба Калорийность =1300 ккал Точки забора образцов крови 1 - натощак, 2 — через 3 ч после ЖН, 3 - через 6 ч после ЖН Сыворотку крови, взятую из локтевой вены, получали центрифугированием цельной крови в течение 20 минут при 2500 об/мин и температуре 4°С Концентрацию ХС и ТГ (ммоль/л) измеряли на автоанализаторе "Airon-200" (Италия) с помощью ферментативных наборов "Human" (Германия) Уровень ХС ЛВП (ммоль/л) - после осаждения ЛП, содержащих ano В Уровень ХС ЛНП (ммоль/л) вычисляли по формуле Fnedwald WT, ХС не-ЛВП - по формуле ХС не-ЛВП = общий ХС - ХС ЛВП В условиях ЖН уровень ХС ЛНП не определяли Концентрацию ano AI и ano В (в мг/дл) измеряли натощак методом иммунонефелометрии на автоанализаторе "Behring Nephelometer Analiser" (Германия) Стандартизацию и контроль качества определения содержания липидов осуществляли в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований Концентрацию общих ФЛ ЛВП (мг/дл) натощак и через 6 часов после ЖН определяли в супернатанте после осаждения из сыворотки крови ano B-содержащих ЛП химическим методом Индивидуальные ФЛ (%) - ФХ, ЛФХ, СМ, ФЭ, КЛ - разделяли при помощи метода тонкослойной хроматографии

Уровень СРБ (мг/дл) определяли высокочувствительным методом иммунонефелометрии, содержание ЛП(а) (в мг/дл) оценивали методом «ракетного» иммуноэлектрофореза на приборе Multiphore 2117 (Швеция) ХС- акцептирующую способность сыворотки крови анализировали с использованием культуры клеток по методу de la Llera Moya с соавт

Концентрацию глюкозы (мг/дл) измеряли глюкозооксидазным методом диагностическим набором Диаком Глюкоза ГО 200 («Диаком ВНЦМДЛ»), активность КФК, ACT, АЛТ (ед/л) - методом оптимизированного кинетического анализа на автоанализаторе «Airone 200» (Италия) в соответствии с рекомендациями IFCC и DGKC Статистический анализ.

При статистической обработке использовали стандартные алгоритмы вариационной статистики с помощью пакета статистических программ SAS Непрерывные величины представлены в виде средних арифметических значений (М) и ошибки среднего (±т) Достоверность оценивалась по t-критерию Стьюдента для парных измерений Различия, при которых р<0,05, рассматривались как статистически значимые

РЕЗУЛЬТАТЫ

I часть исследования. Сравнение влияния разных препаратов симвастатина на показатели липидного спектра крови натощак.

На фоне приема Зокора в дозе 20-40 мг/сут отмечено снижение липидов ОХС на 24,7% (р<0,001), ХС ЛНП на 34,5%(р<0,001), ТГ на 10,8% (р<0,01) от исходной величины Уровень ХС ЛВП повысился на 9,2% (р<0,01) Коэффициенты атерогенности - KAj и КА2 снизились на 28,8% и 38,2% соответственно (р<0,001) В группе Симло через 12 недель также отмечено снижение от исходного среднего уровня ОХС на 26,8% и ХС ЛНП на 35% (р<0,001), ТГ на 11,9% (р<0,01) Концентрация ХС ЛВП достоверно не менялась KAj и КА2 на фоне приема Симло снизились на 23,7% и 32,3% соответственно (р<0,001) Различие между группами отмечены только во влиянии на уровень ХС ЛВП (таблица 1)

Таблица 1 Динамика уровней липидов и ЛП сыворотки крови через 12 недель лечения

препаратами симвастатина - Зокор и Симло в дозе 20 - 40 мг/день (М±т)

показатели Группа Зокор (п=55) Группа Симло (п=55)

исходно после лечения Д исходно после лечения Д

ОХС, ммоль/л 6,5±0Д 4 9±0,1 -1,7±0,1 6,5±0,1 4,7±0,1 -1,8±0,1

ТГ, ммоль/л 1,6±0Д 1,4±0Д -0,2±0Д ** 1,7±0,1 1,4±0Д -0,3±0,1

ХС ЛНП, ммоль/л 4,6±0,1 3,0±0Д -1,7±0,1 *** 4,5±0,1 2,8±0Д -1,6±0,1 ***

хслвп, ммоль/л 1,2±0,1 1,2±0,1 0Д±0,1 ** 1,2±0Д 1,2±0Д 0,1±0Д нд

КА 1 уел ед 5,б±0,2 4,1 ±0,1 -1,8±0,2 *** 5,5±0,2 4,1±0,1 -1,4±0,2 ***

КА 2 уел ед 4,3±0,2 2,5±0,1 -1,8±0,2 *** 3,8±0,2 2,5±0,1 -1,3±0Д ***

Примечание сравнение показателей до и после лечения * р<0,05 ** р<0,01 ***р<0,001 нд -недостоверно, Д - изменения показателя

Был проведен сравнительный анализ гиполипидемической активности препаратов симвастатина в зависимости от исходной концентрации липидов

Пациенты были подразделены на больных с исходно нормальным (<1,7 ммоль) и повышенным (>1,7 ммоль/л) содержанием ТГ в сыворотке крови (рисунок 1) Отмечено различие во влиянии терапии Зокором и Симло в дозе 20 - 40 мг/сут на уровень ХС ЛВП и КА1, достигшее достоверности у пациентов с исходно нормальной концентрацией ТГ Различий между группами в степени снижения ОХС, ХС ЛНП, ТГ не отмечено

20%

ОХС

тг ХС лнп хслвп бхСГхс ■ зокор ЛВП п симло

тг хслнп хслвп охс/хс

ЛВП

А нормоТГ (<1,7 ммоль/л) Б гиперТГ (> 1,7 ммоль/л)

* р<0,05 сравнение между подгруппами Рис 1. Сравнение изменения уровней липидов (в %) сыворотки крови через 12 недель лечения Зокором и Симло в дозе 20-40 мг/сут в зависимости от исходной концентрации ТГ.

При сравнении эффективности препаратов симвастатина в дозе 20-40 мг/сут в зависимости от исходного содержания ХС ЛНП пациентов распределили на имевших исходно высокий (>4, 2 ммоль/л) и умеренно повышенный (<4,2 ммоль/л) его уровень (рисунок 2) Достоверных различий в степени снижения ОХС, ТГ, ХС ЛНП и КА[ между группами больных, принимавших Зокор и Симло в дозе 20 - 40 мг/сут, не отмечено При этом уровень ХС ЛВП на фоне терапии Зокором повышался (на 12,7%, р<0,05), а на приеме Симло не менялся с достоверностью различий у больных с исходно умеренной гиперХС 20%-,----------10%

ХС ЛВП ОХС/ ХС ЛВП

I—"

А умеренная гиперХС (<4,2 ммоль/л) Б выраженная гиперХС (> 4,2 ммоль/л)

* р<0,05 сравнение между подгруппами Рис 2. Сравнение изменения уровней липидов (в %) крови через 12 недель лечения Зокором и Симло в дозе 20-40 мг/сут в зависимости от исходной концентрации ХСЛНП

Была оценена эффективность терапии Зокором и Симло в дозе 20 - 40 мг/сут в зависимости от исходного уровня ХС ЛВП (низкий <1,0 ммоль/л и нормальный >1,0

ммоль/л) (рисунок 3) Отмечено повышение содержания ХС ЛВП при его исходно низкой концентрации как на фоне приема Зокора (24,4%, р<0,001), так и Симло (14,8%, р<0,001), более выраженное, хотя и недостоверно в группе Зокора В то же время, при исходно нормальном уровне ХС ЛВП терапия Симло вызывала его снижение (на 7,6%, р<0,01), тогда как прием Зокора его не изменял Различий в динамике остальных показателей не выявлено

о% -10% -ао%

-30%

С

ХС ЛВП охс/хс ЛВП

20% 10% 0% -10% -20% -30% -40%

н зокор □ симло

'■l'l

ХСЛНП ХС ЛВП

ОХС/ ХС ЛВП

А нормальный уровень ХС ЛВП(> 1,0 ммоль/л) Б низкий уровень ХС ЛВП (<1,0ммоль/л) * р<0,05 сравнение меяеду группами Рис 3 Сравнение изменений уровней липидов (в %) сыворотки крови через 12 недель лечения Зокором и Симло в дозе 20-40 мг/день в зависимости от исходного уровня ХС ЛВП.

II часть исследования. Влияние эзетгшиба. препаратов симвастатина при монотерапии и в комбинаиии на показатели липид-транспортной системы крови натощак Через 12 недель монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение уровней ОХС на 20% (р<0,001), ТГ на 24,7% (р<0,01), ХС ЛНП на 25,6% (р<0,001) и апо В на 21% (р<0,001) КА| и КА2 снизились на 20% и 26% соответственно (р<0,001, каждый), АПИ на 15% (р<0,05) Концентрация ХС ЛВП и апо А1 не изменялась (таблица 2)

Таблица 2 Динамика уровней липидов, ЛП и апопротеинов сыворотки крови натощак на монотерапии эзетимибом 10 мг/сут и его комбинации с Симло 10 мг/сут

показатели I визит исходно II визит монотерапия III визит комбинация Достоверность( р)

I -11 II- III I-III

ОХС, ммоль/л 6,39±0,19 5,11±0,19 4,25±0,21 *** ** ***

ТГ, ммоль/л 1,82±0,18 1,30±0,13 1,23±0,11 ** нд **

ХС ЛНП, ммоль/л 4,42±0 18 3,29±0,19 2,50±0,20 *** ** ***

ХС ЛВП, ммоль/л 1,17±0,0б 1,18±0,06 1,18±0,06 НД нд нд

Апо В мг/дл 148,0±9,78 117,73±5,27 93 87±6,13 *** * ***

Ano AI, мг/дл 135,53±3,72 128,47±4,53 129,27*3,22 нд нд нд

KAj уел ед 5,68±0,38 4,52±0,34 3,74±0,28 *** * ***

КА-2 уел ед 3,96±0,30 2 94±0,29 2,21±0,23 *** * ***

АПИ, уел ед 1,10±0,08 0,94±0,07 0,73±0,05 * * ***

Примечание * р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001 нд - недостоверно

Добавление к эзетимибу 10 мг/сут Симло в дозе 10 мг/сут привело к усилению эффекта и понижению от исходного уровней ОХС на 34% , ХС ЛНП на 43,4%, ano В на 36,6%, ТГ на 32,4%, KA¡ на 34%, КА2 на 44%, АПИ на 33,6% (р<0,001, каждый показатель) Концентрация ХС ЛВП и ano AI на фоне комбинированной терапии не изменялась

На фоне лечения больных КБС Зокором 20 мг/сут через 12 недель отмечалось снижение уровней ОХС на 21% (р<0,001), ХС ЛНП на 30,4% (р<0,001), и ano В на 28,6% (р<0,001) и относительных показателей атерогенности КА[ на 28% (р<0,001), КА2 на 28,7% (р<0,001), АПИ на 29,4% (р<0,001) Концентрация ТГ, ХС ЛВП и ano AI достоверно не изменялись (таблица 3) Последующее добавление к Зокору, доза которого была снижена вдвое до 10 мг/сут, стандартной дозы эзетимиба 10 мг/сут привело к усилению гиполипидемического эффекта Понизились от исходного уровни ОХС (31,7%, р<0,001), ХС ЛНП (44,3%, р<0,001), ano В (36,9%, р<0,001), индексы атерогенности KAi (37%, р<0,001), КА2 (48,8%, р<0,001), АПИ (37,6%, р<0,001) Отмечено повышение концентрации ХС ЛВП на 7% (р<0,01) на фоне данной комбинированной терапии

Таблица 3 Динамика уровней липидов, ЛП и апопротеинов сыворотки крови натощак на монотерапии Зокором 20 мг/сут и комбинации Зокора 10 мг/сут с _эзетимибом 10 мг/сут (М±ш). __

показатели I визит исходно II визит монотерапия III визит комбинация Достоверность( р)

I - II II- III I-III

ОХС, ммоль/л 6,40±0,22 5,04±0,24 4,37±0,23 *** ** ***

ТГ, ммоль/л 1,47±0,17 1,27±0,17 1,23±0,12 нд нд нд

ХС ЛНП, ммоль/л 4,51±0,23 3,14±0,20 2,51±0,20 * ***

ХС ЛВП, ммоль/л 1,22±0,06 1,27±0,05 1,30±0,05 нд нд **

Ало В, мг/дл 148,20±10,06 105,80*7,26 93,47±5,78 *** нд ***

Ano AI, мг/дл 137,40±4,09 138,93±5,24 139±67±6,64 нд нд нд

КА[ услед 5,45±0,35 3,92±0,21 3,43±0,22 *** нд ***

КА2 уел ед 3,87*0,31 2,76±0,34 1,98±0,18 *** * ***

АПИ уел ед 1,09±0,07 0,77±0,06 0,68±0,05 *** нд ***

Примечание * р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001 нд - недостоверно

Через 12 недель на фоне монотерапии Симло в дозе 20 мг/сут снизились уровни ОХС (28,5%, р<0,001), ТГ (20%, р<0,05), ХС ЛНП (36,5%, р<0,001) и ano В (34,7%, р<0,001) (таблица 4) Концентрация ХС ЛВП не изменялась, уровень ano AI снизился на 8% (р<0,05) Коэффициенты KA¡ и КА2 снизились на 29,8% и 37,4% соответственно (р<0,001 каждый), АПИ на 27,3% (р<0,01)

Дальнейшее присоединение к Симло 20мг/сут эзетимиба в уменьшенной дозе 5 мг/суг, также выявляло выраженное снижение уровней атерогенных липидов и ЛП ОХС (39%, р<0,001), ТГ (31,5%, р<0,01), ХС ЛНП (49%, р<0,001) и ano В (43%, р<0,001), а также

коэффициентов КА! на 38,7%, КА2 на 49,2% и АПИ на 37,3% (р<0,001 каждый) Концентрация ХС ЛВП достоверно не изменялась

Таблица 4. Динамика уровней липидов, ЛП и апопротеинов сыворотки крови натощак после монотерапии Симло 20 мг/сут и его комбинации с эзетимибом 5 _мг/сут (М±т).____

показатели I визит Исходно II визит монотерапия III визит комбинация Достоверность(р)

I - II II- III I-III

ОХС, ммоль/л 6,28±0,22 4,49±0,17 3,82±0,21 *** ** ***

ТГ, ммоль/л 1,84±0,23 1,47±0,19 1,2б±0 11 * НД **

ХС ЛНП, ммоль/л 4,16±0,18 2,64±0,17 2,09±0,20 *** ** ***

ХС ЛВП, ммоль/л 1Д8±0,05 1,18±0,04 1,15±0,04 нд нд нд

Ало В, мг/дл 149,07±10,93 97,40±5,09 84,53±6,18 * ***

Апо А1, мг/дл 136,87*4,03 125,60±4,39 123,07±2,99 * нд **

КА) уел ед 5,51±0,38 3,87±0,20 3,38±0,23 *** ***

КА2 уел ед 3,64±0,26 2,28±0,16 1,85*0,19 *** ** ***

АПИ уел ед 1,10±0,08 0,80±0,70 0,69±0,06 ** *

Примечание * р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001 нд - недостоверно

При сравнении комбинированной терапии на основе препаратов эзетимиба и симвастатина - эзетимиб Юмг/сут с Симло Юмг/сут, эзетимиб Юмг/сут с Зокором Юмг/сут и эзетимиб 5мг/сут с Симло 20мг/сут достоверных различий в динамике липидов и ЛП не выявлено (рисунок 7)

20% о% -20% -40% -60%

■ эзетимиб Юмг/сут+Симло Юмг/сут □ эзетимиб 10 мг/сут+Зокор 10 мг/сут

0 эзетимиб 5 мг/сут+Симло 20 мг/сут

Рис. 7 Сравнение процентного изменения уровней липидов и ЛП сыворотки крови натощак при комбинированной терапии эзетимибом и препаратами симвастатина -Зокором и Симло

Липопротеин (а) Изменений концентрации ЛП (а), известного фактора развития атеротромбоза, на фоне монотерапии эзетимибом и препаратами симвастатина выявлено не было На фоне комбинированной терапии эзетимиба Юмг/сут с Зокором Юмг/сут зафиксировано повышение его уровня на 30% (р<0,05) Динамики ЛП(а) на фоне комбинированной терапии эзетимиба с генериком симвастатина - препаратом Симло в разных дозах не выявлено

Воздействие эзетимиба и препаратов симвастатина при моно- и комбинированной терапии на функиионачъную активность ЛВП

При исследовании влияния моно- и комбинированной терапии эзетимибом, Зокором и Симло на уровень общих ФЛ ЛВП достоверных изменений их концентрации натощак не зафиксировано В группе эзетимиба было отмечено снижение доли ФХ на 6% (р<0,05) и увеличение доли КЛ в 2 раза (р<0,01) Процентное содержание других ФЛ в этой группе не менялось В группах Зокора и Симло изменений индивидуального состава ФЛ ЛВП через 12 недель монотерапии не выявлено Отношение ФХ/ЛФХ, определяющее функциональную активность ЛВП во всех трех группах не менялось Отношение ХС ЛВП/ФЛ ЛВП оставалось стабильным Загруженность частиц ЛВП ХС, выраженная отношением ХС ЛВП/апо AI увеличилась в группе Симло на монотерапии на 9% и сохранялась на достигнутом уровне при комбинировании Симло 20 мг/сут с эзетимибом 5 мг/сут (р<0,01) В группах эзетимиба и Зокора как в монотерапии, так и в комбинации достоверно значимых изменений данного коэффициента отмечено не было

ХС-акиептирующая способность Во всех трех группах больных, получавших эзетимиб и препараты симвастатина в виде моно- и комбинированной терапии изменений способности сыворотки крови акцептировать ХС из клеток гепатомы крысы линии Fu 5FH m vitro не наблюдалось Зависимости обратного транспорта ХС от исходного содержания ХС ЛВП (высокий и низкий уровень) во всех трех группах выявлено не было

Влияние гиполипидемической терапии на постпрандиапьную ГЛП (после однократной ЖН)

Исходно у больных КБС с ГЛП отмечались проатерогенные нарушения в системе транспорта липидов в постпрандиальный период в виде стабильно высокого уровня ОХС и ХС не-ЛВП с нарастанием ТГ к 3 - 6 часу и снижением концентрации ХС ЛВП к 6 часу ЖН

На фоне монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение к 3 и 6 часу ЖН уровня ОХС на 22% и 19% соответственно (р<0,001), ХС не-ЛВП на 23% и 19% (р<0,01) соответственно (рисунок 4) Концентрация ТГ снизилась к 6 часу ЖН на 19% (р<0,05) Уровень ХС ЛВП не менялся

Зч

ОХС

Зч

ТГ

-1 визит

• II визит

«—---—

ХС не-ЛВП П1 визит

** р<0,001 *р<0,05 сравнение с уровнем на визите I 0 - натощак, 3 ч - 3 час ЖН, 6ч - 6 час ЖН

Рис 4. Динамика уровней липидов сыворотки крови в условиях ЖН после монотерапии эзетимибом 10 мг/сут и его комбинации с Симло 10 мг/сут

При комбинировании эзетимиба 10 мг/сут с Симло 10 мг/сут отмечено усиление эффекта в виде более выраженного снижения ОХС к 3 и 6 часу ЖН до 32%, (р<0,001) и 31% (р<0,001) Такая же тенденция к 6 часу ЖН отмечена и для ТГ (-24%, р<0,05), ХС не-ЛВП (39%, р<0,001) и КА1 (30%, р<0,01) При этом характер реакции показателей на ЖН как при монотерапии эзетимибом, так и при комбинированной терапии его с Симло оставался прежним

На фоне монотерапии Зокором в дозе 20 мг/сут произошло такое же, как и натощак снижение уровня ОХС к 3 и 6 часу ЖН на 23% (р<0,001) с сохранением исходного характера реакции (рисунок 5) Изменений концентрации ТГ на ЖН и характера постпрандиальной кривой не выявлено ХС ЛВП к 3 и 6 часу ЖН достоверно не отличался от исходных величин Проатерогенные фракции липидов - ХС не-ЛВП на фоне монотерапии сохранялись стабильно сниженными к 6 часу ЖН ( на 30%, р<0,001), как и Ю^ (-30%, р<0,001) При дальнейшем комбинировании Зокора в дозе, сниженной до 10 мг/сут, с эзетимибом в стандартной дозе 10 мг/сут концентрация ОХС к 3 и 6 часу ЖН сохранялась, как и натощак на пониженном уровне - 34 и 32% (р<0,001), что дало дополнительный к монотерапии эффект снижения 14% - 12% (р<0,01) соответственно Содержание ХС не-ЛВП на 3 и 6 часах ЖН оставалось устойчиво пониженным до 42% по сравнению с уровнем до лечения (р<0,001), как и отношение КА! (-39%, р<0,001) Концентрация ТГ и ХС ЛВП, как и характер их динамики на ЖН достоверно не менялся

V»1,

___Ж----i

ОХС

Зч

тг

-1 визит

- - II визит

0 ч 3 ч 6 ч

ХС не-ЛВП III визит

** р<0,001 - сравнение с уровнем на визите I 0 - натощак, 3 ч - 3 час ЖН, 6 ч - 6 час ЖН Рис.5 Динамика уровней липидов сыворотки крови в условиях ЖН после монотерапии Зокором 20 мг/сут и комбинации Зокора 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут

На фоне монотерапии Симло в дозе 20 мг/сут уровень ОХС на ЖН снизился в такой же степени, что и натощак (на 30%, р<0,001) без изменения характера постпрандиальной реакции (рисунок 6) Достоверной динамики ТГ и ХС ЛВП на ЖН не отмечено Концентрация ХС не-ЛВП и величина КА[ к 6 часу ЖН сохранялись пониженными на 37% и 32% соответственно (р<0,001) Тест с ЖН в группе Симло на фоне комбинированной терапии с эзетимибом 5 мг/сут не проводился

О ч 3 ч

ОХС

3 ч

тг

ХС не-ЛВП

-1 ВИЗИТ

- II визит

*р<0,05 **р<0,001 - сравнение с уровнем на визите I, 0 ч - натощак, 3 ч - 3 час ЖН, 6 ч - 6 час ЖН

Рис. 6 Динамика уровней липидов сыворотки крови в условиях ЖН после монотерапии Симло 20 мг/сут.

Исходно до терапии на I визите концентрация общих ФЛ ЛВП к 6 часу ЖН снижалась При назначении эзетимиба и препаратов симвастатина Зокора и Симло в качестве моно- и комбинированной терапии изменилась реакция общих ФЛ ЛВП на ЖН При монотерапии эзетимиба 10 мг/сут и последующем комбинировании эзетимиба Юмг/сут с Симло Юмг/сут отмечено повышение их концентрации на 8% и 12% соответственно (р<0,05) к 6 часу ЖН Достоверной динамики отношения ХС ЛВП/ФЛ ЛВП на ЖН на фоне терапии эзетимибом как в монотерапии 10 мг/сут, так и при комбинировании с Симло 10 мг/сут не отмечено При монотерапии Зокором 20мг/сут через 12 недель отмечено повышение общих ФЛ ЛВП к б часу ЖН на 9,4% (р<0,05) При дальнейшем комбинировании Зокора Юмг/сут с эзетимибом Юмг/сут их концентрация сохранялась к 6 часу ЖН на уровне выше исходного Отношение ХС ЛВП/ ФЛ ЛВП натощак и на ЖН не менялось При монотерапии Симло 20 мг/сут к 6 часу ЖН уровень общих ФЛ ЛВП достоверно возрос как от уровня натощак (на 8,3%, р<0,05), так и исходного уровня на I визите (на 14%, р<0,05), при этом отмечено снижение отношения ХС ЛВП/ФЛ ЛВП к 6 часу ЖН на 15% (р<0,05)

СРБ На фоне монотерапии эзетимибом и препаратами симвастатина, а так же при их комбинации в разных дозах уровень СРБ не изменялся (таблица 4) За счет разнонаправленности колебаний данного показателя при монотерапии эзетимибом 10 мг/сут и Симло 20 мг/сут различия между этими группами на 2 визите достигли достоверности (р<0,05) На фоне последующей комбинации этих препаратов различия нивелировались В группе эзетимиба динамики СРБ при исходно низкой и высокой его концентрации не отмечено При монотерапии симвастатином (Зокором или Симло) в дозе 20 мг/сут при исходно нормальном уровне СРБ <2,0 мг/дл достоверных изменений не выявлено У больных с исходно повышенным уровнем СРБ >2,0 мг/дл на фоне монотерапии симвастатином 20 мг/день (Зокором или Симло) показатель снизился на 38% (р<0,05) На

фоне комбинированной терапии эзетимиба с препаратами симвастатина в разных дозах достоверных различий не выявлено

Таблица 4 Динамика уровня СРВ (в мг/дл) при моно- и комбинированной терапии

визиты группы Достоверность (р)

1 группа - эзетимиб (п=15) 2 группа -Зокор (п=15) 3 группа - Симло (п=15) 1-2 2-3 1-3

I визит 3,44±0,71 4,35±1,55 3,19±0,74 нд нд нд

II визит 5,13±1,22 3,26±0,61 2,33±0,51 нд нд <0,05

III визит 4,02±1,28 4,4 5± 1,22 4,13±1,34 нд нд нд

Примечание различия между визитами внутри групп недостоверны, нд - недостоверно

Влияние моно- и комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином на клинико-биохимические параметры

На каждом визите оценивалось клиническое состояние пациентов и опрос о возможном

появлении новой симптоматики Из 110 пациентов, принимавших препараты симвастатина (I часть), из исследования раньше срока выбыли 3 человека в связи с развитием у них побочных реакций 1- из группы Зокора (при увеличении дозы до 40 мг/сут возникла слабость и миалгия с подъемом КФК) и 2 - из группы Симло (глоссит у одного и выраженная диарея у второго на приеме 40 мг\сут) Нежелательные явления в виде диспепсии, метеоризма, повышения аппетита, не потребовавшие отмены терапии, развились на приеме симвастатина 20-40 мг/день у 5 больных в группе Зокора и у 4 больных в группе Симло Вторую часть исследования в соответствие со сроками протокола закончили все 45 больных На фоне приема эзетимиба 10 мг/сут, препаратов симвастатина (Зокор и Симло) 20 мг/сут и их комбинации в разных дозах побочных явлений и отказов в группах не было

В группе Зокора и Симло отмечено повышение активности КФК на 24% и 30% (р<0,05) на фоне монотерапии, не превышающее ВГН При комбинировании препаратов симвастатина с эзетимибом увеличения активности фермента не было В группе эзетимиба достоверных изменений концентрации КФК не обнаружено Уровень глюкозы, активность АЛТ и ACT в группах эзетимиба, Зокора и Симло не изменялась как при монотерапии, так и при комбинации

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При сравнении генерика симвастатина Симло была продемонстрирована такая же, как и у оригинального симвастатина Зокором, высокая эффективность в отношении снижения концентрации ОХС, ХС ЛНП и ТГ Его положительное влияние проявилось уже в ранние сроки через 6 недель, и было сопоставимо с гиполипидемическим эффектом оригинального препарата Последующие 6 недель приема препаратов в дозе 20 - 40 мг/сут (средняя доза Симло составила 27,3±1,3 мг/сут, Зокора - 26,9±1,3 мг/сут) привели к усилению гиполипидемического эффекта содержание ХС ЛНП снизилось на 35% как на приеме Симло, так и при приеме Зокора К концу исследования уровень ХС ЛНП <3,0 ммоль/л был достигнут у 56,4% больных на терапии Симло и у 63,6% - на терапии Зокором

Рефрактерность к гипохолестеринемическому эффекту этих препаратов, когда концентрация ХС ЛНП снижалась менее чем на 10%, была отмечена у 4 (7,2%) больных в группе Симло и 1 (1,8%) - в группе Зокора Следует отметить, что чем выше было исходное содержание в крови ТГ, тем более выраженным было его снижение на фоне терапии обоими препаратам Гиполипидемическая терапия препаратами симвастатина привела к равноценно благоприятному снижению индексов атерогенности КА| и КА2 (различия между группами были статистически недостоверны)

Обращает на себя достоверное различие во влиянии Симло и Зокора на уровень ХС ЛВП Концентрация антиатерогенного ХС ЛВП на фоне терапии Симло не менялась, в то время как при терапии Зокором его уровень повысился на 9,2% (различия между группами достоверны, р<0,05) Различия в действии препаратов зависели от исходной концентрации липидов Если терапия Зокором вызывала повышение ХС ЛВП при исходно умеренной ГЛП и нормоТГ, то на фоне Симло динамики его не выявлено Прием Симло вызывал снижение концентрации ХС ЛВП у пациентов с исходно его нормальным уровнем У пациентов с более выраженной ГЛП (высокий уровень ХС ЛНП и ТГ, либо низкий уровень ХС ЛВП) различий во влиянии Зокора и Симло на антиатерогенные фракции липидов не отмечено Увеличение дозы Зокора до 40 мг/сут вызывало более выраженное снижение ХС ЛНП, КА; и КА-2 (р<0,05 между группами) в сравнении с Симло в той же дозе Полученные результаты позволяют придти к заключению о достаточной эффективности Симло в снижении атерогенных фракций в липид-транспортной системе Однако по способности повышать уровень антиатерогенного ЛВП генерик симвастатина Симло уступает оригинальному препарату симвастатина Зокору

Стандартная пищевая ЖН является тестом для определения толерантности к экзогенным жирам и выявления латентных атерогенных сдвигов в липид-транспортной системе, при этом у больных КБС выявляется синдром нарушенной толерантности к экзогенным жирам, реализуемый в атерогенную постпрандиальную ГЛП До медикаментозного вмешательства, после ЖН уровень ОХС и ХС не-ЛВП оставался стабильно повышенным, уровень ТГ через 3 часа возрастал в 1,5 - 1,7 раза, а через 6 часов -в 2,2 - 2,4 раза от исходного уровня натощак После 12 недельной монотерапии как эзетимибом, так и препаратами симвастатина Зокором или Симло отмечен сдвиг показателей атерогенности сыворотки крови после ЖН в сторону антиатерогенной направленности, о чем свидетельствовало уменьшение концентрации ОХС, ХС не-ЛВП и KAj в сыворотке крови Дальнейшее комбинирование Зокора Юмг/сут с эзетимибом Юмг/сут и Симло 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут вызывало более выраженное редуцирование степени атерогенных проявлений постпрандиальной дислипидемии При этом характер динамики изучаемых

показателей на ЖН не менялся Концентрация ХС ЛВП на ЖН как на фоне монотерапии, так и при комбинировании препаратов оставалась стабильной Терапия эзетимибом и препаратами симвастатина как в монотерапии, так и при их комбинировании в разных дозах вызывала повышение толерантности липид-транспортной системы к воздействию пищевых жиров, на что указывало в том числе повышение уровня общих ФЛ ЛВП в ответ на ЖН Таким образом, были обнаружены благоприятные сдвиги в системе ЛП на фоне гиполипидемической терапии двумя препаратами симвастатина и эзетимибом после приема жирной пищи, более выраженные на комбинированном лечении

Изменения состава индивидуальных ФЛ ЛВП при приеме препаратов симвастатина отсутствовало Выявлено снижение уровня ФХ (лецитина) на фоне терапии эзетимибом 10 мг/сут, возможно связанное с ингибированием всасывания не только ХС, но и ФХ в тонком кишечнике что требует дальнейшего изучения, хотя количественных изменений частиц, составляющих ЛВП (общие ФЛ, апо А1) не отмечено На фоне терапии Симло 20 мг/сут отношение ХС ЛВП/апо А1, характеризующее загруженность частиц ЛВП холестерином достоверно увеличилось и сохранялось повышенным после комбинирования его с эзетимибом 5 мг/сут В других группах таких изменений не наблюдалось Была отмечена стабильность ХС - акцептирующей способности сыворотки крови на фоне монотерапии эзетимибом и препаратами симвастатина и их комбинировании, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния на систему обратного транспорта ХС

Одной из задач настоящего исследования являлось определение дополнительного эффекта по коррекции спектра ЛП, который дает присоединение к терапии статином эзетимиба в низкой дозе 5 мг/сут, те в два раза меньше стандартно рекомендуемой

При анализе литературных данных, посвященных оценке эффективности монотерапии эзетимиба 10 мг/сут и его комбинации с различными дозами симвастатина (10, 20, 40 и 80 мг) регистрировалось снижение уровня ХС ЛНП в среднем на 17-19% (монотерапия) и до 44,8 - 60,2% (при комбинированной терапии) При этом добавление эзетимиба к статину вызывало дополнительное снижение ХС ЛНП на 17-19% независимо от дозы статина Оценка эффективности комбинирования эзетимиба в дозе 5 мг/сут со статином до настоящего времени не проводилась В настоящем исследовании при различных вариантах комбинированной терапии (эзетимиб Юмг/сут + Симло Юмг/сут, Зокор 10 мг/сут + эзетимиб Юмг/сут и Симло 20 мг/сут + эзетимиб 5 мг/сут) отмечено одинаковое, статистически недостоверное между группами, снижение ХС на 34%, 32% и 39% соответственно, ХС ЛНП на 43%, 44% и 49% соответственно Снижение ТГ на 32% отмечено при комбинировании эзетимиба и Симло в разных дозах, при комбинации эзетимиба и Зокора снижение ТГ составило -16% (р<0,01 в сравнении с двумя другими комбинациями), что, вероятно, связано с более низким исходным содержанием ТГ у пациентов этой группы

Проведенные исследования эффективности комбинированного ингибирования ХС (синтеза и абсорбции) статином и эзетимибом легли в основу рекомендаций по использованию эзетимиба в дозе 10 мг/сут в дополнение к монотерапии статином для достижения целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л В настоящей работе на фоне комбинированной терапии эзетимиб Юмг/сут+Симло Юмг/сут целевых значений ХС ЛНП достигли 10 больных (67%) На комбинации Зокор Юмг/сут с эзетимибом Юмг/сут - 9 больных (60%), а при комбинировании Симло Юмг/сут с эзетимибом 5мг/сут - 12 больных (79%) При этом комбинирование симвастатина (Симло либо Зокора) в стартовой дозе 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут, как и использование низкой дозы эзетимиба 5 мг/сут со средней дозой симвастатина Симло 20 мг/сут давало одинаковое дополнительное снижение уровня ОХС на 15 - 17%, ХС ЛНП на 13 - 17% в сравнении с монотерапией Известно, что удвоение дозы статина приводит в среднем к дополнительному понижению уровня ХС ЛНП на 6% -8% Значит полученный в настоящей работе эффект дополнительного 13% снижения ХС ЛНП при добавлении эзетимиба 5 мг/сут к симвастатину равен эффекту двукратного увеличения дозы статина Отсутствие достоверной разницы в снижении уровня ОХС, ХС ЛНП и ano В при комбинировании эзетимиба 5мг/сут с Симло 20мг/сут, Зокора Юмг/сут с эзетимибом Юмг/сут и эзетимиба Юмг/сут с Симло Юмг/сут дает нам возможность говорить об эквивалентности антиатерогенных эффектов этих комбинаций

Таким образом, комбинированная терапия эзетимибом м препаратами симвастатина позволяет получить более выраженное уменьшение содержания ХС ЛНП плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов, что обусловлено двойным ингибированием вследствие их взаимодополняющего влияния на экзогенный и эндогенный источники ХС

ВЫВОДЫ

1 У больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией генерик симвастатина -препарат Симло® при 12 недельном применении в дозе 20 - 40 мг/сут (средняя доза 27,3 ±1,3 мг) показал сопоставимую с оригинальным симвастатином препаратом Зокор® гиполипидемическую активность, снижая концентрации общего холестерина на 27% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 35% Эффективность Симло во влиянии на атерогенные фракции липидов не зависела от степени выраженности гиперлипидемии, при этом в отличие от Зокора отмечено снижение холестерина липопротеидов высокой плотности у больных с исходно нормальным его уровнем и повышение при гипоальфахолестеринемии

2 Лечение Эзетимибом (Эзетрол®) в дозе 10 мг/сут через 12 недель привело к снижению уровней атерогенных липидов (общего холестерина на 20% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 25%) Эзетимиб не влиял на концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности

3 Монотерапия эзетимибом (Эзетрол) и симвастатином (Зокором и Симло) их комбинация в разных дозах уменьшает выраженность проатерогенных нарушений в липид-транспортной системе крови не только натощак, но и в постпрандиальный период после однократной пищевой жировой нагрузки

4 Коррекция гиперлипидемии с использованием одновременной блокады синтеза холестерина генериком симвастатина Симло в сочетании с блокадой эзетимибом (Эзетрол) его всасывания в кишечнике одинаково высоко эффективна как при использовании стартовой дозы статина Юмг/сут со стандартной дозой эзетимиба Юмг/сут, так и при комбинации средней дозы статина 20мг/сут с низкой дозой эзетимиба 5мг/сут

5 Изменений активности обратного транспорта холестерина на фоне лечения препаратами симвастатина и эзетимиба и их комбинации не наблюдалось, то есть свойство липопротеидов высокой плотности плазмы крови акцептировать холестерин из периферических клеток в культуре не ухудшалось

6 На фоне монотерапии эзетимибом, препаратами симвастатина концентрация общих фосфолипидов липопротеидов высокой плотности натощак оставалась стабильной Отмечено благоприятное изменение характера реакции общих фосфолипидов на жировую нагрузку с повышением их уровня к 6 часу при монотерапии препаратами симвастатина (Симло и Зокором) и комбинировании эзетимиба (Эзетрол) 10 мг/сут с Симло 10 мг/сут, что свидетельствует об усилении функциональной активности частиц липопротеидов высокой плотности

7 У пациентов с исходно повышенной концентрацией С-реактивного белка (>2,0 мг/дл) произошло его снижение на 38% (р<0,05) на фоне монотерапии статинами (Зокором или Симло в дозе 20 мг), чего не было отмечено на фоне монотерапии эзетимибом (Эзетролом)

8 Выявлена хорошая переносимость эзетимиба (Эзетрол) и препаратов симвастатина Зокора и Симло как в монотерапии, так и при комбинировании в различных дозах, изменения средних уровней биохимических показателей не выходили за пределы верхней границы нормы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 У пациентов с ГЛП возможно использование генерика симвастатина - препарата Симло, который не только эффективно корригирует ГЛП натощак, но и в постпрандиальный период, снижая уровни атерогенных фракций липидов

2 У больных КБС с сопутствующей ГЛП целесообразно применение комбинированной гиполипидемической терапии с блокадой синтеза холестерина ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и подавлением его кишечной абсорбции эзетимибом, что позволит добиться более эффективной коррекции нарушений в липид-транспортной системе, в т ч в постпрандиальный период

3 В клинической практике для коррекции ГЛП у больных КБС одинаково высоко эффективно комбинированное лечение как симвастатином в низкой дозе Юмг/сут с эзетимибом в стандартной дозе 10 мг/сут, так и использование сниженной вдвое низкой дозы эзетимиба 5 мг/сут с симвастатином в средней дозе 20 мг/сут

4 Использование эзетимиба с симвастатином в качестве комбинированной гиполипидемической терапии эффективный, хорошо переносимый, перспективный метод нормализации нарушений в системе транспорта холестерина

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Бубнова М Г Перова Н В , Зейнапур А А , Мелькина О Е Влияние эзетимиба в виде монотерапии и в комбинации с симвастатином на показатели липидного спектра крови у больных КБС с гиперхолестеринемией Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» // Москва, 2006, 0119

2 Зейнапур А А Бубнова М Г, Чудакова И В, Мелькина О Е Влияние симвастатина на уровень липидов и липопротеидов крови натощак и после жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца и гиперлипидемией Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» // Москва, 2006, 0352

3 Зейнапур А А Бубнова М Г, Перова Н В Влияние симвастатина в виде монотерапии и в комбинации с эзетимибом на показатели липидного спектра крови после жировой нагрузки у больных КБС с гиперхолестеринемией Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» // Москва, 2006, 49

4 Зейнапур А А Бубнова М Г, Перова Н В Влияние симвастатина на уровни липидов и липопротеидов крови натощак при монотерапии и в комбинации с эзетимибом у больных КБС с гиперхолестеринемией Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» // Москва, 2006, 48

5 Зейнапур А А Бубнова М Г, Перова Н В , Аронов Д М Влияние симвастатина на уровень липидов и липопротеидов крови натощак и после пищевой жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца и гиперлипидемией // Сердце, 2007, 1(33), 42-3

6 Зейнапур А А Перова Н В , Бубнова М Г Дозозависимый эффект эзетимиба, усиливающий холестеринснижающее действие статинов // Клиническая фармакология и терапия, 2007, 16(3), 35-9

7 Zeynapur АА, Bubnova MG, Perova NV Effect of lipid-lowermg efficacy of ezetimibe coadministered with ongoing Simvastatin treatment 76th Congress of the European Atherosclerosis Society, Helsinki, Finland Atherosclerosis, supplements, June 2007, volume 8, issue 1, absti 774

Заказ № 128/10/07 Подписано в печать 09 10 2007 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vw\v с/г ги , е-тагI т/о@с/г ги

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран. Россия не является исключением: среди населения трудоспособного возраста (25 - 64 лет) доля смертности от ССЗ в структуре общей смертности составляла у мужчин 36%, у женщин 41% [30]. В последнее десятилетие в России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 56,5% в общей структуре смертности [5]. Согласно данным Росстата в 2005 г в среднем величина коэффициента смертности от ССЗ по стране составила 908 на 100 тыс.населения [20]. В структуре смертности от ССЗ коронарная болезнь сердца (КБС) и мозговой инсульт являлись причинами смерти 55% и 24% мужчин, 41% и 36% женщин, соответственно [22].

Открытие и внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов Згидрокси-Зметилглутарил-коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) - статинов стало одним из важных событий в области кардиологии в последние десятилетия. Уникальность этого класса препаратов заключается как в их способности снижать скорость синтеза холестерина (ХС) в печени и клетках периферических тканей, так и в наличии у них целого ряда других полезных свойств, объединенных под названием «плейотропных эффектов», таких как влияние на факторы воспаления, функцию эндотелия и т.д. Комплексность воздействия статинов на факторы атеротромбогенеза позволяет использовать их как для коррекции дислипопротеинемий, так и для первичной и вторичной профилактики заболеваний, обусловленных атеросклерозом [1]. Доказанная клиническая польза статинов в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений (ССО) определила их место среди обязательных средств лечения больных разными формами КБС, сахарным диабетом, транзиторной ишемической атакой и мозговым инсультом, периферическим атеросклерозом [36,47,63,131,157,164,168,184]. Опасения, высказываемые в начале их применения, в отношении ряда возможных нежелательных эффектов, на практике оказались несостоятельными. Для подавляющего большинства пациентов статины оказались безопасными средствами, не вызывающими даже минимальных нежелательных эффектов [31]. По данным исследования European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events (EUROASPIRE) I и II, проведенных в 1996 и 2001 годах, за 5 лет средняя частота назначения статинов в Европе выросла в 5 раз - с 10,5% до 55,3% [82 -84].

Современные рекомендации по контролю уровня общего ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) с целью предупреждения и лечения атеросклеротических заболеваний сосудов предлагают ориентироваться на их целевые уровни, достижение которых считается условием эффективности терапии [29,72,98]. Сравнительно недавно экспертами Национальной образовательной программы по ХС (НОПХ) США было предложено снизить целевые уровни общего ХС и ХС ЛНП для больных КБС и другими атеросклеротическими заболеваниями до 3,5 и 1,8 ммоль/л, соответственно [98]. Среди оснований для такого предложения — результаты крупных клинических исследований, показавших преимущества интенсивного режима приема статина, т.е. в высокой дозе, что дает снижение ХС ЛНП до 50% [121,146,158]. Однако в ряде случаев подобная тактика назначения статина может увеличивать временной период подбора его оптимальной дозы, экономические затраты и частоту побочных эффектов. В связи с этим проводится поиск новых гиполипидемических средств, которые бы повышали липидснижающую активность статина и имели высокий порог безопасности. В настоящее время на фармацевтическом рынке появился принципиально новый гиполипидемический препарат - эзетимиб, механизм действия которого связан с ингибированием всасывания ХС в тонком кишечнике [34,94,103,189,194]. Сегодня уже очевидно, что эзетимиб является перспективной составляющей комбинированной гиполипидемической терапии. Этот препарат нуждается в комплексном исследовании его влияния на разные метаболические факторы атерогенеза как при монотерапии, так и в комбинации со статином.

В развитии атеросклероза у человека важное значение имеют не только эндогенные нарушения в системе транспорта ХС, выявляемые в плазме крови, взятой натощак, но и экзогенно индуцированная постпрандиальная гиперлипидемия (ГЛП), развивающаяся после приема пищи, особенно богатой жирами [97,113,133,134,152,153,172]. В связи с этим, липидкорригирующую активность любого гиполипидемического препарата целесообразно оценивать комплексно, т.е. с позиции способности нивелировать атерогенную ГЛП как натощак (после 12 часов голодания пациента), так и в постпрандиальную стадию (после однократного приема пищевых жиров). Можно полагать, что немаловажную роль в антиатеросклеротическом действии статинов играет и их возможная способность снижать накопление в кровотоке атерогенных липопротеидных (ЛП) частиц, богатых триглицеридами (ТГ). С учетом современных представлений о патогенезе атеросклероза вопрос влияния различных классов гиполипидемических препаратов статинов, эзетимиба при монотерапии и комбинации - на атерогенные постпрандиальные нарушения в липидтранспортной системе крови требует изучения. Представляется актуальным исследование у больных КБ С из российской популяции влияния монотерапии статином и эзетимибом, а также их комбинации (при разном дозовом режиме) не только на показатели спектра ЛП, но и на другие факторы, вовлеченные в атерогенез: уровень аполипопротеинов (ano) В и AI, фосфолипиды (ФЛ) и состав ФЛ липопротеидов высокой плотности (ЛВП), определяющий функциональную активность ЛВП по акцепции ХС, саму акцепцию ХС из модельных периферических клеток в культуре, влияние на маркер воспаления - С-реактивный белок (СРБ).

Изучение эффективности статинов, в частности двух препаратов симвастатина, и эзетимиба, а также их комбинации планируется провести как в условиях натощак, так и в постпрандиальный период, т.е. после пищевой жировой нагрузки (ЖН). В связи с появлением на фармацевтическом рынке воспроизведенных аналогов оригинальных статинов - генериков, актуальным и своевременным является исследование их антиатерогенной активности в сравнении с оригинальным препаратом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительное изучение влияния двух препаратов симвастатина и эзетимиба на систему транспорта холестерина крови при монотерапии и в комбинации как натощак, так и после пищевой ЖН у больных КБ С с ГЛП с целью выяснения их антиатерогенных эффектов.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

У больных КБС с ГЛП при применении двух препаратов симвастатина и эзетимиба в монотерапии и комбинации:

1. Изучить изменение уровней липидов, липопротеидов, ano В и AI, ЛП (а), содержание и состав ФЛ ЛВП в сыворотке крови натощак.

2. Определить динамику уровней липидов, липопротеидов и ФЛ ЛВП в сыворотке крови после однократной пищевой ЖН.

3. Исследовать свойство ЛВП плазмы крови, взятой натощак, акцептировать ХС из периферических клеток в культуре.

4. Оценить динамику СРБ.

5. Исследовать переносимость и профиль безопасности по биохимическим параметрам.

НА УЧНЛЯ НОВИЗНА

Проведенный анализ эффективности генерического препарата симвастатина -Симло® (IPCA, Индия) выявил его высокую гиполипидемическую активность, сопоставимую с активностью эталонного оригинального симвастатина - Зокора® (MSD, США).

Впервые показана антиатерогенная эффективность эзетимиба (Эзетрол® (MSD, США - Schering Plough, Бельгия) — гиполипидемического препарата с принципиально иным механизмом действия - ингибированием всасывания ХС в тонком кишечнике.

В ходе проведения анализа гиполипидемической эффективности эзетимиба и препаратов симвастатина генерика Симло и оригинального препарата Зокора в монотерапии и комбинировании в разных дозах впервые были отмечены свойства препаратов нивелировать атерогенные нарушения липидтранспортной системы, развивающиеся у больных КБС в период после однократного приема пищи.

Впервые была доказана эффективность добавления низкой субтерапевтической дозы эзетимиба к стандартной дозе симвастатина в коррекции гиперлипидемии у больных КБС в условиях натощак.

Впервые при исследовании влияния эзетимиба и препаратов симвастатина на содержание общих фосфолипидов ЛВП в постпрандиальных условиях, а также на их состав натощак при монотерапии и сочетанном использовании эзетимиба с препаратами симвастатина выявлено благоприятное повышение концентрации фосфолипидов в ответ на однократную жировую нагрузку.

Впервые в ходе данного исследования было показано отсутствие негативного влияние терапии ингибитором всасывания холестерина - эзетимибом в монотерапии и при комбинации его с препаратами симвастатина систему обратного транспорта ХС, то есть на холестерин- акцептирующую способность плазмы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ Доказана эффективность нового генерического препарата симвастатина - симло в коррекции ГЛП у больных КБС и его безопасность. Полученные в исследовании данные о гиполипидемических и других антиатерогенных эффектах эзетимиба и симвастатина - симло продемонстрировали их высокую эффективность в коррекции дислипидемии как натощак, так и в постпрандиальный период, более выраженную при комбинировании, в том числе при использовании в субтерапевтических дозах. При этом не было отмечено изменений холестерин акцептирующей способности сыворотки крови, выявлено повышение уровня общих ФЛ ЛВП в постпрандиальный период, что свидетельствует об усилении антиатерогенных эффектов при применении изученных препаратов. Полученные результаты позволяют оптимизировать лечебную тактику индивидуального подбора гиполипидемической терапии для лечения больных КБС в сочетании с ГЛП.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

V. выводы

1. У больных КБС с гиперхолестеринемией генерик симвастатина - препарат симло при 12-недельном применении в дозе 20 — 40 мг (средняя доза 27,3 ±1,3 мг/сут) показал сопоставимую с оригинальным симвастатином - препаратом Зокор гиполипидемическую активность, снижая концентрации общего холестерина на 27% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 35%. Эффективность симло во влиянии на атерогенные фракции липидов не зависела от степени выраженности гиперлипидемии, при этом в отличие от зокора отмечено снижение холестерина липопротеидов высокой плотности у больных с исходно нормальным его уровнем и повышение при исходной гипоальфахолестеринемии.

2. Лечение эзетимибом в дозе 10 мг/сут через 12 недель привело к снижению уровней атерогенных липидов (общего холестерина на 20% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 25%). Эзетимиб не влиял на концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности.

3. Монотерапия эзетимибом и препаратами симвастатина (зокором и симло)и их комбинация в разных дозах уменьшает выраженность проатерогенных нарушений в липид-транспортной системе крови не только натощак, но и в постпрандиальный период после однократной пищевой жировой нагрузки.

4. Коррекция гиперлипидемии с использованием одновременной блокады синтеза холестерина генериком симвастатина симло в сочетании с блокадой эзетимибом его всасывания в кишечнике высоко эффективна как при использовании стартовой дозы статина 10 мг/сут со стандартной дозой эзетимиба 10 мг/сут, так и при комбинации средней дозы статина 20 мг/сут с низкой дозой эзетимиба 5 мг/сут.

5. Изменений активности обратного транспорта холестерина на фоне лечения препаратами симвастатина и эзетимиба и их комбинации не наблюдалось, то есть свойство липопротеидов высокой плотности плазмы крови акцептировать холестерин из периферических клеток в культуре не ухудшалось.

6. На фоне монотерапии эзетимибом, препаратами симвастатина концентрация общих фосфолипидов липопротеидов высокой плотности натощак оставалась стабильной. Отмечено благоприятное изменение характера реакции общих фосфолипидов на жировую нагрузку с повышением их уровня к б часу при монотерапии препаратами симвастатина (зокора и симло) и комбинировании эзетимиба в дозе 10 мг/сут с симло в дозе 10 мг/сут, что свидетельствует об усилении функциональной активности частиц липопротеидов высокой плотности.

7. У пациентов с исходно повышенной концентрацией С-реактивного белка (>2,0 мг/дл) произошло его снижение на 38% (р<0,05)на фоне монотерапии статинами (зокора или симло в дозе 20 мг), чего не было отмечено на фоне монотерапии эзетимибом.

8. Выявлена хорошая переносимость эзетимиба и препаратов симвастатина зокора и симло как в монотерапии, так и при комбинировании в различных дозах; изменения средних уровней биохимических показателей не выходили за пределы верхней границы нормы.

VI. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с ГЛП возможно использование генерика симвастатина -препарата симло, который не только эффективно корригирует гиперлипидемию натощак, но и в постпрандиальный период, снижая уровни атерогенных фракций липидов.

2. У больных КБС с сопутствующей ГЛП целесообразно применение комбинированной гиполипидемической терапии с блокадой синтеза холестерина ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и подавления его кишечной абсорбции эзетимибом, что позволит добиться более эффективной коррекции нарушений в липидтранспортной системе, в том числе в постпрандиальный период и достижения целевых уровней ХС ЛНП.

3. В клинической практике для коррекции ГЛП у больных КБС одинаково высоко эффективно комбинированное лечение как симвастатином в низкой дозе Юмг/сут с эзетимибом в стандартной дозе 10 мг/сут, так и использование сниженной вдвое низкой дозы эзетимиба 5 мг/сут с симвастатином в средней дозе 20 мг/сут.

4. Использование эзетимиба с симвастатином в качестве комбинированной гиполипидемической терапии эффективный, хорошо переносимый, перспективный нормализации нарушений в системе транспорта холестерина.