Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Использование радиобиологических моделей для прогнозирования лучевых повреждений и планирования облучения у детей, больных рабдомиосаркомой головы и шеи
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Левченко, Мария Владимировна :: 2003 :: Москва
Введение.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Методы комплексного лечения рабдомиосаркомы головы и шеи.
1.2. Математические модели в клинической радиобиологии.
1.2.1. Концепция Эллиса для универсальной соединительной ткани (модель НСД-ВДФ), последние достижения в области оценки конкретных лучевых реакций реальных органов и тканей.
1.2.2.Использование линейно-квадратичная (LQ) модели для оценки токсичности лучевой терапии.
1.2.3.Использование НСД-ВДФ и LQ-модели при мультифракционном облучении.
1.2.4. Математические модели первого и второго родов.
ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА
2.1. Общая характеристика наблюдений.
2.2. Эффективность лучевой терапии.
2.3. Острые и поздние лучевые повреждения.
2.4. Отдаленные результаты лечения.
ГЛАВА III, ДОЗИМЕТРИЧЕСКОЕ ПЛАНИРОВАНИЕ И
ПРОВЕДЕНИЕ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАБДОМИОСАРКОМОЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ
3.1.Некоторые характеристики и возможности компьютерных систем планирования.
3.2. Дозиметрическое планирование и проведение лучевой терапии.
ГЛАВА ^.ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ, РАБДОМИОСАРКОМОЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ
4.1. Получение кривых «доза — эффект» при ретроспективном анализе клинического материала. 58 4.2 Оценка вероятности локальных излечений и лучевых повреждений после проведенного лучевого лечения.
Введение диссертации по теме "Онкология", Левченко, Мария Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы.
По данным Всемирной Организации Здравоохранения в экономически развитых странах злокачественные новообразования у детей занимают одно из первых мест в причинах детской смертности и поэтому проблеме их лечения уделяется особое и пристальное внимание [4,5].
Рабдомиосаркома - одна из наиболее распространенных опухолей (78%) у детей. По современным статистическим данным ежегодно заболевает 4,3 ребенка на 1000000 детей в возрасте до 15 лет, а в России показатель составляет 0,5 ребенка на 1000000 детей. Рабдомиосаркома диагностируется до 40-50% случаев в области головы и шеи [6,9].
В настоящее время основным методом лечения рабдомиосаркомы является комплексный, включающий в себя хирургический, лучевой и лекарственный методы лечения, который позволяет добиться в 70% и более процентов случаев длительной ремиссии или полного выздоровления.
В НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ежегодно получают лучевое лечение более 300 детей с различными первичными и вторичными злокачественными новообразованиями и из них от 20 до 35 больных имеют рабдомиосаркому различной первичной локализации и морфологического строения. Лучевая терапия данным больным проводится в основном на линейных ускорителях электронов.
Известно, что вероятность излечения, как и развития ранних лучевых реакций и поздних осложнений при проведении дистанционной лучевой терапии у больных зависит от величины планируемой суммарной очаговой дозы, продолжительности лучевой терапии, разовой очаговой дозы и распределения ее в облучаемом объеме. В настоящее время невозможно представить себе проведение оптимального лучевого лечения детей без учета точного топографо-анатомического взаиморасположения тканей и органов, компьютерного планирования распределения доз ионизирующего излучения в облучаемых объемах опухоли и окружающих здоровых тканей, а также фактора «время-доза-фракционирование» (ВДФ). В настоящее время все используемые и разрабатываемые режимы фракционирования дозы ионизирующего излучения анализируются с учетом единиц ВДФ, рассчитанных с помощью математического моделирования.
Одной из главных прикладных задач, решаемых с использованием математических моделей, является прогнозирование результатов лучевой терапии. Именно этот аспект является центральным в научных исследованиях отечественных и зарубежных медицинских физиков на протяжении последних 60 лет [10,13,23,27,31,32,47,48,79]. Однако, все эти проблемы моделирования касаются только взрослых онкологических больных. Последствиям лучевой терапии, а тем более анализу результатов лучевого лечения с использованием математических моделей клинической радиобиологии в детской онкологии практически не уделяется внимание.
Планирование и оптимизация методов лучевой терапии и прогнозирование результатов лечения с использованием математических моделей, регулируемые параметры которых можно определить по результатам анализа реального клинического материала, является одной из актуальных проблем современной радиационной онкологии.
Цель настоящего исследования.
Целью исследования является разработка комплекса медико-физических методов прогнозирования результатов лечения с целью снижения лучевых повреждений при проведении лучевой терапии у детей, больных рабдомиосаркомой головы и шеи.
В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:
1. Проанализировать эффективность лечения, частоту лучевых реакций и повреждений при рабдомиосаркоме головы и шеи.
2. Оценить влияние перерывов во время облучения на эффективность лечения.
3. Оценить лучевую нагрузку на критические органы и ткани в зависимости от методов и качества излучения.
4. Разработать математические модели на основе ретроспективного анализа клинического материала для прогнозирования эффективности и токсичности лучевого лечения.
Научная новизна.
Научная новизна работы заключается в том, что впервые в отечественной практике оценена вероятность достижения ближайших и отдаленных эффектов у детей после лучевой терапии рабдомиосаркомы головы и шеи. Впервые определены значения регулируемых параметров для линейно-квадратичной модели и модифицированной модели НСД-ВДФ на основе ретроспективного анализа клинического материала НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Впервые проведено сравнительное изучение дозных полей и дозовых нагрузок на критические органы при различных методиках облучения, позволившие выбрать менее токсичные режимы лучевой терапии.
Научно-практическая значимость.
Возможность прогнозирования результатов лучевого лечения больных рабдомиосаркомой головы и шеи позволяет оценить частоту ранних лучевых реакций и поздних повреждений путем учета влияния перерыва во время лечения, дозы за фракцию и длительности курса лучевой терапии.
Полученные зависимости частоты появления ранних осложнений позволяют прогнозировать вероятность их появления с учетом доз облучения для каждого ребенка.
Показано, что длительность вынужденного или запланированного перерыва в лучевом лечении влияет на частоту полных регрессий при облучении рабдомиосаркомы головы и шеи. При увеличении продолжительности перерыва во время облучения, уменьшается частота полных регрессий первичной опухоли.
Заключение диссертационного исследования на тему "Использование радиобиологических моделей для прогнозирования лучевых повреждений и планирования облучения у детей, больных рабдомиосаркомой головы и шеи"
Выводы.
1. Разработана модификация математической модели НСД-ВДФ и получены новые значения параметра а/р линейно-квадратичной модели, позволяющие прогнозировать вероятность локальных излечений, ранних лучевых реакций и поздних повреждений при лечении рабдомиосаркомы головы и шеи у детей.
2. Существенных различий в показателях эффективности лечения при использовании стандартного, динамического и мультифракционного режимов облучения не получено. Лучший объективный положительный эффект (полные и частичные регрессии) наблюдался при использовании динамического фракционирования дозы (76,5%).
3. Частота объективного положительного эффекта при подведении суммарных очаговых доз более 45 Гр составила 81,6% по сравнению с 53,8% - при использовании доз менее 40Гр, р = 0.038.
Вне зависимости от схемы фракционирования при перерыве в лучевом лечении менее семи дней частота полных регрессий была выше (40%), чем при более длительных перерывах (15,6%),р = 0.023.
4. Острые лучевые реакции кожных покровов наблюдались реже при мультифракционном (35,4%), чем при стандартном облучении (62,2%) и динамическом фракционировании (57,6%), р < 0.05.
5. Впервые полученные значения параметра а/р линейно-квадратичной модели при рабдомиосаркоме головы и шеи у детей составляют: для локальных излечений-6,2 Гр, ранних реакций кожи-14 Гр и слизистых -8,8 Гр, поздних осложнений кожи—5,16 Гр и слизистых-5,42 Гр.
Радиобиологическая чувствительность кожных покровов и JIOP-органов по поздним повреждениям у детей в два раза выше, чем у взрослых.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Левченко, Мария Владимировна
1. Голдобенко Г.В., Иванов В.К., Дурнов Л.А. и др. Поглощенная доза и ее фракционирование при лучевом лечении опухолей у детей. Мед. радиология, 1990, 1, с.14- 17.
2. Голдобенко Г. В., Дурнов Л. А., Абдрахманов Ж. Детская онкологическая радиология. Алма-Ата, 1991.
3. Голдобенко Г.В., Дурнов Л.А., Костылев И.Ф. Краткое практическое руководство по детской радиационной онкологии. М., «АМФ Пресс», 1995, с. 64.
4. Голдобенко Г.В., Дурнов Л.А., Курмашов В.И. Детская онкология. М., 1999.
5. Голдобенко Г.В., Чехонадский В.Н. Прогнозирование результатов лучевой терапии онкологических больных с использованием математических моделей. М., 2001.
6. Горлачев Г. Е., Емельянов И.В., Костромина К.Н. и др. Сравнительный анализ физических и биологических эквивалентных доз излучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. «Медицинская физика», 2000, 7.
7. Дурнов Л.А., Шароев Т.А. Рабдомиосаркома у детей. М, 1997, с. 111
8. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований. Алма-Ата, 1986.
9. Жолкивер К.И. «Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии». Мед. радиология, 1986, 3, с.72 —79.
10. Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М., «Энергоатомиздат», 1986, 53 е.
11. Клеппер JI. Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М., «Энергоатомиздат, 1993, 272 с.
12. Клеппер Л.Я., Климанов В.А. Вероятность резорбции очага опухолевого поражения как функция его объема и дозы облучения. «Медицинская физика», 2002, 2.
13. Костромина К.Н., Разумова Е.Л., Фадеева М.А. Использование ЛКМ для оценки режимов фракционирования внутриполостного облучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. «Медицинская радиология и радиационная безопасность», М., 1999, 44.
14. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., «Медицина», 1975, 295 с.
15. TNM классификация злокачественных опухолей. М., 1998, с. 9395.
16. Чехонадский В.Н. Радиационно-биофизические основы сочетанного облучения онкологических больных. М., 1999.
17. Aneiros C.J., O'Valle R.F., Ruiz A., Bustos de Abajo M. Med. Clin., 1991,97, 10, p. 396.
18. Balakirev S.A., Goldobenko G.V., Kurmashov V.I., et al. Immediate results of laser therapy of complication and side-effects in combined treatment of childhood malignant tumors. Turkish J. Oncol., 1995, C. 10, S. 2, A-22, p. 30.
19. Barendsen G.W. Dose fractionation, dose rate and iso-effect relationships for normal tissue response. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1982, 8, p. 1981- 1997.
20. Caillaud J.B., Gerard M.R., Marsden H., et al. Histopathological classification in childhood rhabdomyosarcoma: a report from the International Society of Pediatric Oncology Pathology Panel. Med. Pediatr. Oncol., 1989, 17, p. 391 -400.
21. Cassady J.B., Sagerman R.H., Tretter P., Ellsworth R.M. Radiation therapy for rhabdomyosarcoma. Radiology, 1968, 91, p. 116 120.
22. Chadwick K.H., Leenhouts H.P. A molecular theory of survival. Phys.
23. Med. Biol., 1973, 18, p. 78-87.
24. Cohen L., Creditor M. Isoeffect tables for tolerance of irradiated normal human tissues. Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys., 1983,Vol.9, p.233-241.
25. Cordies J.N.E., Caceres C., Puig M.M., et al. Sarcomas de partes blandas en et nino. Rev. cub. Pediat., 1985, 57, 5, p. 568 578.
26. Crist W.M., Garnsey L. Beltangady M., et al. Prognosis in children with rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomuosarcoma Studies I and II. J. Clin. Oncol., 1990, 8, p. 443 452.
27. Crist W., Gehan E.A., Ragab A.H., et al. The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J. Clin. Oncol., 1995, 13, 3, p. 610 630.
28. Dale R.G. The application of the linear-quadratic dose-affect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Brit. J. Radiol., 1985, 58, p. 515 528.
29. Donaldson S.S., Castro J. R., Wilbur J.R., Jesse R.H. Rhabdomyosarcoma of the head and neck in children: combination treatment by surgery, irradiation and chemotherapy. Cancer, 1973, 31, p. 26 35.
30. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. Clin. Radiol., 1969, 20,1, p. 1-7.
31. Fontanesi J., Zeitzer K., Shapiro D.N., et al. Evaluation of irradiation scheme for microscopic and gross residual tumor in patients with rhabdomyosarcoma (RMS) (meeting abstract). Proc. Annu. Meet. ASCO, 1992, 11, A1302.
32. Fowler J.F. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br. J. Radiol., 1989, 62, p. 679 694.
33. Glekov I.V., Goldobenko G.V., Ivanova N.M., et al. Time distribution of absorbed dose in radiation therapy of malignant tumors in children. Turkish J. Oncol., 1995, C. 10, S. 2, A-21, p. 30.
34. Goitein M. The compulation of time, dose and fraction factors for irregular treatment schedules. Brit. J. Radiol., 1974, 47, 562, p. 665 669.
35. Heyn R.M., Holland R., Newton W.A., et al. The role of combined chemotherapy in the treatment of rhabdomyosarcoma. Cancer, 1974, 34, p. 2128 -2142.
36. Housseau M., Flamant F., Quintana E., et al. Chemotherapy alone for rhabdomyosarcoma of the orbit: results of the S.I.O.P. MMT-84 Study. Annu. Meet. Lan. Soc. Clin. Invest and Roy. Coll. Physicians and Surg. 1992, 9, p. 1114.
37. Isuhido Y. Progress in diagnosis and treatment of pediatric solid tumos (surgical aspects). J. Jap. Soc. Cancer Therapy, 1994, 29, 2, p. 163.
38. Kirk J., Gray W.M., Watson E.R. Cumulative radiation effect. Part I. Fractionated treatment regimes. Clin. Radiol., 1971, 22, p. 145 155.
39. Kingston J.E., McElwain T.J., Malpas J.S. Childhood rhabdomyosarcoma: experience of the Children's Solid Tumor Group. Br. J. Cancer, 1983,48; p. 195 207.
40. Lyman J.T. Complication probability as assessed from dose-volume histograms. Rad. Res., 1985, 104, p. 13 19.
41. Lyman J.T., Wolbarst A.B. Optimization of Radiation Therapy, 3: A method of assessing complication probabilities from dose-volume histograms. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1987, 3, p. 103 109.
42. Lee S.P., Leu M.Y., Smathers J.B., et al. Biologically effective dose distribution based on the linear quadratic model and its clinical relevance. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1995, 33, p. 375 389.
43. Mandell L. Ongoing progress in the treatment of childhood rhabdomyosarcoma. Oncology, 1993, 7, 1, p. 71 83.
44. Maurer H.M., Beltangady M., Gehan E.A., et al. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study -1: a final report. Cancer, 1988, 61, 2, p. 209 220.
45. Maurer H., Gehan E., Beltangady M., et al. The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II. Cancer, 1993, 71, p. 1904- 1923.
46. Mandell L.R., Ghavimi F., Exelby P., Fuks Z. Preliminary results of alternating combination chemotherapy (CT) and hyperfractionated radiotherapy (HART) in advanced rhabdomyosarcoma (RMS). Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1988, 15, 1, p. 197-203.
47. Maurer H., Ruymann F., Pochedly C., eds. Rhabdomyosarcoma and related tumors in children and adolescents. Boca Raton, FL. CRC Press, 1991.
48. Nilsson P, Thames H.D., Joiner M.C. A generalized formulation of the «incomplete-repair» model for cell survival and tissue response to fractionated low dose-rate irradiation. Int. J. Radiat. Biol., 1990, 57, p. 127-142.
49. Ninane J.G., Panteon E., Clans D., Rombouts J.-J., Cornu G. Congenital fibrosarcoma, preoperative chemotherapy and conervative surgery. Cancer, 1986, 58, 7, p. 1400- 1406.
50. Newton W.A., Gehan E.A., Webber B.L., et al. Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas; pathologic aspects and proposal for a new classification an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer, 1995, 76, 6, p. 1073-1085.
51. Newton W.A.Jr., Soule E.H., Hamoundi A.B., et al. Histopathology of childhood sarcomas. Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I and II: clinicopatholhgic correlation. J. Clin. Oncol., 1988, 6, p. 67 75.
52. Orton C.G., Ellis F. A simplification in the use of the NSD concept in practical radiotherapy. Brit. J. Radiol., 1973,46, p. 529 537.
53. Orton C.G. Dose rate consideration in brachytherapy: biological equivalence of LDR and HDR. J. Med. Phys., 1994, 19, 1, p. 1 8.
54. Orton C.G. Time-dose factors (TDFs) in brachytherapy. Brit. J. Radiol., 1974, 47, p. 603-607.
55. Parham E., Webber В., Holt H., et al. Immunohistochemical study of childhood rhabdomyosarcomas and related neoplasms. Results of an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Project. Cancer, 1991, 67, p. 3072 3080.
56. Pinedo H.M., Verweij J. The treatment of soft tissue sarcomas with focus on chemotherapy: A review. Radiother. and Oncol., 1986, 5, 3, p. 193 205.
57. Plowman P.N. Radiotherapy of pediatric genitourinary tumors. In: Broecker B.H., Klein F.A. eds. Pediatric tumors of the genitourinary tract. New York, Alan R Liss, 1988, p. 263 281.
58. Ragab A., Gehan E., Maurer H., et al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) III: preliminary report of the major results. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1992, 11, p. 1251.
59. Raji N., Rao S.R., Vaidya S.J., et al. Response with combined modality treatment in childhood rhabdomyosarcoma. J. Surg. Oncol., 1993, 54, 4, p. 243 — 245.
60. Rodary C., Gehan E., Flamant F., et al. Prognostic factors in 951 nonmetastatic rhabdomyosarcoma in children: a report from the international rhabdomyosarcoma workshop. Med. Pediatr. Oncol., 1991, 19, p. 89 95.
61. Sagerman R. H., Cassady J. R., Tretter P. Radiation therapy for rhabdomyosarcoma of the orbit. Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol., 1968, 72, p. 849-854.
62. Sanchez de Toledo J. Tretamenta del rhabdomyosarcoma infantil. 2 Cong. Fed. Soc. Esp. Oncol., 1992, S. 9 11.
63. Strandqvist M. Studien uber die kumulative Wirkung von Rontgenstrahlen bei Fraktionierung. Acta Radiol., 1944, 55, Suppl., p. 55 57.
64. Still G. Basic clinical biology. London, 2002, p. 120 146.
65. Sutow W.W., Lindberg R.D., Gehan E.A. Three year relapse-free survival rates in childhood rhabdomyosarcoma of the head and neck: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer, 1982, 49, 11, p. 2217 2221.
66. Swyngedaw J. System T.D.F. (Temps Dose - Fractionnement) et tolerance vis-a-vis irradiations a faible debit et faible fractionnement. J. Radiol. Electrol. 1985., Vol. 57, № 5, p. 373 - 377.
67. Thames H.D. An «incomplete-repair» model for survival after fractionated and continuous irradiations. Int. J. Radiat. Biol., 1985, 47, p. 319 -339.
68. Thames H.D., Bentzen S.M., Turesson I., et al. Fractionation parameters for human tissues and tumors. Int. J. Radiat. Biol., 1989, 56, p. 701 710.
69. Thames. H.D., Hendry. J.H. Fractionation in radiotherapy. London, Taylor & Francis, 1987.
70. Thames H.D., Withers H.R., Peters L.J. Tissue repair capacity and repair kinetics deduced from multifractionated or continuous irradiation regimens with incomplete repair. Br. J. Cancer, 1984,49, Suppl.VI, p. 263 269.
71. Thames H.D., Withers H.R., Reters L.J., Fletcher G.H. Changes in early and late radiation responses with altered dose fractionation: implications for dose survival relationships. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1982, 8, p. 219 226.
72. Tefft M., Lindberg R., Gehan E. Radiation therapy combined with systemic chemotherapy of rhabdomyosarcoma in children: local control in patients enrolled into the Intergroup Rhabdomyosarcom Study. Natl. Cancer Inst. Monogr., 1981,56, p. 75.
73. Tefft M., Wharam M., Gehan E. Local and regional control of rhabdomyosarcoma by radiation in IRS II. Int. J. Radiat. Biol. Phys., 1988, 15, Suppl l,p. 159.
74. Tefft M., Wharam M., Ruymann F., et al. Radiotherapy (RT) for rhabdomyosarcoma (RMS) in children: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study #2 (IRS-2). Proc. ASCO, 1985,4, 234.
75. Trotty W., Murphy W., Lee S. Soft-tissue tumors: MR imaging. Radiology, 1986, 160, p. 135-141.
76. Turesson. I., Notter.G. The influence of fraction size on the late normal tissue reaction. I. Comparison of the effects of daily and once-a-week fractionation on normal skin. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1984, 10, p. 593 598.
77. Turesson I., Thames H.D. Repair capacity kinetics of human skin during fractionated radiotherapy: erythema, desquamation, and telangiectasia after 3 and 5 years follow-up. Radiother. Oncol., 1989, 15, p. 169 188.
78. Yaes R.J. Some implications of the linear quadratic model for tumor control probability. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1988, 14, 1, p. 147 157.
79. Yaes R.J., Patel P., Maruyama Y. On using the linear-quadratic model in daily clinical practice. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1991, 20, 6, p. 1353 -1362.
80. Wharam M., Beltangady M., Hays D., et al. Localized orbital rhabdomyosarcoma: an interim report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. Ophthalmol., 1987, 94, p. 251 254.
81. Wharam M.D., Foulkes M.A., Lawrence W, et al. Soft tissue sarcoma of the head and neck in childhood: nonorbital and nonparameningeal sites: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-I. Cancer, 1984, 53, 4,p. 1016 — 1019.
82. Williams M.V., Denekamp J., Fower J.F. A review of a/p ratios for experimental tumors: implications for clinical studies of altered fractionation. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1985, 11, p. 87 96.
83. Withers H.R. Biologic basis of radiation therapy. In: Principles and Practice of Radiation Oncology (Eds) Perez C. and Brady L.W. Lippincott, Philadelphia, 1992, p 64 69.
84. Withers H.R., Thames H.D., Peters L.J. A new isoeffect curve for change in dose per fraction. Radiother. Oncol., 1983, 1, p. 187- 191.97