Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Использование низкомолекулярных гепаринов в реконструктивной сосудистой хирургии

На правах рукописи

Гонтаренко Владимир Николаевич

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ В РЕКОНСТРУКТИВНОЙ СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ

14 00 44 - сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

"-»ио х Ь48 19

Москва - 2008

003164819

Работа выполнена в ФГУ «Институт хирургии им А В Вишневского Росмедтехнологий»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Покровский Анатолий Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Титова Мария Ивановна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кохан Евгений Павлович Доктор медицинских наук Золкин Владимир Николаевич

Ведущая организация:

Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им А Н. Бакулева РАМН

Защита состоится «___»_2008 г в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.124.01 при ФГУ «Институт хирургии им А В Вишневского Росмедтехнологий» Адрес. 115993 Москва, ул Б Серпуховская, д 27

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ФГУ «Институт хирургии им А В Вишневского Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор, Член-корреспондент РАМН

Коков Л С

Актуальность проблемы

За последние два десятилетия качество хирургической помощи в реконструктивной сосудистой хирургии при облитерирующих заболеваниях артерий значительно возросло С целью сохранения конечности, купирования клинической картины ишемии нижних конечностей, улучшения качества жизни пациента выполняются реконструктивные операции на артериях нижних конечностей с использованием синтетических протезов и аутотрансплантатов Одним из грозных осложнений в интра- и послеоперационном периоде является развитие тромбоза реконструируемого сегмента Так в раннем послеоперационном периоде при операциях на бедренно-подколенном и бедренно-тибиальном сегментах тромботические осложнения возникают в 4,8 -22% случаев (Покровский АВ, 1977, Зырянов БН, 1979, Дан ВН, 2003, Казанчан П О , 2004, Bernhard VM, 1991)

В клиническую практику широко внедрены современные лабораторные и инструментальные методы диагностики тромбозов на основе дуплексного сканирования и ангиографии, а также гемостазиологические методики оценки качества образующегося сгустка, разработаны патогенетически обоснованные схемы коррекции нарушений в системе гемостаза Несмотря на все достижения современной хирургии, тромботические осложнения продолжают занимать ведущее место среди послеоперационных осложнений (Баешко А.А, 1999, Покровский А В , 2003, Sven-Erik Bergents MD, 1996, Van Heijden, 2000)

У большинства пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей изначально имеются выраженные нарушения системы гемостаза Помимо этого, проведение операции усугубляет данные изменения, повышая риск развития интра- и послеоперационных тромбозов (Смирнова JIА, 1966, Боровков С А, 1982, Hirsh J, 1977, Fuller JH, 1979, Ylikorkala О, 1981, Samama CM, 2001), что сказывается на результативности и эффективности реконструктивных операций при поражении артерий нижних конечностей

С целью профилактики тромботических осложнений в хирургии с 40-50-х годов прошлого столетия успешно применяется нефракционированный гепарин (НФГ). Однако, применение стандартного гепарина не всегда обеспечивает адекватную коррекцию нарушений в системе гемостаза и не исключает вероятность тромбообразования, а в некоторых случаях сопровождается геморрагическими осложнениями (Доронина Л.П 2006, Janvier G, 1991, Wells J, 1994)

С 80-х годов XX века в клинической практике с целью предупреждения венозных тромботических осложнений стали использовать низкомолекулярные гепарины (НМГ) В настоящее время НМГ все чаще используются и в артериальной сосудистой хирургии (Покровский А.В, 2003, Кузьмин В В., 2006, Versfraete M, 1990, Edmondson RA, 1994, Das SK, 1996, Logason K, 2001, Hingorani A, 2002, Kujath P, 2002) За последние годы список антитромботических средств пополнился большим числом новых препаратов из группы НМГ (надропарин, эноксапарин, дальтепарин), однако изучение их антитромботического эффекта и рационального способа введения у сосудистых больных в целях профилактики тромбозов при выполнении сосудистых реконструкций в интра- и в ближайшем послеоперационном периоде требует дальнейшего изучения и определения оптимальных доз их введения на различных этапах лечения

В последние годы стали появляться в зарубежной и отечественной литературе публикации, посвященные применению низкомолекулярных гепаринов в сосудистой хирургии во время артериальных реконструкций (Мелкумян А Л, 2000, Melissary Е, 1989, Kroneman H, 1991, Wilson NV, 1991, Samama CM, 1995; Gottlieb A, 1996, Norgren L, 2004) Данные исследования показывают не меньшую эффективность низкомолекулярных гепаринов по сравнению с нефракционированным гепарином А по некоторым данным НМГ обладают более выраженным антитромботическим эффектом (Melissan Е, 1989; Samama СМ, 1995) и в меньшей степени вызывают геморрагические осложнения (Norgren L, 2004)

Применение НМГ не требует строгого лабораторного контроля в форме мониторингового наблюдения, как НФГ НМГ отличаются высокой биодоступностью, и при их использовании редко наблюдается синдром отмены в форме образования рикошетных тромбозов Исходя из этого, изучение вопросов патогенетически обоснованной профилактики и коррекции тромботических нарушений в реконструктивной сосудистой хирургии артерий на основе разработки адекватных и общедоступных схем применения НМГ остается актуальной проблемой при выполнении артериальных реконструкций у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов

Цель исследования

Улучшить результаты оперативного лечения пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей за счет разработки и внедрения патогенетически обоснованных схем использования низкомолекулярных гепаринов в реконструктивной сосудистой хирургии

Задачи исследования

1. Изучить характер изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза у пациентов с артериальной недостаточностью нижних конечностей в зависимости от исходной степени ишемии

2 На основе клинико-лабораторного анализа выявить наиболее «тромбоопасные» группы пациентов для определения показаний к проведению антикоагулянтной терапии препаратами класса низкомолекулярных гепаринов

3 Изучить закономерности изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза во время операции при интраоперационном использовании в качестве антитромботических препаратов надропарина («Фраксипарина») и нефракционированного гепарина

4 Изучить закономерности изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза в послеоперационном периоде при использовании низкомолекулярных гепаринов+«стандартной» терапии, либо только «стандартной» терапии.

5 Оценить частоту возникновения тромботических и геморрагических осложнений при применении низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина.

6 Разработать патогенетически обоснованные схемы применения низкомолекулярных гепаринов в реконструктивной сосудистой хирургии и оценить их антитромботическую активность

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование, посвященное изучению типа тромботической реакции у пациентов с артериальной недостаточностью при реконструктивных операциях на сосудах нижних конечностей в условиях разработанных программ применения низкомолекулярных гепаринов во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде

Доказана эффективность и безопасность интраоперационного применения низкомолекулярных гепаринов

Впервые проведен анализ частоты выявления послеоперационных гематом в зависимости от интраоперационного применения различных молекулярных фракций гепарина на основе дуплексного сканирования зоны операции

Разработаны патогенетически обоснованные программы профилактики тромботических осложнений и коррекции гиперкоагуляционных изменений системы гемостаза у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей

Практическая значимость

Проведенное исследование показало, что у пациентов с артериальной недостаточностью нижних конечностей имеют место гиперкоагуляционные изменения, связанные с активацией плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, то есть тромботическая реакция в сосудах развивается по «смешанному» типу

На основании изучения параметров системы гемостаза выявлено, что применение НМГ (надропарин — «Фраксипарин») в интраоперационном

периоде в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг (от 5700 МЕ анти-Ха до 11400 МЕ анти-Ха) с целью профилактики тромботических осложнений патофизиологически наиболее оправдано, что подтверждено клиническими результатами.

При интраоперационном применении НМГ в индивидуально подобранной дозе в зависимости от массы тела пациента снижается необходимость в повторном введении антикоагулянта при увеличении времени пережатия сосудов При использовании на операции НМГ в подавляющем большинстве случаев не требуется нейтрализации антикоагулянта протамина сульфатом

Показано, что интраоперационное использование НМГ («Фраксипарина») сопровождалось достоверным снижением частоты образования послеоперационных гематом

Выявлена достоверная взаимосвязь между приемом клопидогреля перед операцией и развитием гематом в послеоперационном периоде

На основании изучения параметров системы гемостаза выявлено, что подкожное послеоперационное применение НМГ с целью профилактики послеоперационных тромботических осложнений патофизиологически оправдано Введение НМГ актуально в первые 10-15 суток послеоперационного периода, когда имеются наиболее выраженные гиперкоагуляционные изменения параметров системы гемостаза Однако, окончательно говорить о целесообразности и сроках применения НМГ в послеоперационном периоде с целью профилактики тромботических осложнений реконструированного сегмента на основании полученных результатов мы не можем

Применение низкомолекулярных гепаринов в интраоперационном периоде позволяет снизить частоту тромботических и геморрагических осложнений в реконструктивной сосудистой хирургии.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Тромботическая реакция у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей протекает при активации как

плазменного, так и тромбоцитарного звена гемостаза, то есть по «смешанному» типу

2 При выполнении операций в реконструктивной сосудистой хирургии с целью профилактики тромботических осложнений целесообразно использовать низкомолекулярные гепарины

3 Низкомолекулярные гепарины должны применяться в индивидуально подобранных дозах, в зависимости от массы тела пациента, исходных изменений параметров системы гемостаза, анатомических особенностей сосудистого русла

Апробация работы

Материал и основные положения доложены и обсуждены на: 16 (XX) Международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Новое в сосудистой хирургии», Москва 2005 г; XI Международной научно - практической конференция «Пожилой больной Качество жизни», Москва, 2006 г, XII Международной научно - практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни». Москва, 2007 г; конференции «Национальные дни лабораторной медицины России». Москва, 2007

Апробация проведена на совместном заседании сотрудников ФГУ «Институт хирургии им А В. Вишневского Росмедтехнологий» и кафедры клинической ангиологии и сосудистой хирургии РМАПО в ФГУ «Институт хирургии им А В Вишневского Росмедтехнологий» 14 декабря 2007 года

Внедрение результатов работы

Результаты исследований и практические рекомендации внедрены в клиническую практику и применяются в отделении хирургии сосудов ФГУ «Институт хирургии им А В Вишневского Росмедтехнологий» и кафедры клинической ангиологии и сосудистой хирургии РМАПО

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 8 печатных работах.

Объем и структура работы

Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 81 отечественный и 96 зарубежных источников Представленный материал иллюстрирован 30 рисунками и 36 таблицами

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика клинических наблюдений

В ходе работы было обследовано 104 пациента, которым были выполнены различные варианты реконструктивных операций на артериях нижних конечностей Возраст пациентов колебался от 41 до 82 лет и составил в среднем 62,44±9,57 лет, мужчин было 84 (80,77%), женщин - 20 (19,23%).

Распределение пациентов в зависимости от степени выраженности ишемии нижних конечностей по классификации А В Покровского представлено в таблице 1

Таблица 1

Распределение пациентов в зависимости от степени выраженности ишемии нижних конечностей

Степень ишемии нижних конечностей ~ ' *

26 , , 4

' ' \ Количество пациентов (%) , 58 (55,77%) 12 (11,54%) 34 (32,69%)

Из таблицы 1 следует, что основную часть пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, которым выполнялись различные варианты артериальных реконструкций, составляли пациенты с 26 и 4 степенью ишемии (58 и 34 пациента соответственно)

Таблица 2

Длительность заболевания хронической ишемией нижних конечностей

Длительность заболевания До 1 года 1-2 года 2-3 года 3-5 лет 5-10 лет Свыше 10 лет

Количество пациентов 3 26 19 18 29 9

% 2,88% 25% 18,27% 17,32% 27,88% 8,65%

Как видно из таблицы 2, основной группой являлись пациенты с анамнезом перемежающейся хромотой от 1 до 5 лет - 63 (60,59%) пациента Пациентов с анамнезом, от 5 до 10 лет было 29 (27,88%) человек, а менее 1 года и более 10 лет - 3 (2,88%) и 9 (8,65%) пациентов соответственно

Таблица 3

Сопутствующие и ранее перенесенные заболевания и факторы риска развития атеросклероза у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей

Заболевание Муж {п = 84) Жен (п = 20) Всего (п = 104)

кол-во % кол-во % - кол-во %

ИБС (стенокардия напряжения 1 - III функциональный класс; постинфарктный кардиосклероз, мерцательная аритмия) 50 59,52% 12 60% 62 59,62%

Инфаркт миокарда (в анамнезе) 22 26,19% 1 5% 23 22,12%

Мерцательная аритмия 9 10,71% 1 5% 10 9,62%

Артериальная гипертензия 67 79,76% 20 100% " 87 83,65%

Сахарный диабет 27 32,14% 14 70% 41 39,42%

Язвенная болезнь желудка, 12-перстной кишки 25 29,76% 5 25% 30 , 28,85%

Хроническая почечная недостаточность (ХИН) 9 10,71% 3 15% 12 11,54%

ОНМК (в анамнезе) 12 14,29% 2 10% 14 13,46%

Гиперхолестеринемия 59 70,24% 15 75% 74 71,15%

Курение 60 71,43% 7 35% 67 - 64,42%

Из таблицы 3 следует, что наиболее часто у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей выявляется артериальная гипертензия (83,65%), ИБС (59,62%) и сахарный диабет (39,42%)

Среди факторов риска у 74 (71,15%) пациентов выявлена гиперхолестеринемия и 67 (64,42%) пациентов на момент поступления в стационар курили

Виды реконструктивных операций, выполненных у пациентов, представлены в таблице 4

Таблица 4

Виды реконструктивных операций на артериях нижних конечностей

' Вид операции - ' Количество* %

БПШ выше щели коленного сустава 68 65,38%

БПШ ниже щели коленного сустава 19 18,27%

Бедренно-тибиальное шунтирование 9 8,66%

«Другие» виды реконструкций 8 7,69%

> 1 * Всего - . * 104 *' * 100%

Все пациенты были разделены на две группы

1 Пациенты, которым с целью предотвращения развития тромбоза реконструируемого сегмента в интраоперационном периоде перед наложением сосудистых зажимов на артерии внутривенно болюсно вводили НМГ -«Фраксипарин» в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг (54 пациента) Доза колебалась от 5700 МЕ анти-Ха до 11400 МЕ анти-Ха

2 Пациенты, которым с целью предотвращения развития тромбоза реконструируемого сегмента в интраоперационном периоде перед наложением сосудистых зажимов на артерии внутривенно болюсно вводили стандартный гепарин в дозе 100 Ед/кг (50 пациентов) Доза колебалась от 5000 МЕ до 12500 МЕ

В послеоперационном периоде пациенты из обеих групп исследования с целью профилактики послеоперационных тромботических осложнений получали либо «стандартную» терапию, либо НМГ+«стандартную» терапию «Стандартная» терапия включала в себя внутривенные инфузии низкомолекулярных декстранов (реополиглюкина) на протяжении 1-3 дней послеоперационного периода и пероральный прием дезагрегантов группы аспирина в дозе 100 мг/сут Вопрос о дозировке НМГ и продолжительности применения решался в каждом случае индивидуально в зависимости от массы тела, степени поражения артериального русла и исходных изменений системы гемостаза В группе интраоперационного применения НМГ 23 пациента в послеоперационном периоде подкожно получали НМГ в дозе от 3800 анти-Ха МЕ до 11400 МЕ анти-Ха на протяжении от 5 до 14 дней В группе интраоперационного применения НФГ 27 пациентов в послеоперационном

периоде подкожно получали НМГ в дозе от 5700 анти-Ха ME до 11400 ME анти-Ха в сутки на протяжении от 5 до 14 дней НМГ в послеоперационном периоде назначались не раньше чем через 6 часов после окончания операции

Методы исследований

Исследование активности плазменных и тромбоцитарных факторов гемостаза производилось при поступлении пациента в клинику, накануне операции, в интраоперационном периоде после введения гепарина, в первый день послеоперационного периода и на 5-7, 12-14 дни послеоперационного периода

Использовали следующий набор тестов время свертывания цельной крови; уровень фибринолитической активности, концентрация фибриногена, активированное частичное тромбопласгиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновый индекс (ПИ), уровень активности фактора XIII, уровень активности антитромбина III, подсчет количества тромбоцитов, исследование адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов с коллагеном, АДФ, адреналином

Сумма показателей, получаемая в ходе выполнения этих исследований, позволяет идентифицировать тип предтромбозного статуса,

Для оценки состояния сосудистого русла всем пациентам в предоперационном периоде выполняли селективную рентгеноконтрастную аорто-артериографию, ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) и дуплексное сканирование (ДС) артерий нижних конечностей

1. Ультразвуковые исследования (ультразвуковая допплерография с определением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и дуплексное сканирование артерий нижних конечностей) проводили на приборах «Elegra» фирмы Siemens (Германия) и «Logiq 9» фирмы «General Electrnc» (США). На 23 день послеоперационного периода пациентам выполняли УЗИ мягких тканей области операции и парапротезного пространства с целью выявления возможных геморрагических осложнений.

2 Ангиографическую диагностику артерий нижних конечностей проводилась на установках фирмы General Electric (Maximax) и фирмы Philips (Intergris Allura) и осуществляли путем чрескожной катетеризации по Сельдингеру.

Для оценки кардиального статуса у пациентов с отягощенным анамнезом использовались данные электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭХО-КГ) и чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭКС)

Объем интраоперационной кровопотери вычислялся исходя из суммарного объема крови в емкости отсасывающего аппарата и объема крови на салфетках, который определялся с помощью электронных весов с погрешностью измерения ±1 грамм при взвешивании до 1 кг При этом условно 1 грамм приравнивали к 1 мл крови.

В первые сутки послеоперационного периода оценивали объем кровопотери по дренажам из послеоперационных ран Дренажи находились в режиме активной аспирации с разряжением 15-20 мм рт ст.

Статистическая обработка полученных данных

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel», и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6 0, StatSoft Inc (США)

Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости)

Изменения показателей системы гемостаза в зависимости от степени хронической ишемии

У пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей исходно выявлено состояние гиперкоагуляции и повышенной активации тромбоцитарного звена гемостаза, что в большей степени выражено у пациентов с критической ишемией нижних конечностей (табл 5)

Таблица 5

Исходные изменения показателей коагулограммы и функциональной активности тромбоцитов в зависимости от степени хронической ишемии

нижних конечностей

Показатели Норма Степень хронической ишемии нижних конечностей ".

• 26 (п-58) Критическая ишемия (п=46)

Фибринолишч активность{мин) 212±17 271,9±9,1* 295,71±11,04*

Фибриноген (г/л) 2,4+0,21 3,4±0,14* 3,8+0,19*

АЧТВ (Сек) '32+0,6 30Д6±1,53 33±1,23

Фактор ХШ{%) 93,7±19,6 147,7±10,26* 116,4±9,03 р<0,05

Тромбиновое время (сек) 183±1,34 19,6+0,58 20±0,87

Протромбиновий индекс (%) 92±2,04 80,8± 1,76 77,1±1,69*

Активность антитромбина Щ (%) 95,4+2,13 73,8+5,43* 91,8±8,4

Степень агрегации тромбоцитов (%) S2±2,3 61,83±4,52* 69,94+5,2*

Скорость агрешщи<%/мян) Ш1Д 30,3+3,37* 30,76+3,7*

Количество тромбоцитов х10'7л 257±9,7 285,6+13 263+12,72

Примечание *- р<0,05 при сравнении показателей больных и здоровых (норма)

Данные изменения статистически достоверно отличались от нормальных значений и проявлялись снижением уровня фибринолитической активности до 295,71±11,04 мин, повышением уровня фибриногена до 3,8±0,19 г/л, а также повышением активности фибринстабилизирующего фактора до 116,4+9,03%, однако, данный показатель был достоверно выше у пациентов со 26 степенью ишемии — 147,7±10,26% Уровень активности антитромбина III в большей степени был снижен у пациентов со 26 степенью ишемии Всего же у 57,47% пациентов в дооперационном периоде было вьивлено снижение уровня АТ-Ш ниже нижней границы нормы (80%), что объясняется потреблением факторов противосвертывающей системы крови в ответ на активацию свертывающей системы крови хроническим окклюзирующим поражением сосудистого русла

При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей отмечено статистически достоверное повышение функциональной активности тромбоцитов по сравнению с нормальными значениями В группе пациентов с

критической ишемией степень агрегационной активности была повышена до 69,94+5,2%, а скорость агрегации до 30,76±3,7%мин

Таким образом, пациенты с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей вне зависимости от степени хронической ишемии нижних конечностей являются группой повышенной «тромбоопасности», и формирование тромботической реакции идет по типу образования «смешанного» типа тромбоза, так как одновременно имеется активация плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза, что в большей степени выражено у пациентов с критической степенью ишемии

Сравнительная оценка изменений показателей системы гемостаза во время реконструктивных операций при использовании в интраоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина

В интраоперационном периоде при применении НМГ в дозе 100 МЕ анти-

Ха/кг (от 5700 МЕ анти-Ха до 11400 МЕ анти-Ха) внутривенно болюсно перед

пережатием артерий происходит статистически достоверное изменение всех

исследуемых параметров коагулограммы и функциональной активности

тромбоцитов, указывающее на выраженное антитромботическое действие

низкомолекулярных гепаринов

Уровень фибринолитической активности возрастал с 301+11,1 м/н до

224±10,5 м/н (р<0,0001), происходило уменьшение уровня фибриногена с

3,92+0,2 г/л перед операцией до 2,46±0,24 г/л во время операции (р<0,0001)

Значимых отличий между группами исследования в отношении изменения

параметров фибринолитической активности и фибриногена в какой-либо

временной точке не было выявлено

Значение АЧТВ удлинялось менее выражено, чем при применении

нефракционированного гепарина (р<0,01) до операции 33,4±2,44 сек, во время

операции 45,5+3,01 сек (р<0,01), рис 1 Тромбиновое время при применении

НМГ, в отличие от НФГ, удлинялось также менее выражено (р<0,05) с

21,2±2,16 сек до 35,2±4,19 сек (р<0,01), рис 2 Значение протромбинового

индекса снижалось с 76,7±2,12% до 67,9+3,12% (р<0,05) Менее выраженное

изменение значений АЧТВ и ТВ при интраоперационном применении НМГ характеризует низкий геморрагических потенциал НМГ.

■НМГ

НФГ

до операции интра- 1-2 сутки п/о

операционно периода

-нмг

НФГ

до операции ишра- 1-2 сутки п/о операционно периода

Рис. 1. Динамика изменения значений АЧТВ в зависимости от интраоперационного _применения НМГ и НФГ._

Рис. 2. Динамика изменения значений ТВ

в зависимости от интраоперационного _применения НМГ н НФГ._

При применении на операции НМГ происходило значительное снижение уровня активности фактора XIII с 148±13,1% перед операцией до 73,5+8,09% на операции (р<0,001), рис. 3. Одним из самых значимых отличий при использовании низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина в нашем исследовании явилось увеличение значения активности АТ-III (одного из самых мощных эндогенных антикоагулянтов) при выполнении сосудистых реконструкций с применением «Фраксипарина», рис. 4.

128,5

73.5

-1--1-

до операции интра- 1 -2 сутки п/о операционно периода

Рис. 3. Динамика изменения уровня Рис. 4. Динамика изменения уровня

активности фактора XIII в зависимости от активности АТ-Ш в зависимости от

интраоперационного применения интраоперационного применения

НМГ и НФГ. НМГ и НФГ.

• НМГ —НФГ

—•—НМГ НФГ

до операции интра- 1-2 сутки п/о операционно периода

Так при использовании НМГ в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг происходило увеличение уровня активности АТ-Ш с 77,5±7,26% перед операцией до 116+10,2% на операции (р<0,001).

Средние показатели агрегационной активности тромбоцитов при интраоперационном применении НМГ снижались до 42,3±5,98% при дооперационном значении 68,7±4,63% (р<0,001), рис. 5. Так же снижалась скорость агрегации тромбоцитов с 32,6+3,55% мин перед операцией до 16,4±1,83%/мин интраоперационно (р<0,05), рис. 6.

80 70 60 : 50 40 30 20

■НМГ

НФГ

68,7 ш1\

^Р<0,001

57,2 ^ / /

Р<0,05 \ >

V

33,2

до операции митра- 1-2 сутки п/о операционно периода

-нмг

НФГ

до операции интра- 1-2 сутки п/о операционно периода

Рис. 5. Динамика изменения показателей степени агрегации тромбоцитов в зависимости от интраоперационного _применения НМГ или НФГ._

Рис. 6. Динамика изменения показателей скорости агрегации тромбоцитов в зависимости от интраоперационного _применения НМГ или НФГ.__

Как видно на рис. 5 и 6 изменения показателей степени и скорости агрегации тромбоцитов при применении НМГ и НФГ достоверно не отличались между группами.

Значения исследуемых показателей на 1-2 день послеоперационного периода возвращались к дооперационным значениям.

Оценка тромботических и геморрагических осложнений при интраоперационном использовании низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина

При интраоперационном применении различных молекулярных фракций гепарина во время операции тромбозы реконструируемого сегмента не были выявлены ни в одном из наблюдаемых случаев. Однако, выявлено достоверное

отличие между группами в необходимости дополнительного введения антикоагулянта при увеличении времени пережатия артерий реконструируемого сегмента.

Дополнительное введение НМГ потребовалось в одном случае у пациента на операции с общим временем пережатия сосудов более 120 мин, при применении в интраоперационном периоде НФГ у 7 (14%) пациентов во время операции возникла необходимость в дополнительном введении НФГ в связи с ускорением тромбообразования в виде появления сгустков в операционном поле В таблице 6 показана взаимосвязь между общим временем пережатия артерий реконструируемого сегмента и необходимостью в повторном введении антикоагулянта

Таблица 6

Оценка необходимости введения дополнительной дозы антикоагулянта в зависимости от общего времени пережатия артерий реконструируемого

сегмента

Общее время пережатия артерий реконструируемого * - сегмента . - Количест во < * , , »операций" 1 Повторное введение > препарата на операции

НМГ НФГ НМГ1 НФГ

До 60 мин 34 25 - -

От 60 до 90 мин 12 16 - 1

От 90 до 120 мин 5 9 - 6

Более 120 мин 3 . 1 .

• - 'С • »-Всего 54 • 50 ». - _ 1 , ■ ; « 5,7 '

При длительности пережатия реконструируемого сегмента более 90 мин введение повторной дозы НФГ было выполнено в 66,67% случаев Таким образом, при интраоперационном применении НМГ в нашем исследовании в подавляющем большинстве случаев не потребовалось введения дополнительной дозы антикоагулянта

Тромбоз реконструируемого сегмента в первые часы после операции в группе интраоперационного применения НМГ не был выявлен ни в одном из случаев наблюдения В группе интраоперационного применения НФГ тромбоз реконструируемого сегмента в первые часы после операции выявлен у 4 пациентов (8%),р<0,05

Пациентам, у которых в первые часы послеоперационного периода развился тромбоз реконструируемого сегмента были выполнены артериальные реконструкции в объеме БПШ выше щели коленного сустава с применением протеза воге^ех в 3 случаях и в одном случае использовался комбинированный протез воге^ех + реверсированная аутовена Операции были выполнены по поводу хронической ишемии нижних конечностей 26, 3 и в двух случаях 4 степени На экстренных операциях в одном случае выявлено, что причиной тромбоза мог стать стеноз подколенной артерии на уровне щели коленного сустава (выполнена тромбэктомия, БПШ ниже щели коленного сустава) Во втором случае причиной тромбоза, по-видимому, явилась отслойка интимы в области наложения сосудистого зажима при выполнении дистального анастомоза (выполнено повторное БПШ ниже щели коленного сустава) И в двух случаях видимых причин развития тромбоза реконструируемого сегмента не было выявлено (выполнена типичная тромбэктомия из БПШ) Оценка геморрагических осложнений Средняя величина интраоперационной кровопотери в группе применения НМГ составила 178,33±17,17 мл (80-900), в группе применения НФГ 273,02±27,09 мл (100-1000), р<0,01

Нейтрализация гепарина протамина сульфатом во время операции была выполнена в 22 (44%) случаях при использовании НФГ и в 1 (1,85%) случае при внутривенном применении НМГ (р<0,0001) Снижение необходимости в нейтрализации низкомолекулярных гепаринов протамина сульфатом можно объяснить незначительным ингибирующим воздействием гепаринов с низкой молекулярной массой на тромбин, что очень важно для предупреждения гипокоагуляционных кровотечений

Среднее время операции от момента пуска кровотока до ушивания послеоперационной раны в группе интраоперационного применения НМГ составило 34,8+2,24 мин, а в группе интраоперационного применения НФГ 41,9±2,59 мин (р<0,05), что связано с уменьшением общего времени гемостаза

Средняя величина кровопотери по дренажам за первый день послеоперационного периода составила в группе интраоперационного применения НМГ 152,83±21,07 мл (0-750), в группе применения НФГ 142,92±19,25 мл (40-600), что статистически недостоверно

Экстренные операции по поводу интенсивного поступления крови по дренажам (от 300 до 750 мл) в первые часы послеоперационного периода были предприняты у 8 пациентов (у 4 (7,4%) в группе применения НМГ и у 4 (8%) пациентов в группе использования НФГ) В группе применения НМГ у одного пациента причиной развития кровотечения стал дефект в ГБА, в одном случае отмечалась выраженная кровоточивость рубцовых тканей после повторного БПШ, и в двух случаях отмечалось кровотечение из мышц бедра, травмированных при проведении протеза В группе применения НФГ в одном случае было выявлено кровотечение из веточки ПБА, в другом случае выявлен дефект стенки аутовенозного трансплантата при выполнении БПШ реверсированной аутовеной и в двух случаях отмечалась диффузная кровоточивость мягких тканей Таким образом, в группе применения НМГ ни в одном из случаев развития кровотечения из послеоперационных ран после первичной реконструктивной операции не было выявлено диффузной кровоточивости мягких тканей

Анализ причин развития геморрагических осложнений в первые часы после операции позволяет сказать, что в большинстве случаев возникновение данных осложнений напрямую не связано с изменениями со стороны свертывающей системы крови, а зависит от тщательности выполнения гемостаза во время реконструктивной операции

В группе интраоперационного использования НМГ при выполнении дуплексного сканирования парапротезного пространства и мягких тканей области операционного доступа на 2-3 день послеоперационного периода гематомы были выявлены у 7 (15,91%) пациентов из 44 человек, которым выполнялось данное исследование При этом гематомы парапротезного пространства были обнаружены в 6,82% случаев, а гематомы в мягких тканях

области операционного доступа в 9,09%. В группе применения НФГ на операции при выполнении дуплексного сканирования парапротезного пространства и мягких тканей области операционного доступа гематомы были выявлены у 18 (69,23%) пациентов из 26 обследованных больных (р<0,0001). Гематомы парапротезного пространства были выявлены в 26,92% случаев, а гематомы в мягких тканях области операционного доступа в 42,31% (рис. 7).

70 60 50 40 30 2010-о

а гематомы мягких тканей области операционного доступа □ парапротезные гематомы

Рис. 7. Частота выявления гематом при ультразвуковом исследовании на 2-3 день послеоперационного периода в зависимости от интраоперационного применения НМГ и НФГ.

В большинстве случаев выявленные гематомы были размерами от 20 до 80 мм (максимальные размеры гематомы при исследовании в разных плоскостях) и клинически себя не проявляли. У 6 пациентов (по 3 пациента в каждой группе) после обнаружения гематом выполнена их эвакуация при помощи пункционного лечения, и в одном случае подкожная гематома была эвакуирована при помощи снятия одного послеоперационого шва и разведения краев раны.

При многофакторном анализе причин, влияющих на развитие послеоперационных гематом, выявлена статистически достоверная зависимость (р<0,05) возникновения гематом в послеоперационном периоде у группы пациентов, которые в дооперационном периоде получали клопидогрель в дозе

/ И

/

/

/ 42,3".

/

/

/ 26,9%

/ / -(

НМГ НФГ

75 мг/сут, при условии, что данный препарат не был отменен за 5-7 дней до операции.

Перед операцией клопидогрель принимали 7 пациентов. С целью демонстрации изменений параметров тромбоцитарного звена гемостаза среди пациентов, принимавших клопидогрель в дозе 75 мг/сут, приводим наиболее показательный пример (табл. 7). Препарат был отменен за сутки до реконструктивной операции и назначен с четвертых суток послеоперационного периода.

Таблица 7

Динамика показателей функциональной активности тромбоцитов пациента Д., 69 лет, ИБ №2371

Показатель Норма При поступлении Интрао-перационно 1-2 1ень После операции 5-7 день после операции

С тепсиь агрегации 1РОМООЦИТОВ !%) 52+2.3 ■ : 213 9,2 9,5 33,1

Скорость агрегации ! /мня) :: 19±1.2 19,2 9,6 14 21,6

: Количество Тромбоцитов хН)9 257+9,7 479 343,5 285,4 471,7

Таким образом, при применении перед операцией клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациента Д., 69 лет, ИБ №2371 имелось выраженное снижение агрегационной способности тромбоцитов до 21,3%, данный показатель еще более значительно снизился во время операции при интраоперационном применении НМГ в дозе 5700 МЕ анти-Ха - до 9,2%. Скорость агрегации при этом составила 19,2%/мин перед операцией и 9,6%/мин на операции. На 1-2 сутки послеоперационного периода показатели функциональной активности тромбоцитов изменялись незначительно по сравнению с интраоперационными значениями, а к концу первой недели послеоперационного периода степень агрегации составила 33,1%, а скорость агрегации тромбоцитов - 21,6%/мин. Интроперационная кровопотеря и кровопотеря по дренажам за первые сутки послеоперационного периода не превысила средних значений в группе исследования, однако, при выполнении на 2 сутки послеоперационного периода

дуплексного сканирования области операции бала выявлена гематома мягких тканей в зоне оперативного доступа к подколенной артерии

Данный пример показывает выраженную ингибирующую активность клопидогреля в отношении тромбоцитарного звена гемостаза Для снижения вероятности развития геморрагических осложнений на операции и в послеоперационном периоде клопидогрель необходимо отменить за 5-7 дней до операции Это связано с тем, что препарат необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всего жизненного цикла тромбоцитов (около 7 дней)

При анализе частоты выявления гематом по данным УЗИ, выполненного на 2-3 сутки послеоперационного периода, были исключены пациенты с повторными бедренно-подколенными реконструкциями и пациенты, которые перед операцией получали клопидогрель

Увеличение частоты образования гематом в послеоперационном периоде при использовании на операции нефракционированного гепарина в дозе 100 МЕ/кг, возможно, связано с увеличением сосудистой проницаемости при применении НФГ и резкими изменениями в состоянии системы гемостаза при внутривенном введении НФГ происходит выраженное торможение внутреннего, внешнего и конечного пути свертывания крови, что подтверждается интраоперационными показателями коагулограммы (удлинением более чем в 2 раза значения показателей АЧТВ и ТВ, а также снижением показателя ПИ)

Таким образом, применение НМГ («Фраксипарина») в интраоперационном периоде с целью профилактики тромботических осложнений в реконструктивной сосудистой хирургии патогенетически оправдано, что подтверждено результатами исследования показателей системы гемостаза и клиническими данными

Сравнительная оценка изменений показателей системы гемостаза в послеоперационном периоде при использовании низкомолекулярных гепаринов+«стандартной» терапии и только «стандартной» терапии

«Стандартная» терапия включала в себя внутривенные инфузии низкомолекулярных декстранов (реополиглюкина) на протяжении 1-3 дней послеоперационного периода и пероральный прием дезагрегантов группы аспирина в дозе 100 мг/сут. При сравнении двух групп послеоперационного ведения пациентов (НМГ+«стандартная» терапия или «стандартная» терапия) выявлено статистически достоверное отличие между следующими показателями: к 5-7 суткам послеоперационного периода при применении «стандартной» терапии происходило статистически достоверное угнетение фибринолитической активности до 334,29+12,96 м/н (р<0,05), рис. 8, повышение уровня фибриногена до 4,5+0,21 г/л (р<0,05), при этом уровень фибриногена к 5-7 суткам послеоперационного периода в группе применения НМГ+«стандартной» терапии составил 3,68+0,22 г/л и был значительно ниже, чем при использовании «стандартной» терапии (р<0,05), рис. 9.

-НМГ+"стандартная" терапия "стандартная" терапия

1-2 сутки п/о 5-7 сутки п/о 12-14 сутки периода периода п/о периода

-НМГ+"стандартная" терапия "стандартная"терапия

5

4,75 4,5

4,25 ! 4 3,75 3,5 3,25 3

4,5

/ ^

Р<0,01 у» Р<0,05 '4,2

3,7

з.б «Г

3,4

1-2суткип/о 5-7 сутки п/о 12-14 супш п/о периода периода периода

Рис. 8. Динамика изменения значений фибринолитической активности в зависимости от применения в послеоперационном периоде НМГ+«стандартной» терапии и только _«стандартной» терапии._

Рис. 9. Динамика изменения уровня фибриногена в зависимости от применения в послеоперационном периоде НМГ+«стандартной» терапии и только «стандартной» терапии.

К 1-2 суткам значение АЧТВ составило 40,65±3,62 сек по сравнению с 29±1,55 сек в группе «стандартной» терапии (р<0,01), к концу первой недели послеоперационного периода показатель АЧТВ между группами составил 37,62+2,79 сек и 27,67+1,19 сек (р<0,01), рис. 10; значение ТВ к 1-2 суткам в группе пациентов, получавших НМГ+«стандартную» терапию составило 24,78+3,33 сек, получавших «стандартную» терапию - 15,4+0,54 (р<0,05), рис. 11.

-НМГ+"сгандартная" терапия "стандартная" терапия

1-2 сутки п/о 5-7 сутки п/о 12-14 сутки периода периода п/о периода

НМГ+"стандартная" терапия "стандартная" терапия

1-2 сутки п/о 5-7 сутки г периода периода п/о периода

и п/о 12-14 сутки периода

Рис. 10. Динамика изменения значений АЧТВ в зависимости от применения в послеоперационном периоде НМГ+«стандартной» терапии и только _«стандартной» терапии._

Рис. 11. Динамика изменения значений ТВ в зависимости от применения в послеоперационном периоде НМГ+«стандартной» терапии и только _«стандартной» терапии._

К концу второй недели послеоперационного периода, в связи с прекращением приема НМГ, отмечена нормализация показателей АЧТВ и ТВ.

При применении НМГ+«стандартной» терапии к концу первой недели послеоперационного периода происходило снижение активности фибринстабилизирующего фактора с 131,5±10,47% до 101,91±9Д9% (р<0,05).

Статистически достоверных изменений активности показателя антитромбина III внутри каждой из групп, так и между группами в какой либо временной точке не было получено.

Средние показатели агрегационной активности тромбоцитов при применении НМГ+«стандартной» в послеоперационном периоде к 1-2 суткам

послеоперационного периоде составляли 77,07±6,1% и снижались к 5-7 суткам до 56,59±3,9% (р<0,05), что очень важно для профилактики тромботических осложнений (рис. 12). После отмены НМГ к 12-14 суткам послеоперационного периода показатели степени агрегации возрастали до 63,72±10,9%. Скорость агрегации тромбоцитов к 1-2 суткам послеоперационного периода составила 29,09+3,3%/мин, к 5-7 суткам изменялась незначительно и составила 31,87±3,7%/мин, что достоверно ниже по сравнению с группой пациентов, принимавших «стандартную» терапию (рис. 13). После отмены препарата отмечается увеличение показателя скорости агрегации к 12-14 суткам до 37,6+6,92%/мин.

-НМГ+"стандартная" терапия "стандартная" терапия

75 70 ! 65 60 55 50

77.1 • 73.7

68,9 -— *

Р«0,05\

61,6 «г"" 63,7

56,6 ЦТ

1-2 супси п/о периода 5-7 сутки п/о 12-периода п/о 14 сутки периода

-НМГ+"стандартная" терапия "стандартная" терапия

1-2 сутки п/о 5-7 сутки п/о 12-14 сутки периода периода п/о периода

Рис. 12. Динамика изменения показателей степени агрегации тромбоцитов в зависимости от применения в послеоперационном периоде НМГ+«стандартной» терапии и только _«стандартной» терапии._

Рис. 13. Динамика изменения показателей скорости агрегации тромбоцитов в зависимости от применения в послеоперационном периоде НМГ+«стандартной» терапии и только _«стандартной» терапии._

Выявленные изменения параметров системы гемостаза, позволяют говорить о том, что применение препаратов группы НМГ в комбинации со «стандартной» терапией в послеоперационном периоде у пациентов с реконструктивными операциями на артериях бедренно-подколенно-берцового сегмента патогенетически оправдано, что подтверждено результатами анализа показателей системы гемостаза.

Оценка тромботических и геморрагических осложнений в послеоперационном периоде при использовании низкомолекулярных гепаринов ^«стандартной» терапии и только «стандартной» терапии

Тромбоз реконструируемого сегмента в послеоперационном периоде наступил у 1 пациента (2%), который получал НМГ+«стандартную» терапию и у 3 пациентов, которые получали только «стандартную» терапию (5,56%) Таким образом, в послеоперационном периоде в сроки от 6 до 30 дней после операции тромбоз шунта был выявлен у 4 пациентов, при этом в 3 случаях от выполнения экстренных операций было принято решение отказаться в связи с асимптомным наступлением тромбоза шунта и отягощенным соматическим состоянием пациентов Однако судить о причинах развития тромботических осложнений не представляется возможным в связи с тем, что только у 1 пациента из 4 была выполнена экстренная операция

При анализе показателей коагулограммы и агрегационной способности тромбоцитов у группы пациентов, с развившимся тромбозом реконструированного сегмента в послеоперационном периоде, выявлены наиболее выраженные гиперкоагуляционные изменения при поступлении в стационар, по сравнению с остальными пациентами, которые сопровождались выраженной активацией тромбоцитарного звена гемостаза Данные изменения проявлялись торможением уровня фибринолиза до 303,75±20,78 м/н, повышением уровня фибриногена до 4,43±0,42 г/л {р<0,05 — при сравнении с пациентами со 26 степенью ишемии), укорочением АЧТВ до 25,88±3,51 сек (р<0,05 — при сравнении с пациентами со 26 и критической степенью ишемии), значительной активацией фибринстабилизирующего фактора до 162,5±24,54% (р<0,05 — при сравнении с пациентами с критической степенью ишемии) При этом снижения уровня активности естественного антикоагулянта АТ-Ш не наблюдалось - 102,88±20,18% Агрегационная способность тромбоцитов на фоне приема препаратов группы аспирина была резко повышенной до 79,83±17,74%, скорость агрегации тромбоцитов при этом составила 40,49±8,09%/мин, а количество тромбоцитов - 298,84±31х109/л

Следовательно, изменения в системе гемостаза играют определенную роль в развитии тромботических осложнений реконструированного сегмента в послеоперационном периоде

При анализе влияния приема НМГ в послеоперационном периоде на образование гематом, выявленных ультразвуковыми методами на 2-3 день послеоперационного периода, статистически достоверной зависимости между данными показателями не было получено В группе НМГ+«стандартной» терапии при выполнении дуплексного сканирования гематомы парапротезного пространства были обнаружены в 5 (15,15%) случаях, в группе «стандартной» терапии гематомы парапротезного пространства выявлены в 5 (13,51%) случаях Обе группы исследования не отличались между собой в отношении развития геморрагических осложнений

Выявленные изменения параметров системы гемостаза, позволяют говорить о том, что применение препаратов группы НМГ в комбинации со «стандартной» терапией в послеоперационном периоде у пациентов с реконструктивными операциями на артериях бедренно-подколенно-берцового сегмента патогенетически оправдано Однако о целесообразности послеоперационного применения НМГ и оптимальных сроках его назначения достоверно мы сказать не можем Изменения показателей системы гемостаза в послеоперационном периоде указывают на выраженный антитромботический эффект НМГ и на то, что максимальные гиперкоагуляционные изменения приходятся на конец первой недели послеоперационного периода, и к 12-14 дню послеоперационного периода отмечена тенденция к нормализации показателей

Выводы

1 У всех пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей исходно выявлена активация плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза («смешанный» тип тромботической реакции)

2. Наиболее тромбоопасной группой являются пациенты с критической степенью ишемии

3 При использовании низкомолекулярных гепаринов (надропарина — «Фраксипарина») в индивидуально подобранной дозе 100 МЕ анти-Ха/кг во время реконструктивных операций на сосудах происходит достоверное изменение всех показателей коагулограммы и функциональной активности тромбоцитов, характеризующее выраженную антитромботическую активность «Фраксипарина»

4 При применении в интраоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов («Фраксипарина») в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг в подавляющем большинстве случаев не требуется дополнительного введения препарата при увеличении времени прекращения кровотока по реконструируемым сосудам

5 При применении в интраоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов («Фраксипарина») в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг в подавляющем большинстве случаев не требуется нейтрализации препарата протамина сульфатом.

6 Назначение в послеоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов на протяжении 10-15 дней позволяет частично нормализовать гиперкоагуляционные и гиперагрегационные изменения параметров системы гемостаза.

7 Применение низкомолекулярных гепаринов по разработанной схеме -«Фраксипарин» в интраоперационном периоде в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг, позволяет снизить частоту тромботических осложнений и образования послеоперационных гематом

Практические рекомендации

1 У пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей необходимо проведение одномоментного изучения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза с целью определения оптимальных методов коррекции выявленных гиперкоагуляционных нарушений в интра- и послеоперационном периоде и выбора патогенетически обоснованной схемы антитромботической коррекции

2. В предоперационном периоде за 5-7 дней до операции необходимо отменить препараты класса тиенопиридинов (клопидогрель или тиклопидин) с целью уменьшения вероятности геморрагических осложнений в интра- и ближайшем послеоперационном периодах Возобновление приема данных препаратов целесообразно с 3 дня послеоперационного периода, так как в этот период обычно повышается активация тромбоцитарного звена гемостаза, а риск развития геморрагических осложнений со стороны операции минимален

3 С целью профилактики тромботических осложнений в интраоперационном периоде в реконструктивной сосудистой хирургии показано использование НМГ в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг

4 С целью коррекции гиперкоагуляционных и гиперагрегационных изменений в послеоперационном периоде у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей в комбинации со «стандартной» терапией целесообразно использовать НМГ в профилактических дозах 2 раза в сутки на протяжении 10-15 дней послеоперационного периода

5 У пациентов с атерослеротическим поражением артерий нижних конечностей после реконструктивных операций при выписке из стационара сохраняются гиперкоагуляционные и особенно гиперагрегационные изменения в системе гемостаза, что указывает на необходимость длительного лечения с целью профилактики поздних тромботических осложнений

- Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Гонтаренко В Н, Сапелкин С В , Харазов А.Ф Низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактике тромботических осложнений раннего послеоперационного периода в реконструктивной хирургии бедренно-подколенно-берцового сегмента//Материалы конференции молодых ученых «Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте», посвященной 60-летию Института хирургии им А В Вишневского РАМН М., 2005 -С.252.

2 Гонтаренко В Н,. Сапелкин С В Интраоперационное применение низкомолекулярных гепаринов у пациентов с атеросклеротическими поражением бедренно-подколенно-берцового сегмента/ТБюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН - 2006 - Т. 7. - С 278.

3 Покровский А В, Титова М И, Руднева В Г., Сапелкин С В, Гонтаренко ВН. Применение фраксипарина в интраоперационном периоде у пациентов с атеросклеротическим поражением инфраингвинального сегмента//Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Стандартизация медицинских технологий, реабилитация в ангиологии и сосудистой хирургии» Новокузнецк, 2006 - С 91-92.

4 Покровский А В, Сапелкин С.В, Гонтаренко В.Н Профилактика тромботических осложнений раннего послеоперационного периода в реконструктивной хирургии бедренно-подколенно-берцового сегментаУ/Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Стандартизация медицинских технологий, реабилитация в ангиологии и сосудистой хирургии». Новокузнецк, 2006 - С 93

5. Покровский А.В , Сапелкин С В , Гонтаренко В Н, Бурцева Е А Первый опыт интраоперационного применения фраксипарина у пациентов с атеросклеротическим поражением инфраингвинального сегмента/УМатериалы Пленума правления Всероссийского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Актуальные проблемы ангиологии и сосудистой хирургии». Ростов-на-Дону, 2006 - С. 105-106

6. Покровский А В , Гонтаренко В Н, Руднева В.Г, Сапелкин С.В , Бурцева Е.А. Первый опыт интраоперационного применения фраксипарина у пациентов с инфраингвинальными реконструкциями//Бюллетень НЦССХ им АЛ Бакулева РАМН -2007 -Т 8.-С88

7. Покровский А.В, Гонтаренко В.Н., Руднева В.Г, Сапелкин С В, Бурцева Е.А Профилактика тромботических осложнений в интраоперационном периоде у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей//Ангиология и сосудистая хирургия - 2007. - Приложение -С 164-166

8 Титова М И, Руднева В Г, Гонтаренко В Н, Доронина Л П Программа лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза в ангиохирургии в рамках обеспечения высокотехнологичной медицинской помощи населению//Клиническая лабораторная диагностика - 2007 Т 9 -С 20-21

Подписано в печать 01 02 2008 г Печать трафаретная

Заказ № 56 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Актуальность проблемы.

За последние два десятилетия качество хирургической помощи в реконструктивной сосудистой хирургии при облитерирующих заболеваниях артерий значительно возросло. С целью сохранения конечности, купирования клинической картины ишемии нижних конечностей, улучшения качества жизни пациента выполняются реконструктивные операции на артериях нижних конечностей с использованием синтетических протезов и аутотрансплантатов. Одним из грозных осложнений в интра- и послеоперационном периоде является развитие тромбоза реконструируемого сегмента. Так в раннем послеоперационном периоде при операциях на бедренно-подколенном и бедренно-тибиальном сегментах тромботические осложнения возникают в 4,8 - 22% случаев (Покровский A.B., 1977; Зырянов Б.Н., 1979; Дан В.Н, 2003; Казанчан П.О., 2004; Bernhard VM, 1991).

В клиническую практику широко внедрились современные лабораторные и инструментальные методы диагностики тромбозов на основе дуплексного сканирования и ангиографии, а также гемостазиологические методики оценки качества образующегося сгустка, разработаны патогенетически обоснованные схемы коррекции нарушений в системе гемостаза. Несмотря на все достижения современной хирургии, тромботические осложнения продолжают занимать ведущее место среди послеоперационных осложнений (Володось H.JL, 1982; Ильин В.Н., 1982; Савельев B.C., 1990; Баешко A.A., 1999; Покровский A.B., 2003; Sven-Erik Bergents MD, 1996; Van Heijden, 2000).

Как показал анализ клинических наблюдений, тромботические осложнения в послеоперационном периоде в реконструктивной хирургии артерий нижних конечностей особенно часто встречаются у пациентов с наличием критической ишемии и при атеросклеротическом поражении артерий на фоне сахарного диабета.

У большинства пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей изначально имеются выраженные нарушения системы гемостаза. Помимо этого, проведение операции усугубляет данные изменения, повышая риск развития интра- и послеоперационных тромбозов (Смирнова Л.А., 1966; Боровков С.А., 1982; Hirsh J, 1977; Fuller JH, 1979; Ylikorkala О, 1981), что сказывается на результативности и эффективности реконструктивных операций при поражении артерий нижних конечностей.

С целью профилактики тромботических осложнений в хирургии с 4050-х годов прошлого столетия успешно применяется нефракционированный гепарин (НФГ). Однако, применение стандартного гепарина не всегда обеспечивает адекватную коррекцию нарушений в системе гемостаза и не исключает вероятность тромбообразования, а в некоторых случаях сопровождается геморрагическими осложнениями (Доронина Л.П. 2006; Janvier G, 1991, Wells J, 1994).

На сегодняшний день современные достижения фармакологии позволяют применить новые, более эффективные и безопасные препараты, действие которых основано на понимании патогенеза и типа тромботической реакции у пациентов при выполнении реконструктивных операций при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей.

С 80-х годов XX века в клинической практике с целью предупреждения венозных тромботических осложнений стали использовать низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время НМГ все чаще применяют и в артериальной сосудистой хирургии (Мелкумян А.Л., 2000; Покровский A.B., 2003; Кузьмин В.В., 2006; Versfraete M, 1990; Edmondson RA, 1994; Das SK, 1996; Logason K, 2001; Hingorani A, 2002; Kujath P, 2002). За последние годы список антитромботических средств пополнился большим числом новых препаратов из группы НМГ (надропарин, эноксапарин, дальтепарин), однако изучение их антитромботического эффекта и рационального способа введения у хирургических групп сосудистых больных в целях надежной профилактики тромбозов с уменьшением риска геморрагических осложнений при выполнении сосудистых реконструкций в интра- и в ближайшем послеоперационном периоде требует дальнейшего изучения и определения оптимальных доз их введения на различных этапах лечения пациентов.

В настоящее время проведено множество крупных исследований по применению НМГ с целью профилактики развития венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии, лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, которые показали ряд преимуществ НМГ по сравнению с НФГ. В последние годы стали появляться в зарубежной и отечественной литературе публикации, посвященные применению НМГ в сосудистой хирургии во время артериальных реконструкций (Мелкумян A.JL, 2000; Melissary Е, 1989; Kroneman Н, 1991; Wilson NV, 1991; Samama CM, 1995; Gottlieb A, 1996; Norgren L, 2004). Данные исследования показывают не меньшую эффективность НМГ по сравнению с НФГ. А по некоторым данным НМГ обладают более выраженным антитромботическим эффектом (Melissari Е, 1989; Samama СМ, 1995) и в меньшей степенй вызывают геморрагические осложнения (Norgren L, 2004).

Применение НМГ не требует строгого лабораторного контроля в форме мониторингового наблюдения, как НФГ. НМГ отличаются высокой биодоступностью, и при их использовании редко наблюдается синдром отмены в форме образования рикошетных тромбозов. Исходя из этого, изучение вопросов патогенетически обоснованной профилактики и коррекции тромботических нарушений в реконструктивной сосудистой хирургии артерий на основе разработки адекватных и общедоступных схем применения НМГ остается актуальной проблемой при выполнении артериальных реконструкций у пациентов с атеросклеротическим поражением бедренно-подколенно-берцового сегмента артерий нижних конечностей.

Цель исследования

Улучшить результаты оперативного лечения пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей за счет разработки и внедрения патогенетически обоснованных схем использования низкомолекулярных гепаринов в реконструктивной сосудистой хирургии.

Задачи исследования

1. Изучить характер изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза у пациентов с артериальной недостаточностью нижних конечностей в зависимости от исходной степени ишемии.

2. На основе клинико-лабораторного анализа выявить наиболее «тромбоопасные» группы пациентов для определения показаний к проведению антикоагулянтной терапии препаратами класса низкомолекулярных гепаринов.

3. Изучить закономерности изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза во время операции при интраоперационном использовании в качестве антитромботических препаратов надропарина («Фраксипарина») и нефракционированного гепарина.

4. Изучить закономерности изменения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза в послеоперационном периоде при использовании низкомолекулярных гепаринов+«стандартной» терапии, либо только «стандартной» терапии.

5. Оценить частоту возникновения тромботических и геморрагических осложнений при применении низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина.

6. Разработать патогенетически обоснованные схемы применения низкомолекулярных гепаринов в реконструктивной сосудистой хирургии и оценить их антитромботическую активность.

Научная новизна работы

Впервые проведено исследование, посвященное изучению типа тромботической реакции у пациентов с артериальной недостаточностью при реконструктивных операциях на сосудах нижних конечностей в условиях разработанных программ применения низкомолекулярных гепаринов во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде.

Доказана эффективность и безопасность интраоперационного применения низкомолекулярных гепаринов.

Впервые проведен анализ частоты выявления послеоперационных гематом в зависимости от интраоперационного применения различных молекулярных фракций гепарина на основе дуплексного сканирования зоны операции.

Разработаны патогенетически обоснованные программы профилактики тромботических осложнений и коррекции гиперкоагуляционных изменений системы гемостаза у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало, что у пациентов с артериальной недостаточностью нижних конечностей имеют место гиперкоагуляционные изменения, связанные с активацией плазменного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, то есть тромботическая реакция в сосудах развивается по «смешанному» типу.

На основании изучения параметров системы гемостаза выявлено, что применение НМГ (надропарин - «Фраксипарин») в интраоперационном периоде в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг (от 5700 МЕ анти-Ха до 11400 МЕ анти-Ха) с целью профилактики тромботических осложнений патофизиологически наиболее оправдано, что подтверждено клиническими результатами.

При интраоперационном применении НМГ в индивидуально подобранной дозе в зависимости от массы тела пациента снижается необходимость в повторном введении антикоагулянта при увеличении времени пережатия сосудов. При использовании на операции НМГ в подавляющем большинстве случаев не требуется нейтрализации антикоагулянта протамина сульфатом.

Показано, что интраоперационное использование НМГ («Фраксипарина») сопровождалось достоверным снижением частоты образования послеоперационных гематом.

Выявлена достоверная взаимосвязь между приемом клопидогреля перед операцией и развитием гематом в послеоперационном периоде.

На основании изучения параметров системы гемостаза выявлено, что подкожное послеоперационное применение НМГ с целью профилактики послеоперационных тромботических осложнений патофизиологически оправдано. Введение НМГ актуально в первые 10-15 суток послеоперационного периода, когда имеются наиболее выраженные гиперкоагуляционные изменения параметров системы гемостаза. Однако, окончательно говорить о целесообразности и сроках применения НМГ в послеоперационном периоде с целью профилактики тромботических осложнений реконструированного сегмента на основании полученных результатов мы не можем.

Применение низкомолекулярных гепаринов в интраоперационном периоде позволяет снизить частоту тромботических и геморрагических осложнений в реконструктивной сосудистой хирургии.

Результаты исследований и практические рекомендации внедрены в клиническую практику и применяются в отделении хирургии сосудов ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского Росмедтехнологий» и кафедры клинической ангиологии и сосудистой хирургии РМАПО.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тромботическая реакция у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей протекает при активации как плазменного, так и тромбоцитарного звена гемостаза, то есть по «смешанному» типу.

2. При выполнении операций в реконструктивной сосудистой хирургии с целью профилактики тромботических осложнений целесообразно использовать низкомолекулярные гепарины.

3. Низкомолекулярные гепарины должны применяться в индивидуально подобранных дозах, в зависимости от массы тела пациента, исходных изменений параметров системы гемостаза, анатомических особенностей сосудистого русла.

Выражаю искреннюю и глубокую признательность и благодарность моим научным руководителям: своему учителю, академику РАМН, профессору Покровскому A.B. и профессору Титовой М.И. за всестороннюю научную помощь и практическую поддержку в выполнении данного исследования.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей исходно выявлена активация плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза («смешанный» тип тромботической реакции).

2. Наиболее тромбоопасной группой являются пациенты с критической степенью ишемии.

3. При использовании низкомолекулярных гепаринов (надропарина -«Фраксипарина») в индивидуально подобранной дозе 100 МЕ анти-Ха/кг во время реконструктивных операций на сосудах происходит достоверное изменение всех показателей коагулограммы и функциональной активности тромбоцитов, характеризующее выраженную антитромботическую активность «Фраксипарина».

4. При применении в интраоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов («Фраксипарина») в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг в подавляющем большинстве случаев не требуется дополнительного введения препарата при увеличении времени прекращения кровотока по реконструируемым сосудам.

5. При применении в интраоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов («Фраксипарина») в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг в подавляющем большинстве случаев не требуется нейтрализации препарата протамина сульфатом.

6. Назначение в послеоперационном периоде низкомолекулярных гепаринов на протяжении 10-15 дней позволяет частично нормализовать гиперкоагуляционные и гиперагрегационные изменения параметров системы гемостаза.

7. Применение низкомолекулярных гепаринов по разработанной схеме -«Фраксипарин» в интраоперационном периоде в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг, позволяет снизить частоту тромботических осложнений и образования послеоперационных гематом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей необходимо проведение одномоментного изучения показателей плазменного и тромбоцитарного звена системы гемостаза с целью определения оптимальных методов коррекции выявленных гиперкоагуляционных нарушений в интра- и послеоперационном периоде и выбора патогенетически обоснованной схемы антитромботической коррекции.

2. В предоперационном периоде за 5-7 дней до операции необходимо отменить препараты класса тиенопиридинов (клопидогрель или тиклопидин) с целью уменьшения вероятности геморрагических осложнений в интра- и ближайшем послеоперационном периодах. Возобновление приема данных препаратов целесообразно с 3 дня послеоперационного периода, так как в этот период обычно повышается активация тромбоцитарного звена гемостаза, а риск развития геморрагических осложнений со стороны операции минимален.

3. С целью профилактики тромботических осложнений в интраоперационном периоде в реконструктивной сосудистой хирургии показано использование НМГ в дозе 100 МЕ анти-Ха/кг.

4. С целью коррекции гиперкоагуляционных и гиперагрегационных изменений в послеоперационном периоде у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей в комбинации со «стандартной» терапией целесообразно использовать НМГ в профилактических дозах 2 раза в сутки на протяжении 10-15 дней послеоперационного периода.

5. У пациентов с атерослеротическим поражением артерий нижних конечностей после реконструктивных операций при выписке из стационара сохраняются гиперкоагуляционные и особенно гиперагрегационные изменения в системе гемостаза, что указывает на необходимость длительного лечения с целью профилактики поздних тромботических осложнений.