Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Использование мультимодального подхода в лечении больных со злокачественными новообразованиями плевры

На правах рукописи

Мамонтов Олег Юрьевич

Использование мультимодального подхода в лечении больных со злокачественными новообразованиями плевры

Специальность: 14.01.12 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 ФЕВ 2015

005559201

Санкт-Петербург 2015

005559201

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор института -д.м.н., профессор Алексей Михайлович Беляев)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Евгений Владимирович Левченко Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пётр Казимирович Яблонский, директор ФГБУ «СПб НИИ Фтизиопульмонологии» Минздрава России, декан медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета

доктор медицинских наук, профессор Олег Валентинович Пикин, руководитель отделения торакальной хирургии ФГБУ «МНИОИ имени П.А. Герцена»

Ведущее научное учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится« » 2015г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.05.01 при федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.68) и на сайте института: www.niioncologii.ru/ru/node/284

Автореферат разослан « » 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук

Елена Вилльевна Бахидзе

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В структуре общей заболеваемости удельный вес плевральных выпотов составляет 3,4-3,8%, при этом опухолевую его природу выявляют у каждого четвертого больного [Трахтенберг А.Х. и соавт., 2009]. Остающаяся нерешенной на сегодняшний день проблема ранней диагностики рака основных локализаций приводит к тому, что у 21,3% больных онкологическое заболевание выявлено при наличии отдаленных метастазов, когда выполнение радикальной операции уже невозможно, а современная лучевая терапия или химиотерапия носят лишь паллиативный характер [Чиссов В.И., 2011]. В связи с этим, оказание помощи больным с распространенными формами злокачественных новообразований становится одной из важных проблем онкологических служб большинства развитых стран.

Одной из вероятных причин появления злокачественного выпота в плевральной полости является мезотелиома. В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты заболеваемости злокачественной мезотелиомой плевры (ЗМП). В связи с отсутствием эффективных методов лечения данная нозология зачастую имеет неблагоприятный прогноз. Средняя продолжительность жизни больных ЗМП составляет 6 мес. с момента установления диагноза: при эпителиоидном типе — до 11 мес., при саркоматозном — 5 мес. Условно радикально пролеченные пациенты с ранней стадией заболевания живут в среднем 12 мес.

На сегодняшний день в лечении мезотелиомы используется едва ли не весь арсенал противоопухолевых методов лечения, включая как традиционные хирургические, химиотерапевтические и лучевые методы, так и менее распространенные способы: иммунотерапия, генная терапия, фотодинамическая терапия (ФДТ). В немногочисленных клинических исследованиях было показано, что радикальный хирургический подход (расширенная панплевропневмонэктомия /тотальная плеврэктомия) с методикой гипертермической плевральной перфузии раствором цитостатиков может улучшить показатели лечения больных мезотелиомой плевры. Также в некоторых клинических исследованиях было показано, что наличие вторичного поражения плевры не является противопоказанием к хирургическому этапу лечения у данной категории пациентов.

Существуют сведения об улучшении выживаемости больных с изолированным метастатическим поражением плевры, которым было проведено мультимодальное лечение, включавшее как полную хирургическую циторедукцию, так и применение регионарных методик, таких как фотодинамическая терапия или гипертермическая химиоперфузия (ГХП). В настоящее время имеется объективная необходимость в проведении дальнейших исследований по разработке показаний, противопоказаний, оценке непосредственных и отдаленных результатов, совершенствованию техники использования данных методик при хирургическом лечении злокачественных новообразований плевры.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных со злокачественными поражениями плевры при применении мультимодального подхода: максимальной циторедукции, интраоперационной фотодинамической терапии и гипертермической внутриплевральной химиоперфузии.

Задачи

1. Оценка воспроизводимости и безопасности предлагаемого подхода к лечению злокачественных поражений плевры

2. Определение показаний и противопоказаний для применения мультимодальной терапии у больных со злокачественным поражением плевры.

3. Разработка адекватного операционного доступа при хирургическом лечении больных со злокачественным поражением плевры.

4. Изучение непосредственных результатов использования предлагаемой методики у больных со вторичным злокачественным поражением и мезотелиомой плевры.

5. Изучение отдалённых результатов применения мультимодального подхода у больных со вторичным злокачественным поражением и мезотелиомой плевры в сравнении с консервативными методами лечения.

6. Оценка факторов, способствующих увеличению выживаемости больных злокачественной мезотелиомой плевры

Научная новизна работы

Выполненная работа является первым комплексным исследованием, посвященным применению мультимодального подхода в лечении злокачественных новообразований плевры. Впервые исследовалось применение комбинации хирургического компонента лечения, фотодинамической терапии и гипертермической химиоперфузии плевральной полости. В данной работе впервые проанализированы варианты и параметры операционного доступа при выполнении тотальной плеврэктомии, плевропневмонэктомии у больных злокачественными новообразованиями плевры, разработаны рекомендации по выполнению адекватного и оптимального доступа.

Впервые на достаточно большом клиническом материале проспективного исследования (75 пациентов) доказана переносимость и сравнительная безопасность применяемого подхода. Также, учитывая относительно редкую встречаемость мезотелиомы плевры, представлен значительный клинический материал (36 больных ЗМП), при анализе которого показана эффективность комбинации применяемых методов лечения, в сравнении с контрольной группой.

Практическая ценность работы

В результате проведенного исследования доказана принципиальная возможность эффективного использования многокомпонентных систем для лечения больных со злокачественными новообразованиями плевры. Предлагаемые в ходе исследования принципы комплексного подхода в терапии злокачественной патологии плевры, статистический анализ полученных данных свидетельствуют о несомненном повышении эффективности мультимодального подхода в лечении данной патологии.

Несмотря на отрицательные результаты пока немногочисленных зарубежных рандомизированных исследований, полученные данные вселяют надежду в возможность улучшения отдаленных результатов лечения на основе хирургического вмешательства в комплексе с интраоперационными регионарными методиками лечебного воздействия. Подвергнутые в исследовании всестороннему статистическому анализу показатели выживаемости пациентов позволили, в соответствии с принципами доказательной медицины, убедительно аргументировать возможность и целесообразность максимальной хирургической циторедукции с последующей фотодинамической терапией и гипертермической химиоперфузией (ГХП) у пациентов

со злокачественными новообразованиями (ЗНО) плевры и рекомендовать эти методы в качестве эффективного и относительно безопасного алгоритма лечения.

Практическая ценность выполненного исследования вытекает из эффективности предложенного метода лечения в комбинированной терапии больных с ЗНО плевры, который позволяет улучшить непосредственные и отдалённые результаты лечения. Описанный хирургический доступ позволяет обеспечить адекватную визуализацию и циторедукцию при мобилизации рёберно-диафрагмального синуса и диафрагмы при выполнении экстраплевральной пневмонэктомии и тотальной плеврэкгомии.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Мультимодальный метод с применением максимальной хирургической циторедукции, фотодинамической терапии, ГХП плевральной полости является воспроизводимым и безопасным методом лечения при злокачественных поражениях плевры.

2) Двухторакотомный доступ является методом выбора при максимальной хирургической циторедукции злокачественных новообразований плевры.

3) Мультимодальный метод в лечении вторичных злокачественных новообразований плевры характеризуется удовлетворительными отдалёнными результатами.

4) Предлагаемый мультимодальный метод при лечении злокачественной мезотелиомы плевры имеет преимущества перед консервативными методами лечения по непосредственным и отдалённым результатам.

Апробация диссертационного материала

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, эндоскопии, биотерапии и трансплантации костного мозга, химиотерапии, опухолей молочной железы и общей онкологии, ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава, кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. Материалы исследования доложены на ежегодной конференции International Mesothelioma Interest Group Kyoto 2010, на заседании Пироговского хирургического общества в 2009г. и подготовлено выступление на XVII Ежегодном Европейском Конгрессе ISPOR. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, проанализирована информация о результатах лечения больных со злокачественной мезотелиомой и метастатическим поражением плевры. Автором лично была осуществлена гипертермическая химиоперфузия плевральной полости более 50 пациентам, входившим в исследование, также с целью разработки адекватного операционного доступа осуществлены измерения как на секционном, так и на операционном материале.

Внедрение результатов работы В настоящее время разработанные методики, изученные в работе, применяются в практической работе отделений ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова», по материалам работы подготовлен лекционный материал для кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Структура диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, описания клинических случаев, практических рекомендаций, выводов, списка литературы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, и содержит 21 таблицу, а также 51 рисунок. Библиографический указатель включает 152 работы, из них 22 отечественных и 130 зарубежных публикаций.

Содержание работы Материалы и методы исследования Материалом для настоящего исследования послужили проспективные данные о 54 больных, получивших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова с 2007 по 2014гг. с использованием мультимодального подхода с применением гипертермической химиоперфузии плевральной полости. Также в исследование была включена контрольная группа больных ЗМП (21 человек). Всем вошедшим в исследование пациентам, за исключением контрольной группы, выполнено оперативное вмешательство в объёме полной хирургической циторедукции с применением ГХП и фотодинамической терапии плевральной полости. Нозологические формы представлены в 39 случаях (72,3%) больными со вторичным злокачественным поражением плевры и в 15 случаях (27,8%) пациентами со злокачественной мезотелиомой плевры. Сравнение результатов в группе больных злокачественной мезотелиомой плевры проводилось с

контрольной группой пациентов (21 человек). Таким образом в итоге были обработаны данные 75 больных злокачественными новообразованиями плевры, (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика включённых в исследование пациентов по нозологическим формам заболевания___

Патоморфологический диагноз Абсолютное число пациентов %

Злокачественная мезотелиома плевры 36 48,0

Метастатическое поражение плевры 39 52,0

Всего 75 100,0

Включение пациентов в исследование по оценке эффективности предлагаемого мультимодального подхода с применением гипертермической химиоперфузии лёгкого было начато в мае 2007 года и закончено в июне 2014 года. Всего группа исследования насчитывает 75 человек. Ввиду специфики критериев включения в исследование, группа пациентов, которым применялся мультимодальный подход, была разделена на две подгруппы. В первую подгруппу отнесены данные больных со вторичным метастатическим поражением плевры. В этой подгруппе, состоящей из 39 больных, в 21 случае наблюдался правосторонний характер поражения (53,85%), у 18 пациентов — левосторонний характер поражения (46,15%). Во второй подгруппе, насчитывающей 15 пациентов ЗМП, которым также проводилось мультимодальное лечение с использованием максимальной циторедукции, интраоперационной ФДТ и ГХП плевральной полости, преобладал правосторонний характер поражения (п=9, 60%). ЗМП слева отмечена у 6 пациентов (40%).

Схематично распределение больных по группам представлено на рисунках 1 и 2.

Рис. 1. Схема распределения больных с первичным и вторичным злокачественным поражением плевры

Примечание: ВЗНОП - вторичные злокачественные новообразования плевры; ЗМП -

злокачественная мезотелиома плевры. Рис. 2. Распределение больных в зависимости от пола

В группе больных вторичными ЗНО плевры (группа 1) (39 человек) было больше женщин - 59% (п=23). Мужчин, соответственно, было 41% (п=16). Средний возраст составил 44,8 лет. В группе больных ЗМП средний возраст составил 53,5 лет. Распределение по полу в этой группе выглядело следующим образом: включено в исследование 20 мужчин (46,7%) и 16 женщин (44,4%)

Таблица 2.

Группа Медиана (диапазон), лет. Среднее значение, лет Мужчины абс. число, (%) Женщины, абс. число, (%)

ЗМП 56,6 (31-74) 53,5 20; (55,6%) 16(44,4%)

Вторичные ЗНО плевры 51 (19-71) 44,8 16; (41%) 23; (59,7%)

Группа больных с вторичными ЗНО плевры представлена пациентами с IV стадией опухолевого процесса с изолированным метастатическим поражением плевры. Наибольшее количество больных (8 человек, 20,5%) составили больные раком лёгкого, 6 человек (15,4%) - больные саркомой Юинга, 4 (10,3%) - остеогенной саркомой, 3 пациента (7,7%) страдали липосаркомой различных локализаций с метастатическим поражением плевры. У двоих пациенток вторичное поражение плевры было обусловлено прогрессированием рака яичников, и ещё у двоих -меланомой кожи. У остальных 14 пациентов наблюдались различные нозологические варианты, такие как: рак молочной железы - 1 пациент (2,5%), атипичный карциноид - 1 пациент (2,5%), рак вилочковой железы — 1 пациент (2,5%), саркома лёгкого - 1 пациент (2,5%), синовиальная саркома - 1 пациент (2,5%), фиброзная гистиоцитома -

9

1 пациент (2,5%), злокачественная гигантоклеточная опухоль - 1 пациент (2,5%), PNET - 1 пациент (2,5%), хондросаркома - 1 пациент (2,5%) и т.п.

В основной группе больных с ЗМП всем 15 больным было выполнено хирургическое вмешательство в объеме экстраплевральной пневмонэктомии либо плеврэктомии и дополнено применением ФДТ и ГХП. В данной группе больных преобладали пациенты с 1П стадией опухолевого процесса (66,7%), на II стадию пришлось почти вдвое меньше больных - 33,3%. Таким образом, у большинства больных (66,7%) выявлены местно-распространённые формы ЗМП. У 13 пациентов (86,7%) основной группы по данным гистологического исследования операционного материала был эпителиоидный тип, у 2 пациентов (13,3%) - бифазное строение опухоли. В контрольной группе, состоящей из 21 больного, пациентам выполнялось только консервативное лечение. Из них у 17 пациентов (80,1%) верифицирована эпителиоидная мезотелиома плевры, у 4 пациентов (19,9%) - бифазный тип. Обе группы больных с ЗМП были сопоставимы по основным прогностическим критериям.

После выполнения предоперационного обследования (физикальный осмотр, комплекс лабораторно-инструментальных методов обследования, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, МРТ головного мозга, остеосцинтиграфия), консультации смежных специалистов 12 больным с ЗМП выполнена расширенная экстраплевральная пневмонэктомия, троим пациентам - плеврэктомия и декортикация лёгкого.

Поскольку выполнение полноценной ревизии рёберно-диафрагмального синуса при удалении диафрагмальной и костальной париетальной плевры через стандартную боковую торакотомию в IV или V межреберье оказалось невозможным была поставлена задача разработки адекватного хирургического доступа.

Разработка оперативных доступов при хирургическом лечении ЗНО плевры

Была проведена количественная оценка хирургических доступов, в основу

которой положены критерии, описанные в монографии Созон-Ярошевича А.Ю. С

целью изучения наиболее оптимальных характеристик оперативного доступа

использовался материал, полученный при анализе ипсилатералыюй двойной

торакотомии в ходе оперативного доступа у 3 больных, и на пяти нефиксированных

трупах. Оценивался двухторакотомный доступ - в дополнение к стандартной боковой

торакотомии по IV межреберью производилась дополнительная миниторакотомия в

ю

VIII межреберье. С целью определения параметров доступов оценивались следующие показатели: длина операционной раны, ширина операционной раны, глубина раны (ГР). Угол операционного действия (УОД) и угол наклона оси операционного действия (УНООД) измерялись при помощи угломера системы Н.Т. Беднова. Также при измерении параметров хирургического доступа использовался метод, описанный в работе Залошкова A.B., с соавт. 2012 г. В проведенном исследовании использовались данные компьютерной томографии органов грудной клетки 7 больных ЗНО плевры. Полученные данные обрабатывались при помощи пакета обработки данных RadiAnt Dicom Viewer Version 1.9.16.7446 (64 bit).

Применение мультнмодального подхода в лечении больных ЗМП

После выполнения торакотомии проводилось экстраплевральное выделение лёгкого до диафрагмы с резекцией перикарда. Из дополнительного доступа мобилизовалась диафрагмальная часть париетальной плевры с частичной резекцией диафрагмы и ее протезированием при необходимости. Экстраплеврально выделялись лёгочная артерия, лёгочные вены на стороне операции, дотировались и пересекались. Мобилизовался и пересекался главный бронх. После удаления препарата с диафрагмальной, медиастинальной плеврой проводилось протезирование мышечного слоя диафрагмы хирургической сеткой Prolene Ethicon. Гемостаз достигался использованием электро- и аргоноплазменной коагуляции. Также 5 пациентам выполнена первичная бронхомиопластика мышечным лоскутом на сосудистой ножке, сформированным из передней зубчатой мышцы.

Всем пациентам выполнялась ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция. Перед ушиванием раны проводилась фотодинамическая терапия плевральной полости. В качестве фотосенсибилизатора использовался использовались фотосенсибилизаторы группы хлоринов - фотодитазин и радахлорин в дозе 0,8-1,0мг\кг веса. Экспозиция после введения фотосенсибилизатора до начала сеанса лазерного облучения составляла 2 часа. В работе использовался полупроводниковый лазер Аткус -Маска (ЗАО «Полупроводниковые приборы», Санкт-Петербург) с длиной волны 662 нм. Время «засветки» плевральной полости составляло, как правило, 15-20 мин при плотности мощности на внутренней поверхности грудной полости, эпикарда и диафрагмы - 150-200мВт/см2. Суммарная доза энергии равнялась 450-500 Дж/ см2

После ушивания торакотомной раны проводилась гипертермическая химиоперфузия остаточной плевральной полости.

Процедура гипертермической химиоперфузии плевральной полости заключалась в следующем. После выполнения хирургического пособия пациенту устанавливались два плевральных дренажа. Выполнялся поворот пациента на спину с уклоном на сторону операции. В собранный перфузионный контур вводился цисплатин в дозе 200 мг/м2, и 3-4 литра физиологического раствора для заполнения всей плевральной полости. Перфузат вводился в полость через дренаж, установленный в VIII межреберье по задне-подмышечной линии, а выводился через установленный во П межреберье по среднеключичной линии. Скорость перфузии составляла 500-700 мл/минуту, при температуре на входе в плевральную полость 42,5° С и на выходе - 41,5° С. В ходе исследования повышения температуры тела выше 37.0° С не отмечалось. Температура перфузата колебалась в пределах 41,5° -42,5° С. Продолжительность перфузии составляла 120 минут. Длительность нахождения больного в стационаре после операции составила от 12 до 60 дней. Всем пациентам в послеоперационном периоде, помимо стандартной комплексной интенсивной терапии, проводились терапия антиэметиками, контроль выделительной функции почек, лабораторный и рентгенологический контроль.

Методы лечения больных с метастатическим поражением плевры Всем пациентам данной группы выполнялось хирургическое вмешательство в объёме резекции лёгкого, удаления метастатических очагов по плевре с плеврэктомией. Десяти пациентам в этой группе выполнена ЭПП.

Таблица 3.

Объем оперативного вмешательства у больных со вторичным метастатическим поражением плевры__

Объём резекции органов грудной клетки, сопровождавший выполнение плеврэктомии 1 группа, количество больных

Абс. число Относительное значение, %

Пневмонэктомия 10 25,63

Декортикация лёгкого 6 15,38

Лобэктомия 3 7,7%

Атипичная резекция лёгкого 9 23,08%

Блок-резекция грудной стенки +резекция лёгкого 9 23,08%

Удаление опухоли средостения 2 5,13%

Всего: 39 100

Следует отметить, что в данной группе ряду пациентов были выполнены оперативные вмешательства с резекцией и пластикой органов и структур средостения.

После хирургического этапа в данной группе всем больным также проводилась фотодинамическая терапия грудной полости и средостения. После ушивания раны, выполнялась ГХП плевральной полости.

Исследование построено по типу эскалации с целью определения максимально переносимой дозы в сочетании с фотодинамической терапией. Дозировка химиопрепаратов при проведении гипертермической химиоперфузии в группах больных представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Дозировка химиопрепаратов при гипертермической химиоперфузии плевральной полости в группе больных метастатическим поражением (1 группа)

Химиопрепарат, используемый при гипертермической химиоперфузии Доза (мг/м2) 1 группа (Абс.ч) 2 группа (Абс.ч)

Цисплатин 100 12 10

Цисплатин + Доксорубицин 100 20 2 0

Цисплатин 200 25 5

Всего: 39 15

Статистическая обработка данных выполнена с использованием стандартных программам для персональных компьютеров: использовался пакет Microsoft Office 2007, в частности Microsoft Office Excel и стандартный пакет «Statistical Package for the Social Sciences software program (version 22.0; «SPSS Inc.», Чикаго, США).», которые обеспечили выполнение общепринятых математико-статистических методов: При анализе значимости различий между диагностическими показателями разных методов применялись следующие критерии: х-квадрат Пирсона, критерий Стьюдента (t), а также кривые выживаемости Каплана - Мейера. Различия считались значимыми при р<0,05.

Результаты исследования:

Анализ различных вариантов оперативного доступа

Получсгагыс измерения геометрических параметров оперативных доступов в ходе выполнения оперативного вмешательства, а также при исследовании секционного материала и данных компьютерной томографии были подвергнуты анализу (таблица 5)

Таблица 5.

Сравнение параметров оперативного доступа к рёберно-диафрагмальному синусу

Среднее значение при доступе в IV межреберье Среднее значение при доступе в VIII межреберье Вероятность ошибки, р

Длина раны, мм 171,6 90,07 0,00030

Ширина раны, мм 122,2 73,270 0,00042

Глубина раны, мм 211,2 42 0,00013

Угол операционного действия (градусы) 0 70,73 0.000001

Угол наклонения оси операционного действия (градусы) 0 61,73 0.000001

При выполнении оперативного доступа в IV межреберье угол операционного действия (УОД) к рёберно-диафрагмальному синусу определялся равным 0°, соответственно угол отклонения оси операционного действия также равнялся 0°. Данные показатели свидетельствуют о технической невозможности визуализации рёберно-диафрагмального синуса в полном объеме. Глубина раны при этом доступе в среднем составила 211 мм, что в свою очередь также отрицательно влияет на адекватность выполнения операции. В отличие от традиционного хирургического доступа, торакотомия в VIII межреберье отличалась значительно меньшей глубиной раны (42 мм), созданием адекватного угла операционного действия (70,7°) и угла отклонения оси операционного действия (61,7°).

Характеристики традиционного и комбинированного двухторакотомного доступов к куполу диафрагмы представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Сравнение параметров оперативного доступа к куполу диафрагмы

Среднее значение при доступе в IV межреберье Среднее значение при доступе в VIII межреберье Вероятность ошибки, р

Длина раны, мм 171,6 90,07 0,00030

Ширина раны, мм 122,2 73,270 0,00042

Глубина раны, мм 126,3 78,47 0,00068

Угол операционного действия (град.) 40,29 77,14 0.0005

Угол наклонения оси операционного действия (град.) 28,87 83,53 0.0005

При доступе к куполу диафрагмы на уровне IV межреберья глубина раны составила в среднем 126 мм. Угол операционного действия равнялся 40°, угол наклонения оси операционного действия - 30°. Данные показатели позволяют обеспечить удовлетворительные условия для выполнения операции. При исследовании параметров операционного доступа через VIII межреберье получены следующие параметры: глубина раны составила 78 мм, что на 48 мм меньше чем при доступе через IV межреберье. Угол операционного действия и угол наклонения оси операционного действия при доступе в VIII межреберье составили 78° и 84° соответственно, против 40° и 30°в IV межреберье. (р<0,05).

Данные результаты свидетельствуют об улучшении визуализации, как рёберно-диафрагмального синуса, так и купола диафрагмы при дополнительной мини-торакотомии в VIII межреберье (р<0.01).

Непосредственные осложнения проводимого лечения

Непосредственно ни в ходе операции, ни в ходе химиоперфузии в обеих группах осложнений не наблюдалось.

В послеоперационном периоде осложнения, связанные с проводимым лечением, были разделены на следующие группы:

1) Возникшие вследствие системного действия химиопрепаратов: тошнота, рвота, нейтропения

2) Возникшие как результат выполненного хирургического вмешательства: несостоятельность культи главного бронха, дыхательная недостаточность, пневмония, анемия, парез возвратного гортанного нерва.

3) Возникшие вследствие сочетания гипертермии, химиотерапии, фотодинамической терапии и хирургического вмешательства: краевой некроз торакотомной раны, болевой синдром.

Распределение осложнений послеоперационного периода по группам больных представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Осложнения трехмодального лечения, возникшие в раннем послеоперационном периоде, у больных с метастатическим поражением плевры (группа 1) и

Вид осложнений 1 группа 2 группа

(абс.ч) (%) (абс.ч) (%)

Несостоятельность швов культи бронха 0 0 1 6,7

Хилоторакс 0 0 1 6,7

Краевой некроз торакотомной раны 2 5,1 1 6,7

Дыхательная недостаточность II ст. 6 15,4 3 20,0

Тошнота 2 степени 9 23,1 2 13,3

Анемия 2 степени 8 20,5 6 40

Болевой синдром 3 степени 1 2,55 1 6,7

Внутрибольничная пневмония 3 7,7 0 0

Всего: 29 74.36 15 100

Следует отметить, что случаев почечной недостаточности в обеих группах зафиксировано не было.

Такие осложнения как тошнота 2 ст., анемия 2ст. и дыхательная недостаточность II ст., которые составили основную долю описываемых состояний -59% в первой группе и 73,3% во второй группе, следует рассматривать как особенность применяемого способа лечения, поскольку были купированы при помощи консервативных мероприятий в течение 1-2 дней.

Отдалённые результаты применения мультимодального метода в лечении злокачественных новообразований плевры

Из 39 больных с изолированным метастатическим поражением плевры, получивших лечение в объёме максимальной хирургической циторедукции, фотодинамической терапии и гипертермической химиоперфузии плевральной полости, прослежены отдалённые результаты у 33 пациентов. В группе больных с метастатическим поражением плевры отмечена летальность в одном случае (2,55%) в связи с отёком головного мозга в раннем послеоперационном периоде.

Медиана срока наблюдения пациентов составила 14 месяцев, при этом на момент завершения исследования в живых остаются 16 пациентов (41%)

Летальность за первый год наблюдения составила 30%. При изучении выживаемости получены следующие данные: медиана безрецидивного периода составила 11 мес. (95% ДИ 4,616 - 17,384), а медиана общей выживаемости - 23 мес. (95%ДИ: 10,305-35,695).

В группе больных со злокачественной мезотелномой плевры зафиксированы следующие отдалённые результаты: в данной группе 1 пациент жив без признаков рецидива ЗМП 89 мес. У одного пациента через 24 месяца после оперативного лечения выявлен рецидив заболевания - метастатическое поражение лимфатических узлов средостения и надключичных лимфатических узлов. У тринадцати пациентов в процессе динамического наблюдения выявлено прогрессирование заболевания. Из них двенадцать больных умерли от генерализации опухолевого процесса. В одном случае отмечен летальный исход на 53 сутки после выполненной операции вследствие несостоятельности швов культи бронха и развившейся эмпиемы плевры. Для однофакторного анализа выбраны следующие факторы: пол, возраст, ЕССЮ статус, стадия заболевания, наличие лимфогенного метастазирования, гистологическая структура опухоли, выполнение радикального хирургического лечения, использование полихимиотерапии, лучевой терапии и ГХП в лечении больных ЗМП. При анализе общей выживаемости в группах, разделённых по полу, возрасту, ЕССЮ статусу, локализации ЗМП, стадии заболевания, использованию химиотерапии не было выявлено достоверных различий (р>0.05).

Обращают на себя внимание полученные данные о медиане выживаемости при эпителиоидном типе опухоли в 25,2 мес. в сравнении с бифазным типом - медиана 9,1 мес.) (р=0,101), что связано с немногочисленностью выборки.

Показатели общей выживаемости в группах больных ЗМП в зависимости от проведенного лечения приведены в таблице 8.

Таблица 8.

Оценка общей выживаемости больных ЗМП в зависимости от проводимого лечения

Вариант проведенного лечения Кол-во больных (п=36) Медиана, мес. 95% ДИ *2 Уровень значимости, р

Радикальное хирургиче-ское лечение Да 20 18,8 7,57 -30,03 4,208 0,040

Нет 16 10,7 8,89 -12,5

ГХП Да 15 18,8 8,83 - 28,77 5,826 0,016

Нет 21 10,2 8,81 - 11,59

длт Да 6 27,4 16,72-38,08 4,723 0,030

Нет 30 11,9 8,77-15,03

пхт Да 22 17,3 0,07 - 37,54 0,003 0,957

Нет 14 18,8 11,85 -22,75

Отдаленные результаты лечения в группе больных со ЗМП в завимости от проведения адъювантного или неоадъювантного лечения представлены на рисунках 3-5.

Функции выживания

Оошяя выживаемость, мес.

Рис. 3. Оценка обшей выживаемости в группах больных ЗМП в зависимости от проведения полихимиотерапии

Таким образом, применение химиотерапии как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме не показало статистически значимого улучшения общей выживаемости (р=0,957).

Функции выживания

Рис.4. Оценка общей выживаемости в группах больных ЗМП в зависимости от проведения адъювантной лучевой терапии

Как видно на представленной диаграмме, различия в группах сравнения достоверны (р=0,030). На рисунке 5 представлены графики общей выживаемости в группах больных, в зависимости от применения мультимодального подхода.

Функции дожития

Примечание: *1 группа - больные ЗМП, которым была проведено мультимодальное лечение с применением ГХП; *2 группа - больные ЗМП без проведенного мультимодального лечения, ФДТ и ГХП.

Рис.5. Динамика общей выживаемости больных в 1 и 2 группе

Медиана выживаемости в 1 группе составила 18,8 мес., а медиана выживаемости во второй группе равнялась 10,2 мес. (р=0,016). При анализе полученных данных также выявлено, что одногодичная выживаемость в первой группе составила 80% и 40 % во второй группе.

При сравнении полученных данных не отмечено статистически достоверного влияния ГОСТ на общую выживаемость больных ЗМП. (р=0,957). Применение дистанционной лучевой терапии показало увеличение общей выживаемости (р=0,030), медиана общей выживаемости среди больных, которым проводилась дистанционная лучевая терапия составила 27,4 мес., в группе больных без проводимой лучевой терапии -11,9 мес.

Увеличение общей выживаемости наблюдалось в группе больных, которым проведено радикальное хирургическое лечение (медиана ОВ 18,8 мес. в сравнении с 10,7 мес. в группе консервативного лечения) (р=0,040). Выполнение ГХП также

сопровождалось улучшением общей выживаемости (медиана ОВ в 1 группе составила 18,8 мес., во 2 группе - 10,2 мес.) (р=0,016).

Показатели двухлетней общей выживаемости больных в первой группе составил 46,7%. Во второй группе двух-, трехлетняя выживаемость не отслеживались, ввиду малой величины медианы наблюдения (8,5 мес.).

При анализе безрецидивной выживаемости в группах больных мезотелиомой, в зависимости от проведенного лечения, включая применение полихимиотерапии, дистанционной лучевой терапии, радикального хирургического вмешательства и интраоперационных ФДТ и гипертермической химиоперфузии плевральной полости, не было выявлено достоверных различий (р>0.05). При этом медиана безрецидивной выживаемости в группе больных с применением ГХП составила 12 мес., в контрольной группе - 7,5 мес.

Учитывая незначительную численность основной группы пациентов сделать достоверный вывод о роли того или иного объема оперативного вмешательства на общую выживаемость больных с ЗМП не представляется возможным. По данным проведенного исследования, несмотря на немногочисленность анализируемой группы, адъювантная лучевая терапия после мультимодального лечения ЗМП, способствует увеличению медианы общей выживаемости больных (рис. 6).

Функции выживания Группа= С перфузией

Рис.6. Динамика общей выживаемости в зависимости от применения лучевой терапии в основной группе больных

20

Медиана ОВ у тех пациентов, которым проведена дистанционная лучевая терапия, составила 27,4 мес., в то время как у тех пациентов, которым ДЛТ не проводилась — только 16,2 мес. (р=0,076).

Было исследовано влияние концентрации химиопрепарата и длительности химиоперфузии на безрецидивную и общую выживаемость. Полученные данные представлены в таблице 9.

Таблица 9.

Медиана безрецидивной выживаемости больных ЗМП в зависимости от

различных режимов ГХП

Параметры ГХП Кол-во больных (и=15) Медиана, мес. 95% ДИ Х2 Уровень значимости, р

Длительность ГХП 60 мин. 6 8,0 0,00 -20,01 0,146 0,703

90-120 мин. 9 12,0 2,29-21,71

Доза химиопрепарата 100 мг/м2 7 8,000 0,00 - 20,83 0,010 0,922

200 мг/м2 8 13,000 10,43-15,57

Отмечается тенденция к увеличению медианы БВ при использовании более высоких доз химиопрепарата и при проведении ГХП длительностью 90-120 минут. При исследовании же результатов общей выживаемости не было выявлено различия в зависимости от длительности химиоперфузии и концентрации химиопрепарата (р>0.05).

При анализе полученных данных обнаружено что прогностическое значение для больных ЗМП, которым было проведено мультимодальное лечение, имеет локализация (р=0,049), а также гистологическая структура опухоли (эпителиальная или неэпителиальная). Также на прогноз влияет применение таких методов лечения, как хирургическое вмешательство в радикальном объёме и лучевая терапия в послеоперационном периоде. Напротив, такие признаки, как пол, ЕСОв статус, стадия процесса (П или ПГ), лимфогенное метастазирование в регрессионных моделях оказались достоверно не значимы для оценки прогноза жизни. Адекватность вычисленных регрессиогашх моделей Кокса по функции у2 были достоверны (р<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что:

• Отсутствует влияние пола пациента на отдалённые результаты.

• Существует целесообразность рассмотрения подходов к оперативному

лечению в возрастной группе старше 60 лет.

21

• Существует целесообразность проведения в послеоперационном периоде как системной химиотерапии, так и лучевой терапии.

• Предпочтительным вариантом оперативного лечения является ЭПП, учитывая достижение предельно максимального объема циторедукции и возможность последующего проведения лучевой терапии.

• Выполнение интраоперационной ГХП и фотодинамической терапии улучшает результаты лечения ЗМП.

ВЫВОДЫ

1. Мультимодальный подход с применением максимальной хирургической циторедукции, ФДТ и ГХП плевральной полости является воспроизводимым и относительно безопасным методом в лечении ЗНО плевры.

2. Использование двухторакотомного доступа в лечении больных ЗМП имеет преимущества перед стандартным доступом: угол операционного действия и глубина раны при доступе к рёберно-диафрагмальному синусу составляет в среднем 70,73° и 42 мм (р<0.001), при доступе к куполу диафрагмы - 77.14° и 83,53 мм (р<0.001).

3. Применение мультимодального лечения сопровождается сравнительно низкой (1,85%) послеоперационной летальностью на фоне относительного повышенного числа (79,6 %) послеоперационных осложнений, легко купирующихся в раннем послеоперационном периоде.

4. Использование мультимодальной терапии в лечении вторичных ЗНО плевры увеличивает медиану безрецидивной выживаемости до 11 мес., медиану общей выживаемости - до 23 мес.

5. Предлагаемое мультимодальное лечение, в сравнении с консервативными методами терапии ЗМП, повышает безрецидивную (12 мес. против 7,5 мес.) и общую (18,8 мес. против 10,2 мес.) (р=0,016) выживаемость.

6. Проведение дистанционной лучевой терапии после выполнения циторедуктивного оперативного вмешательства в объеме экстраплевральной пневмонэктомии способствует увеличению безрецидивной (13 мес. против 8 мес.) и общей выживаемости (27,4 мес. против 11,9 мес.) (р=0,03) больных злокачественной мезотелиомой плевры.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения отобранной группы больных со вторичным поражением плевры и первичной злокачественной эпителиоидной мезотелиомы плевры целесообразно использование мультимодалыюго подхода с использованием максимальной циторедукции, интраоперационной фотодинамической терапии и гипертермической перфузии плевральной полости.

2. Для адекватной циторедукции целесообразно использовать двухторакотомный доступ в IV и VIII межреберьях.

3.При хорошем функциональном статусе и возрасте пациента младше 60 лет следует отдавать предпочтение выполнению экстраплевральной пневмонэктомии.

4. После выполнения экстраплевральной пневмонэктомии с ФДТ и ГТП плевральной полости целесообразно обсуждать возможность проведения послеоперационного курса лучевой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Левченко Е.В., Мамонтов О.Ю., Сенчик К.Ю., Барчук A.C., Гельфонд МЛ. Гипертермическая химиоперфузия плевральной полости в комбинированном лечении злокачественной мезотелиомы плевры // Вопросы онкологии - 2014 -N 4 - С.482-485.

2. Мамонтов О.Ю., Балдуева И.А., Гельфонд МЛ., Левченко Е.В. Случай успешного использования трехмодального подхода у больного раком почки с метастатическим поражением легкого и плевральной полости // Вопросы онкологии. - 2014. - Т.60, №5. - С. 640-642.

3. Левченко Е.В., Арсеньев А.И., Барчук A.C., Тимофеева Е.С., Сенчик К.Ю., Барчук A.A., Левченко Н.Е., Мамонтов О.Ю., Лемехов В.Г., Аристидов Н.Ю. Оптимизация комбинированного лечения больных с метастатическим поражением легких сочетанием изолированной лёгочной химиоперфузии в условиях гипероксии с хирургическим удалением метастазов. Учебное пособие. — СПб.: Издательство ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова - 2013. - 24 с.

4. Gelfond M., Arseniev A., Levchenko Е., Gelfond V., Mamontov P., Moiseenko V. 4, Baldueva I., Novik A., Nehaeva T., Danilova A., Danilov A., Senchik К. 1, Trunov V. 2, Kulvelis U. 2, Suhanova T.3The development of photodynamic therapy in the malignant neoplasm's combined treatment // In "Beam technologies and laser application" Proc. of the VII International conference.-2012.-SPb.-P.454-461.

5. Гельфонд М.Л., Барчук A.C., Арсеньев А.И., Левченко Е.В., Мамонтов О.Ю.. Балдуева И.А., Новик A.B., Гельфонд В.М., Моисеенко В.М., Тер-Мартиросян А.Л., Дремов С.С., Софронов А.Н. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении злокачественных

новообразований // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов - 2013 - т.1 -С. 1256.

6. Гельфонд M.JL, Левченко Е.В., Мамонтов О.Ю.. Балдуева И.А., Нехаева Т.Л., Новик А.В., Анисимов В.В., Семилетова Ю.В., Мяснянкин М.С. Неоадъювантная, интраоперационная и адъювантная фотодинамическая терапия в комбинированном лечении злокачественных новообразований // Материалы II всероссийской конференции «Актуальные вопросы ФДТ и фотодиагностики» / Фотодинамическая терапия и Фотодиагностика - 2013 - №3 - С.54-55.

7. Gelfond M.L., Arseniev A., Levchenko Е., Gelfond V., Mamontov О.. Moiseenko V., Baldueva I., Novik A., Nehaeva Т., Danilova A., Danilov A., Senchik K., Trunov V., Kulvelis U., Suhanova T. The development of photodynamic therapy in the malignant neoplasm's combined treatment // Beam Technologies & Laser Application. Abstr. VII International scientific and technical Conference 18-21, Sept., 2012 - S-Petersburg, Russia. - Publ. house SPbSPU. - P.75-76.

8. Гельфонд М.Л., Арсеньев А.И., Левченко E.B., Гельфонд В.М., Мамонтов О.Ю.. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Новик А.В., Нехаева Т.Л., Данилова А.Б., Данилов А.О., Сенчик К.Ю., Трунов В.А., Кульвелис Ю.В., Суханова Т.Е. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении злокачественных новообразований: настоящее и будущее // Лазерная медицина. - 2012. - т. 16. - № 2. - С. 25-30.

9. Гельфонд МЛ., Барчук А.С., Арсеньев А.И., Левченко Е.В., Мамонтов О.Ю., Балдуева И.А., Новик А.В., Гельфонд В.М., Моисеенко В.М., Тер-Мартиросян А.Л., Дремов С.С., Софронов А.Н. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении злокачественных новообразований // Вопросы онкологии - 2013 - т. 59 - № 3. - С. 1256-1257.

10.Gorbounova VA , Bychkov MB, Vladimirova LY, Levchenko EV, Karpenko TD, Mamontov OY. Burmistrov V, Novick D, Rajan N, Sholokhova E, Solovyenko Y, Tjulandin SA Characteristics of patients with pleural mesothelioma in the Russian Federation // ISPOR 17th Annual European Congress 8-12 November 2014.

Подписано в печать 03.02.2015г. Формат 60x84 '/16 Цифровая Печ. л. 1.2 Тираж 100 Заказ 03/02 печать

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, тел. 313-26-39, e-mail: fc2003@mail.ru)