Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Использование клинико-лабораторных показателей для оценки эффективности терапии дексаметазоном больных рассеянным склерозом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

РГ6 ол

9 7 И»1" •«•-гл ' '"'а.? /¿-¿о На правах рукописи

БЕЛОВОЛОВ ВАСИЛИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ДЕКСАМЕТА30Н0М БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРО0ОМ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1996

Работа выполнена в Сибирском Государственном медицинском университете и НИИ фармакологии Томского научного центра РАЫН

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Н.И.Команденко

доктор медицинских наук С.А.Наумов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Б.М.Доронин

кандидат медицинских наук Л.О.Черницына

Ведущая организация: Новокувнецкий Государственный институт усовершенствования врачей

Защита состоится "_ "_ 1996 г. в_часов

на васедании Диссертационного совета К 084.52.04 при Новосибирском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, '52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института.

Автореферат разослан " _" _ 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.С.Тимофеева

- 3 -ВВЕДЕНИЙ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.Распространенность демиелинизирущих заболеваний нервной системы достаточно велика и в последние годы отмечена тенденция к их рост/ (Зинченко А. П. ,1973;Марков Д.А.,Лео-нович A.JI. ,1976; Михаиле нко А. А. .Головкин В.И., 1991; Kurtzks J.F.,1980; World He1th Statistics Aunual,WHO,1987).Рассеянный склероз (PC) по мнению большинства клиницистов является одним из наиболее тяжёлых заболеваний нервной системы (Ходос Х-Б. Г.,Кожова И.И.,1980;Kurtzke J.F.,1989).

Несовершенство существующих диагностических методов и применяемого лечения лежат в основе порой скромных результатов терапии этого тяжёлого недуга.Б последние годы усилия многих исследователей направлены на изучение патогенетических механизмов возникновения PC (Дёмина Т.Л,Бойко А.И, Гусев E.Jl,1990;0ger J.F. et al. ,1975; Kam-Hansen S.,1980; Henrlksson A. et al.-,1985; Hofman F.M. et al.,1989; Lehmltz R. et al., 1989; Meyer-Rlenecher U.J.,1989; Lauer K.,1993;Matsiota B.P. et al.,1993) и разработку патогенетически обоснованных методов терапии больных PC (Камзэей В. Д., Данилова Т.П., 1975; Дьяконова И.И., Матвеева Т.В., 1983).По мнению ряда авторов ключевую роль в патогенезе заболевания занимают нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета (Гая-нушкина И.В., Топоркова Т.Д.,1970;Дьяконова И.И..Матвеева Т.В., 1972; Гервазиева В.Б.,1973; Каботинский Ю.М..Иоффе В.И., 1974: Атонадзе С.Н. Домак В.Я. ,Веш A.M., 1982; Акимов Г. А. .Шамрей Р.К. .Зинченко А.П., 1983; Дёмина Т.Л, ЕойкоА.Н, Балашов К.Е, 1989; Manconi Р.Е. et al.,1980; Merrill J.E. et al.,1980; Kolmel H.W. et al.,1989; Meyer-Rlenecher U.J., 1989; Maimone D. et-al.,1991; Kreuzfelder E. et al.1992) в связи, с чем для лечения этого вида патологии оправдано широкое применение кортикостероидов (Камзеев В. Д. .Данилова Т.П.,1975;Леонович А.Л..Гитгаша Л.С.,1976;Головкин В.И, Чиков И.Ю.,1985;Milanese С.,La Mantla L..Salmaggl A.,19B9;Hafler D. A.,Orav J..Gertz R..1991).Однако.эффект от применения данного вида лечения в комплексе терапевтических мероприятий не всегда однозначен.Это обусловлено тем, что в этиологии и патогенезе рассеянного склероза имеется много нерешенных вопросов. Так дискутабельным является вопрос о первичности и степени выраженности изменении в системе иммунитета.

Помимо системы иммунитета в патогенезе рассеянного склероза,

как и ряда других хронических заболеваний большую роль играет нарушение в липидном обмене .заключающееся в активации переписного окисления липидов и повреждении продуктами свободно-радикального окисления клеточных мембран,что ведет к нарушении функционирования клеток самых различных систем организма, в том числе нервной системы и системы иммунитета (Владимиров Ю.А..Арчаков A.M.,19?2;Рого-вина Н.И.,Хохлов А.П.,1980; Ланкин В.В.,1981).

Также тлеются сведения об изменениях в.белковом,минеральном и других звеньях метаболизма при возникновении и развитии рассеянного склероза (Иванова Е.А.,Хохлов А.П..Мельничук П.В.,1982;Катосова Р.К, Ганнушкина И.В, Невская О.М,1988; Карнеев А.Н.,1989;Иеруса-лиыский А.П.,Куница!н В.Г., Некрасова М.Ф., 1990).

Все вышеперечисленное говорит о том,что концентрация усилий клиницистов-исследователей,занимающихся проблемами диагностики, лечения,прогноза течения заболевания, только на результатах клинических исследований, или на данных параклинических методов .помогающих анализировать то или иное звено гсмеос-таза (система иммунитета, лганд1шй, белковый, минеральный и др. виды метаболизма) чревато диагностическими и прогностическими ошибками, ведет к нарушению принципа системности и целостности; в токе время известно, что организм человека является сложной,иерархически многоуровневой системой (Сетров U.И., 1972).

■ Несмотря на' наличие значительного объема фактов,доказывающих участие той или иной системы гомеостаза в развитии демиелиниэирую-цего процесса,трактовка результатов биохимических,иммунологических и других исследований и особенно системы иммунитета встречает большие затруднения. Во-первых,существует большое количество самых разнообразных методов определения того или иного показателя; Ёо-вторых,на получаемые результаты большой отпечаток накладывают биоритмологические колебания - сезонные и . суточные биоритмы, стресс,техногенное загрязнение,регионарные особенности того или иного параметра (Васильев Н.Е.,1979). Одной из объективных трудностей в медицинских исследованиях, ведущей к диагностическим ошибкам, является нарушение принципа системности,т.к. большая часть их проводится без учета структурных отношений/ в то время как последние являются функцией многих параметров к несут значительную информационную нагрузку.

В свете вышесказанного важной задачей клинических исследований является пэиск интегральных параметров ответа организма при

развитии заболевания.Одним из таких параметров может явиться определение степени адаптированности организма по результатам анализа фаз адаптационного синдрома, отражающим состояние практически всех систем организма и играющим большую роль в становлении и течении PC (Nlslpeanu P.,Korczyn A.D.,1993; O'Brien M.T.,1993;Kuroda Y.,1994).

Следует отметить,что современные информационные технологии и многомерные методы математического анализа позволяют соблюдать принципы системности и дают возможность решать некоторые клинические задачи, в том числе и осуществлять прогноз исходов лечения.

В связи с вышесказанным актуальным является комплексное изучение состояния систем, участвующих в развитии демиелинизации, изучение их влияния на процессы саногенеза и поиск возможных вариантов прогноза исходов существующих методов лечения.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Поиск, разработка и оценка диагностической значимости клинических и лабораторных тестов,позволяющих индивидуализировать гормонотерапию больных рассеянным склерозом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Провести ретроспективный анализ состояния ключевых звень~й гсмеостаза у больных рассеянным склерозом в зависимости от исходов терапии дексаметазоном.

2.Изучить динамику структурной организации некоторых систем жизнеобеспечения при терапии дексаметазоном и ее состояние в зависимости от исходов терапии.

3.Изучить особенности процессов адаптации, у больных рассеянным склерозом и их зависимость от исходов лечения.

4.Выделить комплекс лабораторно-кдинических тестов, позволяющие индивидуализировать гормонотерапию.

5.Оценить диагностическую эффективность предлагаемого клини-ко-лабораторного комплекса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе впервые представлены данные системного анализа состояния гомеостзза , структурной организации систе-ш иммунитета, фаз общего адаптационного синдрома у больных рассеянным склерозом и их динамика в ходе гормонотерапии. Выявлен наиболее характерный тип адаптации больных рассеянным смерозом.Определены информативные прогностические критерии оценки эффективности терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Выделен [ссыплем шипшко-лабораторных показателей,позволяющих на основе многефасторной модели осущест-

' влять прогноз исходов терапии больных рассеянным склерозом декса-метазоном. ■

ПОЮШЕНИЯ БЫНОСИШЕ НА ЗАЩТУ:

1.У больных рассеянным склерозом имеются выраженные изменения в структурой организации системы иммунитета.

2.У большее отмечается зависимость между параметрами специфи-чекого и ¡»специфического иммунитета и клиническими показателями течения заболевания.

3.В ходе -лечения дексаметазоном происходит изменение структурной организации системы иммунитета,выражающееся в уменьшении ;апряженности корреляционных зависимостей между иммунологическими параметрами. ■ ■ ■

4.С.целью прогнозирования исходов лечения целесообразно пс-пользов.ть многофакторную дпскриминантную модель, виличавщуи в себя как клинические, ■ так и лабораторные параметры, характеризующие различные звенья системы гомеостаза.

5. Больные рассеянным склерозом адаптируются преимущественно по' т:шу резистентности.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и . обсуждались на VI Всероссийском съезде невропатологов (Иваново, 1930),на пленуме правления Российского общества невропатологов (Иркутск,1992 ),научном Симпозиуме с международным участием"Соврэ-менные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммуно-лопш" (Томск,1902), VII Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано. 10 работ.

Структура я объвм диссврт&ции. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы вкдп-чаящэго в себя .246 источников, из них 107 отечествейных и 139 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками и • Б таблицами. Общий объем работы 122 страницы.

С0Д2Р2АШЕ РАБОТЫ

* . - у

ШТЕРНАМ 1/ ИЕГОЩ КОСЛЕДОШШ

Обследовано 103 больных РС,находившихся на стационарном лечении в клинике нервных болезней СШГ и 32 здоровых добровольца.Воз-

раст обследованных составлял 18-53 года.Среди больных РС 59 женщин и 44 мужчины. Длительность заболевания составляла от 2 до 19 лет. Лечение проводилось дексаметазоном по общепринятой схеме, максимальные дозы дексаметазона больные получали в утренние часы. Для подсчета суммы неврологического дефицита использовалась модифицированная шкала инвалидности по Куртцке.

Для определения показателей, характеризующих состояние вегетативной нервной системы,использовались результирующие - интегра-тивные данные, представленные: индексом Кердо (тонус) и пульсомет-рией по Р.М.Еаевскому.

Помимо общеклинических лабораторных методов исследования (общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи) применялись методы исследования иммунологического- статуса,характеризующие различные звенья системы иммунитета.Подсчет количества лейкоцитов и формулы крови производили по общепринятым методикам. Субпопуляции Т-лимфоцитов и В-лимфоциты определяли в периферической крови.Иммуноглобулины определяли методом простой радиальной имму-нодиффузии по Манчини. Функциональное состояние, нейтрофилов определялось по отношению фагоцитарной активности в отношении микроорганизмов. В крови также определялся уровень циркулирующих галунных комплексов.

Тип адаптационной реакции находили по процентному ' содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной фор]/1уле и их соотношению с сегментоя-дерными нейтрофилами.

Полученные результаты обработаны статистически с использованием персонального компьютера 1ВМ РС ХТ.Для всех имеющихся выборок данных .проверена гипотеза нормальности распределения. - Для каждой выборки вычисляли среднее значение величины признака М и среднюю ошибку средней величины га. Проверка гипотезы о равенстве средних проводилась с использованием t - критерия Отьюдента. Вычисленная с сравнивалась с табличной при заданном уроьне значимости -0,05; если Ь расчетная была больше табличной, гипотеза о равенстве средних отвергалась. Для оценки силы и направленности взаимосвязи между количественными признаками,проводилось вычисление коэффициента корреляции. С цэлыо прогноза исхода терапии был применен дискргаш-нантгшй анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Современные исследования процессов демиелинизации свидетельствуют об их сложности, об участии в их развитии практически всех систем организма: система иммунитета и неспецифической резистентности, гормональной регуляции, перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной защиты и ряда других. Большую роль в становлении и течении PC играет состояние ВНС, барьеров организма, , в частности гематоэнцефалического. Наличие столь сложного патогенеза диктует необходимость рассмотрения организма больного с позиции основных принципов системного анализа,таких как целостность, структурность, иерархичность, а также широкого использования фундаментальных достижений современной науки в области исследования сложных систем (синергетики,нелинейной динамики, теории фракталов,самоорганизующейся критичности).

Анализ данных литературы (O'Brien M.Т.,1993; Stip Е.,Truelle J.L., 1994; Kuroda Y.1994; ) и результатов проведенных исследовании свидетельствует о важной роли стресса в становлении и течении PC. В первую очередь это подтверждается результатами изучения состояния ВНС, по данным динамики тонуса и вариационной пульсометрии, которые обнаруживает выраженное преобладание активности симпатического отдела ЕНС у больных PC при обострении процесса.

Состояние структуры тонуса ВНС, определяемое по индексу Кер-до, представлено в таблице 1, из которой видно, что у больных PC в фаге обострения отмечается выраженное перераспределение структуры тонуса по сравнению со здоровыми лицами: у больных при обострении видно явное преобладание активности симпатического отдела ВНС (более чем в Б раз) и в три раза меньше пациентов с парасимпатическим тонусом, снижен также процент лиц с нормальны).! тонусом. Лечение ведет к увеличению числа лиц с нормальным и парасимпатическим тонусом, и снижению % с высокой активностью симпатического отдела. В группе больных с отсутствием эффекта явно преобладают лица с высокой активностью симпатического отдела ВНС.. Лечение ведет к нормализации тонуса ВНС у абсолютного большинства больных с хорошим терапевтическим эффектом.

Таблица 1

Динамика структуры тонуса ВНС у Сольных рассеянным склерозом при гормонотерапии,X

Группа обследованых Симпатический Парасимпатический Нормальный

ДО после ДО после ДО после

Здоровые 10 32 58

Больше с РС

(общая группа) 54 31 9 26 37 43

Группа с хорошим

эффектом терапии 48 22 7 33 • 45 46

Группа с отсут-

ствием эффекта 70 57 18 21 12 22

Исследование состояния ВНС с помощью метода вариационной пульсометрии представлено на рисунке 1. Для сравнения на рисунке 2 показана пульсограмма здорового пациента. Видно, что у больного до лечения явно преобладает активность симпатического отдела ВНС,лечение ведет к снятию напряжения в данном отделе ВНС. Получение результаты согласуются с данными Vita G. (1993), свидетельствующими о выраженных нарушениях в механизмах регуляции .веготатигтых функции и в частности сердечно-сосудистой. Эти данные таете согласуются с исследованиями А.Т.Reder (1994), автор которых обнаружил гипертрофию зон надпочечников, продуцирующих катехоламины. Симпа-тикотонию в таких случаях можно объяснить вовлечением в патологический процесс и зон гипоталямуса, ответственных за активность симпатического отдела ВНС,тем более , что данный центр регуляции гомеостаза практически лишен гематоэнцефаличвекого барьера.

Анализ фаз общего адаптационного синдрома по формуле белой крови, основанный на работах Г.Селье, а также отечественных исследователей (Гаркави Л.х. ссоавт., 1990), позволяет наглядно увидеть, что терапия дексаметазйюм оказывает положительное влияние па процесс адаптации больных. Из таблица 2 видно, . что после лечения происходит значительное снижение лиц с такими фазами адаптационно-

- 10 мупнгаи

нгткши

Рис 1 рлтмограмма пациента с хорошим исходом терапии (А-до,Б-после лечении)

ШУПЖКЯ

Рис.2. Ритыограмма здорового

го синдрома как стресс, фаза напряжения, и повышение количества больных с фагами адаптационного синдрома, характерными для здоровых лиц (рэагаця тренировки,активации). Другими словами, терапия деюсаиетазоноы оказывает выракеннов антистрс-ссорное воздействие на больных.

Таким образом, у больных РС происходят Еыраженные изменения в состтши ШС, системе периферической крови» свидетельствующие об активации стрэсс-реализующих звеньев системы адаптации организма,что интегрально ныратлется в более выраженной стрессировазлости больных РС, и указывает на то, что больше РС адаптируются по резистентному типу с активизацией потребления кислорода, об этом кэ говорят и исследования Н.И.Роговиной, Л.П.Хохлова (1920), 'изучавшие состояние процессов ПОЛ при РС.

Таблица 2

Динамика распределение адаптационных реакций у больных рассеянным склерозом при гормонотерапии

Группа обследовании Типы адаптационных реакций, %

Стресс Напряжение Активация Тренировка

ДО после ДО после до после до после

Здоровые 2 28 59 11

Больные с РС 53 27 23 44 14 12 10 17

(общая группа) 22

Группа с хорошим 50 18 10

эффектом терапии

Группа с отсут- 58 26 5 11

ствием эффекта

Одной из центральных систем гомеостаза, страдающих при развитии PC, является система иммунологического надзора. Эта система тесно взаимосвязана с процессами адаптации, а стресс, гормоны стресса являются одной иэ причин, предопределяющих течение реакций иммунного ответа. Эти же гормоны являются одними из самых мощных модуляторов иммунного ответа. Более того, клетки системы иммунитета имеют рецепторы практически ко всем гормонам стресса (Заводская И.С..Морева Е.В.,1971; Ветошкин A.B., Фоменко А.М., Зозуля A.A., 1982; ШхинекЭ.К., Фиок Я., 1983; Абрамов В.В., 1988).

Исследование показателей системы клеточного,гуморального иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов у больных PC в динамике терапии дексаметазоном позволяет констатировать выраженные изменения в их состоянии. У больных в острый период снижено количество Т-лимфоцитов и повышен процент В-лимфоцитов. После лечения происходит снижение уровня В-лимфоцитов. Также при обострении значительно повышено содержание циркулирующих иммунных комплексов по сравнению со здоровыми лицами, лечение ведет к снижению данного показателя. Исследование показателей фагоцитоза позволяет выявить снижение процента активных фагоцитов в острой фазе патологического процесса. Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов показало,что у больных как до, так и после терапии снижен процент активных микрофагов (Р<0,05), повышена поглотительная способность и снижены показатели завершенности фагоцитоза. После лечения отмечается тенденция к подавлению переваривающей способности нейтрофилов (Р<0,05).

После iормонотерапии содержание Т-лимфоцитов не изменяется,в тоже время происходит достоверное уменьшение В-лимфоцитов

(Р<0,05), что свидетельствует о снижении напряженности в гуморальном эвене иммунитета на уровне клеток предшественников продуцентов иммуноглобулинов.Следует отметить отсутствие динамики в содержании иммуноглобулинов всех ¡иассов в процессе гормонотерапии,однако у больных как до,так и после гормонотерапии отмечается дисгаммагло-булинемия, выражающаяся в снижении содержания иммуноглобулинов класса 6 и повышении иммуноглобулинов А у больных в стадии обост- ' рения по сравнению с контролем.У больных до лечения резко повышено содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови по сравнению со здоровыми,после лечения'этот показатель достигает границ норма (Р<0,05;Р<0,05).Далее, преследуя основную цель исследования - изучение влияния исходного состояния системы иммунитета на эффективность гормонотерапии, на основе ретроспективного анализа результатов лечения проведен сравнительный анализ состояния показателей клеточного и гуморального иммунитета у лиц с хорошим терапевтическим эффектом и у больных с отсутствием аффекта, результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Динамика показателей системы иммунитета у больных рассеянным склерозом в ходе терапии дексаметазоном

Здоровые

Больные рассеянным склерозом

До лечения

после лечения

Больные рассеянным склерозом до лечения (ретроспективно)

хорошии эффект

отсутствие эффекта

Г- лимфоциты, 7. В- лимфоциты, 7.

1гА,мгХ

1гм,мгх 1еб,мг£

ЦИК,усл.ед

Индекс Гамбургера,.1"

Индекс Райта, усл.ед. Завершенность фагоцитоза

65,2+2,4 16,5+3,1

158+11,8

125+14.7 1469*119

60,6+3,5

83,5+1,4

РСД.РСП,

РСх.эф,

РСо.эф.

9,4+0,9

51,4+1,9

35,1+1,9 *Э

25,4+1,7 * 3,РСо.эф

194,8+16,0

142,1+10,6 1011+59,8

98,7+6,2* * 37РСП

62,1+3,5* *

19,3+2,4

* 3 42,0+2,3*

* 3

35,3+1,7

17,7+1,4 * 3

184,7+16

143,9+14,4 1047+67,7

71,2+5,0*

64,5+3,4* *

16,2+1,5

* 3 37,5+1,7*

* 3

34,3+2,2*

24,8+2,3 *3,РСП, РСо.эф. 188,5+18,9

137,8+11,5 1000+1,5

91.5+5,5* * Э.РСП

59,9+3,9* *

18,1+2,6

■*~Э 42,4+2,6 *~3

42,7+4,1

* 3 37,4+4,9*

* 3,РПД, РСП,

204.7+23,4

* 3 162,7+24,9 992,4+77,8

* 3~ 78,2+5,3 * 3,РСД,

73,7+5,6* *

РСх.эф ,

24,0+4.7

* 3 41,6+ 5.1

* 3

Примечание:* Р<0,05; 3-здоровые,РСД - рассеянный склероз до лечения.

РСП - рассеянный склероз после лечения,РСх.эф - группа больных рассеянным склерозом с хорошим терапевтическим эффектом,РСо.эф - группа больных с отсутствием эффекта

У Сольных с хорошими результатами лечения в сравнении с лицами, где эффект от гормонотерапии бил сомнителен, отмечается более низкий уровень В-лимфоцитов, ниже уровень циркулирующих иммунных комплексов и снижен процент активных фагоцитов (индекс Гамбургера) .

На рисунке 3 представлена структура корреляционных связей между клиническими характеристиками и показателями системы иммунитета, а также взаимоотношения между составляющими системы иммунного надзора, До лечения общее число связей 8, причем 5 приходится на корреляции между клиническими характеристиками течения патологического процесса и показателями иммунитета. Так прямые связи длительность заболевания- индекс Райта, теофшшш - чувствительные Т-лимфоциты, длительность•обострения - теофиллин - чувствительные Т-лимфоциты, шкапа инвалидности - циркулирующие иммунные комплексы свидетельствует о выраженном влиянии всех звеньев системы иммунитета на течение патологического процесса .и чем дольше существует болезнь, тем более шракено влияние на его течение системы иммунитета. Отрицательная связь типа течения с содержанием зозкнофилов свидетельствует о том, что при прогредиентном течении процесса эо-зинофилия больше, следовательно, интенсивность аутоиммунной атаки выше.' Обнаружение прямой связи между количеством активных фагоцитов и числом теофиллин - чувствительных Т-лимфоцитов можно объяснить активацией системы неспецкфической зашиты в условиях повышенной супрессии системы клеточного иммунитета, а также специфической активацией . и'теофилгин-чувмвительных Т-лимфоцитов и микрофагов в ответ на антигенный стимул, которым в условиях аутоиммунного процесса в нервной системе ыахет выступать поврежденный миелин. Даяэе отрицательные, корреляции теофиллин-резистентные Т-лимфоциты - 1еА, В-лимфоцита - моноциты свидетельствуют об активном вовлечении системы клеточного иммунитета, макрофагов в механизмы иммунного ответа, т.к. хорошо известна роль, макрофагов в презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам, и выделении факторов, активирующих Т- и Е-лимфоциты, получившие антигены. После терапии общее количество снятой уменьшается более чем в 2 раза, причем в основном за счет связей системы иммунитета с клиническими параметрами, из которых остается только одна отрицательная - икала инвалидности - теофшшш-ревио-тентние Т-лимфоциты т.е. возрастание хелаеров ьедет к снккаша тк-яести »шшичоских проявлений заболевания. Имеется связь: палочкоя-

Ркс-.З. Структура корреляционных свявей анализируемых писателей у больных рассеянным склерозом до (А) и после (Б) лечения.

• дерные нейтрофильные лейкоциты - циркулирующие иммунные комплексы (-), что говорит о выраженном влиянии микрофагов на процессы синтеза и утилизации продуктов гуморального звена иммунитета.

Помимо изменений в системе иммунитета у больных PC имеют место определенные особенности в состоянии биохимических показателей. Анализ электролитного обмена (содержания натрия и калия сыворотки крови) выявляет у больных до лечения более высокое содержание натрия и снижение уровня калия, причем в группе больных с хорошим исходом лечения, уровень калия снижен не столь выражение,как в группе с низким терапевтическим эффектом. В острый период болезни повышено содержание общего белка, особенно в группе пациентов, где низок эффект от терапии дексаметазоном.Снижение белка происходит в основном за счет альбуминовой фракции, выполняющей такие важнейшие функции, как детоксикация, транспорт веществ и др. Если учесть большую роль стресса в патогенезе PC, то данный феномен можно объ-' пенить активацией процессов г люконеогенеза.Исследование параметров энергетического обмена позволяет констатировать снижение уровня холестерина в острый период процесса и повышение содержания сахара крови, что свидетельствует об интенсификации окисления жиров в условиях относительной гликемии. Также в стадии обострения имеет .место повышение уровня серомукоидов, особенно высок этот показатель воспаления в группе пациентов с высоким терапевтическим аффектом. Установлено достоверное увеличение исходного уровня вспар-татамшютрансферазы у лиц с низким терапевтическим эффектом. Наблюдаемое возрастание мочевины крови у больных с PC в период обострения косвенным образом может свидетельствовать об изменениях как общего,так и почечного кровотока, что вполне объяснимо с позиций стресса, когда в крови циркулирует Больше количество веществ, обладающих вазоконстрикторными эффектами.

Анализ структурных-взаимоотношений между компонентами системы иммунологического надзора, а также их влияния на некоторые интегральные -клинические показатели свидетельствует о более "жестких" как-внутрисистемных отношениях, так и о более выраженном влиянии системы гоэдиитета на клинические параметры до лечения, и о снижении- силы данных взаимодействий после лечения. У больных PC с хороши исходом гормонотерапии структурные взаимоотношения иные, чем в - группе, где результаты лечения неудовлетворительные (рисунок 4). В последней-группе-эти-отношения исходно более "жесткие", чем в .-. группе-с хороша. терапевтическим эффектом. Данные результаты cor-

Рис.4.Структура корреляционных связей анализа руемьпс. показателей а группах больных рассеянным склерозом с хорошим исходом терапии (А) и низким терапевтическим аффектом (Б).

ласуются с исследованипми (Udut V.V., Naumov S.A. et. al-, 1995), которые авторы объясняют с позиции теории самоорганизующейся критичности (Per Bäk, Ch30 Tang, 1988).

Учитывая сложные изменения в состоянии многих систем организма при PC, а также исходное отличие в параметрах некоторых систем гомеостаза у больных с различными результатами гормонотерапии как уроЕневаго, так и структурного характера, был применен метод диск--риминантного анализа с целью поиска возможного алгоритма, позволяющего. осуществлять процедуру выбора пациентов для предлагаемой схемы гормонотерапии. Использование показателей какой-либо одной системы гомеостаза не позволило вычислить функции с хорошими диагностическими характеристиками.

Статистическая обработка результатов с использованием метода дискриминантного анализа поззолила построить ряд классифицирующих функций (таблица 4).

Таблица 4

Статистические характеристики дискриминантных функций

Номер . функции Статистика Уилкса Статистика Хи-квадрат Уровень значимости Групповой центроид

1. Клинические 0,822 12,75 0,0125 -0,272;

данные 0,772

2.Биохимические 0,025 14,77 0,063 3,66;

показатели -8,55

3.Формула перифе- 0,8В 7,91 0,54 0,22;

рической крови 0,201 -0,65

4,Система 0,792 12,21 -0,29;

иммунитета ' 0,86

5.Комплекс 1 0,0041 41,07 0,0009 8,33;

-24,99

Функциональные зависимости,полученные на основе формулы белой крорч, показателей системы иммунитета,клинических данных, не имели статистических характеристик.позволяющих надежно проводить прогнозирование (А статистика Уилкса > 0,С5, уровень значимости > 0,05)-Хорошие-показатели имеет зависимость выведенная с использованием биохимических показателей принятых в клинике (А статистика Уилкс-\-0,025, Хи-квадрат- 14,77,групповые центроиды 3,66 и - 8,55). Это свидетельствует о том , что исследование только отдельных ви-„ов гомеостаза нарушает принцип системности подхода и не позволяет добиться упеков при изучении столь сложной системы,какой является организм человека.Поэтому нами на основе принципа подбора выделен комплекс,в который были включены одновременно параметры самых различных систем -иммунитет,белая кровь,данные клинического обследо-

вания,биохимические показатели и получена статистически значимая дискриминантная функция, имеющая следующий вид:

F - - 18,6 + 1,0 А + 0,21 С - 0,75 В - 0,47 Тлф +1,1 Тфч +. 20

К -1,3 N3 + 14,2 G + 151 S + 14,1 Р - 7 L - 8,5 Sh - 0,22 Ag,

где A - альбумины,С - циркулирующие иммунные комплексы. , В -В лимфоциты,Тлф - Т-лимфоциты, Тфч- теофиллинчуЕствительные лимфоциты, К - калий сыворотки, Na - натрий,G - глюкоза,S. - серомукоиды, Р- палочкоядерныэ нейтрофилы, L- количество лейкоцитов,Sh - баллы по идеале Куртцке,А&- возраст пациента (Л статистика Уилкса-0,0041, Хи-квадрат-41,07, уровень значимости - 0,00009,групповые центроиды 8,33,-24,99).Точкой отсчета для принятия реиения является середина расстояния между групповыми центроидами.

Проверка на контрольной выборке диагностических характеристик (специфичность,чувствительность,прогностическая, значимость) показала результаты, удовлетворяющие современны!.! требованиям клинической практики.

Таким образом, изучение состояния организма у Сольных PC с точки зрения адаптации,использование методологии системного подхода позволяет глубже понять особенности состояния систем организма при развернутом патологическом процессе и ' после ' терапевтических вмешательств с использованием гормонов," а применение современной вычислительной техники с опорой на существующие базы данных и знаний, достижения современной науки в области исследования сложных систем позволяют надеяться на успешное ре'сэнне проблем диагностп-, ки, прогноза лечения.

ОВВОДВ .

. 1. У больных рассеянным склерозом в фазе обострег.на процесса демкелшшзации структурные зза:э;остнокения нейду компонентами систем иммунологического надзора и клиническими показателями "жестче", чем в стадии ремиссии, . что проявляется большим числом гарре1' ляционных связей, причем основную их долю составляют положительные, после терапии число корреляций снижается более чем-в-Z раза;

2. В группе больных с хорошим исходом гормонотерапии декса-метазоном структурные взаимоотношения систем жизнеобеспечения отличаются от таковых у больных с неудовлетворительными результатами лечения, при этом в последней определяется большее число взаимозависимостей преимущественно с положительным знаком.

3. Состояние вегетативной нервной системы (гиперсимпатикото-ния), преобладание встречаемости "стресса" среди типов адаптационных реакций (53Х в сравнении с 21 в контроле) свидетельствует в пользу того,что адаптация у больных рассеянным склерозом в стадии обострения реализуется в основном по типу резистентности.

4. Прогнозирование исходов гормонотерапии у больных возможно на основе дискрим:шантной многофакторной модели, включающей клинические параметры и показатели основных систем гомеостаза, что позволяет заранее предсказать целесообразность применения декса-метазона в терапевтическом комплексе: при F - -8,4 и менее, применение дексамэтазона, как правило, нецелесообразно, а при F - +8,4 и более, терапия дексаметазоном является методом выбора.

5. Специфичность, чувствительность и прогностическая значимость дискриминантной функции для прогноза исходов гормонотерапии дексаметааоном составляет 81 7., 88 X, 73 7..

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦШ

1. Динамика клинико-иммунологических показателей у больных рассеянным энцефаломиелитом и рассеянным склерозом при лечении дексаме-тазоном // VI Всероссийский съезд невропатологов,19S0, 10-12 октября,Иваново, тезисы докладов.- С.192-193. (в соавт.Комавденко Б.И., Валикова Т.А.).

2. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у 'Сольных рассеянным склерозом при лечении дексаметазоном // Ыэди-ко-биологические аспекты нейро-гуморальной регуляции,Томск,1900. -Вып.1,- С.122-124 ( в соавт.Валикова Т.Д., Коыанденко Н.И.).

3. К вопросу о патогенззе и принципах лечения рассеянного склероза // Сборник научных трудов,посвященных столетию кафедры нервных и душевных болезней Императорского Томского Университета, 1992 -С.246-247. (в соавт. Жанкова В.И., Бухникашвшш Н.А.,Команденко Н.И., Валикова Т.А.).

4. Использование комплекса клинико-лабораторных показателей для прогнозирования исходов лечения рассеянного склероза дексаиетазо-

ном // Сборник научных трудов,посвященных столетию кафедры нервных и душевных болезней Императорского Томского Университета, 1992.-С.248-249. ( в соавт. Наумов С.А.,Команденко Н.И.). Б. Прогнозирование терапии рассеянного склероза дексаметазоном //Медико-биологические аспекты нейро-гуморальной регуля-ции,Томск,1992.-Вып.2.- С.21-22. ( в соавт. Валикова Т.А.,Коман-денко Н.И..Наумов С.А.).

6. Возможности прогнозирования исходов гормонотерапии рассеянного склероза // Материалы пленума правления Российского общества неврологов,Иркутск,1992.- С.31-32. (в соавт. Наумов С. А. .Команденко Н.И.).

7. Динамика нейроиммунологического статуса при гормонотерапии рассеянного склероза //"Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии", Симпозиум с международным участием,8-10 декабря 1992.Тез.докл.,Томск,1992,- С.8-9. ( в соавт. Наумов С.А..Команденко Н.И.,Валикова Т.Д.).

8. Электрофизиологические и иммунологические изменения при рассеянном склерозе //"Современные проблемы клинической и экспериментальной психонейроиммунологии", Симпозиум с международным участием, 8-10 декабря 1392. Тез.докл.,Томск,1992.- С.45-46. ( в соавт. Яалкова В.И., Команденко Н.И., Валикова Т.А.).

9. Диагностика и коррекция адаптационных растройств у больных рассеянным склерозом //VII Всероссийский съезд неврологов,10-12 декабря 1995, Нижний Новгород, тезисы докладов.- 91. ( в соавт. Наумов С.А.,Команденко Н.И.).

10. Вопросы патогенеза и принципы гормональпого лечения демиелнни-зирующнх заболеваний нервной системы //VII Всероссийский съезд неврологов,10-12 декабря 1995, Никний Новгород,тезисы докладов.-116. ( в соавт. Команденко П.И., Алифирова В.М.).

- 22 -Условные сокращения

РС - рассеянный склероз

1ве - иммуноглобулины класса Б

1вм - иммуноглобулины класса М

1еА - иммуноглобулины класса А

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ИР - индекс Райта

иг - индекс Гамбургера

гт - гормонотерапия

ИК - индекс Кердо Л -' лейкоциты

СЯ - сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты

ПЯ - палочкоядерные нейтрофильные лейкоциты

Э - эозинофилы

Ы - моноциты

Лф - лимфоциты

ИБ - индекс Бредцека

Т- Т-лимфоциты

Тфр - теофиллинрезистентные лимфоциты Тфч - теофиллинчувствительные лимфоциты В - В-лимфоциты

ОАС - общий адаптационный синдром ЗПА - зона повышенной активации ЗСА - зона спокойной активации ВЕС - вегетативная нервная система г - коэффициент корреляции

- положительная корреляционная связь

--- отрицательная корреляционная связь

ПОЛ - переписное окисление липидов ПК - шкала Куртцкэ Дз - длительность заболеваний До - длительность обострения Тп - тип течения заболевания