Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Использование иммунодиагностического компонента (МСА и СА-125) в скрининге и мониторинге рака молочной железы

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ИМ.проф. Н.Н.ЙЕТРОВА

На правах рукописи

РГ6 од

'Р iqoû

МЕЛЬНИКОВ Дмитрий Юрьевич

УДК : 576.8.077.3:616-006 . 6 . 699 . : 618 . 19

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИММУНОДИАГНОСТИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА (МСА и СА-125) В СКРИНИНГЕ И МОНИТвРИНГЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность - 14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 1994

V' сУ' -.,

( /

7/ с

/

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Российской Академии Медицинских Наук.

Научный руководитель : доктор медицинских наук,профессор В.Ф.Семиглазов.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,профессор В.В.Винокуров, доктор медицинских наук,профессор О.Н.Волков.

Ведущее научное учереждение: . \ Санкт-Петербургский Государственный Санитарно-гигиенический медицинский институт.

Защита диссертации состоится " " . 1394 г.

в часов на заседании специализированного совета по

защите кандидатских диссертаций ордена Трудового

Красного Знамени научно - исследовательского института онкологии им.проф. Н.Н.Петрова Минздрава России. ( 188646,Санкт-Петербург, Песочный-2,Ленинградская ул.,д68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан " ". 1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук

Е.В.Демин

Актуальность проблемы.

В России и промышленно развитых странах Европы и Северной ерики рак молочной железы является самой распространенной рмой злокачественных новообразований' у женщин. В США в стоящее время вероятность возникновения данной патологии на отяжении жизни наблюдается у 1 -из 10 женщин(ЗЬ:.пй1е1;оп W. 1987). Санкт-Петербурге показатель заболеваемости равен 52.5 о\оооо 1ерабишвили В.М., 1993).

:тинные показатели заболеваемости по данным J.Andersen 1985г., >гут быть значительно выше,т.к.при гистологическом исследовании >слойных срезов молочных желез женщин, умерших \от разных причин, 25,3% выявлен рак, в том числе у 8,4 X - инвазивный.

Остается неблагоприятной тенденция нарастания уровня 1ногодичной летальности превысившая с 1990 г. 14 %. -!ерабишвили В.М., 1993).

Выявление факторов риска ,изучение их значимости может иметь эльшое теоретическое значение , т.к. способствует углублению аших представлений о биологии опухолевого процесса , его атогенезе.Несомненным представляется и практическое значение, .к. эти сведения, по мнению комитета экспертов ВОЗ , могут ослужить основой для разработки мероприятий по первичной рофилактике и формированию так называемых " групп повышенного иска" для рационального проведения вторичной профилактики раннего выявления ) (A.Miller, 1991г).

Интенсивное изучение эффективности различных методов лечения ольных РМЖ показало, что даже оптимальное сочетание

терапевтических методов и их максимальная индивидуализац обеспечивает увеличение 5-летней выживаемости больных не бол чем.на 15-20 %. По-прежнему, отдаленные результаты определяются основном не столько применявшимся лечением, сколько степен распространения опухоли к моменту его начала и временем удвоен объема опухоли. (Семиглазов В.Ф". с соавт., 198.9). Поэтому

последние два десятилетия наряду с совершенствованием лечен проводятся программы по изучению эффективности различных методо направленных на более раннее выявление злокачественных опухолей Привлечение иммунодиагностикумов МСА и СА- 125 при формир вании групп риска и выявлении злокачественных образований преде тавляется актуальным .

Lamarque J.L'., 1989 считает , ЧТО три классическ диагностических метода (пальпация, маммография и пункционн биопсия с цитологическим исследованием ) недостаточны в настоящ время для выбора вида лечения т.к. на основании их труд определить характер роста и распространенность опухоли .

Внедрение КТ , ЯМР - томографии и дигитальной маммограф может улучшить диагностику опухолей из-за лучшей разрешающей сп собности методов , но ■приведет к резкому удорожанию скринин (Lamarque J.L.,1989,R. Choichiro at all, 1990r).

Таким образом,изучение роли иммуноферментных диагностикум к антигенам МСА и СА - 125 в скрининге и мониторинге РМЖ даст в можность уточнить патогенетические особенности течения заболев ния , а также оценить адекватность проводимого комплексног лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.Целью настоящего исследования являет оценка значения иммуноферментных диагностикумов к антиген

MCA и- CA-125 / в скрининге и мониторинге РМЖ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить результаты клинического использования опухолевых экеров МСА и СА - 125 , в качестве тестов мониторинга РМХ.

2. Определить роль опухолевых маркеров к антигенам МСА и - 125, в качестве диагностических тестов.

3. Оценить возможность применения иммуно-ферментного ализа,(определение МСА) в скрининге рака молочной железы.

4. Оптимизировать методику формирования " групп риска " РМХ в

де контролируемого проспективного эпидемиологического исследо-

ния и оценить ее эффективность в программе раннего выявления

ч

ка молочной железы..

г

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Научная новизна исследования заключается в комплексном клини-|-лабораторном подходе к раннему выявлению опухолей молочной же-!зы при динамическом профилактическом обследовании одного и того : крупного "организованного" контингента <10000 женщин). При •ом проведен анализ эффективности определения уровней сывороточ-IX маркеров к антигенам (МСА и СА 125) в скрининге и диагностике 1Ж.

Обобщены результаты лабораторных исследований в течение 4х-гтнего динамического определения их уровня при РМЖ.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Результаты работы позволяют рекомендовать для практики

здравоохранения эффективные формы и методы ранней диагности опухолей молочной железы и эффективный метод мониторинга в пр< цессе лечения РМЖ.

При скрининговых обследованиях крупных контингентов населен создан банк информации по апробированной автоматизированной про рамме "РАДОН" с индивидуальным планом дальнейшего углубленно дообследования, а также с индивидуальным планом скрининга в зав симости от уровня риска развития рака молочной железы.

Полученные в исследовании.данные по оценке использования оп

холевых маркеров к антигенам МСА и СА-125 при раке молочн

железы требуют некоторого пересмотра тактики лечения даже п

начальных стадиях заболевания ( T1N0M0, T2N0M0) т.к. 16.8 У. бол

ных имеют высокий уровень маркера СА - 125 в крови .

\

ВНЕДРЕНИЕ В ПРКТИКУ. Иммуно-диагнотическое тестирование н опухолевые антигены МСА и СА-125 в едином комплексе использу ся в Городском маммологическом центре г. Екатеринбург Комплекс мероприятий по ранней диагностике злокачественных опух лей молочной железы с использованием программы "РАДОН" , вкi чающий в себя анкетно - опросный метод ,маммографию , внедре в прАику Городского маммологического центра г. Екатеринбург гинекологических клиник МСЧ г. Режа,Н-Новгорода,Верх-Нейвин^ Новосибирска и Сибирского онкологического научного цент (г.Томск).

АПРОБАЦИЯ . Материалы диссертации доложены на совещаш экспертов комитета ВОЗ, Санкт-Петербург, сентябрь 1991, Всесоюзном симпозиуме "Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечени!

1юнь 1991, Кострома; YI съезде онкологов Украины, октябрь 1991, 1ежгосударственном симпозиуме "Актуальные проблемы профилактики и 1ечения рака молочной железы",июнь 1993,Орел. Of the 2nd Far iastern Conference on Medical and Biological Engineering 'Automized system of diagnosis of pretumor and tumor pathology of :he mainmary gland end оvary,endometry", Beijing,aug, 1993.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на lOb страницах машинописи и состоит из введения ,5 глав /заключения, выводов, указателя литературы , включающёго ¿^„источников отечественной и зарубежной литературы.Текст диссертации иллюстрирован 21 таблицами и рисунками.

\

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

По анкете,разработанной в институте Онкологии им проф . Петрова H.H. г. Санкт-Петербург.,включающей в себя около 100 показателей, характеризующих конституционально-генетические,

функциональные особенности организма,с помощью оригинальной автоматизированной системы"РАДОН" ( РАнняя Диагностика в Онкологии ) была сделана попытка разработки математической модели рака молочной железы и тиражирование ее для персональных компьютеров типа "IBM" и отечественных ЭВМ класса ЕС. Автоматизированная система "РАДОН" разработана на базе Городского маммологического

центра (г . Екатеринбург)и апробирована в условиях крупного пром1 ленного предприятия "УРАЛМАШ" в 1989 г. В 1991 году nporpai получила высокую оценку на рабочем совещании экспертов koi тета ВОЗ (г. Санкт-Петербург).

В ходе выполнения проспективного контролируем« исследования были подвергнуты комплексному профилактическ< обследованию около • 10000 сотрудниц "Уралмаша" с формирован! "группы риска".

Все женщины, включенные в исследование:

а) обучались методике самообследования с вручением памяток с демонстрацией методики по местному телевидению,

б) заполняли анкету профилактического обследования, именуе( "паспортом здоровья" -;

в) подвергались обязательному физикальному (осмотру

ч

пальпации молочных желез ), около 2000 женщин иммунологическс обследованию ( с использованием диагностикумов на опухоле1 маркеры CA 125 и МСА советско-швейцарской .фирмы "ДИАплюс' Кроме того, всем женщинам старше 40 лет выполнялась "базиснг маммография на аппаратах "ЭЛЕКТРОНИКА" и "TUR" (Германия), На основе анкетных данных формировалась "группг риска". При выявлении патологии молочной железы производилг пункционная или эксцизионная биопсия определяемс уплотнения.Лица с выявленной патологией, направлялись на лече? в специализированные учреждения. Лица, входящие в "группу рискг не имеющие патологии на момент обследования, подвергал!-диспансерному наблюдению (не реже 1 раза в 6 месяцев). Для л^ не вошедших в "группу риска" и не имеющих патологии на моме обследования,весь комплекс мероприятий повторялся Г раз в 3 год Таким образом, проведено 2 раунда скрининга.

Вся информация, полученная в ходе исследования,хранилась в иде банка данных на ЭВМ IBM 286 и реализовалась с помощью втоматизированной системы "РАДОН".

В ходе данного - исследования эффективность предложенной етодики оценивалась по показателям чувствительности, пецифичности,времени опережения, предсказуемом значении оложительного и отрицательного тестов, показателя частоты ыявления заболевания.

Больные с РМЖ , прошедшие лечение в Городском маммологическом ентре /г.Екатеринбург./ с 1990 по 1993 г. и находящиеся на испансерном наблюдении у врача маммолога поликлиники центра , роме диспансерного, осмотра в интервалы 3,8,9,12,18, и 24 месяца, подвергались иммуно-ферментному исследованию крови на опухолевые ¡аркеры МСА и СА-1^5,в случае подозрения на метастазирование или ■енерализацию процесса больные подвергались инструментальному [ообследованию .

При подтверждении метастатического процесса больные

тправлялись в стационар для проведения химио-и гормонотерапии.

Все госпитализируемые больные.во время лечения заполняли ан-;ету - опросник для определения принадлежности к группе риска по автоматизированной программе " РАДОН ".

СОДЕРЖИМОЕ РАСПЕЧАТКИ ПРОГРАММЫ

"РАДОН".

На индивидуальной распечатке для каждой обследованной выводит-

ся

- Ф.И.О.

- Дата заполнения анкеты.

- Диагноз "РАДОН"':

Здорова - не. принадлежит к группе риска; М - труппа риска по РЫЖ;

С - группа риска по РТМ;

О - группа риска по РЯ.

- Результаты лабораторных обследований, занесённых в анкету.

- Рекомендации с учётом лабораторных обследований, если они-занесены (рис.1).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .

, ч

Обучение распознающей системы проводилось на 7Щ, набранной статистики. В гроисссе исследования программы определялись 3 гру пы риска: по РМ, РТМ и РЯ.'Исследования показали, что ЦЕЛЕСООБР ОБЪЕДИНЯТЬ ВСЕ ТРИ ГРУППЫ РИСКА В ОДНУ И ПРОВОДИТ НЕЙ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПО ПОВОДУ ВСЕХ ТРЁХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ. При таком подходе проверка на контрольны 25% статистики дала следующие результаты: - из группы здоровых отнесено к группе риска l3fo анкет, - из больных РМК отнесено к группе риска 83% анкет, - из больных РТМ отнесено к группе рис 7'д/о анкет, - из больных РЯ отнесено к группе риска 7Э%> анкет.

В дальнейшем для опенки эффективности использования уровня опухолевого маркера к антигену МСА в качестве диагностического теста проведено его сравнение у больных РМЖ I-IIa, 1У стадии,

-.¡Л: РАДОН 1 . 1

Каэеаанова Александра Павловна

Казеванова Александра Павловна ДИАГНОЗ РАДОН: М С Осмотр гинеколога: норма СА 125: <35 Ед/мп ПСА: >11'. 5 Ед/мл ИапмограФия: СА РЕКОМЕНДУЕТСЯ: явка к гинРг:олагу через 6 иесяцее консультация маммолога

Анкета заполнена 01.10.91

К /] ■■'.1:11 1 ИГ:

а также у больных с пролиферативным фиброаденоматозом (таблица 1).

Таблица 1

Средне-статистическое значение МСА в сыворотке крови больных в зависимости от диагноза

I Диагноз Число Средней значение Среднее

наблюдений МСА Ед/мл квадратическое отклонение ( ^ > ЕД/мл

Контрольная группа 90 9,95 4,39 V

Непролиферативный

ФАМ 32 х 13,05 5,44

ФАМ с дисплазией

эпителия П степени 24 13,39 . 5,09

ФАМ с дисплазией

эпителия Ш степени 21 12,32 5,84

Рак 1-Па стадии 27 14,22 6,69

Рак IV стадии 6 24,33 15,47

Из таблицы видно, что с помощью МСА могут диагностироваться че только генерализованные РМЖ (IV стадии),но.и самое главное,РМЖ I-Па стадии.

В ходе проспективного контролируемого исследования проведено эбследование 805 "здоровых" женщин, с формированием "группы риска". При .использовании иммунологического метода формирования (определение МСА) группа риска составила 20,8 %,при математическом моделировании 17,2 % , а при использовании математического моделирования и иммунологического тестирования -9,7 У. , т.е. наиболее оптимальной методикой формирования "группы риска" является сочетание математического моделирования и иммунологического тестирования. 4

В ходе инструментального дообследования первого и второго раундов скрининга , нет преобладания патологии в контрольной группе и группах риска, сформированных с помощью математического моделирования , иммунологического тестирования (определение МСА ) или сочетания их.

Определение уровня опухолевого маркера к МСА было неинформативно в 50 % , 1 из 2 диагностированных случаях РМЖ.

Таким образом, проведение скрининга РМЖ, основанного только на использовании МСА,неэффективно.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ МСА И СА-125 ПРИ МОНИТОРИНГЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Ранее было отмечено , что при генерализации РМ. отмечается повышение уровня как МСА,так и СА-125 , поэтому дл исследования роли данных маркеров в крови при мониторинге РМЖ м включили 37 больных с первой стадией без метастатическог поражения лимфоузлов , 17 больных со второй стадией заболевани без поражения лимфоузлов , 25 и 32 случая с III в и IY стадие заболевания соответственно . Все больные ихели исходный уровен маркеров в крови на момент постановки диагноза рак с полны комплексом дообследования /включая рентгенографию легки УЗИ-органов брюшной полости и малого таза / на предме распространенности процесса .'

За дискриминант.ную величину МСА был взят уровень 11,5 Ед/мл, СА-125 - 35,0 Ед/мл.

Все больные по уровню опухолевых маркеров в крови был разделены на 4 группы :

1- уровень МСА и СА-125 в пределах норм

2- превышение МСА и норма СА-125

3- норма МСА и превышение СА-125

4- превышение МСА и СА-125 .

Сравнение показателей опухолевых маркеров в кров

производилось до лечения и через 2 года наблюдения в зависимост от клинического течения заболевания.

Таблица 2

Удельный вес различных уровней опухолевых маркеров МСА и СА-125 у больных РМЖ T1N0M0 до лечения.

ГРУППА

число больных

уд.вес:"в У.

1 20 ( MCA-N.CA-125-N)

53,6

2 И ( МСА>N,СА-125-N )

29,6

¡И

( MCA-N,CA-125>N)

!, 4

( MCA>N,CA-125>N)

ВСЕГО

37

100 %

3

4

Таблица 3

Удельный вес различных уровней опухолевых маркеров МСА и СА-125 у больных РМЖ T1N0M0 через 2 года наблюдения.

ГРУППА число случаев уд.вес в %

1 23 61,6

( MCA-N.CA-125-N)

2 10 26,8 ( МСА>Н,CA-125-N)

3 3

( MCA-N,CA-125>N)

¡,7

4 1 2,9

( MCA>N,СА- 125 >Н )

ВСЕГО : 37 100 '/.

Из представленных таблиц видно, что после 2х лет наблюдения среди больных с T1N0M0 преобладает группа , где уровень МСА и СА-125 в пределах нормы = 81,6 % ; она является наиболее благоприятной в прогностическом плане. С другой стороны , уменьшение удельного' веса больных , которые имеют повышенный титр маркера к антигену СА-125 с 16,82 до 11,6 Хг говорит о небольшом влиянии на уровень антигена СА-125 проводимого комплексного лечения.

Аналогичная картина отмечена среди больных с T2N0M0 ,где также можно выделить преобладание -группы, где уровень МСА и ЗА-125 в пределах нормы / уд. вес = 82,3 У. /.

рис 2

Динамика изменений различных уровней маркеров МСА и СА-125 у больных РМЖ T1N0M0 до лечения и через 2 года наблюдения.

53.15/

¿т

'/¡/'к

■т

f6

1,2,67.

.4

29,6/

ш

ш.

'У/.

S3,5-/

V///, V/ s/7. т

ы

- MCA-N,CA-125-N

MCA-N,СА-125>N

MCA>N,CA-125-N

Ш. -

MCA>N,CA-125>N

Из диаграмм видно, что в результате комплексного лечения и

1блюдения происходит перераспределение больных по тунологическим группам.В четвертой группе с повышенным уровнем тухолевых маркеров к антигенам МСА и СА-125 наблюдался случай гнерализации через 9 месяцев после операции с преимущественным сражением легких. Т.Е.,одновременное повышение уровня маркеров к 4тигенам МСА и СА-125 является неблагоприятным. Наиболее ярко анный процесс наблюдается у больных с генерализованным раком элочной железы HIB и IY стадией, где свыше 30 % женщин к зменту постановки диагноза рак /.IY стадиии / имеют повышенный итр опухолевых маркеров / СА-125/ .В процессе лечения и аблюдения среди этих больных ' иммуноферментных изменений рактически не происходит.

ч

рис 3

Динамика изменений различных уровней маркеров МСА и СА-125 У 6ол^«йх^РМХ 1У стадии до лечения и через 2 года наблюдения.

М Л

Ктдл'

Ц1,,

г/.

е.гУ-

т Ш

У7777А

Ш

у" /

т.

•V

МСА-И,СА-125-И

Ш-

МСА-И,СА-125>И

МСА> N,СА-125-М

МСА>Н,СА-125>И

При изучении больных РМХ через 2 года наблюдения по виду -¡етастазирования в зависимости от величины опухолевых

жеров отмечено,что у 51,2 % больных, имеющих превышение ;азателей МСА при норме СА-125, характерно метастазирование в :ти.

Все больные с повышенным уровнем МСА и СА-125 были (увствительны к назначаемой химио-и гормонотерапии,и летальные 'чаи наступали в сроки 3-9 месяцев. Больные с нормальными сазателями МСА и СА-125 имели преимущественно местно задающийся РМЖ . Т. О., исходя из вышеизложенного,.можно сказать, 5 иммуноферментное определение МСА и СА-125 у больных имеет ibmoe значение в качестве ■ диагностического теста для экватного назначения адъювантного лечения в послеоперационном эиоде,как прогностический фактор и как средство мониторинга РМЖ.

• Учитывая , что изменения средних показателей МСА в сыворотке эви больных с непролиферативным

5роаденоматозом,пролиферативным фиброаденоматозоН и РМЖ I адии , представленные в таблице N 2 т незначительны , гроспективно была произведена сравнительная' оценка средних казателей МСА у 22 больных с инфильтративным РМЖ I ст. с миографическим подтверждением'узлового образования и группой льных без маммографического подтверждения узлового образования в связи с пределом метода диагностики.

Из 9 больных с маммографическим подтверждением узлового разования 55,6 X имели превышение титра опухолевого маркера МСА,

в то время как из 13 больных без маммографического дтверждения узлового образования, только 13 т.е. при

чальном инфильтративном раке, который подтверждается только отологически , 55 /Г" больных имеют повышенный титр опухолевого ркера к антигену МСА, а критерием минимальности первичного ухолевого узла может служить маммографическое подтверждение в

совокупности с MCA . Другими словами, при нормальных показателях опухолевых маркеров / МСА / в сыворотке крови больных РМЖ , при отсутствии визуализированного первичного узла на маммограммах и без гистологического подтверждения поражения лимфатических узлов относить данный процесс к минимальным.

В последние годы ведется •активный поиск новых форм профилактических осмотров больших групп "здорового" женского населения путем организации доврачебных осмотров женщин в смотровых кабинетах поликлиник и женских консультаций (В.Ф.Семиглазов с соавт.,1988, Шубин В.М. с соавт.,1984) путем автоматизированного отбора группы рлска.

В настоящее время нет недостатка в экспериментальных

исследованиях, в которых рассматривают возможность осуществления

скрининг-программ при ранней диагностике РМЖ. Основой для такой

ч

программы . послужила автоматизированная оригинальная система "РАДОН". Используя ее ,мы предприняли проспективное 5-летнее исследование по оценке эффективности программы для раннего выявления рака молочной железы.

При этом предлагается альтернативный подход к сужению численности обследуемых контингентов: индивидуальное варьирование интервала между скрининговыми обследованиями в зависимости от возраста и уровня риска развития рака молочной железы, определяемого с помощью компьютерной системы "РАДОН".

Популяция

В ходе проспективного изучения, на основе результата HIP,DOM-project было решено сократить объем скрининга: охватит! им лишь женщин в возрасте 30-64 лет, т.е. тех, которые родились i

926-1959 г.г.

После проведения широкой гласности (выступление по радио, татьи в местной газете) все женщины, работающие на П0"УРАЛМАЫ" ерез штабы здоровья и женсоветы приглашались по подразделениям а профилактические осмотры в определенное время и место,Если они е приходили,их приглашали еще раз.

Нежелание откликнуться на обследование после 2Г0'приглашония влялось признаком отсутствия какого-либо интереса к прохождению крининга на рак молочной железы.

Женщинам в возрасте до 50 лет предлагалось пройти 3 этапа крининга с интервалом в 12 месяцев. Женщинам старше 50 лет редложено учавствовать в 2 раундах скрининга с интервалом в 18 есяцев.

Реально оказалось возможным проведение только 2 раундов

\

крининга вследствии сложного экономического положения в стране.

В 2х раундах скрининга, проведенного нами на базе Городского аммологического центра г. Екатеринбурга, участвовало 10049 енщин, работающих на производственном объединении "УРАЛМАШ". В оде первого раунда скрининга на каждую из них была заполнена нкета профилактического осмотра, после анализа которых с помощью азработанной нами оригинальной автоматизированной системы РАДОН" были сформированы "группы риска" и контроля (из лиц, не эшедших в "группу риска"). В дальнейшем "группа риска" ( 1568 энщин-15,5%) и контольная группа ( 8481 женщина - 84,5%) эдверглись четырехлетнему динамическому наблюдению.

Во втором раунде скрининга приняло участие только 7376 энщин, из которых в "группу риска" вошло 1611 женщин (21,8%) и в энтрольную группу 5765 (78,'2%).

Несмотря на то, что женщины, которые так и не явились после

первого исследования, были исключены из последующих раундов скрининга, мы предположили, что около 20% женщин позднее пожалеют о своем решении и будут заинтересованы в дальнейшем обследовании, и им стоило бы предоставить возможность участия.

Поэтому в 1993 году мы пригласили в центр всех тех, кто не появился на втором раунде скрининга. Из 2673 приглашенных явилось 428 (16%), 160 (6%) - отказались ( некоторые при этом объяснили причину отказа, а некоторые нет), а 2085 (78%) вообще не прореагировало. Было установлено, что 45% приглашенных не работают на данном предприятии в связи с сокращением штатов.

В ходе проспективного исследования каждую женщину ПО "УРАЛМАШ" в медпункте соответствующего подразделения информировали о скрининге .

Перед началом физикального обследования женщина заполняла

v

анкету (заполнение анкеты возможно на листе и в диалоговом режиме на дисплее компьютера с одновременной ее проверкой).

Ассистенты проводили физикальное обследование,пункционную биопсию по показаниям и учились "читать" маммограммы Маммографию производили в 2 стандартных проекциях на аппарате TUR(Германия).

Все данные, полученные при опросе,и информация,собранная во время клинико-инструментальных обследовании^, были внесены с помощью автоматизированной системы "РАДОН" на компьютер типа IBM Х/Т. В качестве услуги цеховым врачам, мы периодически посылали распечатки со списками их пациентов, прошедших скрининг.При выявленной опухолевой патологии молочных желез все женщины направлялись на дообследование и лечение в городской маммологический центр.О любой другой патологии сообщалось цеховому врачу, который вместе с больной решал, у какого

ациалиста необходимо пройти обследование.

Организовав такую взаимосвязанную работу, мы преследовали новную цель: извлечь максимальную пользу из 'существующей стемы оказания первичной врачебной помощи и услуг специалистов.

Скрининг должен выбирать людей со значительным риском звития заболевания. Основная проблема заключается в том, чтобы дифференцировать злокачественную патологию от

брокачественной. При этом доктор не может и не должен рекладывать груз своих сомнений на плечи "здоровых", предлагая рию регулярных, повторяющихся исследований. Таким образом, оводя скрининг необходимо сразу же решать, есть ' подозрение рак или нет. Эта ситуация отличается от клинической, где енно больной ждет помощи и в условиях больницы возможно оведение дополнительных исследований, который не являются стью программы скрининга.

Всего в первом раунде скрининга было выявлено 27 случаев ка молочной железы или 2,7 на 1000 женщин. Причем, в группе ска - ' 21 (78%), а 'у женщин, не вошедших в нее и явившихся нтролем - 6 (22%). В интервале между 1 и 2 раундом скрининга явлено 2 случая рака молочной железы. Обе больные мосто^ятельно обратились в маммологический центр благодаря Формации среди женщин данного предприятия о программе раннего явления опухолевой патологии органов репродуктивной системы, оводимой Городским маммологическим центром, и возможностью лучения квалифицированной консультации и лечения.

При анализе частоты выявления рака молочной железы среди нщин "группы риска" и "контроля" получено соотношение 19:1, что гласуется с нашими предыдущими исследованиями .

При анализе степени местного и регионального распространения

злокачественных опухолей молочной железы, выявленных в ход первого этапа скрининга,I стадия заболевания встречалась у 1 (51.9%) больных, II а стадия - у 8 (29.6), IIb и III стадии - у (11.1%), IY стадия - у 2 (7.4%). Это привело к снижени показателя одногодичной летальности на 50% уже^ к концу 1 раунд скрининга.

Bdero во втором раунде скрининга было выявлено . 25 случае рака молочной железы или 3.4 на 1000 женщин. Причем, в групп риска - 19 (76%), а у женщин, не вошедших в нее и явившихс контролем,- 6 (24%).

При анализе частоты выявления рака молочной железы сред женщин "группы риска" и "контроля" получено соотношение 10:1, чт согласуется с нашими предыдущими исследованиями .

При анализе степени местного и регионадьногб распространени злокачественных опухолей молочной железы, выявленных в ход второго этапа скрининга,I стадия заболевания- встречалась у 1 (48.0%) больных, II а стадия - у 6 (24.0), IIb и III стадии - у (20.0%), IY стадия - у 2 (8.0%).

Скрининг-это лишь первый этап профилактическог обследования, имеющего-цель выявить лиц со скрыто протекающим

Формами заболевания, т.е. диагностировать доклинические форм

/

заболевания. Уровень достоверности скрининга может выражаться показателях чувствительности, специфичности, предсказуемо значении положительного и отрицательного тестов и показателе частоты выявления заболевания. Исходя из данных 2 раундо комплексной программы по раннему выявлению опухолей органо репродуктивной системы,мы провели оценку показателей скрининга.

Показатели чувствительности, специфичности, предсказуемо значение положительного и отрицательного тестов, частот

«явления на 1000 составили для рака молочной железы 76.9%, 82%, .27%, 99.9% и 2.3 соответственно.

Сравнение Иммуно-диагностических тестов ( определение МСА и ¡А-125 ) и автоматизированной программы " РАДОН " при юрмировании Групп риска.

Сравнительная оценка методики формирования ГР с (спользованием автоматизированной программы " РАДОН " и зпухолевых маркеров МСА и СА - 125 была произведена в двух группах.

Первую группу составили больные РМХ / абс.число 69 /,

\

троходившие лечение в Городском маммологическом центре ".Екатеринбурга и заполнившие анкету - опросник . Группу риска по трограмме " РАДОН " составили все пациентки , имеющие риск хотя 5ы по одной локализации / РМЖ, РТМ ,РЯ / .

Контрольную группу численностью 239 человек составили женщины организованного предприятия,прошедшие профилактический осмотр в 1989 - 1990 годах, со взятием крови для определения опухолевых маркеров МСА и СА - 125. В группу риска по иммуно-диагностическим гестам вошли все больные,имеющие превышение дискриминанты по МСА 11,5 Ед/мл,по СА - 125 35,0 Ед/мл.

Таблица N 4

Сравнение методик формирования групп риска по

иммуно-диагностическим тестам и в сочетании с программой "РАДОН" у больных РМЖ и контроле.

Группа риска по "РАДОН"

Группа всего иммуно-диагнос- Чувстви- + Чувст

тическим тестам тельность И-Д тест тельн

РМЖ 69 42 60,8% 60 86,

\

Контроль 239 106 44 % 170 64

Из таблицы,представленной выше, видно , что использование иммунодиагностического компонента / определение МСА и СА-125 / е автоматизированной диагностике рака молочной железы увеличивает чувствительность теста до 86,9% у больных с РМЖ.

Из вышеизложенного следует, что предложенная и используема? нами методика формирования групп риска молочной железы имеет большое практическое значение.Наиболее целесообразнс

использование опухолевых маркеров МСА и СА-125 в комплексе с

втоматизированной программой "РАДОН":

сокращается в 5-6 раз круг лиц,подлежащих углубленному дорогостоящему дообследованию,

в сформированном банке данных появилась возможность регулирования интервала скрининга,

соотношение частоты выявляемости рака молочной железы в группе риска в 10-19 раз выше ,чем в контроле, благодаря используемым мероприятиям увеличился уд. вес. выявляемых начальных форм рака молочной железы ( 50%).

ВЫВОДЫ

1. Определение опухолевого маркера к антигену МСА оказалось 1едостаточно эффективным для скрининга РМЖ из-за низкой ¡увствительности теста ( 60,8 % ).

2. Маркеры к антигенам МСА и СА-125 могут быть использованы в сачестве дополнительного диагностического теста РМХ. 47 % больных ; ранними формами РМХ ( T1-2N0M0) на момент выявления патологии сарактеризуются повышенными уровнями антигенов МСА и СА-125.

3. Одновременно повышенный уровень опухолевых маркеров МСА и ;А-125 у больных РМЖ следует считать неблагоприятным трогностическим признаком при любой стадии опухолевого процесса.

4. При увеличении стадии РМЖ от. I к IY отмечается увеличение зольных,имеющих превышение титра опухолевых маркеров МСА и/и\и :А-125 С 47% до 71,9 X .

5. Определение высокого титра опухолевого маркера к антигену i СА должно настораживать в плане метастатического поражения костей,больных РМЖг имеющих высокий титр антигена МСА,

выявлено метастатическое поражение костей скелета.

6. Иммуноферментное изучение маркеров в крови больных минимальными РМЖ ( до 1 см) подтверждает гипотезу о системы характере заболевания, ( 55,6 % больных " минимальными " Р имеют повышенный титр маркера МСА в крови) .

7. Из 71,9% больных РМЖ IY стадии с повышенными показателя МСА и/или СА-125 ,после проведенного комплексного лечения включая неоадьювантную химио-терапию ), нормализация показател отмечена у 30 %.

8. Использование оригинальной автоматизированной систе

"РАДОН" и интегрального подхода к проведению профилактическ

обследований "здоровых" женщин позволило выявить 52 больных РМЖ

от 2.7 до 3.4 на 1000 ). Частота выявления рака в группе рис

была значительно выше, чем в контроле ( 10 : 1 ). Удельный е

ч

больных с I стадией заболевания в группе риска при раке молочн железы составил 51.2% .

9. Эффективность проведенного скрининга с целью ранне выявления рака молочной железы с использованием оригинальн автоматизированной системы "РАДОН" характеризовалась следующи показателями: чувствительность 76.9%, специфичность 82 предсказуемое значение положительного и отрицательного тест соответственно 1.27% 99.9%.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ

(практические рекомендации)

Главная причина низкой эффективности профилактических осмотров ироких контингентов "здоровых" женщин—в отсутствии простых и эф-ективных критериев формирования групп повышенного риска развития ака молочной железы. Исследование факторов и выработка критериев ценки риска развития рака позволяет организовать более ациональное использование инструментальных методов обследования рупп риска и откроет возможности для попытки индивидуальной ;рофилактики и варьирования интервала скринингового обследования Использование опухолевых маркеров к антигенам МСА и-СА- 125 Iля иммуноферментного контроля за течением болезни мы считаем ¡еобходимым.Во-первых, появляется объективный критерий контроля за течением РМХ не—смотря на кажущееся клиническое благополучие, зо-вторых,при наличии даже начального РМЖ и высоких показателях •iCA и СА -125 требуется дополнительная интенсивная терапия, т.к. эта ситуация по нашим данным является иммунологически не-—благо-триятной и сопряжена с высоким процентом появления метастазов в отдаленные органы в зависимости от преобладания того или другого показателя.

По нашему мнению,целесообразнее использование опухолевых маркеров к антигенам МСА и СА - 125 специалистам-онкологам или маммологам при диспансерных осмотрах наблюдаемых ими больных.

Для активного выявления рака молочной железы рекомендуется комплексный подход на основе оригинальной автоматизированной системы " РАДОН " дополнительно с иммуноферментным определением

Уровня опухолевых маркеров в крови к антигенам МСА'и СА - 125.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ оценки .результатов лечения онкологических болы при малой численности наблюдений // Материалы 7 конфереш онкологов Литовской ССР', Латвийской ССР,Эстонской ССР "Актуальные вопросы клинической и теоретической онколоп Паланга , 1990,- С.121.(с соавт.).

2. Патогенетический подход к ранней диагностике и лечению о: лей органов репродуктивной системы // Тезисы докладов съезда онкологов УССР, Донецк,1990.-С.8Й-88. (с соавт.).

3. Рак молочной железы в настоящее время и 30 лет назад // Вопр.онкологии.- 1990.-ХХХУ1.- N 2.-С.64-67.(с соавт.).

4. Органосохраняющие операции при раке молочной железы //Те Всесоюзной конференции,Томск,1991.-С.35. (с соавт.).

5. Скрининг в раннем выявлении опухолей органов репродуктив системы // Тезисы Всесоюзного симпозиума " Скрининг в ра нем выявлении опухолей органов репродуктивной систем Кострома,1991.-С.59. (с соавт.).

6. Первый опыт органосохраняюших операций при раке молочной лезы // Тезисы Всесоюзного симпозиума " Скрининг в раннем выявлении опухолей органов репродуктивной систем Кострома,1991.-С.59. (с соавт.).

7. Скрининг рака молочной железы //Тезисы Всероссийского си зиума " Актуальные проблемы профилактики и лечения рака чной железы ".Орел,, 1993,- С.76-77. (с соавт.).