Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему:Исходы циррозов печени различной этиологии

На правах рукописи

БУНДИНА Марина Владимировна

Исходы циррозов печени различной этиологии 14.01.28. - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

! 3 МАП Ш

Москва-2012

005016658

005016658

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Ивашкин Владимир Трофимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. отделением гастроэнтерологии ФБУ

3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского Минобороны России,

главный гепатолог МО РФ Плюснии Сергей Вениаминович

доктор медицинских наук,

профессор, профессор кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Калинин Андрей Викторович

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится » t-^/2012г. bJ; iff часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « Ж ¿}/yt£vtZ~ 2012г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.10 доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Цирроз печени (ЦП) до настоящего времени остается одним из самых тяжелых и сложных заболеваний, которые изучает современная медицина.

За последние несколько десятилетий проведено большое количество исследований, посвященных изучению ЦП. Детальному рассмотрению подвергаются этиология, патогенез возникновения ЦП и его осложнений, идет поиск новых эффективных методов лечения.

Вместе с тем и сегодня остаются нерешенными многие вопросы, относящиеся к предупреждению и лечению ЦП различной этиологии. Это аспекты, касающиеся патогенеза (отсутствие единой концепции возникновения асцита) и лечения (отсутствие единых рекомендаций по назначению противовирусной терапии (ПВТ) при ЦП вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологии) как средства профилактики дальнейшего прогрессирования фиброзной трансформации ткани печени и предупреждения развития осложнений) [Navasa М. et al., 2005; . Carmen Y. Lim et al., 2007]. Кроме того, в клинической практике возникают сложности в своевременной диагностике спонтанного бактериального перитонита (СБП) и других инфекционных осложнений. Ситуация также осложняется и тем, что до сих пор единственным эффективным методом лечения ЦП служит трансплантация печени.

При существующем дефиците донорских органов необходима точная оценка тяжести состояния и прогноза развития заболевания для своевременного включения пациента в «лист ожидания» на проведение операции по пересадке печени. Также требуется целый комплекс лечебных мероприятий, направленных на продление жизни больного ЦП и увеличение так называемого «терапевтического окна» - периода времени, в течение которого пациент может без достаточно серьезных последствий для его жизни находиться в «листе ожидания».

В этой ситуации представляется закономерной дискуссия, которая ведется относительно возможности использования для оценки состояния пациента наряду с прогностическими шкалами Child-Pugh и MELD (Model for End-Stage Liver Disease) дополнительных критериев и показателей, например, таких, как размер узлов при варикозном расширении вен пищевода (ВРВП) [Хазанов А.И., Некрасова H.H., 2002] или уровень сывороточного натрия [Biggins S.W. et al., 2005; Ruf A.E. et al., 2005]. Многочисленные исследования в этой области привели к разработке нескольких вариантов дополненных систем MELD: MELD-Na (MELD with the incorporation of serum sodium), iMELD (the integrated MELD), MESO (the MELD to sodium) [Jiang M. et al., 2005].

Заслуживает пристального внимания дальнейшее изучение частоты возможных осложнений при каждом из этиологических типов ЦП, что может способствовать более четкому определению последовательности лечебных мероприятий, направленных на их предупреждение, своевременную диагностику и назначение этиотропного лечения (противовирусных препаратов, Д-пеннициламина, кровопусканий). Это в конечном итоге может положительно отразиться на состоянии и увеличении продолжительности жизни пациентов с ЦП, что позволит сократить смертность, в том числе в группе больных, ожидающих операцию по трансплантации печени.

Изложенное выше свидетельствует об актуальности изучения причин возникновения осложнений ЦП различной этиологии и служит основой для определения цели и основных задач настоящего исследования.

Цель диссертационной работы - определить частоту и особенности развития осложнений ЦП в зависимости от его этиологии.

Задачи диссертационной работы:

1. Определить этиологическую структуру ЦП в исследуемой группе стационарных больных за период наблюдения (2003-2007 гг.);

2. Изучить характер осложнений, развивающихся у пациентов с ЦП в зависимости от его этиологии, в том числе оценить связь между этиологией заболевания и развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и провести анализ частоты ее возникновения в исследованных группах;

3. Сравнить причины летального исхода при ЦП различной этиологии;

4. Оценить влияние этиотропной (противовирусной) терапии на частоту развития осложнений, в том числе ГЦК, и частоту летальных исходов у пациентов с вирусными и сочетанными (алкогольными и вирусными) ЦП.

Научная новизна результатов

В ходе исследования отмечено, что в группе пациентов с вирусными и сочетанными (алкогольными и вирусными) ЦП, получавших ПВТ, несмотря на отсутствие «вирусологического» ответа на лечение, происходит статистически значимое снижение степени тяжести течения заболевания по шкале Child-Pugh, а также уменьшается частота развития осложнений, в частности печеночной энцефалопатии (ПЭ) и ГЦК. На основании этого следует заключить, что даже при наличии только «биохимического» ответа на противовирусное лечение, выражающегося в достоверном снижении уровня сывороточных трансаминаз (ACT, AJIT), существенно снижается риск прогрессирования ЦП у данной категории больных.

Данное положение представляется принципиально важным для дальнейшей разработки показаний к назначению и оценки эффективности ПВТ пациентов с ЦП.

Практическая значимость

В ходе исследования определены наиболее частые осложнения ЦП, отмечено увеличение частоты развития ГЦК при ЦП вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологии. В дальнейшем это может служить основанием для выбора оптимального комплекса лечебных мероприятий, направленных на предупреждение развития этого осложнения.

Несмотря на отсутствие у больных с ЦП «вирусологического ответа», получены данные о положительном влиянии (нормализация уровня печеночных трансаминаз - биохимический ответ) ПВТ на уменьшение тяжести течения заболевания, снижение частоты развития осложнений, а также на увеличение временного промежутка до развития ГЦК. В конечном итоге на практике это выражается в возрастании шансов пациента на проведение ортотопической трансплантации печени.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности более широкого применения противовирусных препаратов для лечения ЦП вирусной и сочетанной (алкогольно-вирусной) этиологии в практике лечебных учреждений, что должно привести к уменьшению тяжести заболевания, снижению риска и частоты развития осложнений и, соответственно, к уменьшению смертности среди данной группы пациентов.

Результаты настоящего исследования включены в материалы лекционных и элективных курсов для студентов лечебного факультета. Рекомендуется использовать полученные данные при планировании научных исследований по проблемам терапии, гастроэнтерологии, гепатологии. Для улучшения результатов проведения ПВТ у пациентов с ЦП целесообразным представляется создание стандартных схем и рекомендаций по лечению данной категории больных.

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации

Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе Бундиной М.В., получены ею самостоятельно на базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко и кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета. Автор принимал непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании пациентов с целью оценки особенностей развития осложнений у пациентов с ЦП различной этиологии. Проанализированы результаты клинического обследования больных с ЦП (всего 458 пациентов), определена и

проанализирована частота развития основных осложнений ЦП, определено влияние ПВТ на тяжесть течения, частоту осложнений и летальных исходов у данной категории больных.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных с ЦП различной этиологии в клинике пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Университетской клинической больницы № 2 ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании клинической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России 17 марта 2011 г. Основные положении работы доложены и обсуждены на конференциях: XIV Российская Гастроэнтерологическая неделя (Москва, 2008 г.), XVI Российская Гастроэнтерологическая Неделя (Москва, 2010 г.), XVI Российская конференция «Гепатология сегодня» (с докладом «Особенности клинического течения циррозов печени различной этиологии») (Москва, 2011 г.).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Ведущими этиологическими факторами в развитии ЦП в исследованной группе являются алкоголь, вирусы гепатита и сочетанное воздействие алкоголя и вирусов гепатита;

2. Частота развития большинства осложнений не зависит от этиологии ЦП, наиболее частым осложнением при ЦП вне зависимости от этиологии служит асцит;

3. Частота возникновения ГЦК возрастает при вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологии ЦП;

4. Проведение ПВТ у пациентов с ЦП вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной этиологии), в результате которой развивается только «биохимический ответ» на лечение, улучшает клиническое течение заболевания, а также уменьшает частоту развития осложнений ЦП;

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и содержит: введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу, посвященную результатам собственных исследований и их обсуждению, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 145 источника, в том числе 32 отечественных, 113 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 18 рисунками.

Автор выражает глубокую признательность академику РАМН, доктору медицинских наук, профессору, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней Ивашкину Владимиру Трофимовичу за возможность изучения данной проблемы, рекомендации и советы по написанию диссертационной работы, а также благодарность коллективу врачей клиники пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Университетской клинической больницы № 2 ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России, в частности сотрудникам отделения гепатологии и зав. отделением Маевской М.В.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 458 больных ЦП, находившихся на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. X. Василенко ММА им. И.М. Сеченова в период с 2003 по 2007 гг. (включительно). Доля пациентов мужского пола среди включенных в исследование больных составила 55,5 % - 255 пациентов, женщин - 45,5% - 203 пациента. Средний возраст больных составил 37,9±12,1 лет (24-66 лет).

Включение пациентов в исследование проводилось во время первичной госпитализации. Диагноз ЦП устанавливался на основании характерных клинических, лабораторных и инструментальных признаков, выявляемых при УЗИ, ЭГДС и компьютерной томографии. Для установления этиологии ЦП проводилось определение маркеров (антигенов, антител) HBV, HCV, HDV методом непрямого иммуноферментного анализа, определение HCVRNA, HBVDNA, HDVRNA в сыворотке крови методом ПЦР, аутоантител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, исследование суточной экскреции меди, генетическое исследование, биопсия печени с гистологическим исследованием биоптатов.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы «Биостатистика», предназначенной для анализа результатов медицинских и биологических исследований, методами, описанными в книге С. Гланца «Медико-биологическая статистика» (Primer of Biostatistics, 4th Edition, S.A.Glantz, McGraw-Hill, перевод с англ.) 1999 г. Сравнение полученных данных выполнялось параметрическими и непараметрическими методами. В качестве параметрического метода использовался дисперсионный анализ с применением критерия Стьюдента. Из непараметрических методов использовались критерий %2,

ранговый анализ с критериями Манна-Уитни, за уровень значимости принималось значение р <0.05.

Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ММА им. И.М. Сеченова (протокол 04-06 от 26.09.2006)

Результаты исследования

При изучении причин развития ЦП (458 пациентов) выявлено, что основными этиологическими факторами являются: алкоголь ЦП - у 183 (40 %) пациентов, вирусы гепатитов (НВУ, НСУ, НОУ и их сочетаний) - у 130 (29 %), алкоголь с сопутствующей инфекцией вирусами гепатита (НВУ, НСУ, НОУ и их сочетаний) - у 43 (9 %), холестатические заболевания печени (ПБЦ и ПСХ) - у 43 (9 %), аутоиммунные заболевания печени — 33 (7 %), метаболические нарушения (геохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность а-1 антитрипсина и т.д.) - 12 (2,9 %) и другие, более редкие причины - саркоидоз, лекарственный гепатит или стеатогепатит - 14 (3,1 %) (Рис. 1).

■ Алкогольный ЦП

я Вирусный ЦП (НВУ, НСУ, НЭУ и их сочетания)

■ Сочетанный ЦП (алкоголь + НВУ, НСУ, НОУ и их сочетания)

■ ЦП, развившийся в результате холестатических заболеваний печени

■ Аутоиммунный ЦП

ш ЦП, развившийся в результате метаболических нарушений

в ЦП, развившийся в результате других причин

Рисунок 1. Распределение пациентов с ЦП по этиологии 2003-2007 гг. (всего 458 пациентов).

Таким образом, основную массу (78 %) пациентов с ЦП составили больные с алкогольной, вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологией.

7 0о/„п,ч 3,1% (14)

При анализе госпитализации пациентов за период наблюдения с 2003 по 2006 гг. был выявлен ежегодный прирост количества госпитализированных больных с ЦП (с 111 до 173 случаев), в том числе и с установленной этиологией заболевания (с 96 до 155 случаев) (Рис.2). И лишь в 2007 г. отмечено некоторое снижение данных показателей (161 и 138 случаев соответственно) по сравнению с 2006 г.

■ общее число пациентов с ЦП

8 число пациентов с ЦП, установленной этиологии

2003 2004 2005 2006 2007

Рисунок 2. Общее число пациентов, находившихся на стационарном лечении 2003 - 2007 гг. (всего 458 пациентов).

При детальном рассмотрении количества госпитализаций больных с ЦП в зависимости от этиологии обращало на себя внимание, что наблюдался прирост данного показателя для пациентов с ЦП алкогольной этиологии в последний год наблюдения с 40,63 % (2003 г.) до 44,2 % (2007 г.) и больных вирусными ЦП - в 2003 и в 2006 гг. (с 27,08 % до 38,06 %). Обращало на себя внимание, что в 2007 г. наметилась тенденция к снижению числа госпитализаций пациентов (31,16 %) с ЦП вирусной этиологии и, как следствие, к уменьшению общего числа пациентов с ЦП, проходивших стационарное лечение, до 138 человек. Уменьшение количества впервые выявленных вирусных ЦП, возможно, связано с появлением новых, более эффективных схем лечения хронических вирусных гепатитов, приводящих к получению стойкого вирусологического ответа у большего числа пациентов. Это, в свою очередь, приводит к предупреждению или замедлению

развития процессов фиброзной трансформации ткани печени и к снижению частоты развития цирроза.

Несмотря на то что в группе алкогольных ЦП достоверно большим было число пациентов мужского пола (131 пациент - 71 %, р=0,05), количество алкогольных ЦП, впервые выявленных при госпитализации в первые три года наблюдения, возрастало в основном за счет пациентов женского пола (с 25,64% до 48,21%).

Различия по полу и возрасту среди пациентов с различной этиологией ЦП наблюдались в следующих группах. По полу при ЦП аутоиммунной этиологии (р=0,049) и при ЦП, развившихся на фоне холестатических заболеваний печени (ПБЦ и ПСХ) (р=0,043), при которых преобладали лица женского пола. Средний возраст пациентов с циррозами, развивающимися на фоне метаболических нарушений (болезни Вильсона, гемохроматоза и т.д.), был меньше (29,4±10,9 лет, р=0,04), чем при других этиологических типах ЦП. Отмеченные особенности могут служить одними из отличительных признаков для постановки диагноза при данных этиологических формах ЦП.

При анализе тяжести ЦП по шкале СЫЫ-Р1щ11 в целом в исследованной группе выявлено преобладание класса А - 48 % (219 случаев) (Рис.3). Общий процент больных, имеющих тяжелую форму ЦП (классы В и С) составил 52 % (соответственно 36 % - 164 случая и 16 % - 75 случаев). Таким образом, частота встречаемости компенсированного и декомпенсированного ЦП была примерно одинакова. При подсчете средний балл по той же шкале у всех пациентов, включенных в исследование, составил 8,4+3,3 (показатель класса В).

Рисунок 3. Распределение пациентов по тяжести заболевания по шкале СЫШ-Р^Ь (2003-2007 гг.) (всего 458 пациентов).

При подсчете степени тяжести по шкале СЫМ-Р1щЬ в зависимости от этиологии заболевания обращал на себя внимание достоверно больший процент пациентов класса А (83 % - р=0,047) среди больных с ЦП, развившимся в результате метаболических нарушений (болезни Вильсона, гемохроматоза и т.д.). Этот показатель, как представляется, связан с отсутствием осложнений у большинства пациентов данной группы ( 67 %, р=0,035) по сравнению с группами пациентов с другими этиологическими типами ЦП.

В дальнейшем был произведен подсчет и сравнение частоты осложнений у пациентов с различными этиологическими типами ЦП, при котором учитывалось, что у одного пациента регистрировалось развитие одного и более осложнений в течение периода наблюдения (Рис. 4).

Учитывая то, что развернутая картина диагностических критериев СБП встречается достаточно редко, а чаще у больных ЦП диагностируется мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит (ММНБА) и что оба этих осложнения имеют одинаковый прогноз и схемы лечения, случаи ММНБА и СБП были объединены при подсчете.

3%

8%' 34%

■ Без осложнений

■ асцит

■ кровотечения из ВРВП

■ ПЭ

■ ГЦК ■ГРС

■ СБП+ ММНБА

Рисунок 4. Частота возникновения осложнений у пациентов с ЦП (458 пациентов).

Ведущим осложнением у больных с ЦП был асцит (34 % -224 случая), далее следовали ПЭ (20 % - 130 случаев) и кровотечение из ВРВП (8 % - 56 случаев), к более редким осложнениям были отнесены развитие СБП и/или ММНБА (6 % - 43 случая), гепато-ренапьного синдрома (ГРС) (4 % - 28 случаев) и ГЦК (5 % - 20 случаев).

При сравнении частоты тех или иных осложнений (в процентом отношении) у пациентов с ЦП не было найдено достоверных различий в частоте возникновения таких осложнений как асцит, кровотечения из ВРВП и ГРС в зависимости от этиологии заболевания.

Отмечена тенденция к более высокой частоте возникновения (0,05>р<0,06) ПЭ (28 % 75 случаев, р=0,058) и СБП и/или ММНБА (8 % - 22 случая, р=0,06) у больных с алкогольным ЦП по сравнению с другими этиологическим группами пациентов (Табл.1). Это наблюдение иллюстрирует необходимость более тщательного клинического обследования больных данной группы для предупреждения развития этих осложнений.

У больных с вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологией заболевания выявлена достоверно более высокая частота развития ГЦК (8 % - 14 случаев и 9 % - 6 случаев соответственно, р=0,003), которая была сопоставима в

двух этих группах (р=0,61). Полученные данные подтверждают высокий канцерогенный потенциал вирусов гепатита и отсутствие непосредственной роли алкоголя в опухолевой трансформации ткани печени.

Таблица 1. Частота осложнений, характерных для ЦП различной этиологии (всего 458 пациентов).

Этиологические типы ПЭ ГЦК ГРС СБП+

ЦП ММНБА

Алкогольные ЦП 75 (28%) 1 (0,3%) 11 (4%) 22 (8%)

(п=183)

р (критерий х2) у 0,058 0,003 0,21 0,06

Вирусные ЦП (НВУ, 23 14 7 10

НСУ, НОУ и их

(13%) (8%) (4%) (6%)

сочетания) (п=130)

р (критерий %) - 0,78 0,61 0,94 0,85

Сочетанные ЦП 15 6 7 2

(алкоголь и ИВУ, (23%) (9%) (4%) (3%)

НСУ, НОУ и их

сочетания)(п=43)

Кроме того у пациентов с ЦП изучалась частота и причины летального исхода. За время наблюдения в условиях стационара летальный исход был зарегистрирован у 36 больных. Причина смерти во всех случаях была достоверно установлена при секционном исследовании. При этом было обнаружено, что

более 2/3 (83,3 %) летальных исходов из них приходилось на алкогольные, вирусные и сочетанные (алкогольные и вирусные) ЦП (30 случаев) (Табл.2).

Среди всех пациентов с ЦП, включенных в исследование, наиболее частой причиной летального исхода была печеночная недостаточность (43 % - 15 случаев), второе место занимало развитие ГЦК (34 % - 12 случаев). Достаточно высокой была и смертность в результате развития такого осложнения, как кровотечение ВРВП (20 % - 8 случаев).

Таблица 2. Причины летального исхода у пациентов с ЦП (всего 36 случаев).

Этиологические типы ЦП ПН Кровотечения из ВРВП ГЦК Др. причины

Алкогольные ЦП (п=8) 5(62,5%) 3(37,5%) ■ "

Вирусные ЦП (НВУ, НСУ, НОУ и их сочетаний) (п=16) 3 (18,75%) 4 (25%) 9 (56,25%)

Сочетанные ЦП (алкоголь и НВУ, НСУ, НБУ и их сочетания) (п=6) 1 (16,7%) 1 (16,7%) 3 (50%) 1 (16,6%)

ЦП, развившиеся в результате холестатических заболеваний печени (п=4) 4 (100%)

Аутоиммунные ЦП (п=2) 2 100%

При рассмотрении причин смерти в зависимости от этиологических факторов было установлено, что основной причиной смерти при большинстве этиологических факторов была печеночная недостаточность. Исключение составили лишь вирусные и сочетанные (алкогольные и вирусные) ЦП, где на первое место среди причин летальных исходов выходит ГЦК - более половины всех случаев (56,25 % и 50 % соответственно) (Табл.2).

В ходе исследования проведена оценка влияния этиотропной терапии на изменение жизненного прогноза у больных вирусными и сочетанным (алкогольными и вирусными) ЦП (всего 154 пациента). Сравнение проводилось между группой 1, в которую были включены 117 пациентов, которым по разным причинам проводилось лечение, не включавшее назначение противовирусных препаратов, а также больные, у которых курс ПВТ не был завершен из-за развития осложнений (например, «критической» тромбоцитопении), и группой 2 -37 пациентов, у которых проводился курс ПВТ препаратами интерферона-а, ламивудина и рибавирина в течении трех и более месяцев.

АЛТ, ед/л ACT, ед/л

2400 900

2200

2000

1800 700

1600 600

1400 SXI

„ 1200 i 1000 800 600 1 400 300 200

400 100

200 I н 1

I I 1 е 1 _ 1

0 ■200 - Median Q25%-75* I Ми-Мах ■100 Median j]25V75% jMin-Mai

Без терапии С терапией Без терапии С терапией

64 ед/л 72 ед/л 126 ед/л 142 ед/л

Рисунок 5.3начения AJIT у Рисунок 6. Значения ACT у

пациентов в группах 1 и 2. пациентов в группах 1 и 2.

Группы пациентов были однородны по полу и возрасту. В каждой группе был исследован уровень сывороточных трансаминаз (AJIT и ACT) при первой госпитализации, до начала лечения. При сравнении этих показателей не было найдено достоверных различий между группами 1 и 2. Так, среднее значение AJIT составляло 64 ед/л в группе 1 и 72 ед/л в группе 2 (р=0,637), а среднее значение ACT - 126 ед/л и 142 ед/л, соответственно (р=0,437) (Рис. 5,6).У больных первой группы значимых изменений при определении уровня ACT и АЛТ после лечения (без ПВТ) обнаружено не было. При сравнении уровня сывороточных трансаминаз у пациентов второй группы при повторных госпитализациях после окончании курса ПВТ были выявлены следующие изменения (Рис. 7,8).

1200 1000

AJIT, ед/л (группа 2)

□

72 ед/л 36 ед/л

До лечения После лечения

ОТ 1®

ACT, ед/л (группа 2)

142 ед/л 68 ед/л

dine«« [VxnenMHte

Рисунок 7. Значения АЛТ у пациентов 2 группы до и после ПВТ.

Рисунок 8. Значения ACT у пациентов 2 группы до и после ПВТ.

У пациентов второй группы наблюдалось достоверное снижение уровня печеночных трансаминаз по сравнению с начальным: так среднее значение ACT составило 68,0 (7-198) ед/л, р=0,000461, а АЛТ 36,0 (25-771) ед/л, р=0,000672. Эти показатели были расценены как биохимический ответ на проведенную терапию.

Следует отметить, что в результате лечения ни у одного из пациентов не удалось достичь противовирусного ответа.

При сравнении клинических проявлений заболевания в группе 2 чаще отмечалось отсутствие каких-либо осложнений ЦП (25,4 %, р=0,005) и был более низкий процент пациентов с таким осложнением, как ПЭ (13,5 %, р=0,003); данные показатели для первой группы составили 12,1 % и 20,5 % соответственно (Табл. 3). При анализе показателей было учтено, что у одного пациента в течение всего периода наблюдения регистрировалось развитие одного и более осложнений.

Таблица 3. Частота осложнений у пациентов ЦП вирусной и сочетанной (алкогольно-вирусной) этиологии в зависимости от лечения.

Показатель Группа 1 п=117 Группа 2 п=37 Достоверность различий р (критерий х2)

Без осложнений 23 (12,1%) 15 (25,4%) 0,005

Асцит 68 (35,8%) 22 (37,3%) 0,01

ПЭ 39 (20,5%) 8 (13,5%) 0,003

Кровотечение из ВРВП 24 (12,6%) 8 (13,5%) 0,28

ГЦК 17 (8,9%) 3 (5%) 0,0035

ГРС 9 (4,7%) 1 (1,7%) 0,698

СБП+ММНБА 10 (5,3%) 2 (3,4%) 0,741

Исходя из полученных в ходе исследования результатов, можно говорить об улучшении клинического течения ЦП (уменьшении частоты развития осложнений) даже при получении только биохимического ответа на лечение.

Сравнение пациентов, проведенное в ходе исследования в указанных выше группах, не выявило между ними существенных различий в частоте возникновения таких осложнениях, как СБП и/или ММНБА (р=0,741).

Положительное влияние ПВТ на степень нарушений функции печени было показано и при сравнении среднего балла по прогностической шкале СЫ1с1-Р1щЬ (Рис. 9).

14 12 10

3 6

4 2 О

Средний балл по СЫМ-Ри^Ь

11,9+4,0 (класс С)

достоверность различий

.........р = «,005.........

(критерий/2)

6,9+2,7

(класс В)

РШмЯ

Группа 1 (больные бе$ проТ11ВОВ1 фусно го лечения) п=117

Группа 2 (больные с противовирусным леченн ем) п=37

Рисунок 9. Сравнительная оценка среднего балла по шкале С1н1<1-Ри§11 у больных ЦП вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологией с и без ПВТ.

Был отмечен достоверно более низкий балл (6,9+2,7; класс В, р=0,005) у больных группы 2, получавших ПВТ в течение трех и более месяцев препаратами интерферона-а, ламивудина и рибавирина, по сравнению с пациентами группы 1, где средний балл по шкале СЫ1с1-Ри§Ь составил 11,9±4,0, что соответствует классу С.

Во 2-й группе пациентов, получавших ПВТ, частота возникновения ГЦК была достоверно ниже (5 %, р=0,0035), чем в 1-й группе - 8,9 %.

Сравнительный анализ показал, что у больных во 2-й группе с ГЦК, которым проводилась ПВТ, отмечалось более позднее развитие данного осложнения, чем в 1-й группе больных с ГЦК, которым такая терапия не назначалась (34,5±4,5 мес и 20,3±2,8 мес, соответственно, р=0,003) (Рис. 10).

Пациенты с ГЦК, которым ранее проводилась противовирусная терапия, имели достоверно более низкий средний балл по шкале СЫМ-Р^И (8,9+2,3, класс В, р=0,004) по сравнению с больными с ГЦК без ПВТ (10,9±4,1, класс С).

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Время от установления диагноза ЦП до развития ГЦК (мес)

34,5+4,5

20,3+2,8 —даеховершсдъ- различий

р = 0,003

Группа 1 Группа 2

(больные с ГЦК, без (больные с ГЦК и

противовирусного лечения) противовирусным лечением)

п=17 п=3

Рисунок 10. Сроки возникновения ГЦК у пациентов с ЦП вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) в зависимости от проведения ПВТ.

Для определения влияния этиотропного лечения на исход заболевания проведен анализ частоты летальных исходов между двумя вышеуказанными группами (группа 1 и группа 2), в результате чего выявлено достоверно большее число летальных случаев в группе пациентов, которым ПВТ не проводилась или была прекращена из-за развития осложнений (13,68 %, р=0,005) по сравнению с группой больных, у которых такое лечение проводилось (8,1 %).

Кроме того, был выделен ряд основных причин смерти пациентов в вышеперечисленных группах. Так, развитие ГЦК было основной причиной

смерти в обеих группах, однако ее частота была достоверно больше (8,54 %, р=0,003) в группе 1 по сравнению с пациентами второй группы - 5,4 % (Табл.5) Число летальных случаев в результате развития кровотечения из ВРВП была сопоставима в обеих группах и составила 2,56 % и 2,7 % в 1 и 2 группе соответственно.

Таблица 5. Причины и частота летальных исходов у пациентов 1 и 2 группы с вирусными и сочетанными (вирусными и алкогольными) ЦП.

Причины летальных исходов Группа 1 п=117 Группа 2 п=37 Достоверность различий р (критерий х2)

ГЦК 10 (8,54%) 2 (5,4%) 0,003

Кровотечение из ВРВП 3 (2,56%) 1 (2,7%) 0,15

ПН 2(1,72%) - -

Др. причины 1 (0,85%) - -

Всего 16 (13,68%) 3 (8,1%) 0,005

ВЫВОДЫ

1. Изучение этиологической структуры ЦП у 458 пациентов, включенных в исследование, показало, что первое место среди причин развития заболевания занимает алкоголь - 40 % (183 пациента), второе - вирусы НВУ, НСУ, НБУ и их сочетания - 29 % (130 пациентов), третье - сочетание двух этиологических факторов (алкоголя и вирусов) - 9 % (43 пациента). Это при суммарном подсчете составило более 2/3 от общего числа больных (78 %).

Реже ЦП оказывается следствием холестатических заболеваний печени (ПБЦ и ПСХ) — 9 % (43 пациента), аутоиммунного гепатита - 7 % (33 пациента), стеатогепатита, лекарственного гепатита, саркоидоза - 3,1 % (14 пациентов) и

метаболических нарушений (болезни Вильсона, наследственного гемохроматоза и т.д.) - 2,9 % (12 пациентов).

2. Ведущим осложнением у больных с ЦП был асцит (34 % - 224 случая), далее следовали ПЭ (20 % - 130 случаев) и кровотечение из ВРВП (8 % -56 случаев). К более редким осложнениям были отнесены развитие СБП и/или ММНБА (6 % - 43 случая), ГРС (4 % - 28 случаев) и ГЦК (3 % - 20 случаев).

3. У пациентов с ЦП не было найдено достоверных различий в частоте возникновения таких осложнений как асцит, кровотечение из ВРВП и ГРС в зависимости от этиологии заболевания. Отмечена тенденция к более высокой частоте возникновения ПЭ (28 %, 75 случаев, р=0,058), а также СБП и/или ММНБА (8 % - 22 случая, р=0,06) у больных с алкогольным ЦП по сравнению с другими этиологическим группами пациентов. У больных с вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологией заболевания выявлена достоверно более высокая частота развития ГЦК (8 % - 14 случаев и 9 % - 6 случаев, р=0,03 соответственно).

4. При рассмотрении причин летальных исходов больных ЦП в зависимости от этиологических факторов было установлено, что основной причиной смерти при большинстве этиологических факторов была печеночная недостаточность. Исключение составили лишь вирусные и сочетанные (алкогольные и вирусные) ЦП, где первое место среди причин летальных исходов занимало развитие ГЦК - более половины всех случаев (56,25 % и 50 % соответственно).

5. Проведение ПВТ у пациентов с вирусной и сочетанной (алкогольной и вирусной) этиологией ЦП с достижением только биохимического ответа на лечение, которое выражалось в статистически значимом снижении уровня ACT и АЛТ, сопровождалось уменьшением среднего значения баллов по прогностической шкале Child-Pugh по сравнению с группой пациентов, у которых такая терапия не проводилась (6,9±2,7 и 11,9±4,0 баллов соответственно, р=0,05). В группе больных, получавших ПВТ, также выявлена достоверно более низкая частота развития такого осложнений, как ПЭ (13,5 %, р=0,003) и ГЦК (5

%,р=0,035). Уменьшение данного показателя, а также тяжести течения заболевания, рассчитанной по шкале СЫИ-Р^Ь, дает возможность говорить о снижении риска прогрессирования ЦП и увеличивает шансы пациентов, ожидающих трансплантацию печени на успешное проведение данного хирургического вмешательства.

6. У больных, получавших ПВТ, у которых в дальнейшем развивалась ГЦК, наблюдалось более позднее возникновение опухоли (в среднем 34,5±4,5 мес., р=0,003) и более низкие показатели по шкале СЫ1с1-Ри§Ь (8,9±2,3 баллов, р=0,004) по сравнению с больными ГЦК, возникшей на фоне ЦП, у которых такое лечение не проводилось (20,3±2,8 месяцев и 10,9±4,0 баллов, соответственно).

Практические рекомендации

Пациентам с вирусными и сочетанными (алкогольными и вирусными) ЦП показано назначение противовирусного лечения, что позволяет:

- снизить частоту развития ГЦК и ПЭ,

- уменьшить степень тяжести ЦП, оценивающегося по системе СЫИ-Р^И,

- увеличить так называемое «терапевтическое окно», время, в течение которого состояние пациента с ЦП корректируется назначением лекарственных препаратов,

- продлить возможные сроки пребывания больного с ЦП в «листе ожидания» для проведения ортотопической трансплантации печени.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Бундина М.В., Морозова М.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Гепатоцеллюлярная карцинома при циррозе печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. (Приложение 32) 2008. -№5 -с. 81

2. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В., Соколина И.А., Герман E.H., Бундина М.В. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. - том 19. - №1. - с. 4-15

3. Бундина М.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Особенности клинического течения циррозов печени различной этиологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. (Приложение № 37) 2011. - №1. - с. 21

Список сокращений

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT — аспарагиновая аминотрансфераза

ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода

ГРС - гепаторенальный синдром

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ММНБА - мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит

ПВТ - противовирусная терапия

ПБЦ - первичный билиарный цирроз печени

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПЦР -полимеразная цепная реакция

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СБП - спонтанный бактериальный перитонит

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

HBV - вирус гепатита В

HBV DNA - ДНК вируса гепатита В

HCV — вирус гепатита С

HCV RNA - РНК вируса гепатита С

HDV - вирус гепатита D

HDV RNA - РНК вируса гепатита D

\

Заказ № 97-П/04/2012 Подписано в печать 18.04.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л.1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru ; е-таИ: info@cfr.ru