Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Ишемическое прекондиционирование у больных со стенокардией напряжения ФК I-III, влияние на данный феномен триметазидина и эналаприла и взаимосвязь с углеводным обменом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Ишемическое прекондиционирование у больных со стенокардией напряжения ФК I-III, влияние на данный феномен триметазидина и эналаприла и взаимосвязь с углеводным обменом
\ На правах рукописи
Мухаметшина Гюзелия Агзамовна
Ишемическое прекондиционирование у больных со стенокардией напряжения ФК 1-ГО, влияние на данный феномен триметазидина и эналаприла и взаимосвязь с углеводным обменом
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 ^ ?/;• 1 ?.С99
Казань-2009
003471014
Работа выполнена на кафедре терапии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Рафик Галимзянович Сайфутдинов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Владимир Феоктистович Богоявленский
доктор медицинских наук, профессор Ильдар Газимджанович Салихов
Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава».
Защита состоится «_»_2009 года в_часов на
заседании диссертационного Совета Д 208.033.02 при ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11).
Автореферат разослан «_»_2009 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук, доцент
Е.К. Ларюкова
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца одно из самых распространенных заболеваний. В основе наиболее частой ее разновидности - стенокардии напряжения различного функционального класса лежит регионарная транзиторная коронарная недостаточность, характеризующаяся сменой ишемии миокарда периодом восстановления в нем тока крови - реперфузией (Чазов Е.И., 1992). Несмотря, на наметившуюся тенденцию к снижению заболеваемости отдельными формами патологии сердечно-сосудистой системы, ИБС по прежнему занимает первое место среди причин инвалидизации и смертности населения. В связи с этим актуальной задачей является изучение новых методов диагностики, лечения и профилактики ИБС (Чазов Е.И, 1997).
Последнее десятилетие ознаменовалось прорывом фундаментальных и прикладных исследований эффектов и механизмов защиты миокарда от патологических ситуаций (Гурин A.B., Молош А.И., Сидоренко Г.И., 1997). Исследования С.Е. Murry, R.B. Jennings, К.А. Reimer (1986) показали, что короткие эпизоды ишемии миокарда с интервалами реперфузии существенно повышают его устойчивость к последующим более длительным ишемическим эпизодам. Этот феномен получил название «ишемическое прекондиционирование» (ИП), т.е. своеобразная подготовка к защите миокарда от ишемии. Интерес к ишемическому прекондиционированию привлек внимание значительного числа исследователей, но многие работы были экспериментальными (Liu Y., Kloner R.A., 1994). Некоторые из них дают основание полагать, что ИП может встречаться у людей, страдающих ИБС (Cohen M.V., Downey J.M., 1996). Подтверждением этого являются результаты изучения функции кардиомиоцитов человека после ишемии-реперфузии, постишемическое состояние во время баллонной ангиопластики и данные о долгосрочном влиянии на прогноз прединфарктной стенокардии (Alkhulaifi A.M., Pugsley W.B., Yellon D.M., 1993). Предполагается, что основным механизмом так называемого феномена «прохождения через боль» и феномена «разогрева» является ИП (Schulz R., Post Н., Saaka S. et al., 1995). Несмотря на значительное количество экспериментальных работ по изучению ИП, клинические исследования в этом направлении единичны (Tzivoni D., Maybaum S., 1995; Tomal F., Grea F., Danesi A., 1996) Клинико-функциональное значение ИП практически не изучено. В связи с
этим актуальным является разработка методик выявления ИП у больных ИБС.
В настоящее время обсуждаются возможные механизмы развития ишемического прекондиционирования, основанные на сложных биохимических реакциях, одним из которых является высвобождение эндотелиоцитами брадикинина, стимуляции аденозиновых рецепторов аденозином, стимуляции катехоламинами а-адренорецепторов. Считается, что важнейшим механизмом данного феномена является открытие АТФ зависимых К-каналов в миокарде (Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н., Капелько В.И., 1998). Ряд фармакологических веществ обладают способностью стимулировать или ингибировать процесс прекондиционирования (Nakano A., Cochen M.V., Downey J.M., 2000). Последнее вызывает изменения метаболизма клетки, проявляющиеся устойчивостью к повторному эпизоду ишемии. В настоящее время рассматриваются механизмы влияния гликемии на ишеми-ческое прекондиционирование, однако, детали поднятого вопроса требуют уточнения.
Таким образом, феномен ишемической адаптации обладает эндогенным кардиопротективным потенциалом, пути использования которого в клинике не до конца изучены. Отсутствуют работы по изучению связей ИП с классом тяжести ИБС, с градацией по возрасту и полу исследуемых пациентов. Недостаточно изучено течение ИБС на отдаленных сроках у больных с предварительной оценкой результатов ИП. Мало исследований в клинических условиях о влиянии фармакологических препаратов и гликемии на данный феномен.
Цель исследования: провести клинико-функциональную оценку ишемического прекондиционирования у больных со стенокардией напряжения ФКI-III, изучить влияние триметазидина и эналаприла на ишемическое прекондиционирование и его взаимосвязь с изменениями углеводного обмена.
Задачи исследования:
1. Определить возможности метода парной велоэргометрии в выявлении ишемического прекондиционирования у больных со стенокардией напряжения ФК I-III.
2. Провести анализ полученных данных в зависимости от пола обследуемых пациентов.
3. Оценить влияние триметазидина и эналаприла на развитие ишемического прекондиционирования.
4. Проанализировать взаимосвязь уровня гликемии с ишемиче-
ским прекондиционированием.
Научная новизна. Методом парной велоэргометрии на клиническом материале показана возможность моделирования ишемиче-ского прекондиционирования у больных со стенокардией напряжения ФК1-Ш.
Показано, что имеются различия в проявлении ишемического прекондициониования в зависимости от пола обследуемых пациентов. У мужчин лучше выражен эффект ишемического прекондиционирования: позже появляются ишемические изменения на ЭКГ, короче их продолжительность, увеличивается мощность выполненной нагрузки.
Впервые выявлен благоприятный эффект ишемического прекондиционирования на показатели электрической стабильности миокарда.
Впервые показано потенцирующее действие триметазидина и эналаприла на ишемическое прекондиционирование у больных ИБС.
Впервые установлена закономерность влияния концентрации глюкозы в крови у больных ИБС на степень выраженности ишемического прекондиционирования.
Практическая значимость. Обосновано применение парной велоэргометрии для выявления и оценки ишемического прекондиционирования у больных ИБС.
Предложены рекомендации по физической реабилитации больных со стенокардией напряжения различного функционального класса.
С позиций обнаруженных нами новых механизмов фармакологического действия триметазидина и эналаприла, рекомендуется их применение в кардиологической практике для потенцирования эффекта ишемического прекондиционирования у больных ИБС.
Целесообразно использовать динамическое исследование концентрации глюкозы в крови у больных ИБС в процессе изучения особенностей ишемического прекондиционирования.
Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на: научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2005, 2006); Всероссийских научно-практических конференциях «Человек и лекарство» (Москва 2007, 2008); Научном обществе кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2007, 2009); совместном заседании кафедры терапии, кафедры терапии и семейной медицины, кафедры функциональной диагностики и кафед-
ры кардиологии и ангиологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и кафедры факультетской терапии с курсом кардиологии ПДО ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Казань, 2009).
Внедрение результатов работы. Основные результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделениях ГУЗ «Республиканская клиническая больница №2» МЗ РТ и ГМУ «Республиканская клиническая больница №3», используются в учебном процессе на кафедре терапии, терапии и семейной медицины ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре факультетской терапии с курсом кардиологии ПДО ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК МО и Н РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 78 отечественных и 136 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 7 рисунками.
Положения, выносимые на защиту:
1. Эффект ишемического прекондиционирования благоприятно воздействует на клиническое течение ишемической болезни сердца, а метод парной велоэргометрии является репрезентативным способом диагностики данного феномена.
2. В работе установлены определенные закономерности различий ишемического прекондиционирования у мужчин и женщин.
3. Триметазидин и эналаприл потенцируют развитие ишемического прекондиционирования.
4. При исходно нормальном содержании глюкозы в крови, умеренное снижение ее концентрации до нижних границ, оказывает положительное воздействие на процесс ишемического прекондиционирования.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Нами с 2004 г. по 2006 г. в отделении функциональной диагностики ГУЗ «Республиканская клиническая больница №2» МЗ РТ и на клинической базе кафедры терапии ГОУ ДПО КГМА Росздрава терапевтическом отделении ГМУ «Республиканская клиническая больница №3» путем проведения парной ВЭМ (всего 102 велоэргометрии), изучено ИП у больных ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-Ш. Было обследовано 51 человек (средний возраст 53,6±1,29 лет): 39 мужчин (средний возраст 51,6±1,26 лет) и 12 женщин (средний возраст 60,1±2,08 лет) (р<0,05) (таблица 1).
Таблица 1
Распределение обследованных больных по полу и возрасту
Пол Возраст (годы)
30-39 40-49 50-59 60-69 I
Мужчины (абс./%) 1 (2,6) 16(41,0) 18(46,2) 4(10,3) 39
Женщины (абс./%) 0 2 (16,7) 3(25) 7 (58,3) 12
у; (п/%) 1 (2,0) 18(35,3) 21 (41,2) 11(21,6) 51
Из данной таблицы видно, что среди обследованных больных преобладали мужчины (40-59 лет). Женщины, страдающие стенокардией, были достоверно старше (60-69 лет), чем мужчины. Это еще раз подтверждает положение о том, что мужчины страдают ИБС в более молодом возрасте.
Почти одинаковый процент мужчин имели II-III функциональный класс стенокардии (48,7% и 51,2%), среди женщин преобладали пациентки со II ФК стенокардии (75%). Инфаркт миокарда перенесли 24 пациента. При этом он был у 2 (16,7%) женщин: у одной с зубцом Q и у другой - без Q. У 22 мужчин (56,4%) инфаркт миокарда с зубцом Q перенесли 14 человек, без Q - 8 человек (рис. 1).
Средняя продолжительность заболевания среди женщин составляла 1-5 лет. В то время как мужчины страдали ею дольше (рис. 2).
Диагноз ИБС верифицировали на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных. Больные опрашивались по специально разработанной нами анкете. Она включала паспортные данные, жалобы, длительность ИБС, наличие факторов риска ИБС, лечение.
35 30 25 20 15 10 5 0
длительность^^Муж;!п5ны 6*ЖеШ,ИНЫ
Рис. 1. Характеристика обследованных больных по функциональному классу стенокардии.
Рис. 2. Длительность заболевания ИБС (годы).
ФКП ФКШ ПИКС
Ы Мужчины И Женщины
В клинические анализы входило исследование общего анализа крови и мочи. В биохимическом анализе крови учитывали уровни общего холестерина, ß-липопротеидов, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, MHO, глюкозы крови.
Всем больным проведена ЭКГ на электрокардиографе фирмы «Альтоника» (Россия), большинству из них - ЭхоКС (ATL Ultrasound HDI 1500) (USA).
Дозированные нагрузочные пробы осуществляли на велоэрго-метре фирмы «Quintor» (США, 2000 г.), по протоколу Corival, с учетом всех показаний и противопоказаний (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002).
Перед проведением ВЭМ пациенты получали полную информацию о характере проводимого обследования, связанном с ним риске и возможных осложнениях. После этого они давали свое письменное согласие на нагрузочную пробу.
Затем отменялись: нитраты пролонгированного действия - за 24 часа, ß-адреноблокаторы, антагонисты кальция, за 48 часов до проведения исследования. 7 (13,7%) пациентов принимали триметазидин в дозе 60 мг/сут. более 1 месяца, 28 (54,9%) больных - эналаприл в дозе 10 мг/сут., 16 (31,4%) пациентов не принимали ни тот, ни другой препарат.
В помещении, где проводилась ВЭМ, было готово оборудование и лекарственные препараты для оказания неотложной помощи в случае развития осложнений.
Перед началом первой и второй ВЭМ у пациентов регистрировались основные гемодинамические показатели: ЧСС, АДСИСТ и АДдИ. аст, записывалась ЭКГ, проводился забор крови из пальца для определения глюкозы.
Проба проводилась на велоэргометре в положении больного сидя, в режиме педалирования 60 об/мин. Выполнялась проба с непрерывно возрастающей нагрузкой. Единица мощности - 1 Вт = 6 кгм/мин. Мощность I ступени составляла 25 Вт (150 кгм/мин.), II ступени - 50 Вт (300 кгм\мин.), III ступени - 75 Вт (450 кгм\мин.), на IV ступени - 100 Вт (600 кгм\мин.). Продолжительностью каждой ступени составляла 3 минуты (Аронов Д.М., 1992).
В ходе выполнения парной ВЭМ фиксировали субъективные ощущения пациента (боль, одышка), по монитору контролировали гемодинамические показатели (АД и ЧСС), регистрировали ЭКГ, учитывали (в минутах) время восстановления клинических и электрокардиографических параметров после каждой нагрузки.
Толерантность к физической нагрузке оценивали по величине пороговой мощности нагрузки (Вт), двойному произведению (ДП=систолическое А/Д * ЧСС).
Согласно предложенным К. Andersen и др. (1971) и рекомендованным к применению комитетом экспертов ВОЗ нормативам определяли субмаксимальную ЧСС в зависимости от пола и возраста
Проба считалась положительной если у пациента возникал приступ стенокардии, сопровождавшийся ишемическими изменениями на ЭКГ. Пациент отдыхал до самопроизвольного купирования боли, при возвращении всех гемодинамических показателей и ишемиче-
ских изменений на ЭКГ к исходным значениям.
После этого проводили аналогично повторную ВЭМ.
Наличие ИП оценивали по следующим параметрам:
1. Приступ стенокардии меньшей интенсивности развивался позже и на более высокой мощности выполненной физической нагрузки.
2. Ишемические изменения на ЭКГ отсутствовали, либо возникали позже, короче была их продолжительность.
3. Увеличивалась величина ДП и мощность выполненной нагрузки (Вт).
4. Требовалось меньше времени для восстановления клинических (приступ стенокардии), ишемических (депрессия сегмента ST на ЭКГ) и гемодинамических параметров в восстановительном периоде
Кровь для определения уровня глюкозы у пациентов брали из пальца до и сразу же после каждой ВЭМ (всего 204 забора).
Статистическая обработка материала. Статистическую обработку материала выполняли с помощью программного пакета электронных таблиц Microsoft EXCELL, с определением средних значений, стандартной ошибки, среднего квадратичного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений. Достоверность различия средних значений показателей оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции (г). Достоверность различий принимали при р<0,05.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Парная ВЭМ с использованием стандартного протокола Corival, проведена 51 пациенту со стенокардией напряжения ФК I-III (средний возраст 53,6±1,29 лет): 39 мужчин (средний возраст 51,6±1,26 лет) и женщин (средний возраст 60,1±2,08 лет). У всех пациентов нагрузочные тесты были положительными. Согласно методике ИП оценивалось в «первом защитном окне». Критерием прекращения первой ВЭМ у 26 (50,9%) больных явился типичный приступ стенокардии, сопровождавшийся ишемической депрессией сегмента ST на ЭКГ на 1 мм и более. У 23 (45%) пациентов нагрузка была прекращена вследствие достижения горизонтальной или косовосходящей депрессии сегмента ST на 1мм и более, не сопровождавшейся болевым синдромом и у 11 (21,5%) больных наблюдались нарушения ритма в виде
наджелудочковой (НЖЭ) и желудочковой (ЖЭ) экстрасистолии.
Нами выявлены различия в реакции мужчин и женщин на ВЭМ и ИП. Так при 1-ой ВЭМ у женщин, по сравнению с мужчинами, раньше начиналась (313,5±28,3 и 389,2±25,7 сек., р<0,05) и раньше заканчивалась депрессия сегмента 5Т (595,5±22,9 и 697,9±28,4 сек., р<0,01), короче была ее продолжительность (282,0+29,1 и 308,9+32,6 сек., р>0,05) и т.д. При этом они выдерживали меньшую ступень нагрузки (2,2+0,20 и 2,7±0,16, р<0,05) и им требовалось меньше времени для восстановления исходных параметров (456,2+29,98 и 553,5+38,07, р<0,01). Примерно, аналогичное прослеживается и при воспроизведении феномена ИП. Так при 2-ой ВЭМ у женщин, по сравнению с мужчинами, раньше начиналась (335,1+23,1 и 405,8±28,3 сек, р<0,05) и раньше заканчивалась депрессия сегмента 5Т (533,2±25,9 и 614,9±29,3 сек., р<0,01). При этом они выдерживали меньшую ступень нагрузки (2,5±0,20 и 3,1 ±0,14, р<0,05) и им требовалось несколько меньше времени для восстановления исходных параметров (393,6±22,86 и 399,3+24,73, р>0,05) (таблица 2).
Таблица 2
Показатели 1-ой ВЭМ (А) и ИП (В) у обследованных мужчин (п=39)
и женщин (п=12)
Показатели Мужчины Женщины
А В А В
Начало депрессии сегмента БТ (сек) 389,2± 25,7 405,8± 28,3 313,5± 28,3 335,1± 23,1
Окончание депрессии сегмента БТ (сек.) 697,9+ 28,4 614,9± 29,3* 595,5± 22,9 533,2+ 25,9*
Продолжительность депрессии сегмента БТ (сек.) 308,9+ 32,6 203,9+ 26,8* 282,0+ 29,1 206,5+ 24,1*
Глубина депрессии сегмента БТ (мм) 1,4± 0,08 1,06± 0,06* 1,3± 0,20 1,0± 0,11
Количество отведений с депрессии сегмента БТ 2,9± 0,13 2,8± 0,17 3,1± 0,43 3,0± 0,41
Ступень нагрузки 2,7± 0,16 3,1+ 0,14* 2,2± 0,20 2,5± 0,20
Продолжительность восстановительного периода (сек.) 553,5+ 38,07 399,3+ 24,73** 456,2± 29,98 393,6± 22,8*
Примечание: достоверность: * - р<0,05, **- р<0,01
Таблица 3
Показатели 1 -ой ВЭМ (А) и ИП (В) у обследованных больных со стенокардией напряжения ФКII (п=29) и ФКIII (п=22)
Показатели ФК II ФКШ
А В А В
Начало депрессии сегмента 8Т (сек.) 398,03± 37,9 425,3± 27,04 304,7± 37,9 341,54± 44,7
Окончание депрессии сегмента БТ (сек.) 656,1 +52,1 623,3 ±41,3 622,04 ±48,9 615,81± 62,8
Продолжительность депрессии сегмента БТ (сек.) 258,1+ 47,7 198,1+ 32,9 318,7+ 33,7 274,77± 26,27
Продолжительность восстановительного периода (сек.) 465,7+ 43,7 379,6+ 25,1* 538,36+ 43,9 422,1± 30,8 *
Примечание: достоверность: *р<0,05, **р<0,01
Из таблицы 3 видно, что у пациентов со II функциональным классом стенокардии феномен ИП проявляется несколько лучше, чем у больных с III функциональным классом.
Анализ полученного нами материала показывает наличие клинического феномена ИП в «первом защитном окне». Оно объективно подтверждается показателями парных ВЭМ. При первой ВЭМ депрессия сегмента ST наблюдалась у 47 (92,2%) больных. У четырех пациентов ВЭМ была прекращена: либо из-за выраженного болевого синдрома, или одышки, либо появления частой ЖЭ по типу бигеми-нии. После создания ИП клиническая картина стенокардии была менее выраженной. Ангинозные боли и одышка развивались на более высокой ступени физической нагрузки или позже по времени на той же ступени, чем при первой ВЭМ. По сравнению с первой ВЭМ, депрессия сегмента ST наблюдалась у 44 больных (86,2%), укорачивалось время окончания депрессии на 10-15%, продолжительность депрессии - на 27-34%, уменьшалась глубина депрессии - на 22-25%, продолжительность восстановительного периода - на 15-28%, увеличивалась ступень нагрузки.
В нашем исследовании при проведении 1-ой ВЭМ количество экстрасистол у женщин выявлялось достоверно больше, чем у мужчин, так НЖЭ в 3 раза, ЖЭ - в 1,6 раза чаще. У мужчин ни в одном случае не было сочетания НЖЭ и ЖЭ (таблица 4).
Таблица 4
Нарушения ритма (абс./%) при проведении 1-ой ВЭМ (А) и ИП (В) у мужчин (п=39) и женщин (п=12)
Экстрасистолы
Пол наджелудочко-вые (абс./%) желудочковые (абс./%) наджелудочковые + желудочковые (абс./%)
Мужчины (А) 2(5,1) 4(10,3) 0
Мужчины (В) 0 1 (2,6) 0
Женщины (А) 2(16,7) 2(16,7) 1 (8,3)
Женщины (В) 0 0 0
При проведении ИП у женщин не была выявлена ни одна экстрасистола, у мужчин - всего одна. Нужно отметить, что у одной женщины при проведении 1-ой ВЭМ возникла частая желудочковая экстрасистола по типу бигеминии, которая при ИП не появлялась. При проведении первой ВЭМ, по мере нарастания нагрузки, возрастало количество ЖЭ. На 2-ой (50 Вт) ступени нагрузки, на 380 секунде количество ЖЭ значительно увеличилось, на протяжении 125 секунд квадригеминия сменялась тригеминией и, наконец бигеминией, в связи с чем проба была остановлена. За время восстановительного периода количество ЖЭ уменьшилось до единичных. При проведении повторной ВЭМ подобной картины не наблюдалось. Пациентке удалось достичь субмаксимальной частоты (138 уд/мин.), что произошло на 520 секунде 3 ступени (75 Вт) нагрузки, на ЭКГ ЖЭ не зарегистрированы. ИП благоприятно влияет на электрическую стабильность миокарда.
Существуют разные мнения исследователей о влиянии тримета-зидина и эналаприла на ИП У пациентов, принимавших триметазидин имеется эффект ИП, выражающийся в достоверном укорочении времени продолжительности депрессии сегмента (на 45%) и продолжительности восстановительного периода (на 41%). В сравнении с больными без приема препаратов у них несколько лучше проявляется эффект ИП. Так, время продолжительности депрессии сегмента на фоне триметазидина уменьшалось на 45%, а продолжительности восстановительного периода - на 41%, в то время как без приема препаратов эти показатели были 31 и 20% соответственно (таблица 5).
Таблица 5
Показатели 1-ой ВЭМ (А) и ИП (В) без приема препаратов (п=16) и на фоне приема триметазидина (п=7)
Показатели Без препаратов На фоне приема триметазидина
А В % А В %
Начало депрессии сегмента БТ (сек.) 399,8 ±39,3 363,0 ±49,6 |9 365,0 ±41,6 408,7 ±41,6 т 19
Продолжительность депрессии сегмента 8Т (сек.) 292,7 ±29,1 360,2 ±53,3 Т23 199,3 ±30,2 199,7 ±49,8 ТО,2
Продолжительность восстановительного периода (сек.) 514,8 ±38,2 677,5 ±46,6 |32 408,8 ±31,7 398,4 ±31,2 42,5
Двойное произведение 226,0 ±10,7 203,7 ±8,1 |10 220,5 ±10,4 190,0 ±9,5 |14
Ступень нагрузки 2,9 ±0,2 2,4 ±0,4 4,17 3,2± 0,2 2,7± 0,3 4,15
Примечание: достоверность: * - р<0,05, ** - р<0,01
Как видно из таблицы 5 при сравнении с больными без приема препаратов у пациентов, принимавших триметазидин несколько лучше проявляется эффект ИП. Так время продолжительность восстановительного периода возрастает на 32% (р<0,01).
У больных, находящихся на лечении эналаприлом также имеется эффект ИП, выражающийся в достоверном укорочении времени продолжительности депрессии сегмента (на 30%) и продолжительности восстановительного периода (на 25%). Так, время продолжительности депрессии сегмента на фоне эналаприла уменьшалось на 30%, а продолжительности восстановительного периода - на 25%, в то время как на чистом фоне эти показатели были 31 и 20% соответственно (таблица 6). Как видно из данной таблицы у пациентов, принимавших эналаприл проявления ИП сравнимы с больными без приема препаратов.
Имеется некоторое преимущество у триметазидина по сравнению с эналаприлом в проявлении феномена ИП. Оно выражается в достоверном увеличении ДП на фоне лечения эналаприлом (таблица
Таблица 6
Показатели 1-ой ВЭМ (А) и ИП (В) без приема препаратов (п=16) и на фоне приема эналаприла (п=28)
Показатели Без препаратов На фоне приема эналаприла
А В % А В %
Начало депрессии сегмента БТ (сек.) 399,8 ±39,3 363,1 ±30,3 |9 365,0 ±41,6 403,7 ±31,6 Т ю
Продолжительность депрессии сегмента 8Т (сек.) 292,7 ±29,1 302,5 ±33,8 ТЗ 199,3 ±30,2 209,2 ±31,7 !5
Продолжительность восстановительного периода (сек.) 514,8 ±38,2 538,2 ±29,7 Т4,5 408,8 ±31,7 402,5 ±25,2 ¿1,5
Двойное произведение 226,0 ±10,7 217,3 ±9,2 14 220,5 ±10,4 212,6 ±8,9 14,6
Ступень нагрузки 2,9 ±0,2 2,5 ±0,17 |14 3,2 ±0,2 2,8 ±0,17 122, 5
Примечание: достоверность: * - р<0,05, ** - р<0,01
Таблица 7
Показатели 1-ой ВЭМ (А) и ИП (В) при приеме триметазадина (п=7)
и эналаприла(п=28)
Показатели На фоне приема
триметазидина эналаприла
А В А В
Начало депрессии сегмента 8Т (сек.) 363,0± 49,6 408,7± 41,6 363,1± 30,3 403,7± 31,6
Продолжительность депрессии сегмента БТ (сек.) 360,2± 53,3 199,7± 49,8 302,5± 30,8 209,2± 28,7
Продолжительность восстановительного периода (сек.) 677,5± 46,6 398,4± 31,2 538,2± 29,7 402,5± 25,2
Двойное произведение 203,7± 4,5 190,0± 3,1 217,3± 5,1 212,6± 3,2
Ступень нагрузки 2,4± 0,4 2,7± 0,3 2,5± 0,17 2,8± 0,17
Примечание: достоверность: *р<0,05, **р<0,0
Известно неблагоприятное влияние гипергликемии на течение
ИБС.
Рис. 3. Динамика глюкозы (ммоль/л) в крови при 1-ой ВЭМ (А) и при ИП (В) у обследованных мужчин (п=39) и женщин (п=12). Достоверность: * - р<0,05, ** - р<0,01.
Мы провели анализ изменения глюкозы в крови у всех обследованных больных в начале и в конце каждой ВЭМ пробы. У каждого пациента исходный уровень глюкозы и тест толерантности к глюкозе были в пределах нормы. Нагрузочные тесты проводились через 2 часа после завтрака. По нашим данным уровень глюкозы в крови по полу не различался. Как после 1-ой ВЭМ, так и после 2-ой ВЭМ концентрация глюкозы в крови достоверно снижалась более выражено у мужчин (рис. 3).
У мужчин колебания глюкозы в крови более значительны, чем у женщин. У них же и феномен ИП проявляется ярче.
При ИП у женщин ни в одном случае не было повышение уровня глюкозы. У мужчин это наблюдалось только у двух пациентов. У одного он не снижался ни при 1-ой ВЭМ, ни при ИП. Нужно отметить, что у них же были наихудшие показатели ИП, выражающиеся в том, что депрессия сегмента БТ появлялась раньше, глубина у них была выраженнее и проявлялась в больших количествах отведений.
Нужно отметить, что уровень глюкозы в крови у одной женщины (8,3%) после 1-ой ВЭМ поднялся на 4% по сравнению до ВЭМ. У мужчин данное состояние встретилось у 3 человек (7,7%) и возросло на 9,6+3,60%. Интересно отметить, что все эти пациенты принимали ББ.
Таким образом, складывается впечатление, что чем ниже концентрация глюкозы в крови, и чем на больший процент снижается его уровень, тем лучше проявляется феномен ИП.
Выводы
1. Клинически - путем проведения парной велоэргометрии, достоверно выявлено наличие ишемического прекондиционирования у больных ИБС. Данный феномен характеризуется: уменьшением времени окончания депрессии сегмента 8Т, ее продолжительности и глубины, укорочением продолжительности восстановительного периода и увеличением мощности заданной нагрузки.
2. Имеются различия в реакции мужчин и женщин на велоэр-гометрию и ишемическое прекондиционирование. У мужчин лучше выражен эффект ИП: позже появляются ишемические изменения на ЭКГ, короче их продолжительность, увеличивается мощность выполненной нагрузки.
3. При проведении первой ВЭМ количество экстрасистол у женщин выявляется достоверно больше, чем у мужчин. Так НЖЭ в 3 раза, ЖЭ - в 1,6 раза чаще. У мужчин ни в одном случае не было сочетания НЖЭ и ЖЭ. При выполнении ишемического прекондиционирования у женщин не была выявлена ни одна экстрасистола, у мужчин - всего одна. Таким образом, ИП благоприятно влияет на показатели электрической стабильности миокарда.
4. У пациентов, принимавших триметазидин и эналаприл развивается эффект фармакологического прекондиционирования, выражающийся в достоверном укорочении времени продолжительности депрессии сегмента 8Т и продолжительности восстановительного периода. При этом триметазидин имеет преимущество по сравнению с эналаприл ом.
5. Умеренное снижение (в пределах нормы) уровня глюкозы в крови у больных ИБС после первой велоэргометрии благоприятно сказывается на эффекте ишемического прекондиционирования. Имеется достоверная корреляция между уровнем глюкозы и проявлениями данного феномена.
Практические рекомендации
1. Рекомендуется применять метод парной велоэргометрии у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Ш для определения феномена ишемического прекондиционирования.
2. Целью физической реабилитации больных со стенокардией является улучшение адаптации сердца к физическим нагрузкам. Объективную оценку физической нагрузки можно провести на основании изучения феномена ишемического прекондиционирования.
3. Триметазидин и эналаприл рекомендуется больным со стенокардией напряжения ФК I-III, что способствует усилению феномена ишемического прекондиционирования, положительно влияющего на предупреждение синдрома ишемии миокарда.
Основные опубликованные работы по теме диссертации:
1. Мухаметшина Г.А. Новый метод оценки толерантности к физической нагрузке больных с ИБС / Г.А. Мухаметшина // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых. - Казань, 2005. - С. 5455.
2. Хисматуллина И.М. Фармакологическое прекондициони-рование миокарда / И.М. Хисматуллина, Р.Г. Сайфутдинов, Г.А. Мухаметшина // Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - №4. - С. 191 (Тез. докл. 1-й конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» с международным участием, приуроченной к 20-летию основания кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА, Казань, 2005).
3. Мухаметшина Г.А. Методика обследования больных с ИБС с применением ишемического прекондиционирования / Г.А. Мухаметшина // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых. -Казань, 2005. - С. 56.
4. Мухаметшина Г.А. Ишемическое прекондиционирование у больных со стабильной стенокардией напряжения / Г.А. Мухаметшина, Р.Г. Сайфутдинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т.5. - №6. - С. 252.
5. Мухаметшина Г.А. Наличие феномена «ишемического прекондиционирования» у больных со стабильной стенокардией напряжения ФК II-III / Г.А. Мухаметшина // Тез. докл. научно-практ. Конференции молодых ученых. - Казань, 2006. - С. 86.
6. Сайфутдинов Р.Г. Новые ишемические синдромы: ишемическое прекондиционирование, станнинг и гибернация / Р.Г. Сайфутдинов, Г.А. Мухаметшина, Н.В. Галлямов // Практическая медицина. -2006.-№2.-С. 12-14.
7. Мухаметшина Г.А. Клинико-функциональная оценка ишемического прекондиционирования у больных ИБС методом парной
велоэргометрии / Г.А. Мухаметшина, Р.Г. Сайфутдинов // Тез. докл. Республиканская научно-практ. конференция. - Альметьевск, 2007. -С. 62.
8. Мухаметшина Г.А. Влияние эналаприла и триметазидина на ишемическое прекондиционирование миокарда / Г.А. Мухаметшина, Р.Г. Сайфутдинов // Каз. мед. журнал. - 2009. - №1. - С. 38-41.
9. Мухаметшина Г.А. Влияние эналаприла и триметазидина на феномен ишемического прекондиционирования / Г.А. Мухаметшина, Р.Г. Сайфутдинов // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -№6. - С. 34-37.
Перечень сокращений
АД - артериальное давление
ВЭМ - велоэргометрия
ДП - двойное произведение
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИП - ишемическое прекондиционирование
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
НЖЭ - наджелудочковые экстрасистолы
MHO - Международное Нормализованное Отношение
СН - стенокардия напряжения
ЖЭ - желудочковые экстрасистолы
ФК - функциональный класс
ФП - фармакологическое прекондиционирование
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиограмма
Эхо-КГ - Эхо-кардиография
Бумага офсетная. Печать - ризография. Тираж 100 экз., 20 стр., объем 1 п.л. Заказ №27
"Первый печатный двор" 420111, г.Казань, Ул.Университетская, 11/46
Оглавление диссертации Мухаметшина, Гюзелия Агзамовна :: 2009 :: Казань
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Ишемическое прекондиционирование, как новый феномен ишемических синдромов.
1.2. Механизмы развития ишемического прекондиционирования.
1.2.1. Механизмы ранней (классической) ишемической адаптации или «первого окна защиты».
1.2.2. Механизмы поздней ишемической адаптации или «второго окна защиты».
1.3. Проявления феномена ИП в клинической практике.
1.3.1. Изучение ишемии миокарда при чрескожной транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики у пациентов с различными клиническими формами ИБС.
1.3.2. Роль прединфарктной стенокардии в развитии ишемического прекондиционирования.
1.3.3. Адаптация к стенокардии. Феномен «перехаживания» (walk though angina) и «разминки» (warm-up).
1.4. Возможности функциональной диагностики для определения феномена ИП.
1.4.1. Оценка феномена ишемического прекондиционирования при холтеровском мониторировании ЭКГ.
1.4.2. Парные нагрузочные тесты в изучении феномена ишемического прекондиционирования.
1.5.Фармакологическое прекондиционирование.
1.6. Углеводный обмен и взаимосвязь его с ИП.
Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Клинические, биохимические и инструментальные методы.
2.3. Моделирование феномена ИП.
2.4. Изучение влияния ИП на уровень глюкозы крови у больных со стабильной стенокардией.
2.5. Статистическая обработка материала.
Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Оценка эффективности ИП у больных со стабильной стенокардией ФКI-III методом парной ВЭМ.
3.2. Влияние триметазидина и эналаприла на ИП у больных ИБС при парной ВЭМ.
3.3. Динамика уровня глюкозы и его взаимосвязь с ИП.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Мухаметшина, Гюзелия Агзамовна, автореферат
Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца одно из самых распространенных заболеваний. В основе наиболее частой ее разновидности — стенокардии напряжения различного функционального класса лежит регионарная транзиторная коронарная недостаточность, характеризующаяся сменой ишемии миокарда периодом восстановления в нем тока крови — реперфузией (Чазов Е.И., 1992). Несмотря, на наметившуюся тенденцию к снижению заболеваемости отдельными формами патологии сердечно-сосудистой системы, ИБС по прежнему занимает первое место среди причин инвалидизации и смертности населения. В связи с этим актуальной задачей является изучение новых методов диагностики, лечения и профилактики ИБС (Чазов Е.И., 1997).
Последнее десятилетие ознаменовалось прорывом фундаментальных и прикладных исследований эффектов и механизмов защиты миокарда от патологических ситуаций (Меерсон Ф.З., 1986; Гурин А.В., Молош А.И., Сидоренко Г.И., 1997). Исследования C.E.Murry, R.B Jennings, К.A. Reimer (1986) показали, что короткие эпизоды ишемии миокарда с интервалами ре-перфузии существенно повышают его устойчивость к последующим более длительным ишемическим эпизодам. Этот феномен получил название «ишемическое прекондиционирование» (ИП), т.е. своеобразная подготовка к защите миокарда от ишемии. Интерес к ишемическому прекондициониро-ванию привлек внимание значительного числа исследователей, но многие работы были экспериментальными (Liu Y., Kloner R.A., 1994). Некоторые из них дают основание полагать, что ИП может встречаться у людей, страдающих ИБС (Cohen M.V., Downey J.M., 1996). Подтверждением этого являются результаты изучения функции кардиомиоцитов человека после ишемии-реперфузии, постишемическое состояние во время баллонной ангиопластики и данные о долгосрочном влиянии на прогноз пред инфарктной стенокардии (Alkhulaifi A.M., Pugsley W.B., Yellon D.M., 1993). Предполагается, что основным механизмом так называемого феномена «прохождения через боль» и феномена «разогрева» является ИП (Schulz R., Post Н., Saaka S. et al., 1995). Несмотря на значительное количество экспериментальных работ по изучению ИП, клинические исследования в этом направлении единичны (Tzivoni D., Maybaum S., 1995; Tomal F., Grea F., Danesi A. et al., 1996) Клинико-функциональное значение ИП практически не изучено. В связи с этим актуальным является разработка методик выявления ИП у больных ИБС.
В настоящее время обсуждаются возможные механизмы развития ишемического прекондиционирования, основанные на сложных биохимических реакциях, одним из которых является высвобождение эндотелиоцитами брадикинина, стимуляции аденозиновых рецепторов аденозином, стимуляции катехоламинами а-адренорецепторов. Считается, что важнейшим механизмом данного феномена является открытие АТФ зависимых К-каналов в миокарде (Хаткевич А.Н., Дворянцев С.Н., Капелько В.И., 1998). Ряд фармакологических веществ обладают способностью стимулировать или ингибировать процесс прекондиционирования (Nakano A., Cochen M.V., Downey J.M., 2000). Последнее вызывает изменения метаболизма клетки, проявляющиеся устойчивостью к повторному эпизоду ишемии. В настоящее время рассматриваются механизмы влияния гликемии на ишемическое прекондициониро-вание, однако, детали поднятого вопроса требуют уточнения.
Таким образом, феномен ишемической адаптации обладает эндогенным кардиопротективным потенциалом, пути использования которого в клинике не до конца изучены. Отсутствуют работы по изучению связей ИП с классом тяжести ИБС, с градацией по возрасту и полу исследуемых пациентов. Недостаточно изучено течение ИБС на отдаленных сроках у больных с предварительной оценкой результатов ИП. Мало исследований в клинических условиях о влиянии фармакологических препаратов и гликемии на данный феномен.
Цель исследования: провести клинико-функциональную оценку ишемического прекондиционирования у больных со стенокардией напряжения ФК I-III, изучить влияние триметазидина и эналаприла на ишемическое прекондиционирование и его взаимосвязь с изменениями углеводного обмена.
Задачи исследования:
1. Определить возможности метода парной велоэргометрии в выявлении ишемического прекондиционирования у больных со стенокардией напряжения ФК 1-1П.
2 Провести анализ полученных данных в зависимости от пола обследуемых пациентов.
3. Оценить влияние триметазидина и эналаприла на развитие ишемического прекондиционирования.
4. Проанализировать взаимосвязь уровня гликемии с ишемическим прекондиционированием.
Научная новизна. Методом парной велоэргометрии на клиническом материале показана возможность моделирования ишемического прекондиционирования у больных со стенокардией напряжения ФК I-III.
Показано, что имеются различия в проявлении ишемического прекондиционирования в зависимости от пола обследуемых пациентов. У мужчин лучше выражен эффект ишемического прекондиционирования: позже появляются ишемические изменения на ЭКГ, короче их продолжительность, увеличивается мощность выполненной нагрузки.
Впервые выявлен благоприятный эффект ишемического прекондиционирования на показатели электрической стабильности миокарда.
Впервые показано потенцирующее действие триметазидина и эналаприла на ишемическое прекондиционирование у больных ИБС.
Впервые установлена закономерность влияния концентрации глюкозы в крови у больных ИБС на степень выраженности ишемического прекондиционирования.
Практическая значимость. Обосновано применение парной велоэргометрии для выявления и оценки ишемического прекондиционирования у больных ИБС.
Предложены рекомендации по физической реабилитации больных со стенокардией напряжения различного функционального класса.
С позиций обнаруженных нами новых механизмов фармакологического дейстивия триметазидина и эналаприла, рекомендуется их применение в кардиологической практике для потенцирования эффекта ишемического прекондиционирования у больных ИБС.
Целесообразно использовать динамическое исследование концентрации глюкозы в крови у больных ИБС в процессе изучения особенностей ишемического прекондиционирования.
Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на: научно-практических конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2005, 2006); Всероссийских научно-практических конференциях «Человек и лекарство» (Москва 2007, 2008); Научном обществе кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2007, 2009).
Внедрение результатов работы. Основные результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделениях ГУЗ «Республиканская клиническая больница №2» МЗ РТ и ГМУ «Республиканская клиническая больница №3», используются в учебном процессе на кафедре терапии, терапии и семейной медицины ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре факультетской терапии с курсом кардиологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 работы, опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобразования и науки РФ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Эффект ишемического прекондиционирования благоприятно воздействует на клиническое течение ишемической болезни сердца, а метод парной велоэргометрии является репрезентативным способом диагностики данного феномена.
2. В работе установлены определенные закономерности различий ише-мического прекондиционирования у мужчин и женщин.
3. Триметазидин и эналаприл потенцируют развитие ишемического прекондиционирования.
4. При исходно нормальном содержании глюкозы в крови, умеренное снижение ее концентрации до нижних границ, оказывает положительное воздействие на процесс ишемического прекондиционирования.
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Ишемическое прекондиционирование у больных со стенокардией напряжения ФК I-III, влияние на данный феномен триметазидина и эналаприла и взаимосвязь с углеводным обменом"
ВЫВОДЫ
1. Клинически - путем проведения парной велоэргометрии, достоверно выявлено наличие ишемического прекондиционирования у больных ИБС. Данный феномен характеризуется: уменьшением времени окончания депрессии сегмента ST, ее продолжительности и глубины, укорочением продолжительности восстановительного периода и увеличением мощности заданной нагрузки.
2. Имеются различия в реакции мужчин и женщин на велоэргомет-рию и ишемическое прекондиционирование. У мужчин лучше выражен эффект ИП: позже появляются ишемические изменения на ЭКГ, короче их продолжительность, увеличивается мощность выполненной нагрузки.
3. При проведении первой ВЭМ количество экстрасистол у женщин выявляется достоверно больше, чем у мужчин. Так НЖЭ в 3 раза, ЖЭ - в 1,6 раза чаще. У мужчин ни в одном случае не было сочетания НЖЭ и ЖЭ. При выполнении ишемического прекондиционирования у женщин не была выявлена ни одна экстрасистола, у мужчин — всего одна. Таким образом, ИП благоприятно влияет на показатели электрической стабильности миокарда.
4. У пациентов, принимавших триметазидин и эналаприл развивается эффект фармакологического прекондиционирования, выражающийся в достоверном укорочении времени продолжительности депрессии сегмента ST и продолжительности восстановительного периода. При этом триметазидин имеет преимущество по сравнению с эналаприлом.
5. Умеренное снижение (в пределах нормы) уровня глюкозы в крови у больных ИБС после первой велоэргометрии благоприятно сказывается на эффекте ишемического прекондиционирования. Имеется достоверная корреляция между уровнем глюкозы и проявлениями данного феномена.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется применять метод парной велоэргометрии у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК I-III для определения феномена ишемического прекондиционирования.
2. Целью физической реабилитации больных со стенокардией является улучшение адаптации сердца к физическим нагрузкам. Объективную оценку физической нагрузки можно провести на основании изучения феномена ишемического прекондиционирования.
3. Триметазидин и эналаприл рекомендуется больным со стенокардией напряжения ФК I-III, что способствует усилению феномена ишемического прекондиционирования, положительно влияющего на предупреждение синдрома ишемии миокарда.
85
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Мухаметшина, Гюзелия Агзамовна
1. Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов / А.А. Александров // Consi-lium-medicum. 2001. - V.l (10). - С. 46-51.
2. Александров А.А. Кардиальные свойства сахароснижающих препаратов / А.А. Александров // Сердце. 2004. - Т.З, №1. - С. 34-35.
3. Аникин В.В. Результаты многолетнего наблюдения за показателями велоэргометрической пробы у больных с различным течением стенокардии / В.В. Аникин // Кардиология. №11. - С. 82-85.
4. Аракелов Г.Г. Стресс и его механизмы / Г.Г. Аракелов // Вестник МГУ. Сер. 14. Психология. 1995. - № 4. - С.45-53.
5. Аронов О.С. Классификация функционального состояния больных ишемической болезнью сердца по результатам пробы с физической нагрузкой / О.С. Аронов, В.П. Лупанов, М.Г. Шарфандель, Л.С. Матвеева // Тер. Архив. 1998. - №1. - С. 19-22.
6. Аронов Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. М: Медпресс-Информ, 2002. — 229 с.
7. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы и возможности эндогенной цитопротекции / Е.С. Атрощенко // Мед. новости. — 2003. №1. -С. 17-20.
8. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы — новая цель кардиолога / Е.С. Атрощенко // Сердце 2006. - №2. — С. 73-78.
9. Балаболкин М.И. Влияние физической нагрузки на показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом II типа в процессе реабилитационного лечения / М.И. Балаболкин, Н.И. Иванущак, В.П. Лапшин и др. // Советская медицина. 1991. - № 6. — С. 11-15.
10. Башмакова Н.В. О состоянии углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца / Н.В. Башмакова // Врачебное дело. №2. —1982.-С. 61-64.
11. Броновицкий Ю.А. Санаторно-курортная реабилитация больных инфарктом миокарда / Ю.А. Броновицкий, Ю.А. Ковальчук // Славянок. -1980.- 125 с.
12. Ванин А.Ф.Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф.Ванин // Биохимия. 1998. - Т. 63, вып. 7. -С.867-869.
13. Вейнберг Э.Г. Гипогликемии / Э.Г. Вейнберг, А.П. Калинин // Советская медицина. 1969. - № 10. - С.113-122.
14. Власов Т.Д. Возможная роль NO в регуляции тромбогенных и тромборезистентных свойств при ишемии и постишемической реперфузии головного мозга у крыс / Т.Д. Власов // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1999. - №85 (3). - С.379-382.
15. Власов Т.Д. Влияние дистантной ишемии-реперфузии на состояние сосудов миокарда / Т.Д. Власов, В.Г. Сиповский, Д.Э. Коржевский и др. // Ученые записки СПбГМУ. 1999. -№6 - С.68-70.
16. Волков B.C. Феномен прерывистой ишемии миокарда и особенности миокардиального резерва у больных, перенесших инфаркт миокарда / B.C. Волков, А.П. Иванов, И.А. Эльгардт // Терапевтический архив. 2003. -№12.-С. 16-18.
17. Турин А.В. Прерывистая ишемия уникальный адаптивный феномен: перспектива новых путей фармакологического воздействия / А.В. Турин, А.И. Молош, Г.И. Сидоренко // Кардиология. - 1997. - №6. - С. 45-52.
18. Евсеева М.Е. Структурные особенности адаптационной защиты сердца при острой ишемии и инфаркте миокарда / М.Е. Евсеева // Российскийкардиологический журнал. 2000. - №3. - С. 53-57.
19. Ефимов А.С. Физическая нагрузка у больных сахарным диабетом / А.С. Ефимов, А.Ф. Литвиненко, Е.К. Гусаченко // Терапевт, архив. — 1981. -№7.-С. 139-142.
20. Жарова Е.А. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения / Е.А. Жарова, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. // Сердце. 2002. - №4. - 204-207.
21. Ивашкин В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. М.: Геотар-МЕД, 2001. - 88 с.
22. Каган-Пономарев М.Я. Влияет ли предшествующая инфаркту миокарда стенокардия на его размер, лечение и прогноз? Клинические аспекты феномена адаптации к ишемии / М.Я. Каган-Пономарев, А.Н. Самко, Г.В. Хадеев // Кардиология. 1998. - №9. - С. 60-64.
23. Карпов Ю.А. Практическая реализация концепции применения ингибиторов АПФ у больных стабильной ИБС / Ю.А. Карпов // Сердце — 2006. С. 207-209.
24. Кремнева А.В. Триметазидин: механизм действия и результаты контролируемых исследований у больных ишемической болезнью сердца / А.В. Кремнева, О.В. Абатурова, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - №2. - С. 99-107.
25. Коробов В.В. Эндоваскулярные методы лечения ишемическойболезни сердца в клинике без кардиохирургической службы: автореф. дисс. канд. мед. наук / В.В. Коробов. Казань, 2006. - 24 с.
26. Кузнецов В.А. Оценка феномена адаптации к ишемии методом суточного мониторирования ЭКГ / В.А. Кузнецов, В.В. Тодосейчук // Кардиология. 1998. - №9. - С. 4-6.
27. Лаптев Б.И. Влияние количества и длительности предварительных эпизодов ишемии на восстановление сократительной функции и ритма изолированного сердца крысы после длительной ишемии / Б.И. Лаптев, И.Г. Халиуллин // Кардиология. 1999. - №5. - С. 40-41.
28. Лерман О.В. Сравнительное изучение эхокардиографических показателей и электрокардиографических критериев гипертрофии левого желудочка и гипертрофии левого предсердия / О.В. Лерман, В.И. Метелица // Кардиология. 1997. - №5. - С.15-17.
29. Литвицкий П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П.Ф. Литвицкий. М.: Медицина, 1994. - С. 1112.
30. Лопатин Ю.М. Клинико-фармакологические аспекты применения триметазидина с модифицированным высвобождением у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию / Ю.М. Лопаткин, Е.П. Дронова // Кардиология. — 2009. №2. - С. 15-21.
31. Лупанов В.П. Функциональные нагрузочные пробы в диагностике ИБС / В.П. Лупанов // Сердце. 2002. - №6. - С. 294-305.
32. Лысенок Е.Р. Кардиопротекция на этапе предоперационной подготовки к реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения / Е.Р. Лысенков // Медицина. 2000. - №3. - С. 33-37.
33. Маколкин В.И. Сравнение эффективности реваскуляризации имедикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций спящего миокарда / В.И. Маколкин, Ю.И. Бузиашвили, К.К. Осад-чий и др. // Кардиология. 2001. - №5. - С. 18-25.
34. Марцевич С.Ю. Преходящая ишемия миокарда у больных хронической ишемической болезнью сердца: сравнение различных признаков и методов выявления / С.Ю. Марцевич, А.В. Загребельный, Н.П. Кутищенко // Кардиология. 2000. - №11. - С. 9-12.
35. Маслов JT.H. Феномен повышенной устойчивости сердца к арит-могенному действию ишемии и реперфузии при активации периферических опиатных рецепторов / JT.H. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Г.Дж. Гросс и др. // Вестник аритмологии. 2002. - №26. - С. 77-90.
36. Маянская С.Д. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста / С.Д. Маянская, А.Р. Антонов, А.А. Попова и др. // Каз. мед. журнал. 2009. - №1. -С.32-37.
37. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М: Медицина, 1998. - 253 с.
38. Меерсон Ф.З. О «цене» адаптации / Ф.З. Меерсон // Патологическая физиология и экспертная терапия. 1986. - №3. - С. 9-19.
39. Моисеев С.И. Роль гемостаза и реологии крови при стабильной и прогрессирующей стенокардии напряжения / С.И. Моисеев // Кардиология. — 1988. №11. — С.67-70.
40. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца / Р.Г. Оганов. М.:'Медицина, 1990. - С. 3-6.
41. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии / В.Н. Орлов. -М.: Медицина, 1989. 528 с.
42. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса / JI.E. Панин. -Новосибирск: Наука, 1983. 318 с.
43. Петрий В.В. Коррекция триметазидином MB эпизодов преходящей ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца в сочетани-ис сахарным диабетом II типа / В.В. Петрий, Н.В. Минова, В.И. Маколкин // Кардиология. 2007. - №7. - С. 22-25.
44. Писаренко О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике / О.И. Писаренко // Кардиология. 2005. - № 9. - С.62-67.
45. Писаренко О.И. Защита миокарда крыс селективным ингибитором Na/H обмена и ишемическим прекондиционированием / О.И. Писаренко, И.М. Студнева, Л.И. Серебрякова и др. // Кардиология. - 2005. - №2. — С. 37-43.
46. Преображенский Д.В. Применение ингибиторов ангиотензин превращающего фермента у больных, перенесших острый инфаркт миокарда / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батырлиев и др. // Кардиология. 2008. - №11. - С. 64-68.
47. Сайфутдинов Р.Г. Ишемическое прекондиционирование и агрегация тромбоцитов / Р.Г. Сайфутдинов, Н.В. Галлямов // Каз. мед. журнал. — 2006. №6. — С.420-423.
48. Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. М.: Прогресс, 1979. —122 с.
49. Сидоренко Б.А. «Спящий миокард» и «оглушенный миокард» как особые формы дисфункции левого желудочек у больных ишемической болезнью сердца / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. -1997. №2.-С. 98-101.
50. Сидоренко Г.И. Новые перспективы и возможности парных нагрузочных проб / Г.И. Сидоренко // Инструментальные методы исследования в кардиологии. Минск, 1994. - С. 195-204.
51. Сидоренко Г.И. Феномен прерывистой ишемии у человека и его роль в клинических проявлениях ишемической болезни сердца / Г.И. Сидоренко, А.В. Гурин // Кардиология. 1997. - №10. - С. 4-16.
52. Сидоренко Г.И. Способ определения динамики восстановления физической работоспособности больных инфарктом миокарда / Г.И. Сидоренко, В.И. Русецкая, Ю.А. Ковальчук // SU 1362444. — Бюлл изобрет. и откр. 1987.-С. 48.
53. Сидоренко Г.И. Модификация клинической классификации сердечной недостаточности с количественной оценкой функциональных нарушений / Г.И. Сидоренко, А.В. Фролов // Кардиология. 2002. - №12. - С. 1317.
54. Сидоренко Г.И. Новые ишемические синдромы / Г.И. Сидоренко // Руководство по кардиологии. Минск: Беларусь, 2003. — С. 277-289.
55. Сидоренко Г.И. Кибернетика в кардиологии (вчера, сегодня, завтра) / Г.И. Сидоренко // Терапевтический архив. 2004. - №8. - С. 5-9.
56. Сидоренко Г.И. Вопросы адаптации в клинической кардиологии (количественная оценка резервов адаптации по данным прекондиционирования) / Г.И. Сидоренко, С.М. Комисарова, Ю.П. Островский // Кардиология. — 2006. №3. - 19-24.
57. Соколова Р.И. Механизмы развития и проявления «гибернации» и «станнинга» миокарда / Р.И. Соколова, B.C. Жданов // Кардиология. 2005. - №9. - С. 73-77.
58. Тодосийчук В.В. Ишемическое прекондиционирование: параметры ишемии миокарда зависят от времени между эпизодами (данные холте-ровсого мониторирования ЭКГ) / В.В. Тодосийчук, В.А. Кузнецов // Вестник аритмологии. 2000. - №17. - С. 32-34.
59. Филипович Ю.Б. Основы биохимии: монография / Ю.Б. Филиппович.-М., 1999. 512 с.
60. Хаткевич А.Н. Защитный эффект ишемической предпосылки (прекондиционирвания): влияние длительной ищемии / А.Н. Хаткевич, С.Н. Дворянцев, В.И. Капелько и др. // Кардиология. 1998. - №10. С. 4-5.
61. Целуйко В.И. Простагландины и тромбоксан при коронарном атеросклерозе / В.И. Целуйко, В.И. Волков, Л.Л. Симиренко и др. // Кардиология. 1987. - №10. - С.36-39.
62. Чазов Е.И. Пути повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Чазов // Тер. Арх. 1997. - №9. - С. 5-10.
63. Чазов Е.И. Спорные вопросы патогенеза и классификации ишемической болезни сердца / Е.И. Чазов // Современные проблемы кардиологии. М.: Медицина, 1997. - С. 3-12.
64. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов: руководство для врачей в 4х томах / Е.И. Чазов. М.: Медицина, 1992. - Т.2. - 512 с.
65. Чурсина Т.Я. Углеводный обмен у больных ишемической болезнью сердца при недостаточности кровообращения / Т.Я Чурсина, А.Н. Сын-чук // Врачебное дело. 1990. - №9. - С. 16-18.
66. Шабалин А.В. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы / А.В. Шабалин, Ю.П. Никитин // Кардиология. 1999. - №3. -С.6-7.
67. Швалев В.Н. Возрастные изменения регуляторных механизмов сердечно-сосудистой системы и значение синтеза оксида азота в норме и при патологии / В.Н. Швалев // Кардиология. 2007. - №5. - С. 67-72.
68. Ярохно Н.Н. Прогностический аспект лечения каптоприлом больных, перенесших инфаркт миокарда / Н.Н. Ярохно, З.Г. Бондарева, С.Д. Маянская // Каз. мед. журнал. 2008. - №3. - С.304-307.
69. Airaksinen К.Е. Effect of preocclusion stenosis severity on heart rate reactions to coronary occlusion / K.E. Airaksinen, M.J.Ikaheimo, K.J. Peuhkurinen // Am. J. Cardiol. 1994. - V. 74. - P. 864-868.
70. Aizawa K. Protein kinase С epsilon primes the cardiac sarcolemmal adenosine triphosphate-sensitive potassium channel to modulation by isoflurane / K. Aizawa, L.A. Turner, D. Weihrauch et al. // Anesthesiology. - 2004. — V. 2. -P. 381-9.
71. Alkhulaifi A.M. The influence of the time period between preconditioning ischemia and prolongen ischemia on myocardial protection / A.M. Alkhulaifi, W.B. Pugsley, D.M. Yellon // Cardioscience. 1993. - V. 4. - P. 163-169.
72. Ambrosio G. The role of oxygen free radicals in preconditioning / G. Ambrosio, I. Tritto, M. Chiariello // J.MoI. Cell. Cardiol. 1995. - V. 27. - P. 1035-1039.
73. Andreotti F. Preinfarction angina as a predictor of more rapid coronary thrombolysis in patients with acute myocardial infarction / F. Andreotti, V. Fasceri, D.R. Hackett et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - V.334. - P.7-12.
74. Auchampach J. Blockade of ischemicpreconditioning in dogs by the novel ATP-dependent potassium channel antagonist sodium 5-hydroxydecanoat / J. Auchampach, G. Grover, G. Cross // Cardiovasc. Res. 1992. - V. 26. - P. 1054-1062.
75. Awad W.I. Ischemic preconditioning in immature myocardium / W.I. Awad, M. J. Shattock, D.J. Chambers // Circulation. 1998. -V. 98. P. 206-213.
76. Baneijee A. Preconditioning against myocardial dysfunction after ischemia and reperfeusion by an alph-1-adrenergic mechanism / A. Banerjee, C. Locke-Winter, K.B. Rogers // Circ-Res. 1993. - V. 73. - P. 656-670.
77. Barsheshet A. Admission Blood Glucose Level and Mortality / A. Barsheshet, M. Garty, E. Grossman // Arch Intern Med. 2006. - V.166. - P. 1613-1619.
78. Batthish M. Pharmacological preconditioning in rabbit myocardium is blocked by chloride channel inhibition / M. Batthish, RJ. Diaz, H.P. Zeng et al. // Cardiovasc Res. 2002. - V. 3. - P. 66-71.
79. Baxter G. F. Adenosine receptor involvement in a delayed phase of myocardial protection 24 hours after ischemic preconditioning / G.F. Baxter, M.S. Marber, V.C. Patel et al. // Circulation. 1994. - V. 90. - P. 2993-3000.
80. Blardi P. Increase of adenosine plasma levels after oral trimetazi-dine: a pharmacological preconditioning? / P. Blardi, A. de Lalla, L. Volpi et al. // Pharmacol Res. 2002. - V. 1. - P. 69-72.
81. Bolli R. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning / R. Bol-li, B. Dawn, X.L. Tang et al. // Basic Res. Cardiol. 1998. - V. 93. - P. 325
82. Braunwald E. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction / E. Braunwald, R.A. Kloner // Circulation. 1982. - V. 66. -P. 1146.
83. Cao C.M. Cardioprotection of interleukin-2 is mediated via kappa-opioid receptors / C.M. Cao, Q. Xia, J. Tu et al. // Pharmacol Exp Ther. 2004. -V. 2.-P. 56-70.
84. Cohen M.V. Myocardial preconditioning prjmises to be a novel approach to the treatment of ischemic heart disease / M.V. Cohen, J.M. Downey // Annu. Rev. Med. 1996. - V. 47. - P. 21-29.
85. Danerjee F. Preconditioning against myocardial dysfunction after ishemia and reperfiision by alfa-1 adrenergic mechanism / F. Danerjee, C. Locke-Winter, R.B. Rogers et al. // Circ. Res. 1993. - V. 4. - P. 656-670.
86. Deutch E. Adaptation to ischemia during percutaneous transluminal coronary angioplasty: clinical, hemodinamic and metabolic features / E. Deutch, M. Berger, W.G. Kussmaul // Circulation. 1990. - V. 82. - P. 20442051.
87. Downey J. M. Adenosine and the anti-infarct effects of preconditi-ojung / J. Downey, J. Liu, J.D. Thornton // Cardiovasc. Res. 1993. — V. 1. - P. 3-8.
88. Ebel D. Moderate glucose deprivation preconditions myocardium against infarction / D. Ebel, S. Redler, B. Preckel et al. // Horm Metab Res. -2005. V.37 (8). - P.516-520.
89. Elliott G.T. Monophosphoryl Lipid A: A Novel Agent for Inducing Pharmacologic Myocardial Preconditioning / G.T. Elliott // Thromb. Thrombolysis. 1996. - V. 3. - P. 225-237.
90. Garlid К. Cardioprotective effect of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive К channels: possible mechanism of cardioprotection // K. Garlid, P. Paucek et al. // Circ. Res. 1997. - V. 81. - P. 1072-1082.
91. Goto M. Role of bradykinin in protection of ischemia preconditioning in rabbit hearts / M. Goto, Y. Liu, X. Yang et al. // Circ. Res. 1995. - V. 3.-P. 611-621.
92. Goto M. Transient inhibition of glucose uptake mimics ischemic preconditioning by salvaging (спасение) ischemic myocardium in the rabbit heart / M. Goto, A. Tsuchida, Y. Liu et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1995. - V.27(9). -P.1883-1894.
93. Hagar J.M. Effects of preconditioning ischemia on reperfusion arrhythmias after coronary artery occlusion and reperfusion in the rat / J.M. Hagar, S.L. Hale, R.A. Kloner // Circ. Res. 1991. - V. 68. - P. 61-68.
94. Han J. Ketamine abolishes ischemic preconditioning through inhibition of K(ATP) channels in rabbit hearts / J. Han, N. Kim, H. Joo et al. // Physiol Heart Circ Physiol. 2002. - V. 1. - P. 13-21.
95. Harada N. NO donor-activated PKC-delta plays a pivotal role in ischemic myocardial protection through accelerated opening of mitochondrial K-ATP channels / N. Harada, T. Miura, Y. Dairaku et al. // Cardiovasc Pharmacol. -2004.-V. 1.-P. 35-41.
96. Hartman J.S. Reduction of myocardial infarct size by raimiprilat is independent of angiotensin II synthesis inhibition / J.S. Hartman, T.D. Hullinger, T.M. Wall // Eur. J. Pharmacol. 1997. - V. 224. - P. 229-236/
97. Hassouna A. Mitochondrial dysfunction as the cause of the failure to precondition the diabetic human myocardium / A. Hassouna, M. Loubani, B.M. Matata et al. // Cardiovasc Res. 2006. - V.69(2). - P.450-458.
98. Heusch G. Nitroglycerin and delayed preconditioning in humans: yet another new mechanism for an old drug? / G. Heusch // Circulation. 2001. - V. 103.(24).-P. 2876-8.
99. Horimoto H. Nitric oxide-generating beta-adrenergic blocker nipradi-lol preserves postischemic cardiac function / H. Horimoto, A.E. Saltman, G.R. Gaudette et al. // Ann. Thorac. Surg. 1999. - V. 3. - P. 844-849.
100. Hoshida S. The importance of manganese superoxide dismutase in delayed preconditioning: involvement of reactive oxygen species and cytokines / S. Hoshida, N. Yamashita, K. Otsu et al. // Cardiovasc. Res. 2002. - V. 3. - P. 495-505.
101. Ikonomidis J.S. Preconditioning human ventricular cardiomyocytes with brief periods of stimulated ischemia / J.S. Ikonomidis, L.C. Tumiati, R.D. Weisel et al. // Cardiovasc. Res. 1994. - V.28. - P.1285-1291.
102. Iliodromitis E.K. Oral nicorandil recaptures the waned protection from preconditioning in vivo / E.K. Iliodromitis, P. Cokkinos, A. Zoga et al. // Br. J. Pharmacol. 2003. - V. 6. - P. 1101-1106.
103. Immanura G. Pharmacological preconditioning with resveratrol: an insight with iNOS knockout mice / G. Immanura, A.A. Bertelli, R. Hattori et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. - V. 6. - P. 996-2003.
104. Kara A.F. Effect of trimetazidine on myocardial preconditioning in anesthetized rats / A.F. Kara, S. Demiryurek, A. Celik et al. // Eur. J. Pharmacol. 2004. - V. 503 (1-3). - P. 135-145.
105. Kehl F. Sevoflurane-induced preconditioning of rat brain in vitro and the role of KATP channels / F. Kehl, R.S. Payne, N. Roewer et al. // Brain Res. -2004.-V. l.-P. 76-81.
106. Kloner R.A. Previous angina alters in hospital outcome in TIMI-4 / R.A. Kloner, T. Shook, K. Przyklenk et al. // Circulation. 1993. - V. 88. - P. 149.
107. Kloner R.A. Does Ischemic Preconditioning Occur in patient? / R.A. Kloner, D.M. Yellon // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - V. 24. - P. 133-142.
108. Kloner R.A. Conseguences of brief ischemia: stunning, preconditioning and their clinical implications / R.A. Kloner, R.B. Jennings // Circulation. -2001.-V. 104-P. 3163-3164.
109. Kukreja R.C. NFkB activation during ischemia / reperfusion in heart: Friend or foe? / R.C. Kukreja // J. Moll. Cell. Cardiol. 2002. - V. 34. - P. 13011304.
110. Kuzuya T. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia / T.Kuzuya, N. Yamashita, H. Fuji et al. // Circ. Res. 1993.-V. 6.-P. 1293-1299.
111. Li R.C. PKC epsilon modulates NF-kappaB and AP-1 via mitogen-activated protein kinases in adult rabbit cardiomyocytes / R.C. Li, P. Ping, J. Zhang et al. // Amer. J. Physiol. 2000. - V. 4. - P. 1679-1689.
112. Liu Y. Cardioprotective effects of ischemic preconditioning can be recaptured after they are lost / Y. Liu, R.A. Kloner // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. -V. 23. - P. 470-474.
113. Liu Y. Mitochondrail ATP-dependent potassium channes: novel effectors of cardioprotection? / Y. Liu, T. Sato, B. O'Rourke // Circulation. — 1998. V. 24. - P. 2463-2469.
114. Liu Y. Ischemic preconditioning protects against infarction in rat heart / Y. Liu, J.M. Downey // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 1992. -V. 263. - P. 1107-1112.
115. Liu Y. The transient nature of the effect of ischemic preconditioning on myocardial infarct size and ventricular arrhythmia / Y. Liu, P. Whittak-er, R.A. Kloner // Am. Heart. J. 1992. - V. 123. - P.346-353.
116. Liu Y. Evidence that translocation of proteinkinase С is a key eventduring ischemic preconditioning of rabbit myocardium / Y. Liu, K. Ytrehus, J.M. Downey // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - V. 26. P. 661-668.
117. Liu G.S. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by Aj-adenosine receptors in rabbit heart / G.S. Liu, J. Thornton, D.M. Van Winkle et al. // Circulation. 1991. - V. 1. - P. 350-356.
118. Lochner A. Nitric oxide triggers classic ischemic preconditioning / A Lochner, E. Marais, E. Du Toi et al. // Acad Sci. 2002. - V. 62. - P. 402-414.
119. Loubani M. alpha 1-Adrenoceptors during simulated ischemia and reoxygenation of the human myocardium: effect of the dose and time of administration / M. Loubani, M. Galinanes // M. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. - V. 1. -P. 103-112.
120. Macin S.M. Clinical characteristics and long-term outcome in patients with heart failure complicating acute myocardial infarction / S.M. Macin, E.R. Perna, N. Augier et al. // Rev. Esp. Cardiol. 2005. - V.58 (7). - P.789-96.
121. Marber M.S. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associted with resistance to myocardial infarction / M.S. Marber, D.S. Latchman, J.M. Walker et al. // Circulation. 1993. - V. 88(3).-P. 1264-1272.
122. Marber M.S. Warm-up in angina: is it ischemic preconditioning? / M.S. marber, M.D. Joy, D.M. et al. // British Heart J. 1994. - V. 72. - P.213-215.
123. Martin H. B. Preconditioning: an endogenous defense against the insult of myocardial ischemia / H.B. Martin, C.L. Walter // Anesthesia Analgesia. 1996. - V. 83 (3). - P. 639-645.
124. Maybaum S. Improvement in ischemic parameters during repeated exercise testing: a possible model for myocardial preconditioning / S. Maybaum, M. Han, J. Mogilevsky // Am. J. Car. 1996.-V. 15.-P. 1087-1091.
125. Minatoguchi S. Cross-talk among noradrenaline, adenosine and protein kinase С in the mechanisms of ischemic preconditioning in rabbits / S. Minatoguchi, Y. Uno, T. Kariya et al. // J. Cardiovasc Pharmacol. 2003. - V. 41. - P.39.45.
126. Miyawaki H. Ca as a mediator of ischemic preconditioning / H. Miyawaki, M. Ashraf// Circ. Res. 1997. - V.80 (6). - P. 790-799.
127. Moolman J.A. Preconditioning with hypoxia versus global ischemia in the isolated rat heart: effect on function and metabolism / J.A. Moolman, S. Ge-nade, R. Winterbach et al. // Cardioscience. 1994. - V.5(2). - P.73-80.
128. Mullenheim J. Sevoflurane confers additional cardioprotection after ischemic late preconditioning in rabbits / J. Mullenheim, D. Ebel, M. Bauer et al. // Anesthesiology. 2003. - V.99 (3). - P. 624-631.
129. Munakata M. Protective effects of protein kinase С during myocardial ischemia require activation of phosphatidyl-inositol specific phospholipase С / M. Munakata, C. Stamm, I. Friehs et al. // Ann Thorac Surg. 2002. - V. 73 (4). - P. 1236-1245.
130. Murry C.E. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning / C.E. Murry, V.I. Richard, R.B. Jennings // Amer. J. Physiol. 1991. - V. 260. - P. 796-800.
131. Murry C.E. Preconditioning with ischemia: A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. 1986. - V. 74. - P. 1124-1136.
132. Murry C.E. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and deiays uitrastractural damage during a sustaintd ischemic episode / C.E. Murry, VJ. Richard, K.A. Reimer et al. // Circ. Res. 1990. - V. 66. - P. 913-931.
133. Okawa H. Preischemic infusion of alpha-human atrial natriuretic peptide elicits myoprotective effects against ischemia reperfusion in isolated rat hearts / H. Okawa, H. Horimoto, S. Mieno et al. // Mol. Cell. Biochem. 2003. - V. 248 (1-2).-P. 171-177.
134. Okasaki Y. Attenuation of inceased regional myocardial oxygen consumption during exercise as a major cause of warm-up phenomen / Y. Okasaki, K. Kodema, H. Sato //J. Am. Coll. Cardiol. 1993. -V. 21. - P. 1597-1604.
135. Oldenburg O. Acetylcholine leads to free radical production dependent on K(ATP) channels, G(i) proteins, phosphatidylinositol 3-kinase and tyrosine kinase / O. Oldenburg, Q. Qin, A.R. Sharma et al. // Cardiovasc Res. 2002. - V. 55 (3).-P. 544-52.
136. Opie L.H. Preconditioning and metabolic anti-ischaemic agents / L.H. Opie // Eur. Heart. J. 2003. - V. 24 (20). - P. 1854-1856.
137. Pagliaro P. Involvement of nitric oxide in ischemic preconditioning / P. Pagliaro, D. Gattullo, R. Rastaldo et al. // Ital. Heart. J. 2001. - V. 2(9). - P. 660-668.
138. Pan H.L. Cardiac interstitial bradykinin release during ischemia is enhanced by ischemic preconditioning / H.L. Pan, S.R. Chen, G.M. Scicli et al. // Amer. J. Physiol. -2000. -V. 279 (1)-P. 116—121.
139. Pasceri V. Arrhythmic preconditioning in patient with variant angina / V. Pasceri, G.A. Lansa, G. Patti // Abstracts XVII-th Congress of the ESC. Amsterdam, 1995.-P. 268.
140. Pasini F.L. Pharmacological preconditioning of ischemic heart disease by low-dose dipiridamol / F.E. Pasini, F. Guderi, D. Feber et al. // J. Cardiol. -1996.-V. 56. -P.17-27.
141. Piriou V. Desflurane-induced preconditioning alters calcium-induced mitochondrial permeability transition / V. Piriou, P. Chiari, O. Gateau-Roesch et al. // Anesthesiology. 2004. - V. 100(3). - P. 581-588.
142. Przyklenk K. Preconditioning: a balanced perspective / K. Przyklenk, R.A. Kloner // British. Heart. J. 1995. - V. 74. - P. 575-577.
143. Przyklenk K. Brief intracoronary infusion «precondition» canine myocardium / K. Przyklenk, K. Hata, R. Kloner // Abstracts. ACC. — Florida, 1996.-V. 7.-P 83-91.
144. Przyklenk K. Preconditioning Preserves Sarcoplasmic Retircular Function / K. Przyklenk, L. Zhaol, R. Kloner // Abctracts ACC. Florida, 1996. -P. 733-735.
145. Qin Q. Acetylcholine but not adenosine triggers preconditioning through PI3-kinase and a tyrosine kinase / Q. Qin, J.M. Downey, M.V. Cohen // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. - V. 284(2). - P. 727-734.
146. Qin Q. Exogenous NO triggers preconditioning via a cGMP- and mi-toKATP-dependent mechanism / Q.Qin, X.M. Yang, L. Cui et al. // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. 2004. - V. 287(2). - P. 712-718.
147. Rakhit R.D. Nitric oxide, nitrates end ischemia preconditioning / R.D. Rakhit, R.J. Edwards, M.S. Marber // Cardiovasc. Res. 1999. - V. 43. - P. 621627.
148. Richard V. Delayed protection of the ischemic heart—from pathophysiology to therapeutic applications / V. Richard, N. Kaeffer, C. Thuillez // Fundam Clin Pharmacol. 1996. - V. 10(5). - P. 409-415.
149. Roskamm H. Definition und For men der Angina pectoris / H. Roskamm, H. Reindell // Herzkranheiten. Berlin: Springer-Verkag, 1989. - P. 931-936.
150. Salmasi A.M. Left ventricular diastolic function in normotensive subjects 2 months after acute myocardial infarction is related to glucose intolerance / A.M. Salmasi, P. Frost, M. Dancy//Am. Heart. J. -2005. V.150 (1). -P.168-74.
151. Shattock M.J. Electrophysiological characteristics of repetitive ischemic preconditioning in the pig heart / M.J. Shattock, C.S. Lawson, DJ. Hearse et al. // J. Mol. Cell. Cardio. 1996. - V. 28. - P. 1339-1347.
152. Schott R.J. ischemic preconditioning reducer infarct size in swine myocardium / R.J. Schott, S. Rohmann, E.R. Braun et al. // Circ. Res. 1990. -V. 66.-P. 1133-1142.
153. Schofield R.S. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease / R.S. Schofield, J.A. Hill // Am J Cardiovasc Drugs. 2001.-V. l.-P. 23-15.
154. Schlaifer J.D. Ischemic preconditioning: clinical rele vance and investigative studies / J.D. Schlaifer, R.A. Kerensky // Clin. Cardiol. 1997. - V.20. -P. 602-606.
155. Schneider A. Protection of myocardium by cyclosporin A and insulin: in vitro simulated ischemia study in human myocardium / A. Schneider, N. Ad, U. Izhar et al. // Ann. Thorac. Surg. 2003. - V. 76(4). - P. 1240-124.
156. Schultz J.E. Ischemic preconditioning and morphine-induced cardio-protection involve the delta (d)-opioid receptor in the intact rat heart / J.E. Schultz, A.K. Hsu, H. Naga et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - V. 29. - P. 2187-2195.
157. Seymour E.M. HL-1 myocytes exhibit PKC and K(ATP) channel-dependent delta opioid preconditioning / E.M. Seymour, S.Y. Wu, M.A. Kovach et al. // J. Surg. Res. 2003. - V. 114(2). - P. 187-194.
158. Shinmura K. Effect of aspirin on late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits / K. Shinmura, E. Kodani, Y.T. Xuan et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - V. 41(7). - P. 1183-1194.
159. Simkhovich B. Role of protein kinase С as a cellular mediator of ischemic preconditioning: a critical review / B.Z. Simkhovich, K. Przyklenk, R. Kloner // Cardiovasc. Res. 1998. - V. 40 (1). - P. 9-22.
160. Simon K. Role of blood glucose in prediction of cardiovascular risk / K. Simon, A. Szepvolgyi, E. Dobo et al. // Orv. Hetil. 2006. - Vol.147. -P. 115-9.
161. Stambaugh K. A novel cardioprotective function of adenosine Ax and A3 receptors during prolonged simulated ischemia / K. Stambaugh, K.A. Jacobson, J. Jiang et al. // J. Physiol. 1997. - V. 273 (l.Pt2) - P. 501-505.
162. Stein A.B. Delayed adaptation of the heart to stress. Late preconditioning / A.B. Stein, X.-L. Tang, Y. Guo et al. // Stroke. 2004. - V.35, Suppl. 1:11. - P.2676-2679.
163. Tanaka T. Effects of the time interval between the fist and second balllon inflations on ischemic preconditioning during percutaneos transluminal coronary angioplasty / T. Tanaka, Y. Oka, I Tawara et al. // J. Cardiol. 1996. - V. 27. - P. 303308.
164. Teoh L.K. The effect of preconditioning (ischemic and pharmacological) on myocardial necrosis following coronary artery bypass graft surger / L.K. Teoh, R. Grant, J.A. Hulf et al. // Cardiovasc. Res. 2002. - V. 53(1). - P. 17580.
165. Teo K. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction / K. Teo, S. Yusuf, D. Furberg // JAMA. 1993. - V. 270.1. P. 1589-1595.
166. Tomal F. Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K(±) channel blocker / F. Tomal, F. Crea, A. Gaspadone et al. // Circulation. 1994. - V. 90. - P. 700-705.
167. Tomal F. Blokade of A-adenosine receptors prevents myocardial preconditioning in man / F. Tomal, F. Crea, A. Gaspardone et al. // Abstracts-XII-th WCC. Berlin, 1994. - A4773023.
168. Tomal F. Mechanisms of the warm-up the nomenon / F. Tomal, F. Grea, A. Danesif et al. // Eur. Heart J. 1996. - V. 17. P.1022-1027.
169. Tomal F. Effect of Ai adenosine recepnor blockade on the warm-up phenomenon / F. Tomal, F. Grea, A. Danesif et al. // Cardiologia. 1997. - V. 42. - P. 385-392.
170. Tomal F. Preconditioning, training effect and warm-up phenomenon / F.Tomal, F. Grea, A. Danesif et al. // Abstracts XVTI-th Congress of the ESC. -Amsterdam, 1995. P. 2843.
171. Tonkovic-Capin M. Delayed cardioprotection by isoflurane: role of K(ATP) channels / M. Tonkovic-Capin, G.J. Gross, Z.J. Bosnjak et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002 - V. 283(1). - P. 61-68.
172. Tracey W.R. Selective adenosine A3 receptor stimulation reduces is-cemic myocardial injury in the rabbit heart / W.R. Tracey, W. Magee, H. Masa-mune et al. // Cardiovasc. Res. 1997. - V. 33 (2) - P. 410-415.
173. Tzivoni D. «Walk through ischemia» is due to myocardial preconditioning / D.Tzivoni, S. Maybaum, N. Bioch et al. // Abstracts XVII-th Congress of the ESC. Amsterdam, 1995. - P. 267.
174. Vegh A. Attenuation of the anti arrhythmic effects of ischemia preconditioning by blockade of bradykinin B2 receptors / A.Vegh, J. Papp, J. Parratt // Br. J. Pharmacol. 1994. - V. 113 (4) - P. 1167—1172.
175. Vogt A. Protein kinase С inhibitors reduce infarct size in pig hearts in vivo / A. Vogt, M. Barancik, D. Weihrauch et al. // Circulation. 1994. - P. 647.
176. Walker D.M. Ischemic preconditioning: from mechanisms to ex-plotation / D.M. Walker, D.M. Yellon // Cardiovasc. Res. 1992. - V. 6. - P. 734-739.
177. Wall T.M. Role of bradikynin in myocardial preconditioning / T.M. Wall, R. Sheehy, J.C.J. Hartman // Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - V. 270 (2).-P. 681-689.
178. Wilczewski P. Pharmacological preconditioning as a way of the increasing of myocytes resistance to ischemia / P. Wilczewski, L. Polonski // Wiad Lek. 2000. - V. 53 (7-8). - P. 449-453.
179. Weselcouch E. O. Inhibition of nitric oxide synthesis does not affect ischemic preconditioning in isolated perfused rat hearts / E.O. Weselcouch, A.J. Baird, P. Sleph et al. // Amer. J. Physiol. 1995. - V. 268 (l.Pt 2). - P. 242249.
180. Yao Z. Role of nitric oxide, muscarinic receptors, and the ATP-sensitive K+-channel in mediating the effects of acetylcholine to mimic preconditioning in dogs / Z. Yao, G.J. Gross // Circ. Res. 1993. - V. 73(6) - P. 1193-1201.
181. Yang X.M. The protection of ischemic preconditioning can be reinstated in the rabbit heart after the initial protection was waned / X.M. Yang, S. Arnoult, A. Tsuchida, D. Cope et al. // Cardiovasc. Res. 1993. -V. 27. - P. 556-558.
182. Yellon D.M. Preconditioning the human myocardium / D.M. Yellon, A.M. Alkhulaifi, W.B. Pugsley // Lancet. 1993. - V.342. - P.276-277.
183. Yellon D.M. Ischemic preconditioning: present position and future directions / D.M. Yellon, G.F. Baxter, D. Garcia-Dorado et al.„// Cardiovasc. Res. 1998. - V. 37 (1) - P. 21-33.
184. Yellon D.M. The preconditioning phenomenon: a tool for the scientist or a clinical reality? / D.M. Yellon, A. Dana // Circ. Res. 2000. - V.87. - P.543-550.
185. Ytrehus K. Preconditioning protects ischemic rabbit heart by protein kinase С activation / K. Ytrehus, Y. Liu, J.M. Downey // Amer. J. Physiol. 1994.-V. 266. - P. 1145-1152.
186. Yvon A. Mechanisms of sevoflurane-induced myocardial preconditioning in isolated human right atria in vitro / A. Yvon, J.L. Hanouz, B. Haelewyn et al. //Anesthesiology. 2003. - V. 99 (1). - P. 27-33.
187. Zaugg M. Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part I. Signalling and cytoprotective mechanisms / M. Zaugg, E. Lucchinetti, M. Uecker et al. // Br. J. Anaesth. 2003. - V. 91(4). - P. 551-565.
188. Zheng S. Isoflurane preconditioning induces neuroprotection against ischemia via activation of P38 mitogen-activated protein kinases / S. Zheng, Z. Zuo // Mol. Pharmacol. 2004. - V. 65 (5). - P. 1172-1180.