Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Ишемический инсульт у больных с сахарным диабетом 2 типа: кровь и сосудистая стенка

На правах рукописи

ЩЕПАНКЕВИЧ Лариса Александровна

ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: КРОВЬ И СОСУДИСТАЯ СТЕНКА

14.01.11 — Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 3 ОКТ 2014

Москва 2014

005553685

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр неврологии» Российской академии медицинских наук

Научный консультант: Танашян Маринэ

Мовсесовна доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Румянцева доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и Софья рефлексотерапии факультета усовершенствования врачей Рос-

Алексеевна сийского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации Савнн доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болез-

Алексен ней лечебного факультета Государственного бюджетного образо-Алексеевич вательного учреждения высшего профессионального образования Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации Новикова доктор медицинских наук, ггрофессор, заведующая кафедрой неЛилия врологии и нейрохирургии Института последипломного образо-Бареевна вания Башкирского государственного медицинского университета, главный невролог Республики Башкортостан и г. Уфы, научный руководитель Регионального сосудистого центра и Городского центра восстановительного лечения и реабилитации больных, перенесших инсульт

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита диссертации состоится «23» декабря 2014 года в 10:00 на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при ФГБУ «НЦН» РАМН по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, дом 80.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «НЦН» РАМН по адресу: 125367, Москва, Волоколамское шоссе, дом 80.

Автореферат разослан «_»_2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 001.006.01,

кандидат медицинских наук Е.В. Гнедовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Аюуальность проблемы. В большинстве стран мира первые строки в структуре общей заболеваемости, первичной инвалидизации и смертности населения занимают инсульты. В Российской Федерации цереброваскулярная патология является второй лидирующей причиной смертности как от болезней системы кровообращения (39%), так и в целом (23,4%). Ежегодная смертность от инсульта в России сохраняется одной из наиболее высоких в мире. По прогнозам ВОЗ к 2030 году около 23,3 миллионов человек погибнет от сердечно-сосудистых катастроф, в том числе от инсульта [ВОЗ, Информационный бюллетень №317, Март 2013; Отчет Минздрава РФ, 2013].

Среди основных причин ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) молено выделить целый ряд состояний, способствующих раннему развитию заболевания, ускоренному прогрессированию клинической симптоматики и большей вероятности возникновения серьезных осложнений.. Существующая доказательная база свидетельствует о том, что нарушения углеводного обмена, в частности сахарный диабет 2 типа (СД 2), занимают особое место в развитии ишемического инсульта (ИИ), приводя к усилению выраженности проявлений заболевания, увеличению вероятности его повторного возникновения в ближайшие 10 лет и большей летальности при развитии инсульта [Khoury J., Kleindorfer D., 2013; Magkou D., Tziomalos K., 2014].

Эпидемиологические данные последних лет показывают тенденцию к продолжению роста заболеваемости СД 2. Несмотря на современные подходы в лечении, организации эффективной системы диабетологической службы, уровень инвалидизации и смертности этих больных существенно не снижается, главным образом вследствие развития тяжелых макрососудистых осложнений, риск развития которых увеличился в 2-3 раза [Leal J., Hayes А., 2013; Meves S., Schreder К., 2013]. Гипергаикемия, инсулинорезистентность и сопутствующая ей гиперинсулинемия при СД 2 служат основными механизмами, приводящими к ускорению процессов повреждения сосудистой стенки, атерогенеза, тром-бофшшческим состояниям, способствующим высокой летальности от сердечнососудистых осложнений. Подтверждена роль СД 2 в развитии инфаркта головного мозга атеротромботического генеза и более агрессивном течении острого периода заболевания [Ridker Р., 2012; Qureshi А., 2014].

В патогенезе и патофизиологии ишемических НМК важная роль отводится нарушениям гемореологии, гемостаза и фибринолиза. Они же, а также ранняя манифестация эндотелиальной дисфункции, являются значимым этапом возникновения основных осложнений СД 2, в том числе при развитии ишемического инсульта [Танашян М.М., 1997; Суслина З.А. и соавт., 2005; Kim J., Bae Н., 2013; Lavalle P., 2013]. Микроциркуляция в пораженном мозге, а следовательно, и течение инсульта, во многом зависит от активации клеток крови и эндотелия. Однонаправленность и взаимное потенцирование изменений их морфофункциональ-

ных свойств при ИИ приводят к дальнейшему углублению расстройств на уровне микроциркуляции.

Известно, что дислипогтротеинемия приводит к выраженному патологическому воздействию на важнейший барьерный орган - эндотелий, нарушая баланс между сосудорасширяющими, антитромботическими, противовоспалительными, антисклеротическими факторами и сосудосуживающими, пролиферативны-ми, провоспалительными и протромботическими за счет преобладания последних. В связи с вышеизложенным, особое внимание привлекает современная концепция ведущей роли эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессирова-нии атеротромбоза у больных с СД 2 [Kim J., Вае H., 2013; Lavalle P., 2013; Maki K., Ridker P., 2014].

Важность коррекции патологических изменений в системе гемостаза и гемо-реологии не подвергается сомнению. Попытки найти дополнительные пути восстановления эндотелиальной дисфункции предпринимаются в основном в рамках кардиологических исследований. Однако существует потребность в поддержании антитромботического потенциала сосудистой стенки в условиях острого инсульта, в том числе у лиц, страдающих СД 2. Изучение действия стати -нов выявило, что они оказывают не только выраженное влияние на холестерин и его фракции, но и обладают дополнительными противовоспалительными и анти-тромботическими эффектами [Чугунова JI.A., Шестакова М.В., 2009; Недосуго-ва J1.B., 2010; Wei Y., Li X, 2013; Katsiki N., Athyros V., 2014]. В экспериментальных исследованиях на животных продемонстрировано благоприятное влияние ряда статинов на функцию эндотелия, причем даже при отсутствии гиполипи-демического эффекта [Han J., Choi D., 2013; Tousoulis D., Papageorgiou N„ 2013].

Информация о состоянии различных параметров системы гемостаза и гемо-реологии при ИИ и СД 2 противоречива и требует уточнений. Исследования, отражающие влияние эндотелиальной дисфункции на течение ИИ у больных с СД 2, немногочисленны и отражают в основном ситуацию, когда развился «полный» метаболический синдром [Орлов C.B., 2006; Теленкова Н.Г., 2010]. В связи с высокой значимостью этих нарушений в патогенезе и прогнозе ИИ данная проблема сохраняет большую актуальность.

Согласно вышесказанному, целью нашего исследования явилось изучение клинических особенностей течения, характера тромбоцитарно-сосудистых и эн-дотелиальных нарушений при ишемическом инсульте у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования

Проанализировать особенности клинического течения ишемического инсульта у больных с сахарным диабетом 2 типа;

Изучить характер изменений гемореологип и гемостаза (тромбоцитарного и эндотелиального звена) у этих больных;

Провести анализ изменений липидного спектра у больных с ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа;

Изучить корреляции между клинической картиной ишемического инсульта и показателями крови (сосудисто-тромбоцитарного и эндотелиального гемостаза, гемореологии и липидного спектра) у больных с сахарным диабетом 2 типа;

Определить патогенетические основы для возможной коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна исследования

В работе с позиций современных возможностей медицины проанализированы клинические проявления ИИ у больных с СД 2, выявлены и описаны особенности неврологической симптоматики, а также динамики течения заболевания на протяжении первых 6-ти месяцев от его начала. В отличие от имеющихся наблюдений, впервые оценена взаимосвязь клинической картины заболевания и лабораторных параметров (биохимических, гемостазиологических и гемореологи-ческих) в раннем и отдаленном периодах ИИ.

Выделены особенности нарушений, развивающихся в системе тромбоци-тарного и эндотелиального гемостаза, гемореологических параметров при ИИ на фоне СД 2. Показано, что наличие сахарного диабета 2 типа как основного фактора риска ишемического инсульта приводит к повышению активности тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и в целом протромботической настроенности систем гемореологии и гемостаза. Наличие СД 2 способствует прогресси-рованию этих процессов в динамике заболевания, ухудшая его течение.

Впервые у больных с сахарным диабетом 2 типа в остром и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта проведена оценка липидограммы и выявлены ее особенности в виде преобладания гиперхолестеринемии и гипер-триглицеридемии.

Установлены взаимосвязи между клинической картиной заболевания и некоторыми биохимическими и гемореологическими параметрами. Уточнены особенности действия статинов в отношении коррекции липидного спектра и влияния их на нормализацию эндотелиального гемостаза у пациентов с ИИ и СД 2.

Практическая значимость работы

Обнаруженные тенденции к более агрессивному течению ишемического инсульта у больных с СД 2, выявленные изменения тромбоцитарного гемостаза, особенности эндотелиальной дисфункции, липидные нарушения, диктуют необходимость более тщательного контроля исследуемых параметров в рутинной практике. Показано действие статинов не только в коррекции показателей липидного профиля, но и в отношении стабилизации эндотелиальной функции у пациентов с ИИ и СД 2. Отмечена стабилизация функции эндотелия под влиянием статинов спустя 3 месяца от начала приема первой дозы.

Использование полученных результатов поможет оптимизировать патогенетические подходы не только лечения больных с ИИ и СД 2 на этапе острого периода заболевания, но и вторичной профилактики сосудистых событий у этих больных.

На основании полученных результатов обоснована и определена необходимость персонификации и индивидуализации подбора лечебных мероприятий больным с ишемическпм инсультом и сахарным диабетом 2 типа, в том числе путем гем-, ангио- и липидкоррекции.

Основные положения, выносимые на защит}'

Сахарный диабет 2 типа влияет на клинические проявления ишемического инсульта, приводя к ухудшению течения и прогноза заболевания.

Изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ишемическпм инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа приводят к формированию и прогрессированию протромботического состояния.

У больных с сахарным диабетом 2 типа в остром периоде ишемического инсульта активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и нарушение геморео-логических свойств прямо взаимосвязаны с клиническими характеристиками тяжести заболевания.

Липидограмма больных ишемическим инсультом, страдающих сахарным диабетом 2 типа, характеризуются однонаправленными изменениями лиггидно-го спектра в виде увеличения содержания ХС, ЛПНП и ТГ.

Статины, эффективно нормализующие показатели лштдного спектра, являются мощными корректорами эндотелиальных нарушений у больных с ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа. Стабилизация эндотелиальной функции под действием стагинов имеет дозозависимый характер.

Внедрение результатов работы

Результаты, полученные в ходе проведения исследования, используются:

— в материалах практических занятий, семинаров и лекций, проводимых кафедрой клинической неврологии и алгологии и кафедры эндокринологии с курсом неотложной терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВГТО «Новосибирский государственный медицинский университет»;

— в материалах лекций, семинаров и практических занятий, проводимых в рамках государственных образовательных стандартов для студентов, интернов и ординаторов ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» и ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН;

— в практической работе врачей-неврологов и терапевтов неврологических отделений, которые являются базами кафедры клинической неврологии и алгологии ФПК и ППВ НГМУ (ГБУЗ НСО ГКБ №34, ГБОУЗ НОКБ, НУЗ ДКБ) для решения вопросов диагностики, дифференциальной диагностики и выбора тактики лечения и профилактики ишемических инсультов у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

Апробация работы

Работа прошла апробацию и была рекомендована к защите на заседании кафедры клинической неврологии и алгологии факультета повышения квалифика-

ции и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВГТО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ 20 мая 2014 г. Материалы диссертации представлены и обсуждены на ежегодной конференции «Актуальные вопросы неврологию) (Новосибирск, 2006); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); 10-ми 11-м Конгрессах Европейской Федерации Неврологических Обществ (10th and 11th Congresses of the European Federation of Neurological Societies, 2006, 2007); 2-м Российском международном конгрессе "Цереброваскулярная патология и инсульт" (Санкт-Петербург, 2007); Российской научно-практической конференции «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Пятигорск, 2010); на конференциях с международным участием «Спорные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2011, 2013, 2014); Школе липидоло-га (Новосибирск, февраль, 2012; сентябрь, 2012); Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2013); 16-й Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии», с обсуждением вопросов взрослой и детской неврологии и взрослой и детской психиатрии (Томск, май, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы, из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личный вклад автора в проведенное исследование состоит в формулировке идеи, составлении плана исследования, выборе методов, отборе пациентов в исследуемые группы, проспективном наблюдении, анализе медицинской документации, проведении статистического анализа и интерпретации результатов, формулировании выводов и практических рекомендаций, публикации статей и внедрении в практическую и образовательную деятельность результатов работы

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 208 страницах машинописного текста, содержат 30 таблиц, 35 рисунков. Библиографический указатель включает 146 наименований, в том числе 39 работ отечественных и 107 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика пациентов

Работа выполнена на кафедре клинической неврологии и алгологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО «Новосибирского государственного медицинского университета» (заведующий кафедрой — д. м. н. профессор П.И. Пшпшенко, база кафедры — ГБУЗ НСО ГКБ №34, главный врач д.м.н. В.И. Ярохно). Отделение неврологии ГБУЗ НСО ГКБ №34 осуществляет неотложную помощь больным неврологического профиля, в том числе больным с острыми нарушениями мозгового кро-

вообращения. Преемственность стационарного и амбулаторного этапов состоит в том, что в расположенном на территории ГБУЗ НСО ГКБ №34 Городском научно-практическом неврологическом центре возможно проводить динамическое наблюдение за больными ИИ на амбулаторном этапе, осуществляя контроль вторичной профилактики сосудистых coobiTirii. Часть лабораторных исследований (определение активности фактора фон Виллебранда) проводилась в лаборатории гемореологии и нейроиммунологии с клинической лабораторной диагностикой ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, руководитель к.м.н. Шаба-лина A.A.

Основой исследования явился анализ собственных клинических, лабораторных наблюдений за больными ИИ и С,Д 2, выполненных с 2006 по 2012 гг.

Исследование явилось проспективным, наблюдательным, с проведением сравнения 2-х групп пациентов в течение 6 месяцев и формированием одной группы для контроля лабораторных показателей.

Критериями включения пациентов в исследование служили:

Впервые развившийся ишемический инсульт атеротромботического генеза в системе внутренней сонной артерии (1е сутки),

Подписанное нацистом информированное согласие.

Критерием выделения основной группы служило наличие у пациента с ИИ и СД 2, диагностированного до развития ОНМК. Данные пациента по анамнезу СД 2 были получены из первичной медицинской документации Городского диабето-логического центра, являющегося структурным подразделением Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Новосибирска «Городская клиническая больница №1» (руководитель центра — к.м.н. Сазонова О.В.). Верификация СД 2 и степени компенсации углеводного обмена проводилась квалифицированными врачами-эндокринологами в соответствии с диагностическими критериями сахарного диабета и других нарушений гликемии (ВОЗ, 1999-2006) и «Национальными стандартами оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом» [Дедов И.И., 2002, 2013], согласно которым подтверждение диагноза СД 2 основывалось на определении концентрации ппокозы в венозной плазме (натощак >7,0 ммоль/л; через 2 часа после перорального ппокозотоле-рантного теста >11,1 ммоль/л; при случайном определении >11,1 ммоль/л), либо определении уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) >6,5%.

Критериями невключения пациента в проводимое исследование явились следующие заболевания: инфаркт миокарда в анамнезе давностью менее 1 года; ишемический инсульт иного, чем атеротромботический, генеза; вовлечение в процесс вертебрально-базилярной системы; тромбозы глубоких вен; наследственные тромбофилии, онкологические заболевания. Основным критерием невключения в основную группу был впервые выявленный СД 2.

В целом в исследование были включены 168 человек, средний возраст которых составил 60,2±4,2 года. Все исследуемые были разделены на 3 группы:

I группа (основная) — больные с СД 2, диагностированным до развития ОНМК, осложненным впервые развившимся ИИ —81 человек (33 женщины,

средний возраст 60,7±1,8 лет; 48 мужчины, средний возраст 59,2±3,5 лет). Длительность СД 2 у больных основной группы была от 3 до 9 лет. Все больные до развития ИИ получали плановую сахароснижающую терапию: 44,4% (36 человек) — препараты сульфонилмочевины и метформин; 45 человек (55,6%) — инсулинотерапию. Адекватность лечения СД 2 оценивали с помощью целевых показателей гликемии и HbAlc. До развития ИИ в среднем по группе уровень HbAlc составил 6,8% [6,3;7,2].

II группа (сравнения) — больные с впервые развившимся ИИ, не страдающие СД 2. основными сосудистыми факторами риска у которых были артериальная гипертензия, атеросклероз церебральных сосудов - 52 человека (среди них 21 женшина, средний возраст составил 64.2±2,1 года; 31 мужчина, со средним возрастом 61,8±3,7 года);

III группа (контроль) — группа, включающая 35 человек. На момент включения в исследование (забор образцов крови и тестирование когнитивного статуса) у них отсутствовали признаки метаболических, кардио- и цереброваску-лярных нарушений, медицинское заключение о состоянии здоровья - «практически здоров». Группа была сопоставима по поло- возрастным характеристикам с основной группой и группой сравнения (15 женщин, 55,1±3,6 лет; 20 мужчин, 54,7±2,8 лет).

Проведя статистическую обработку показателей исследуемых групп, доказали сопоставимость по полу и возрасту, что уменьшило вероятность получения ошибки при дальнейшей обработке полученных результатов.

Верификация ишемического характера инсульта проводилась методами компьютерной томографии головного мозга с использованием мультиспирально-го компьютерного томографа Siemens Emotion 16.

Всем больным с ИИ проводилась базовая терапия согласно текущим медико-экономическим стандартам, включавшая в себя ацетилсалициловую кислоту, ан-тигапертензивные препараты, нейропротекторную терапию (цитофлавин, глицин, цераксон, мексидол).

Лечение больных основной группы (ИИ и СД 2) в остром периоде ИИ также включало сахароснижающие препараты, выбор которых был индивидуализирован и зависел от клинической ситуации. Для достижения быстрой и управляемой компенсации углеводного обмена использовали непрерывную внутривенную ин-фузию инсулина (НВИИ). НВИИ проводилась у больных: с уровнем глюкозы плазмы при поступлении стойко выше 10 ммоль/л, находящихся на парентеральном питании, клинически тяжелом состоянии, с нарушением сознания. Больные с ИИ и СД 2 без вышеперечисленных осложнений находились на подкожной интенсифицированной инсулинотерапии. На протяжении всего периода исследования (6 месяцев) пациенты основной группы продолжали наблюдаться врачом-эндокринологом в соответствии с текущими стандартами медицинской помощи больным сахарным диабетом (приказ МЗ и CP РФ от 7 апреля 2005 г. N 262).

Оценка неврологических нарушении, лабораторных показателей, включающих параметры сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, реологии крови и липид-

ного спектра проводилась на 1-е, 7-е, 14-е, 21-е сутки, а также через 3 и 6 месяцев от начала развития ишемического инсульта.

Клиническое неврологическое обследование

При оценке жалоб отмечалось время развития симптомов инсульта, характеристика нарушений и их изменение во времени. Сбор анамнеза заключался в определении ведущего заболевания (фактора(ов) риска), способствующего развитию ИИ. Неврологический осмотр включал стандартную оценку состояния всех неврологических функций, психический статус оценивался в зависимости от состояния пациента на 21-е сутки от начала ИИ. Для объективной оценки клинической картины и тяжести течения заболевания при поступлении и в динамике применяли Американскую Шкалу степени тяжести инсульта (NIH-NINDS). В острейшем периоде для оценки уровня сознания использовали ш калу ком Глазго.

Нейропсихологлческое обследование

Для оценки когнитивного статуса пациентов использовали общепринятое стандартное нейропсихологическое тестирование по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-mental state examination — MMSE, Polstern M„ Folstein S., Hugh P., 1975), с помощью которой оценивали ориентирование больного во времени и пространстве, функцию кратковременной и долговременной памяти, способности к концентрации внимания, пониманию обращенной речи, восприятию устной и письменной речи, счет, пракснс. Тестирование проводили в конце «острого» периода ИИ, при стабилизации общего состояния больного, и через 3 и 6 месяцев после развития заболевания.

Лабораторные методы исследования

Забор крови производили утром натощак из кубитальной вены иглой с широким просветом без шприца (самотеком).

Методы исследования тромбоцитарного гемостаза включали в себя подсчет количества тромбоцитов, определение показателей гематокрита (гематологический автоматический анализатор Cobas Micros 8 ОТ); оценку спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием АДФ в дозе 5,0 мкг/мл в качестве индуктора (лазерный анализатор агрегации тромбоцитов LA 220 НПФ БИОЛА).

Оценка молекулярных маркеров активации тромбоцитов проводилась путем определения пластиночного фактора-4 (4ПФ) и ß-тромбоглобулина (ßTT) ELISA-методом (наборы фирмы Stago (Франция) (ASSERACHROM PF4, ßTT).

Определение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) проводилось им-муноферментным методом (наборы ASSERACHROM vWF - Stago, Франция) в лаборатории гемореологии и нейронммунояогии с клинической лабораторной диагностикой ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН (руководитель — к.м.н. Шабалина A.A.).

Количество фрагментированных эритроцитов (ФЭ) оценивали по распределению эритроцитарного пула в градиенте плотности.

Биохимическое исследование проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе. Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом (реактивы «Boehringer Mannheim», Германия). Расчет индекса атерогенности проводили по формуле ИА=(ХС общ-ХС ЛПВПУХС ЛПВП (Климов А.Н., 1984 год).

Определение ппокозы в венозной плазме проводилось ферментативным ппокозооксидазным методом.

Определение HbAlc проводили в цельной крови методом капиллярного электрофореза с помощью автоматического анализатора DC А 2000+ (Siemens).

Статистическая обработка данных проводилась с применением компьютерной программы SPSS version 11.5 for Windows. Статистическая гипотеза о соответствии распределения количественных признаков нормальному проверялась методом Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения признаков проводили вычисление средних ± стандартное отклонение; для качественных показателей определялись абсолютные значения и относительная частота (%). В случае ненормального распределения признаки описывались в виде Me [25%; 75%]. Сравнение двух независимых групп проводили с использованием t-критерия Стьюдента (для групп с нормальным распределением признака). Для сравнения независимых выборок, не имеющих нормального распределения, применяли 11-критерий Манна-Уитни. Сравнение двух зависимых групп — t-критерий Стьюдента для связанных выборок с нормальным распределением признаков; критерий Вилкоксона для качественных признаков и для групп, не имеющих признаков нормального распределения. Для выявления зависимостей между показателями использовали коэффициент корреляции Спирмена. Значимость различий считалась установленной при р<0.05.

Протокол диссертационного исследования «Ишемический инсульт у больных с сахарным диабетом 2 типа: кровь и сосудистая стенка» был одобрен на заседании проблемной комиссии «Актуальные вопросы неврологии н психиатрии» 3 октября 2011 года (протокол №2 от 03.10.2011), а также локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. Протокол №58 от 26.11.2013 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Соответственно поставленным задачам, нами был проведен анализ субъективных и объективных клинических признаков и лабораторных данных, включающих показатели

макрореологии (маркеры тромбоцитарного и эндотелиалыюго гемостаза) и микрореологии (количество фрагментированных эритроцитов), а также оценка липидных фракций у больных ИИ и СД 2 и сравнение с группой пациентов с ИИ без СД 2.

На старте исследования анализ субъективных и объективных клинических данных двух исследуемых групп (основной и сравнения) показал, что очаговая

неврологическая симптоматика превалировала у всех больных. Клинические проявления очаговых неврологических симптомов у лиц I группы оказались разнообразными:

— снижение силы или появление неловкости половины тела, чувствительные расстройства в виде гемигипестезии, нарушения речевых функций в виде афатических расстройств и дизартрии, дефицит черепно-мозговой иннервации в виде гемипареза мимической мускулатуры, девиации языка. Частота проявления клинических неврологических нарушений представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая симптоматика исследованных больных

Клинические показатели I(основная группа) (п=81) II (группа сравнения) (п=52)

Абс. % Абс. %

Моторные нарушения 76 93,8 45 86.5

В виде гемипареза, монопареза

Расстройства речи 46 15 56,8 18,5 28 10 53,8 19,2

Афатические расстройства (нарушение понимания или воспроизведения устной речи) Дизартрия (нарушение артикуляции)

Сенсорные расстройства 68 8 83,9 9,9 38 3 73,1 5,8

Соматосенсорные Зрительные

Поражение черепно-мозговых нервов 52 64,2 27 51,2

Примечание: * —р<0,О5 при сравнении показателей дв)>.х независимых групп

Общемозговые нарушения в основной группе в большинстве случаев были выражены негрубо. Оценка состояния сознания пациентов с использованием шкалы ком Глазго (ИЖГ) приведена в таблице 2.

Таблица 2. Оценка состояния сознания в баллах при поступлении (ШКГ)

I группа (основная) п=81 II группа (сравнения) п=52

Баллы Количество (чел.) Баллы Количество (чел.)

15 7 (8,6%) 15 8(15,4%)

14 25 (30,9%) 14 17(32,7%)

13 22 (27,2%) 13 13 (25%)

12 12 (14,8%) 12 10(19,2%)

11 6 (7,4%) 11 0

10 7 (8,6%) 10 4 (7,7%)

9 2 (2,5%) 9 0

Однако, при проведении сравнительного анализа между наблюдаемыми группами, уже на этапе включения в исследование более грубые нарушения выявлены у больных с СД 2 типа (рисунок 1).

4,9»

: : : :

Поражения ЧМН Зрительные нарушения Соаиатосенсорные расстройства Дизартрия Афазия

Моторные нарушения

о,о% 20,0% 40.0% т.о% ао,а% юо,о%

Рисунок 1. Клиническая симптоматика больных на этапе включения в исследование

При динамическом наблюдении за этими больными в течение полугода были выявлены более глубокие и стойкие нарушения неврологических функций у больных I группы. Оценка выраженности неврологической симптоматики по унифицированной шкале КШ~КШ08 позволила установить и доказать, что при наличии СД 2 неврологический дефицит выражен грубее, с наличием более выраженной очаговой неврологической симптоматики, общемозговых расстройств и менингеальных знаков по сравнению с пациентами II группы (таблица 3).

Таблица 3. Динамика неврологического дефицита в баллах (Шкала 1Ч1Н-ММ)^

Период наблюдения Группа I (п=81) Группа II (п=52)

1-е сутки 14.7±4,1 15,1±3.2

7-е сутки 12,4±2,2* 10,5±4,3*

14-е сутки 8,6±2,1** 5,3±3,6**

21-е сутки 6,2±4,7* 4,8±2,1*

Спустя 3 месяца 3,3±3,1 3,6±3,2

Спустя 6 месяцев 3,1±1,3 2,8±1,1

Примечание: * (р<0.05), **(р<0,01) —- отличия статистически значимы между основной группой (I) и группой сравнения (II)

На фоне проводимой стандартной терапии (текущие МЭС по ведению больных с ОНМК) в течение «острого» периода (21 сутки) наиболее заметный регресс неврологической симптоматики происходил у пациентов без СД 2 (II группа).

При анализе скорости восстановления неврологических функций были получены статистически значимые различия между группами в течение острого периода инсульта, затем динамика восстановления выравнивалась, и спустя 3 и 6 месяцев мы не получили значимых различий.

При оценке скорости регресса нарушений каждой из неврологических функций следует отметить, что более интенсивно восстанавливались моторные функции, и это происходило наиболее заметно у пациентов группы сравнения. Положительная динамика в отношении сенсорных расстройств также отличалась в обеих группах, практически полное восстановление чувствительности произошло у большинства пациентов II группы. Дольше всего происходил регресс речевых нарушений, признаки афазии сохранялись к концу периода наблюдения. На рисунке 2 приведена сравнител ьная характеристика восстановления неврологических функций в основной группе и группе сравнения, произошедшая в течение первых трех недель течения ИИ на фоне стандартной терапии. В процентном выражении приведено количество больных с полным или знач ительным восстановлением неврологических функций.

Рисунок 2. Сравнительная характеристика регресса неврологических симптомов в I и II группах в течение 21 суток.

Примечание: * — степень достоверности при р<0,05

Подобные результаты были получены российскими исследователями при изучении клинического течения ИИ у лиц с «полным» метаболическим синдромом [Орлов C.B., 2006; Теленкова Н.Г., 2010]. Полученные нами данные позволяют утверждать, что в условиях нарушенного углеводного обмена у больных с СД 2 также развиваются стойкие изменения в микроцнркуляторном русле головного мозга, влияющие на тяжесть клинических проявлений. Эти же изменения приводят к более низкой скорости регресса неврологических нарушений у больных ИИ и СД 2, что дает возможность предполагать наличие определенной резистентности к проводимой стандартной терапии.

Когнитивные функции у больных с ишемическим инсультом

Практически все больные, включенные в исследование, предъявляли жалобы на снижение памяти и внимания, повышенную утомляемость. В целом оценка

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 30%

когнитивного статуса у больных основной группы (ИИ и СД 2) по шкале ММБЕ оказалась значимо ниже, чем в группе контроля (р<0,01). В группе больных с СД 2 в остром периоде ИИ когнитивные нарушения (КН) выявлены у 73 человек (90,1%), среди них умеренные КН определены у 62 человек (84,9%), выраженные КН наблюдались у 11 человек (15,1%). В группе больных, не страдающих СД 2, в остром периоде ИИ также выявлены нарушения когнитивных функций (45 человек — 86,5%): от умеренных — 42 человек (93,3%) до выраженных 3(6,7%). Однако при сравнении результатов двух исследуемых групп больных в остром периоде ИИ мы не получили статистически значимых различий (р=0,14). Так, средний балл по шкале ММ5Е у пациентов с СД 2 соста-

вил 25,8±2,4, у больных без СД 2 этот показатель составил 26,3±1,8 балла. При нейропсихологическом тестировании у пациентов как основной группы, так и группы сравнения выявлены нарушения кратковременной и долговременной памяти, вербального запоминания, счета. Однако если в группе сравнения эти изменения проявлялись негрубо и затрагивали в основном сферу кратковременной памяти и счета, то у пациентов с ИИ и СД 2 выявлены нарушения зрительно-пространственных функций, ориентации (рисунок 3).

90 80 70 60 50 40 30

20 10

ииисдг ИИ без СД г

Рисунок 3. Структура когнитивных функций (ММ8Е) в I и II группах в остром периоде НИ

Примечание: нет КН — 28-30 баллов; УКН (умеренные когнитивные нарушения)-25-27 баллов; ВКН (выраженные когнитивные нарушения) — менее 25 баллов

в вкн ®укн

£ нет КН

При дальнейшем наблюдении за когнитивными функциями было отмечено сохраняющееся различие между исследуемыми группами больных и здоровыми лицами, однако различия между группами больных с ИИ появились лишь к 6 месяцу наблюдения (таблица 4).

Таблица 4. Динамика когнитивных функций у обследованных по данным MMSE (баллы)

Период наблюдения Основная группа (п=81)" Группа сравнения (п=52) Контроль (п=35)

21 -е сутки 25.8+2,4 р=0,008; р*=0,14 26,3±1,8 р=0,009; р*=0,14 29±I, I

3 месяца 25,4±2,2 р 0,006: р* 0.11 26,8±2,1 р-0,012; р*-0,14 29±1.1

6 месяцев 25,7±1,6 р=0,007; р=0,03 27,3±2,8 р=0,026; р*=0,03 29±1,1

Примечание:: р —уровень статистической значимости в сравнении с группой контроля; р* — в сравнении lull групп

Динамика изменений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза Проведенный нами анализ макрореологических характеристик крови показал, что исходные агрегационные свойства тромбоцитов (Тр) были примерно одинаково повышенными у больных с ИИ как с СД 2, так и без него (таблица 5).

Таблица 5. Гематологические показатели и агрегационная активность тромбоцитов при поступлении

Показатель Группа ! (п=81) Группа [I (гг=52) III (п=35)

Кол-во Тр(* Ю'/л) 221+2,3 р=0,36: р*=0,15 235±2,7 р=0,28; р*=0,11 281+3,3

гематокрит (%) 47,2±0,4 р-0.023; р*=0,033 44,3±0,6 р=0,028;р*=0,035 40,2±0.5

АДФ-АТ (%) 84,8+3,2 р-0,003; р*=0,035 76,4±4,1 р=0,006; р*=0,035 42,4+2,3

Примечания: р —уровень статистической значимости в сравнении с группой тропя; р* — в сравнен ии lui! групп

В первые сутки от начала заболевания выявлено пониженное количество кровяных пластинок у всех больных с ИИ по сравнению с группой контроля, хотя статистический анализ не показал значимых различии (р=0,36, р=0,28 соответственно по группам). Отмечено повышение функциональной активности Тр при ИИ, что выражалось в усилении агрегации кровяных пластинок под влиянием АДФ. При этом большая выраженность была представлена в основной группе, а в группе сравнения оказалась ниже (84,8%±3,2 и 76,4%±4,1 соответственно). Установлена статистическая значимость не только исследуемых групп в сравнении с группой контроля (р=0,003 и р=0,006 соответственно), но и при сопоставлении I и II групп между собой (р=0,035).

Исследование показателя АДФ-АТ в динамике показывает значительное снижение его в группе больных без СД 2, в то время как у больных с СД 2, несмотря на тенденцию к снижению, значения его оставались повышенными'(таблица 6).

Таблица 6. Динамика АДФ-АТ (%) у обследованных больных

Группа 1 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки 3 месяца 6 мес.

Основная грул-па(1) 84,8±3,2 р=0,003; р*=0,(>35 85Д±6,1 р*=0,036 72,3±3,4 р*=0,012 51,3±2.7 р*=(),018 28,3±3,1 р*=0,27 29.0±2,8 р*=0,21

Группа сравнения (II) 76,4±4,1 р=0,006; р*=0,035 72,4±2,9 р*=0,036 52,8±2,1 р*=0,012 38,3±4,3 р*=0,018 23,8±3,3 р*=0,27 23,1 ±2,4 р*=0,21

Контроль 42,4±2,3 42,4±2,3 42,4±2,3 42,4±2,3 42,4±2,3 42,4±2,3

Примечания: р — статистическая значимость в сравнении с группой контроля; р* — в сравнении I и IIгрупп

Определение агрегации тромбоцитов через 3 месяца наблюдения обнаружило отсутствие вышеуказанных изменений.

Проверка гипотезы о различии двух выборок в динамике ИИ с применением критерия Вилкоксона показала, что в основной группе значимое снижение АДФ-АТ произошло только к концу острого периода (21-е сутки), тогда как у лиц без СД 2 ко второй неделе наблюдения было показано значимое снижение. Вероятно такая ситуация связана с большей резистентностью тромбоцитов к терапевтическому воздействию у больных с СД 2. Более выраженные изменения агрегации Тр с АДФ-индуктором у пациентов с СД 2 позволяют предположить агрессивное влияние хронической гипергликемии и ее последствий на показатели тромбоцитарного гемостаза.

Другой важной характеристикой функционального состояния тромбоцитов является продукция р-тромбоглобулина фТГ) — молекулярного маркера активации Тр. Уровень рТГ у больных, страдающих СД 2, исходно составил 56,9±3,2 нг/мл, причем в течение первой недели его уровень практически не изменялся, а к 21-м суткам снижался на 14%, составив 49,2±3,7 нг/мл. Дальнейшее наблюдение за показателем в вышеуказанные сроки не обнаружило резкого снижения концентрации, которая составила к 6-му месяцу наблюдения 42,6±2,1 нг/мл. Аналогичным образом концентрация рТГ изменялась и в группе больных без СД 2, однако уровень снижения был более выражен - к 21-м суткам составил 38,4±3,6 нг/мл, то есть произошло снижение почти на 25%. К концу наблюдения (6-й месяц) значения этого показателя составили 39,4±4,1 иг/мл, что приближало их к уровню рТГ в контрольной группе. Анализ динамики снижения рТГ показал, что у больных СД 2 длительно наблюдается высокий уровень рТГ, и проводимое лечение лишь к 3-ему месяцу показывает статистически значимое снижение показателя, в отличие от больных без СД 2, где снижение происходит уже на 14-е сутки наблюдения (таблица 7).

Таблица 7. Динамика рТГ (нг/мл) у обследованных больных

Показатель 1 сут. 7 сут. 14 сут. 21 сут. 3 мес. 6 мес.

Основная группа(1) 56,9±3,2 р=0,002; р*=0,046 57.1±2,6 р*=0,016 51,4±3,1 р*=0,012 49,2±3.7 р*=0,018 40,9±1,8 р*=0,14 42.6±2.1 р*=0,062

Группа сравнения(Н) 51,5±4,7 р=0,003; р*=О,046 49,8±3,8 р*=0,016 42,6±2,1 р*=0,012 38,4±3.6 р*=0,018 39,2±3.6 р*=0,14 39,4±4,1 р*=0,062

Контроль 38,4±2,1 38,4±2,1 38,4±2,1 38,4±2,1 38,4±2,1 38,4±2,1

Примечания: р — уровень статистической значимости в сравнении с группой контроля ; р* — е сравнении I и П групп

Подобная ситуация нашла отражение и в отношении другого показателя функциональной активности тромбоцитов - 4-пластиночного фактора (4ПФ). В течение острого периода ИИ концентрация 4ПФ у больных I группы снизилась на 22% - с 9,9±1,76 Ед/л до 7,7± 1,50 Ед/л, а у больных И группы на 16% - с 8,7±1,33 Ед/л до 7,3±1,01 Ед/л. При наличии достоверных различий (р=0,002) в обеих исследуемых группах по сравнению с контролем, значимые различия определялись также между двумя группами больных, указывающие на усиление тромбогенной активности у больных с СД 2 (р=0,038). Проспективное наблюдение в динамике ИИ выявило значимое снижение 4ПФ к 3-му меся [¡у в группе больных СД 2 и к 21-м суткам у больных без СД 2 (таблица 8).

Таблица 8. Динамика 4ПФ (Ед/мл) у обследованных больных

Группа 1 сутки 7 сутки 14 сутки 21 с\тки 3 месяца 6 мес.

Основная группа (1) 9.9-1.8 р=0,002; р*=0,038 9,8±3,1 р*=0,034 8,6+2,4 р*=0,041 7,7+1,5 р*=0,072 6,9±2,1 р*=0,028 6,1+1,9 р*=0,044

Группа сравнения (") 8,7±1,3 р~~0,006; р*=0,038 8,5±2,6 р*=0,034 7,8±4,1 р*=0,041 7,3+1,1 р*=0,072 5,9±1,8 р*=0,028 5,6±2,4 р*=0,044

Контроль 7,3+0,6 7,3±0,6 7,3+0,6 7,3±0,6 7,3±0,6 7,3+0,6

Примечания: р — статистическая значимость в сравнении с группой контроля р * — в сравнении I и II групп

На рисунке 4 графически отражена динамика изменений основных параметров функциональной активности тромбоцитов на протяжении острого периода ИИ (1-21 сутки) в основной группе и труппе сравнения.

Таким образом, результаты нашего исследования указывают на изменение функциональных свойств тромбоцитов в сторону их ухудшения при ИИ. Анализ имеющихся литературных данных подтверждает, что в условиях нарушенного углеводного обмена меняются функциональные свойства тромбоцитов в сторону повышения их агрегационной активности [Му1ойе Б., 2012; ТоияоЫЬ О., 2013].

В частности, активность тромбоцитов в нашем исследовании оказалась значительно сдвинута в сторону активации процессов тромбообразования у пациентов с СД 2. При этом, несмотря на проводимую интенсивную терапию, направленную на коррекцию гемореологических и гемостатических показателей, у больных с СД 2 только намечается тенденция к нормализации агрегационных характеристик тромбоцитов, в то время как у больных без СД 2, к концу острого периода эти параметры сравниваются с аналогичными в группе контроля.

84,8 85,1 72,3

АДФ-АТ, %

76,4 72Д-*"*' 52,8

51,3 38,:

(3-ТЦ нг/мл 56,9 57,1 51,4 49,2

38,4 - 51j5 49,8 42,6 ........38 4........

ПФ-4, Ед/мл 9,9 9,6 8,3............... 7.7 ----

7,3 - 8,7 8,9 7,9 7,3

б-ные с СД 2 б-ные без СД 2

Контроль 1 (норма)

сутки

Рисунок 4. Основные параметры функциональной активности тромбоцитов в динамике ИИ у обследованных больных

Сопутствующий ишемическому инсульту СД 2 приводит к нарушениям функциональной активности тромбоцитов, делая их более ограниченными в способности реагировать на меняющиеся внешние условия, то есть способствует формированию протромботического состояния. Несмотря на то, что аналогичные процессы имеют место у всех больных с ИИ, в условиях нарушенного углеводного обмена формируются патологические изменения, устойчивые к проводимой сосудистой и нейрометаболической терапии, так что после окончания ее большинство показателей возвращается к исходным протромботическим уровням [Chud S., Kotuliov D., 2011; Centeno J., Marrachelli V., 2013].

Наряду с форменными элементами крови (тромбоциты и эритроциты), другим важным действующим регулятором гемореологических взаимоотношений является эндотелий сосудов [Суслина З.А., Танашян М.М., 2007]. Одним из маркеров степени нарушения функции эндотелия является фактор фон Вилле-бранда (ФВ) — гликопротеин плазмы крови, связывающий субэндотелиальный коллагеновый матрикс и тромбоцитарный рецептор GP Ib/IX и, таким образом, обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку поврежденного сосуда [Berkowitz S., Ruggeri Z„ 1989].

Изучение активности ФВ, как основного маркера эндотелиальных нарушений. выявило его повышение у всех обследованных больных. При этом отмечено более выраженное изменение этого показателя у лиц с СД 2 (таблица 9).

Т а блина 9. Динамика ФВ (%) у обследованных больных

Группа 1 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки 3 месяца 6 мес.

Основная группа© 136,1±5,6 р=0.005; р*=0,021 135,7±4,9 р*=0,028 141,1±8,2 р*=0,019 149±б,3 р*=0,017 115,7±3,9 р*=0,16 !03.8±б,2 р*=0,073

Группа сравнения(П) 120+1,5 р=0,008; р*=0,021 123,8±7,1 р*=0,028 129,7±4,7 р*=0,019 135,6±6,9 р*=0,017 И2,3±9,6 р*=0,16 99.8±6,4 р*=0,073

Контроль 101,7±1,3 101,7±1,3 101,7±1,3 101,7±1,3 101,7±1,3 101,7±1.3

Примечание: р - статистическая значимость в сравнении с контрольного группой; р* — между группами I и Л

На протяжении первых трех недель течения ИИ исследование ФВ обнаружило его нарастание (соответственно на 10% у больных с СД 2 и на 12% у больных без СД 2). В динамике острого периода ишемического инсульта было зафиксировано увеличение активности ФВ в плазме крови исследуемых до отметки !49±6,3% в основной группе и 135,6±6,9% в группе сравнения, что при сравнении с показателями острейшего периода подтвердило статистически значимое различие, говорящее за продолжающееся ухудшение эндотелиальных функций

(рисунок 5).

%

170 150 130 110 Э0 70 50

136 135 141 149 ----

- 135 \115

120 123 129 __ 112 103

Г с/

-I группа II группа

---- Контроль

(норма)

Рисунок 5. ФВ (%) у обследованных больных

К 3-му месяцу отмечено снижение значений ФВ практически до контрольных показателей (115,7% — основная группа, 112,3% — группа сравнения). При этом до конца наблюдения — до 6-го месяца значения ФВ оставались стабильными в обеих группах.

Известно, что эндотелий сосудов, обладая определенной секреторной активностью и выделяя большое количество биологически-активных субстанций в циркулирующее русло, является значимым фактором регуляции кровотока на уровне микроциркуляции. Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями делает их наиболее уязвимыми к воздействию различных патогенных факторов. Именно они первыми реагируют на активность свободных радикалов, высокое гидростатическое давление, гиперхо-лестеринемию и гипергликемию. В нашем исследовании патологическая активация и более грубое повреждение эндотелия выявлено у больных с ИИ и СД 2, который в свою очередь способствует дальнейшему прогрессированию активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Отмеченная тенденция к усилению эндо-телиальной активации в первые три недели ИИ вероятно связана с отсроченным и постепенным влиянием терапии на стабилизацию эндотелия, особенно у лиц с СД 2. Имеющиеся признаки эндотелиальной дисфункции диктуют необходимость поиска эффективных методов коррекции выявленных нарушений при лечении пациентов с ИИ и СД 2.

Динамика изменения количества поврежденных форм эритроцитов

Участие эритроцитов в процессах гемореологии и гемостаза достаточно весомо. Появление в циркулирующем русле фрагментированных эритроцитов (ФЭ) связано с несколькими механизмами, одним из которых является нарушение их деформируемости, вторым — формирование нитей фибрина в ми-кроциркуляторном русле, способствующее рассечению и повреждению мембраны красных кровяных телец. Выброс биологически-активных веществ из обнаженной цитоплазмы эритроцита стимулирует и без того активированную систему тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

Появление повышенного количества ФЭ в остром периоде ИИ наблюдалось у всех обследованных, однако выявлены отличия в группах в зависимости от наличия СД 2. Кроме того, изменения этого показателя в динамике ИИ на фоне проводимой унифицированной терапии оказались различными (таблица 10).

Таблица 10. Количество ФЭ (х106/л ) у обследованных больных

Группа 1 е сутки 7е сутки 14е сутки 21е сутки 3 месяц 6 месяц

Основная группа (I) 725,2±31 р=0,004/р*=0,023 913,4±27 р*=0,024 1025,6±41 р*=0,021 1206,2±25 р*=0,036 210,9±16 р*=0,082 172,3*23 р*=0,14

Группа сравнения (И) 423,2±22 р=0,007/р*=0,023 678,1±38 р*=0.024 783,6±31 р*=0.021 949,9±38 р*=0,036 198.3±41 р*=0,082 175,2±16 р*=0,14

Контроль 164+21 164±21 164+21 164±21 164±21 164±21

Примечание: * — статистическая значимость показателей в сравнении с контрольной группой; ** — статистическая значимость показателей между группами 1иП

Отмечен более высокий уровень ФЭ при поступлении у больных ИИ и СД 2 (статистическая значимость различий проверялась с применением геста Манна-Уитни для несвязанных выборок при р=0,023), который сохранялся к концу острого периода (21-е сутки). Проводимая терапия оказала отсроченное, постепенное влияние на уменьшение количества ФЭ, приводя к их значимому снижению только спустя 3 месяца от развития ишемического инсульта в обеих группах. Показатели, полученные к 3-му и 6-му месяцам наблюдения, были сопоставимы в обеих группах и приближены к показателям в группе контроля. На рисунке 6 отображена динамика изменений количества ФЭ за весь период наблюдения.

1450

1250 1206

1050 913 1025 ___________л _ \

850 725 949 \

650 450 250 423 678 783 ч Ъо

50 198

— I группа ■-■ II группа

172 -+75-

1е сутки 7е сутки 14е сутки 21е сутки 3 месяца В месяцев

Рисунок 6. Динамика изменений количества ФЭ (х106/л) у обследованных

Как известно, эритроциты, составляющие большинство форменных элементов крови, вносят существенный вклад в состояние гемореологии. Их структурно-функциональные изменения, в том числе на фоне нарушений углеводного обмена, являются значимым звеном в формировании тромбогенного потенциала крови [Порядин Г.В., 2007]. В нашем исследовании на протяжении острого периода ИИ у всех пациентов отмечалось высокое количество фраг-ментированных форм эритроцитов. Увеличение этого показателя на протяжении 3-х недель после развития ИИ, больше выраженное у больных СД 2, указывает на устойчивые патологические механизмы, резистентные к гемокоррек-торной терапии. Таким образом, в нашем исследовании микрореологические нарушения (увеличение количества поврежденных форм эритроцитов) были выявлены начиная с первых суток ИИ, но при наличии СД 2 этот показатель был существенно выше. Это является значимым патогенетическим механизмом дополнительной внутрисосудистой активации системы гемостаза, развивающейся за счет выброса из поврежденных эритроцитов биологически активных субстратов в кровоток, и способствующей нарушению кровообращения на уровне микроциркуляции. Увеличение числа ФЭ приводит к увеличению выброса из них активатора агрегации тромбоцитов АДФ, оказывает повреждаю-

щее действие на эндотелий артерий, особенно в микроциркуляторном русле, приводит к дальнейшему повышению тромбогенного потенциала крови. Полученные данные свидетельствуют о том, что на фоне стандартизованной терапии, направленной на коррекцию реологических нарушений, восстановление происходит отсрочено, а у больных с СД 2 — в меньшей степени.

Макро- и микрореологические показатели у больных ИИ и СД 2 типа при различной тяжести течения заболевания

Учитывая важность выявления сопряженности клинического течения заболевания с изменениями гемореологии и гемостаза, следующим этапом стал поиск возможной взаимосвязи и определение роли гемостатических и гемо-реологических нарушений в тяжести клинических проявлений заболевания и его прогнозе. С этой целью исследуемые нами больные с СД 2 были разделены на 2-е подгруппы в соответствии с тяжестью заболевания. В первую подгруппу вошли пациенты с легкой и средней степенью тяжести ИИ — 52 человека (64%) с неврологическим дефицитом в 8±2,0 балла по шкале №Н-КШ08. Вторую подгруппу составили 29 больных (36%) с тяжелой степенью неврологических проявлений заболевания с неврологическим дефицитом 21± 1,1 балла.

Выявлено, что у больных с легким и средним течением заболевания наблюдалось незначительное увеличение АДФ-АТ на момент включения в исследование. которое к 21-м суткам от начала инсульта возвращалось к контрольным показателям. Значения 4ПФ и рТГ были приближены к показателям в контрольной группе. Активность ФВ была достаточно высока с первых суток развития ИИ у пациентов первой подгруппы. Количество ФЭ, являющееся дополнительным фактором внутрисосудистой активации свертывающей системы, на этапе включения в исследование было в пределах нормальных значений, однако к 21 -м суткам заболевания их количество увеличилось на 13%.

В отличие от больных с легким течением заболевания, состояние макро-реологических и микрореологических параметров у больных с тяжелым течением ИИ и СД 2 нарушалось более выраженно. Например, АДФ-АТ на этапе включения в исследование была в 1,5 раза выше, чем у пациентов первой подгруппы. К 21-м суткам ИИ происходило некоторое увеличение АДФ-АТ. Маркеры тромбоцитарной активации и эндотелиальных повреждений (РТГ, 4ПФ и ФВ) повышались больше, чем в первой подгруппе, увеличиваясь к 21-м суткам более чем на 10%. Количество ФЭ во второй подгруппе с момента включения в исследование было выше в 2,5 раза, чем в подгруппе с легким течением ИИ, причем в динамике к 21 -м суткам оно продолжало увеличиваться практически вдвое (таблица 11, рисунки 7-11).

Показатель Период на блюд. АДФ-АТ(%) ФВ (%) рТГ (нг/ мл) 4ПФ (Ед/мл) ФЭ (х106/л)

Подгруппа ! (п=52) 1 сут. 51,1±1,6 И 5+8 (**■ 42.1±2,3(-;*> 7,8±0,2(-; *) 321±14 (-; ♦)

21 сут. 45,3±2,6 (-; **) 141±8 р*. 39.8±2,7 (-;**) 7,4±0,5(-; *) 372±25

Подгруппа 2 (п=29) S сут. 79,3±1,8 149±5 (**. 58,3±3,2 (*;*) 8,7±1,3 (*; *) 764±58

21 сут 84,6±1,6 161±3 56,3±1,6 9,7±1,7 1428±43 "J

Контроль 42,4±2,3 ! 01,7+1,3 38,4±2,1 7,3±0,6 164±21

Примечание: * статистическая значимость показателей при р<0,05 ** статистическая значимость показателей прир<0,0/

•¡Vi

?«чем*я» ИИ

feateito® яжмкеМй

Рисунок 7, Динамика АДФ-АТ {%) в зависимости от тяжести ИИ

1ЙЗ

21-есутии 2-о сугки

Легкое течеииеИИ тяжелое течение Ж

Рисунок 8. Динамика активности ФВ {%) в зависимости от тяжести ИИ

Легко« течение ИИ Тажелте гечеи11е ИИ

Рисунок 9. Динамика уровня |ПТ (нг/мл) в зависимости от тяжести ИИ

Легкое течение

т

Тяжелое течение ии

!й 1-е сутки а 21-е сутки

/ 21-есуткя 2-е сутки

Рисунок 10. Динамика уровня 41 (Ф (ед/мл) в зависимости от тяжести ИИ

1650 ; 1400 •! 1200 ; 1000 800 ■ 600 400 200 0

ш 1-е сутки в 21-е сутки

21-есутки 1-е сутки

Рисунок 11. Динамика количества ФЭ (106/л) в зависимости от тяжести ИИ

Легкое течение ИИ тяжелое течение ИИ

У больных с СД 2 типа и тяжелым течением ИИ выявлены глубокие изменения, затрагивающие микрореологичеекие и макрореологические составляющие. Возможно, что эти патологические изменения, усугубляющиеся в течение острого периода инсульта, несмотря на проводимую патогенетическую терапию, и являются причиной подобного течения заболевания.

Взаимосвязь микро- и макрореолог ических показателей при ишемичееком инсульте в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

В физиологических условиях существует тесное и строгое взаимоотношение и зависимость гемостазиологических и гемореологических показателей. С целью отслеживания и выявления этих взаимозависимостей мы провели попарный корреляционный анализ, в модель которого включали все оцениваемые лабораторные гемостазиологические показатели. Результатом явилось установление прямой статистически значимой связи между основными контролируемыми показателями (таблица 12). Например, количество ФЭ, имело корреляционную связь с активностью ФВ на протяжении периода наблюдения. Достаточно постоянным было наличие связей между ФВ и показателями активации тромбоцитов (р<0,05). В целом по основной группе в остром периоде ИИ выявлены однонаправленные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и микрореологических показателей, характеризующиеся гиперагрегацией тромбоцитов, эн-дотелиальной дисфункцией и повышением количества поврежденных форм эритроцитов.

Таблица 12. Взаимосвязь между микро- и макрореологическими показателями у пациентов основной группы

Показатель АДФ-АТ (%) ФВ (%) ВТГ (нг/мл) 4ПФ (ед/мл) ФЭ{Ю7л)

/ 2 3 4 5 6

АДФ-АТ (%) г=0.46 г=0„47 1=0.69 г=0,72

р=0,07 г р=0,062 р=0,038* р=0,047*

Окончание таблицы 12

/ 2 3 4 5 б

ФВ (%) 1=0,46 р=0,071 - 1=0,73 р=0,042* г=0,74 р=0,046* 1=0,59 р=0,018*

ртг (нг/мл) г=0,47 р=0,062 г=0,73 р=0.042* - г=0.81 р=0,012* 1=0,83 р=0,011*

4ПФ (ед/мл) 1=0,69 р=0,038* г=0,74 р=0,046* 1=0,81 р=0,012* - 1=0,68 р=0,04*

ФЭ(107л) 1=0,72 р=0,047* г=0,59 р=0,018* (=0,83 р=0,011* г=0,68 р=0,04* -

Примечание: (г) — коэффициент корреляции Спирмвна между исследуемыми показателями основной группы

(р) — вероятность ошибки; * — статистическая значимость

Таким образом, подтверждена имеющаяся прямая связь (от умеренной до сильной) между маркерами тромбоцитарной активации, эндотелиальной дисфункции, а также маркерами микрореологических нарушений.

Показатели лнпидного спектра

При рассмотрении исходных липидограмм, обнаружены значимые отличия от аналогичных показателей в контрольной группе и группе сравнения (таблица 13). На фоне выраженного снижения ХС ЛПВП, повышения общего холестерина, ХС ЛПНП, в обеих исследуемых группах выявлено значимое повышение ТГ и ИА только у лиц с СД 2.

Таблица 13. Показатели лнпидного обмена у больных до начала лечения

Группа ОХ ммоль/л ХС ЛПНП ммоль/л ТГ ммоль/л ХС ЛПВП ммоль/л Индекс атеро-генности

Г группа (п=81) 6,57±0,17 р<0,05; р*<0,05 3,59+0,16 р<0,05; р*<0,05 2,6Й±0,19 р<0.05; р*<0,05 1,02+0,03 р<0,05; р*<0,05 5,54+0,34 р<0,05; р*<0,05

II группа (п=52) 6,01±0,14 р<0.05; р*<0,05 3,21±0.13 р<0,05; р*<0,05 1,41±0.16 р<0,05; р*<0,05 1,13+0,01 р<0,05; р*<0,05 3,98+0,2 р<0.05; р*<0.05

Контроль (п=35) 4,81±0,16 2,2±0,15 1,2+0,18 1,13+0,02 3,64+0,12

Примечание: р - сопоставление с контрольной группой;

р* — сопоставление между 1 и II группами.

Эпидемиологические исследования больных, страдающих СД 2, часто выявляют гиперхолестеринемию, связанную с увеличением липопротеидов низкой плотности, снижением ХС ЛПВП и увеличением фракции триглицеридов, которые встречаются примерно у 20% болышх СД 2. В результате нашего исследования обнаружены особенности нарушений липидных показателей у больных ИИ

и СД 2, выраженные в пшертрипгацеридемии, увеличении ХС ЛГОШ и снижении ХС ЛПВП.

Возможные пути коррекции лнпидных нарушений, изменений сосудисго-тромбоцитарного гемостаза и реологических параметров у больных ИИ и СД 2

На сегодняшнш1 день результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований убедительно доказали целесообразность применения ста-тинов в первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца, це-реброваскулярных заболеваний. Предполагаемые механизмы, ответственные за предупреждающий эффект стати нов в отношении инсультов, до сих пор обсуждаются. Это, во-первых, выраженное гиполипидемическое действие статинов, способствующее замедлению и уменьшению атеросклеротического процесса, в том числе в брахиоцефальных артериях. Во-вторых, ряд плейотропных эффектов, приводящих к стабилизации атеросклеротических бляшек, улучшению эндо-телиальной функции, уменьшению активности провоспалительных и атеротром-ботических процессов. В экспериментальных исследованиях продемонстрированы некоторые нейропротективные эффекты статинов [МогаеБ Ь., Уа1уарип Б., 2013].

Выявленные нарушения параметров крови обусловили необходимость включения в терапию больных ИИ и СД 2 липидснижающей терапии. В качестве препарата корригирующего нарушенные липидные показатели, был выбран ро-зувастатин (Крестор®) — ингибитор ЗГидрокси-ЗМетилглутарил-Коэнзим А ре-дуктазы.

С целью оценки влияния розувастатипа на липидные механизмы, больные с ИИ и СД 2 были разделены на 2 подгруппы (методом случайной выборки) в соответствии с назначением разных доз гиполипидемического средства. Розуваста-тин назначался в дозах 5 мг (подгруппа 1) и 10 мг (подгруппа 2) (таблицы 14 и 15).

Таблица 14. Динамика показателей липидного спектра у бальных I группы принимающих розувастатин 5 мг/сут

Период наблюден. ОХС, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ТТ, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л Коэффициент атерогенности

1-е сутки 6,09±0,17 3.69±0,12 2,42±0,13 0,92±0,13 5,62±0,34

7-е сутки 6,33±0,02 р>0.05 3,53+0,11 р>0.05 2,46±0,02 р>0,05 0,89±0,13 р>0,05 6,11 ±0,03 р>0,05

14-е сутки 6,12±0,05 р>0,05 3,28±0,08 р>0,05 2,19±0,09 р>0,05 0,98+0,11 р>0.05 5,24±0,12 р>0,05

21-е сутки 5,48±0,12 р>0.05 3,11±0,09 р>0.05 2,12±0,13 р>0.05 1,02±0,07 р>0,05 4,37±0,09 р>0,05

3 мес. 4.91±0,12 р<0,05 2,87±0,11 р<0,05 2.0) ±0,07 р>0,05 0,96±0,06 р>0,05 3,16±0,16 р<0,05

6 мес. 4,68±0,13 р<0,05 1,98.10,13 р<0,05 1,97±0,04 р<(),05 1,01 ±0,11 р<0,05 3.63±0,11 р<0,05

Примечание: р — сопоставление с липидными показателями 1-х суток.

Таблица 15. Динамика показателей липидного спектра у больных II группы, принимающих« розувастатин 10 мг/сут

Период наблюден. ОХС ммоль/л ХСЛПНП ммоль/л ТГ ммоль/л ХС ЛПВП ммоль/л Индекс ате-рогенности

1-е сутки 6,61 ±0,11 3,57±0,12 2,72±0,16 1,01±0,04 5,44±0,34

7-е сутки 6,53±0,08 р>0,05 3,41 ±0,03 р>0,05 2,79+0,12 р>0,05 1,01±0,12 р>0,05 5,46±0,31 р>0,05

14-е сутки 6,01±0,12 р>0,05 3.21 ±0,13 р>0,05 2,12±0,23 р>0,05 1,10±0,0! р>0,05 4,46±0,2 р>0,05

21-е сутки 5,59±0,22 р>0,05 2,53±0,32 р>0,05 2,01±0,11 р>0,05 1,05±0,15 р>0,05 4,32±0,21 р>0,05

3 мес. 4,61 ±0,18 р<0,05 2,81±0,10 р<0,05 1,89-1-0.19 р<0,05 1,12±0,31 р>0,05 3,49±0,10 р<0,05

6 мес. 4,28±0,11 р<0,05 1,78±0,06 р<0,05 1,31+0,22 р<0,05 1,85±0,13 р<0,05 1,31±0,09 р<0,05

Примечание: р — сопоставление с липидными показателями 1-х суток.

Отмечено, что как в первой, так и во второй подгруппе статистически значимые изменения липидных показателей стали появляться только к 3-му месяцу наблюдения, во второй подгруппе за весь период наблюдения уровень ХС ЛГГНП так и не достиг целевого значения. За весь период наблюдения (6 месяцев) в группе больных, принимающих розувастатин 5 и 10 мг/сутки, произошло снижение ХС ЛПНП на 46,4% и 50,2% соответственно. Оставались на предельно допустимом уровне и ТГ. Динамика изменения параметров липидного спектра представлена на рисунках 12--15.

—Подгруппа 1 (5 /иг) ~Подгруппа 2 (10 мг)

Рисунок 12.

Динамика изменений уровня общего хо- Рисунок 13.

лестерина (ммоль/л) у больных ИИ и Динамика изменений уровня ХС ЛПНП СД 2 (ммоль/л)у больных ИИ и СД 2

--«■■■■■■■Подгруппа 1 {5 мг] -»-Подгруппа 2 (10 мг)

Рисунок 14. Рисунок 15.

Динамика изменений уровня ТГ Динамика изменений уровня ХС

(ммоль/л) у больных ИИ и СД 2 ЛПВП (ммоль/л) у больных ИИ и СД 2

Оценка гипсшиттидемического эффекта различных доз розувастатина проводилась в рамках многоцентровых РКИ (COMETS, LUNAR, MERCURY—I, SOLAR, STELLAR), в которых было показано преимущество его применения уже в стартовых дозах по сравнению с другими статинами по влиянию на ХС ЛПНП. Применение 10 мг/сутки розувастатина приводило к снижению уровня ХС ЛПНП в среднем более чем на 40%.

Наши результаты по оценке эффективности применения розувастатина для достижения гиполипидемического эффекта в дозе 5 мг/сутки у больных ИИ с СД 2 не противоречат данным, полученным в результате 6-недельного открытого наблюдательного исследования по оценке эффективности 5 мг розувастатина у лиц с гит (ерх ол е стер и н ем чей (снижение ХС ЛПНП более чем на 40%) [Meek С., Wierzbicki A., Jewkes С. et al., 2012]. Мы также показали особенности влияния розувастатина в группе пациентов с ИИ и СД 2, которые имели изменения липидных показателей, эффективно корригируемые розувастатином при использовании 5 и i 0 мг/сутки, однако терапевтически более эффективной оказалась доза 10 мг.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы связывают с уменьшением риска тромбообразования и снижением активности тромбоцитов, что было продемонстрировано как в исследованиях на животных, так и in vitro [Feron О., Dessy С., 2006; Долженкова Т.В., 2011]. Оценивались лабораторные показатели животных и лиц с дислипидемией и кардиоваскулярной патологией в условиях длительной терапии симвастатином, правастатином и аторвастатином.

Нами был проведен анализ макро- и микрореологических показателей у больных с ИИ на фоне СД 2. Оценивали эффективность влияния розувастатина в зависимости от назначаемой дозы на показатели макрореологии и микрореологии (таблица 16, рисунки i 6-20).

Таблица 16, Динамика макрореологических и микрореологических показателей у больных ИИ и СД 2, принимающих розувастатин 5 мг (подгруппа 1) и 10 мг (подгруппа 2)

Период Подгруппа Тг (хЮ'/л) АДФ-АТ(%) 4ПФ (Ед/мл) ртг (иг/мл) ФВ (%) ФЭ (х106/л)

le сутки ПГ 1 (5мг) 221±3 (-) 83,4±1,1(-) 9,3±0,2(-) 58,8±2,9(-) 138±6(-) 751±27(-)

ПГ 2 (10мг) 223±6(-) 79,9±2,1(-) 9Д±0,6(-) 61,3±1,8(-) 141±4(-) 736±22(-)

7е сутки ПГ 1 (5мг) 2121:6 (-) 84,8±4,1(-) 9,3±0,4(-) 59Д±2,7(-) 135±8(-) 922±46(-)

ПГ 2 (10мг) 230±4(-) 81,6±2,3(-) 8,9±0.3(-) 60,8±2,3(-) 138±6(-) 871±28(-)

14е сутки ПГ 1 (5мг) 226±4 (-) 76,4±2,0(-) 8,6±0,1(-) 53,8±1,3(-) 3 40±2(-) 1097±38(-)

ПГ 2 (10мг) 234±3(-) 72,6±2,6(-) 8,4±0,2(-) 54,4±2,1(~) 14j±3(-) ! 025±34(-)

21е cvt-ки ПГ i (5мг) 236±6 (-) 58,3±3,2(-) 8,1±0,4(-) 48,7±2,1(-) 142±4(-) 1221±62(-)

ПГ 2 (10мг) 229±6(-) 60,1±1,9(-) 7,9±0.4(-) 46,9±2,4(-) 142±3(-) П97±54(-)

3 мес. ПГ 1 (5мг) 279±4(-) 32,3±1,2(**) 7,2±0,3(*) 42,7±3,0{*) 118±8(*) 242.1-1 6(*)

ПГ 2 (10мг) 286±3(-) 25,3±1,1(**) 6,9±0.2(*) 38,9±2,1(*) 103±2(*) 206±21(*)

6 мес. ПГ ! (5мг) 299±3 (-) 29,6±2,2(**) 7,1±0,4(*) 41,3±2,2(*) 109±3(-) 222-1-31(**)

ПГ 2 (10мг) 309±3(-) 22,3±1,9(**) 6,6±0,6(*) 36,4±2,3(*) 104±4(-) 159±31(**)

Примечание: Значимость различий между подгруппами 1(ПГ 1) и 2 (ПГ 2): — нет статистической значимости в различии * значимость результатов при р<0,05 ** значимость результатов прир<0,01

30 ..................................,..................................................................... 5 +................................,............... .....................

1е сутки 7е сутки иесутни 21есутки Змее. б мес. 1есутки 7е сутки 14е сутки 21есутни Змее. 6 мес.

подгруппа 1 (5 мг) —в—Подгруппа 2 (10 мг)

Рисунок 17. Динамика изменения АДФ- Рисунок 16. Динамика изменения 4ПФ АТ(%) у больных 1 и 2 подгрупп (Ед/мл) у больных 1 и 2 подгрупп

—V- Подгруппа 1 (5 мг} -»-Подгруппа 2 (10 мг}

Рисунок 18. Динамика изменения Рисунок 19. Динамка изменения ФВ(%) р-ТГ(нг/мл) у больных I и 2 подгрупп у больных 1 и 2 подгрупп

При анализе полученных данных выявлено, что на протяжении первых трех недель наблюдения не отмечалось каких-либо различий в исследуемых показателях. Однако к 3-ему месяцу определились различия в АДФ-АТ, которая значимо снизилась у больных, принимающих большую дозу розувастатина (! О мг), причем эта разница сохранялась до конца периода исследования. Через 3 месяца приема статина появились значимые отличия и в уровне 4ПФ, РТГ между подгруппами пациентов, принимающих разные дозы. Активность ФВ к 3-ему месяцу стала значимо ниже в подгруппе, принимающих розувастатин 10 мг, однако к 6-ому месяцу активность ФВ снизилась в обеих подгруппах. Количество ФЭ эффективнее уменьшалось в подгруппе пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 м г.

Таким образом, отмечено позитивное влияние розувастатина на микрореологические и макрореологические показатели у больных ИИ и СД 2, наиболее значимое к 3-ему месяцу лечения. Более выраженное снижение ФВ, 4ПФ, р-ТГ

и ФЭ у больных, принимающих 10 мг розувастатина, позволяет предположить прямую зависимость выраженности плейотропных эффектов от дозы препарата.

Подводя итог, необходимо отметить, что имеющийся СД 2 у больных с ИИ приводит к снижению адаптационных возможностей организма и ухудшению основных гемореологических и гемостатических показателей. Следствием этого является усугубление протромботического состояния, обусловленное нарушением функции тромбоцитов и эритроцитов и изменениями эндотелия сосудистой стенки.

Эти нарушения способствуют более выраженному повреждению вещества головного мозга, ухудшая клиническую картину ИИ и препятствуя восстановлению нарушенных

функций. По всей видимости, такая динамика является естественной для всего хода событий, которые реализуются при развитии ишемических ОНМК на фоне сопутствующих нарушений углеводного обмена.

ВЫВОДЫ

1. У больных ишемическим инсультом, развившимся на фоне сахарного диабета 2 типа, отмечены более выраженные неврологические расстройства и меньшая скорость их регресса и восстановления утраченных функций, а также длительные (до 6 месяцев) нарушения памяти, зрительно-пространственных функций и ориентации по сравнению с больными ишемическим инсультом, не страдающих сахарным диабетом 2 типа.

2. Наличие сахарного диабета 2 типа негативно влияет на показатели микро-и макрореологии крови и способствует прогрессированию тромбогенной ситуации у больных с ишемическими инсультами.

3. С первых суток ишемического инсульта и на протяжении всего острого периода у больных с сахарным диабетом 2 типа существуют признаки выраженной внутрисосудистой активации системы гемостаза, стабилизация и нормализация которой (микрореологические нарушения) происходит лишь к 3-му месяцу наблюдения.

4. Выявлены грубые нарушения эядотелиального гемостаза не только в острейшем периоде ишемического инсульта у больных сахарным диабетом 2 типа, но также тенденция к сохранению эндотелиальной дисфункции на протяжении всего острого и отдаленного постинсультного (до 6 месяцев) периодов.

5. У больных с тяжелым клиническим течением ишемического инсульта, развившегося на фоне сахарного диабета 2 типа, выявлены более глубокие изменения реологических свойств крови и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Несмотря на проводимую антитромботическую терапию, у этих больных сохраняется повышенная агрегационная активность тромбоцитов, что может свидетельствовать о резистентности последних.

6. В остром периоде ишемического инсульта у больных сахарным диабетом 2 типа выявлены устойчивые однонаправленные связи между маркерами тром-

боцитарного, эндотелиального гемостаза и гемореологическими показателями, подтверждающие потенцирование их протромботического действия.

7. Выявлены особенности нарушений липидного обмена у больных ишеми-ческим инсультом и сахарным диабетом 2 типа (выраженные в гипертригаице-ридемии, увеличении холестерина лииопротеидов низкой плотности, снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности) и возможности их коррекции. Доказано, что значимое дозозависимое влияние розувастатина на показатели липидного обмена в целом происходит только к 6-му месяцу терапии, тогда как нормализация значении холестерина липопротеидов низкой плотности определяется уже к 3-му месяцу лечения.

8. Показано гемангиокорректорное влияние терапии розувастатином на микрореологические и макрореологические показатели крови у больных ишеми-ческим инсультом и сахарным диабетом 2 типа. Значимое уменьшение агрегаци-онной активности тромбоцитов и количества фрагментированных эритроцитов, а также эндотелиальных нарушений определяется не ранее 3-го месяца лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамическое наблюдение за показателями макро- и микрореологии крови должно быть обязательным условием ведения больного с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа не только в остром, но и в отдаленном периоде заболевания.

2. Патогенетическое лечение больных ишемическим инсультом с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа наряду с базисной терапией (антитромботи-ческие, гемангиокоррегирующие и эндотелиопротекторные препараты), должно включать и гиполипидемические средства (статины).

3. Рекомендуемая частота контроля гемореологических и липидных показателей у больных ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа не менее одного раза в три месяца.

4. Оптимальная доза розувастатина для обеспечения двойного - как липид-снижающего, так иэндотелийстабнлизирующего эффекта-не менее 10 мг/сутки для больных ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щепанкевич Л.А., Пилипенко П.И., Пикапов И.В., Вострикова Е.В. Ише-мический инсульт: оценка параметров сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в остром периоде заболевания // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. —2011. № 1,- С.42-46.

2. Щепанкевич Л.А., Вострикова Е.В., Пилипенко П.И., Ярмощук A.B., Ахундова Л.Э., Мясникова Н.Г., Федорова К.О., Кононова Е.А. Эндотелиальная

дисфункция при ишемическом инсульте, развившемся на фоне сахарного диабета // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2011 .№ 12 Вып.2,-С. 28-30.

3. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Характеристика тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. АЛ Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2012. - № 2. -Режим доступа: http://ngmu.ru/cozo/nios/article/text_full.php7id-702

4. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Клинические особенности ишемического инсульта, развившегося на фоне сахарного диабета 2 тина [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А. // Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. -2012. -№ 3-Режим доступа : ¡Шр://1^ти. ги/сого/то5/аП1с1еЛех1_1ц11.рЬр'.^::737

5. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Особенности ли-пидного профиля у больных с ишемическим инсультом, развившимся на фоне сахарного диабета 2 типа [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А.// Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2012. - № 3. -Режим доступа: http://ngmu.m/cozo/mos/article/text_full.php?id=724

6. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Роль геморео-логических нарушений в механизме развития острых ишемических инсультов [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А.// Медицина н образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2012. - № 4. - Режим доступа:Ьир://пцти.ш/ со2о/то5/ап!с1е/1ех(:_й111.р11р?^=771

7. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Липидный профиль и методы его коррекции у больных с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А.// Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. - 2013. - № 2 - Режим доступа: http://nglnu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=983

8. Новая форма ацетилсалициловой кислоты во вторичной профилактике инсульта'/ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. -N 4. - С. 92-94 (в соавторстве)

9. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Показатели макро- и микрореологии у больных с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа при различной тяжести течения заболевания [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. - 2013. - № 6. - Режим доступаййр^Л^тц.ш/сого/тоз/агиск/ 1ехМиИ.рЬрад=]233

10. Щепанкевич Л. А., Вострикова Е. В., Пилипенко П. И. Динамика изменений маркеров эндотелиальной дисфункции у больных ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. -2014.-№2,-Режим доступа: http:/^gn1u.гu/cozo/mos/article/text_full.php?¡d=l345

11. Щепанкевнч JI. А., Танашян M. М., Вострикова Е. В., Пилипенко П.И. Возможности медикаментозной коррекции дислипидемии, макро- и микрореологических нарушений у больных с ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа [Электронный ресурс] / Щепанкевич Л. А. // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. -2014. -№ 3. - Режим доступа: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id= 1481

12. Щепанкевич Л. А., Танашян M. М., Вострикова Е. В., Пилипенко П.И. Когнитивные функции у больных с ишемическим инсультом и сахарным диабетом 2 типа [Электронный ресурс] /' Щепанкевич Л. А. // Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. - 2014. - № 3. - Режим доступа: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/textJfull.php?id=1517

13. Щепанкевич Л. А., Пилипенко П.И., Вострикова Е. В., Танашян M. М. Клинико-реологические корреляции у больных с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа-'/ Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2014. - Ш. - С.76-85

14. Танашян М.М. , Щепанкевич Л.А., Орлов C.B., Телеикова Н.Г., Шебалина A.A., КостыреваМ.В. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа и метаболического спндрома//Ан-налы клинической и экспериментальной неврологии. — 2014 - №3 — 14-20

15. Щепанкевич Л.А. Вторичная профилактика инсульта: роль антитромбо-тической терапии [Электронный ресурс] /Щепанкевич Л. А.// Медицина и образование в Сибири : сетевое научное издание. - 2009. - № 6. — Режим доступа: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id:=396

16. Щепанкевич Л.А., Пилипенко П.И., Пикалов И.В., Вострикова Е.В. Пилипенко П.И., Пикалов И.В., Вострикова Е.В. Ишемический инсульт: оценка параметров сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в остром периоде заболевания// Кардиолог.-2011.- №2.-с. 15-19

17. Щепанкевич Л.А., Пилипенко П.И., Пикалов И.В. Ишемический инсульт: роль фрагментированных эритроцитов в активации процессов гемостаза/'/ Материалы IX Всероссийский съезд неврологов 29 мая — 2 июня 2006г. Ярославль,- С. 505

18. Щепанкевич Л.А., Пилипенко П.И. Фактор Виллебранда как прогностический маркер ближайших исходов ишемических ннсультов//Актуальные вопросы современной медицины. Сборник материалов ХУнаучио-практической конференции врачей 26-27 апреля 2005 года. —с. 363-364.

19. Shchepankevich L.A., Pilipenko Р.1., Pikalov I.V. Acute ischemic stroke: characteristic of vascular and platelet changes//European Journal of Neurology.-Volume 13, Supplement 2, September 2006,- P. 1075

20. Shchepankevich L.A., Pilipenko P.I., Vostrikova E.V. Endothelial dysfunction and platelet activity markers in patients with acute ischemic stroke//International Journal of Stroke.- Volume 3, Supplement 1, September 2008,- P001-268.P.159 (в соавт.)

21. Shchepankevich L.A., Pilipenko P.I., Vostrikova E.V. Relationship between stroke severity (NIH-NINDS) and dynamic evaluation of the vascular and platelet hemostasis/ZEuropean Journal of Neurology.-Volume 13, Supplement 2, August 2007,- P.2042

22. Shchepankevich L.A., Pilipenko P.I., Vostrikova E.V. The platelet and vascular hemostasis in the pathogenesis in acute ischemic stroke // EFNS European Journal of Neurology, 2008. 15 (Suppl.3), 222-390

23. Shchepankevich L.A., Pilipenko P.I., Vostrikova E.V. Platelet hyperactivity and endothelial dysfunction in acute ischemic strike in patients with diabetes mellitus// International Journal of Stroke (Supplement)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

КТ — компьютерная томография

ЦВЗ — цереброваскулярные заболевания

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ИИ — ишемический инсульт

КФ — когнитивные функции

КН — когнитивные нарушешш

ТИА — транзиторная ишемическая атака

СД 2 — сахарный диабет 2 типа

ФЭ — фрагментированные эритроциты

РТГ — Р-тромбошобулин

4ПФ — 4-й пластиночный фактор

ФВ — фактор фон Виллебранда

АДФ — аденозиндифосфат

АДФ-АТ — АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов

Тр — тромбоциты

РКИ _ рандомизированные клинические исследования

ГМГ-КоА-редуктаза — 3 гидрокси-Зметилгаутарил-коэнзим А редуктаза

ХС — холестерин

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ТГ — триглицериды

ИА — индекс атерогенности

ИЬ А1 с — пгакированный гемоглобин

Подписано в печать 1.10.2014 г. Формат 60 * 84 / 16 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Ризография Усл. печ. л. 2,28. Тираж 120 экз. Изд. № 189п. Оригинал-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел.: (383) 225-24-29. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

Отпечатано в типографии НГМУ г. Новосибирск, ул. Залесского, 4. Тел./факс: (383) 225-24—29