Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Ишемический инсульт при сахарном диабете (факторы риска, механизмы развития и особенности течени)

го

ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН ІМ. В.П.КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ

• ’ V П

4 10'17

• На правах рукопису

МАНЬКОВСЬКИЙ Борис Микитович

ІШЕМІЧНИЙ ІНСУЛЬТ ПРИ ЦУКРОВОМУ ДІАБЕТІ (ФАКТОРИ РИЗИКУ, МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ТА ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ)

14.01.13 - ендокринологія медична

14.01.15 - нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ дисертації иа здобуття вченого ступеня доктора медичних наук

Київ - 1997

Дисертація є рукописом Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка Академії медичних наук України

Науковий консультант:

академік НАН та АМН України, доктор медичних наук, професор Андрій Семенович Єфімов

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Овсій Володимирович Епштейн доктор медичних наук, професор Борис Олексійович Зелинський

академік Вищої школи України, лауреат Державної премії України, доктор медичних наук, професор Іван Савович Зозуля

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 50.23.01 в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України (254114, Київ - 114, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України (254114, Київ - 114, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розіслано

" М0П\Ш0 1997 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

Захист відбудеться

кандидат біологічних наук

Л.М.Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Цукровий діабет є одним з найбільш поширених захворювань у сучасному суспільстві, являючи собою не тільки медичну, але й соціальну проблему. В індустріально розвинених країнах розповсюдженість цукрового діабету складає 2-4% від загальної популяції, а в групі осіб старше 65 років величина даного показника зроетае до 10% (М. Д. Тронько і співавт., 1996). В Україні за даними на початок 1996 року число хворих на діабет складало 900 тисяч чоловік (М. Д. Тронько і співавт., 1996). Епідеміологічними дослідженнями встановлено, що смертність хворих на цукровий діабет в 3 рази перевищує таку у загальній популяції (А. С. Ефимов, 1983, 1989; М. И. Балаболкин, 1994). З іншого боку, головною причиною смертності в Україні, як і в інших індустріально розвинених країнах, на цей час є захворювання серцево-судинної системи. Хвороби органів системи кровообігу складають 60% серед усіх причин смертності в країні (О. Ф. Возіанов, 1996). Ссрцево-судинні захворювання є головною причипото швалідизації та смертності і серед хворих па цукровий діабет (В.А.Зелинский, 1984; А.С.Єфімов, О.О.Сєргісяко,1994; Fuller,1993).

В теперішній час гострі порушення церебрального кровообігу становлять третю за значимостю причину смертельних випадків. В Україні від інсульту помирає щороку більш 200 тисяч чоловік (Ю. А. Зозуля, 1996). Крім того, перенесений інсульт залишає у 25-30% хворих, що вижили, наслідки у вигляді значних неврологічних та психічних порушень, що нерідко приводять до стійкої втрати працездатності і залежності хворих від сторонньої допомоги (Barnett et al., 1992).

Одне з найважливіших місць серед встановлених чинників ризику розвитку інсультів належить цукровому діабету. Багаточисельними епідеміологічними дослідженнями встановлено чимале зростання частоти

і погіршення перебігу гострих порушень церебрального кровообігу у хворих на цукровий діабет (Wolf et al., 1991; Wilsson, Kannel, 1992; Stegmayr, Asplund, 1995; Lehto et al., 1996). Разом з цим, конкретні механізми, що обумовлюють велику розповсюдженість і тяжкість перебігу інсультів на фоні цукрового діабету, залишаються до цього часу недостатньо вивченими. Зокрема, в літературі не представлені результати комплексних досліджень чинників ризику і механізмів розвитку гострих та хронічних цереброваскулярних порушень з детальною характеристикою локалізації і розмірів ішемічного вогнища, стану магістрального екстра- та інтрацеребрального кровообігу, функціонального стану головного мозку та факторів цереброваскулярної регуляції при цукровому діабеті.

Мета роботи: Дослідити провідні фактори ризику, механізми розвитку і особливості перебігу ішемічних порушень мозкового кровообігу при цукровому діабеті.

Основні завдання дослідження :

1. Охарактеризувати перебіг та результат клініко-радіографічно верифікованих ішемічних інсультів у хворих на цукровий діабет.

2. Дослідити виражепість провідних факторів ризику гострої цереброваскулярної патології у хворих на цукровий діабет.

3. Вивчити особливості локалізації і розміри церебрального інфаркту у хворих на цукровий діабет.

4. Дослідити міру стенозу та стан стінки екстракраніальних відділів сонних артерій у хворих на цукровий діабет.

5. Виявити кореляційні взаємозв'язки між розміром церебрального інфаркту і показниками глікемії, ліпідного та ліпопротеїдного обміну, мірою стенозу сонних артерій.

6. Вивчити поширеність центральної діабетичної нейропатії і дати характеристику функціонального стану головного мозку і мозкового кровотоку у хворих з цим ускладненням діабету.

7. Провести багатофакторшш регресійний кореляційний аналіз показників електроенцефалограми, зорових викликаних потенціалів і ряду клініко-фізіологічних характеристик у хворих на цукровий діабет.

8. Дослідити чинники, що беруть участь у нейро-гуморальній регуляції судинних реакцій (катеходаміни, оксид азоту, бета-ендорфін), у хворих на цукровий діабет і у тварин з експериментальним цукровим діабетом.

Наукова значимість і новизна результатів роботи.

Вперше проведено порівняльне комплексне дослідження особливостей перебігу клініко-радіографічно підтвердженого ішемічного інсульту у двох високо репрезентативних групах хворих одного віку, хворіючих і не хворіючих на цукровий діабет, при спільності терапевтичних схем, що застосовуються для лікування гострих розладів мозкового кровообігу.

Встановлено характерне поєднання факторів ризику і міри їх вираженості у хворих на ішемічний інсульт, який виник па фоні цукрового діабету.

Сформульовано положення про підвищення значення центральної нейропатії як фактору ризику розвитку ішемічного інсульту, яке базується на високій поширеності центральної нейропатії серед хворих на цукровий діабет, збільшенні її частоти з віком хворих і тривалістю захворювання, значному зниженні при цьому мозкового кровотоку, що приводить до формування хронічної цереброваскуляриої недостатності з характерними змінами біоелектричної активності головного мозку.

Вперше прижиттєво встановлені особливості локалізації інфаркту у різних судинних басейнах головного мозку у хворих на цукровий діабет з

використанням високо інформативних засобів візуалізації вогнища поразки (комп'ютерна томографія, магнітно-резонансне зображення).

Вперше виконаний вимір площі інфаркту головного мозку у двох однорідних за віком групах хворих (з діабетом і без діабету) з ішемічним інсультом підкоркової локалізації за допомогою засобу магнітно-резонансного зображення.

Вперше виявлені кореляційні взаємозв’язки між розміром церебрального інфаркту, з одного боку, і рівнем глікемії, показниками ліпідного і ліпопротеїдного обміну, мірою стенозування сонних артерій, з іншого боку, у хворих на ішемічний інсульт, нездужаючих на цукровий діабет, і без діабету.

Вперше охарактеризовано стан судинної стінки і оклюзійно-стенотичні зміни магістральних екетракраніальних (сонних) артерій у хворих на ішемічний інсульт з діабетом.

Вперше при моделюванні цукрового діабету у тварин проведено визначення рівня екскреції адреналіну, норадреналіну і дофаміну за умов дозованої годівлі різними харчовими раціонами і виключення впливу стресорних чинників, що дозволило виявити особливості реакції симпатико-адреналової системи на функціональні навантаження при цукровому діабеті.

Вперше встановлені особливості екскреції нітриту під впливом екзогеного Ь-аргініну у тварин з експериментальним цукровим діабетом, що дозволило виявити підсилення продукції оксиду азоту при діабеті.

На підставі виявлених закономірностей виникнення і перебігу ішемічних порушень мозкового кровообігу дано уявлення про участь різних механізмів у збільшенні захворюваності і погіршенні перебігу ішемічного інсульту у хворих на цукровий діабет, що конкретизує поняття про цукровий діабет як незалежний чинник підвищеного ризику розвитку ішемічних порушень мозкового кровообігу.

Практичне значення.

Одержані результати про значне підвищення частоти ішемічних інсультів з більш важким перебігом та гіршим завершенням, частий розвиток лакунарних інсультів з формуванням вогнищ інфаркту у ділянках стовбурових структур головного мозку у хворих на цукровий діабет можуть знайти застосування у клініці нервових хвороб і у відділеннях інтенсивної терапії і реанімації для розробки оптимальних схем і підходів до діагностики (включаючи обов’язкове використання засобів візуалізації лакунарних субкортикальних інфарктів, таких як комп’ютерна томографія і магнітно-резонансне зображення) і лікування гострих порушень мозкового кровообігу при цукровому діабеті.

Виявлене підвищення частоти розвитку повторних ішемічних інсультів при цукровому діабеті обумовлює необхідність проведення активної вторишюї профілактики іпсультів у хворих на діабет, які перенесли гострі порушення мозкового кровообігу (завершений інсульт або гранзиторні ішемічні атаки). Доказана необхідність виділення хворих на цукровий діабет з центральною нейропатією як групи підвищеного ризику розвитку гострих порушень мозкового кровообігу ішемічного характеру.

Виявлена велика поширеність атеросклеротичного ураження сонних артерій серед хворих на цукровий діабет обумовлює необхідність проведення активного скринінгу цих пацієнтів для встановлення порушень кровотоку, оклюзійно-етенотичних змін, вираженості і розповсюдженості атеросклеротичного ураження магістральних судин шиї з використанням засобу допплерографії.

Положення, що виносяться на захист. .

1. Ішемічний інсульт як найбільш частий тип гострих порушень мозкового кровообігу у хворих на цукровий діабет виникає на фоні характерного поєднання і більшої вираженості таких факторів ризику як

артеріальна гіпертензія, наявність попередніх гострих порушень мозкового кровообігу, порушення обміну ліпідів та ліпопротеїдів.

2. Важкий перебіг і гірший результат ішемічного інсульту у хворих на цукровий діабет багато в чому зумовлений особливостями локалізації інфаркту головного мозку, а не його розміром.

3. Площа субкортикального інфаркту позитивно корелюе з вмістом загального холестерину і ліпопротеїдів низької щільності у плазмі крові тільки у групі хворих на цукровий діабет і не залежить від рівня глікемії і вмісту у крові тригліцеридів і ліпопротеїдів дуже низької щільності.

4. В основі взаємозв'язку між центральною нейропатією і підвищеним ризиком розвитку ішемічних інсультів у хворих на цукровий діабет лежить зниження швидкості кровотоку у різних регіонах головного мозку з формуванням хронічної цереброваскулярної недостатності, що проявляється характерними клінічними симптомами та змінами біоелектричної активності головного мозку.

5. Зміни екскреції катехоламінів та оксиду азоту, вмісту бета-ендорфінів у плазмі крові можуть звужувати діапазон компенсаторних судинних реакцій та сприяти більш частому розвитку, тяжкому перебігу та гіршому результату інсультів при цукровому діабеті.

Впровадження наукових розробок.

Результати дослідження завпроваджені в лікувальну практику діабетологічного відділення Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України, включені в навчальний процес кафедр ендокринології та геронтології Києвської медичної академії післядипломної освіти, кафедри нервових хвороб Української Медичної Стоматологічної Академії м. Полтави.

Апробація і публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 40 робіт, з них 15 статей в спеціалізованих журналах та збірниках (б самостійних і 9 у співавторстві), інформаційний лист "Застосування серміону у терапії діабетичної центральної нейропатії" (Київ, 1991).

Матеріали дисертації доповідалися і обговорювалися на : 28-му (Прага, 1992 р. ), 29-му (Стамбул, 1993 р.), 30-му (Дюсельдорф, І994 р.) щорічних з'їздах Європейської Асоціації по вивченню цукрового діабету; 14-му (Вашингтон, 1991 р.) і 15-му (Кобе, 1994 р.) Конгресах Всесвітньої Асоціації цукрового діабету; У з’їзді ендокринологів України (Івано-Франківськ, 1994 р.); щорічних засіданнях робочої групи з діабетичної нейропатії при Європейській Асоціації по вивченню цукрового діабету -2-му (Братислава, 1992 р.), 3-му (Стамбул, 1993 р.), 4-му (Дюсельдорф,

1994 р.), 5-му (Стокгольм, 1995 р.); 7-му міжнародному симпозіумі з

нейронального контролю функцій організму (Майнц, 1990 р.);

міжнародному симпозіумі з діабетичної нейропатії (Нью-Йорк, 1991 р.); конференціях з питань цукрового діабету Дунайських країн (Регенсбург, 1991 р., Краков, 1993 р.); міжнародній конференції "Роль оксиду азоту при атеросклерозі, цукровому діабеті і інтенсивній теранії"(Стокгольм,

1995 р.); 6-му Всесвітньому Конгресі по мікроциркуляції (Мюнхен, 1996 р.); регіональних науково-практичних конференціях по цукровому діабету (Луганськ, 1995 р., Кишинів, 1995 р., Луцьк, 1996 р., Житомир,

1996 р.); наукової конференції Інституту ендокринології та обміну речовин їм. В. П. Комісаренка АМН України (17 грудня 1996 р.).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 405 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали та методи дослідження", 7 розділів власних досліджень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій, показника літератури (677 джерел). Робота ілюстрована 41 малюнком, 16 таблицями.

Декларація особистого внеску :

1. Проведено дослідження вираженості факторів ризику цереброваскулярної патології у хворих на ішемічний інсульт, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет.

2. Здійснено визначення локалізації і розміру інфаркту головного мозку у двох групах хворих - з діабетом і без діабету. Визначені кореляційні взаємозв'язки між площею інфаркту і рядом клініко-лабораторних показників.

3. Досліджені особливості стану судинної стінки і кровообігу по сонним артеріям у хворих на ішемічний інсульт, який виник на фоні цукрового діабету.

4. Встановлена поширеність діабетичної центральної нейропатії і охарактеризовано стан біоелектричної активності головного мозку і мозкового кровотоку при розвитку цього ускладнення діабету.

5. Проведено дослідження функціонального стану головного мозку у хворих на цукровий діабет і визначення кореляційних взаємозв'язків між вивчаємими параметрами церебрального електрогенезу і клініко-лабораторними показниками.

6. Вивчені особливості екскреції катехоламінів і нітриту в експерименті у щурів з цукровим діабетом і контрольних тварин в умовах годування різними харчовими раціонами з доданням білка та Ь-аргініну.

ОБ'ЄКТ ТА ЗАСОБИ ДОСЛІДЖЕНЬ.

Для вирішення завдань, що були поставлені, нами обстежені різні групи хворих на цукровий діабет з порушеннями та без порушення церебрального кровообігу, э явищами центральної нейропатії, хворі з гострим інсультом на фоні діабету і без діабету, здорові особи у вигляді контролю. Всього було обстежено 329 осіб - 193 чоловіки і 136 жінок (хворих - 299, здорових контрольних - ЗО). Кількість обстежених хворих на цукровий діабет складала 209 осіб (113 чоловіків і 96 жінок),

кількість осіб а порушеннями мозкового кровообігу без цукрового діабету

- 90 (65 чоловіків і 25 жінок). Ми провели також аналіз статистичного масиву даних обстеження 1020 хворих па цукровий діабет обох статей у віці від 18 до 75 років.

Першим етапом дослідження вираженості чинників ризику дереброваскулярпої патології, локалізації і розміру інфаркту головного мозку був строгий підбір хворих з клініко-радіографічно підтвердженим діагнозом ішемічного інсульту. З цією метою нами було обстежено 184 хворих (94, що нездужають нп діабет, та 90 без діабету) з клінічними ознаками гострого порушення мозкового кровообігу, що перебували у клініці Південно-Західного Університету (Чікаго, СІНА), де виконувалися деякі розділи роботи. Вік пацієнтів з діабетом складав 65.2 + 1.18 років, а в групі хворих з інсультом без діабету - 64.2 + 1.45 років, р >0.05 (дані представлені як середнє + середнє відхилення, т ± ЯВ). В групі хворих на цукровий діабет більшість складали хворі з інсуліннезалежним типом захворювання (84 особи), у 10 пацієнтів діагностувався І тип діабету, тривалість перебігу цукрового діабету складала від 10 до 20 років. Більшість обстежених хворих на діабет (68) потребували прийому таблетованих гіпоглікемізуючих препаратів, інсулінотерапію одержували 26 хворих. Препроліферативна і проліферативна стадії діабетичної ретинопатії були виявлені у 14 хворих на інсульт (14.9%), а нефропатію І-ІІ ступіню мали 6 хворих (6.4%).

Всім хворім з ознаками гострого порушення церебрального кровообігу було нроведено комн’ютерио-томографічне дослідження головного мозку як в перші 24 години після розвитку симптомів захворювання (що дозволяло виявити і виключити з подальшого обстеження осіб з геморагічним інсультом та пухлиною мозку), так і на 2-3 добу після початку захворювання (що дозволяло чітко візуалізувати інфаркт мозку). З подальшого дослідження виключалися також особи,

які мали транзиторне порушення мозкового кровообігу, симптоми якого зникали протягом 24 годин і не супроводжувалися змінами на комп’ютерній томограмі. Дослідження було проведено за допомогою комп'ютерного томографа "Tomoscan LX” (Philips Medizin Systeme), який має дозволяючу можливість 0.40 мм та дозволения малоконтрастних зображень (0.5%) - 2 мм, час виконання кожного зрізу менш ніж 2 секунди.

Дослідження провідних факторів ризику розвитку клініко-радіологічно підтвердженого ішемічного інсульту було проведено у 158 хворих - 89 з діабетом (у віці 65.7 + 1.23 років) і 69 без діабету (64.6 + 1.19 років), р>0.05. Локалізація інфаркту вивчалася нами у 119 хворих, у яких було можливо чітко охарактеризувати морфологічний субстрат ішемічного інсульту за допомогою засобів комп’ютерної томографії і магнітно-резонансного зображення. Кількість хворих на діабет складала у цій групі 67 осіб у віці 64.5 + 1.53 років, не хворіли на діабет 52 особи у віці 64.7 ± 2.08 років, р>0.05.

Порівняльне вивчення розмірів (площі) інфаркту головного мозку було здійснено у 41 хворого з субкортикальною локалізацією ішемічного процесу за даними магнітно-резонансної томографії шляхом прямого виміру, знаючи коефіцієнт збільшення томограми. Це дослідження проводилося на 3-4-й день після розвитку перших симптомів порушення мозкового кровообігу у 22 хворих на діабет (у віці 63.7+.11.1 років) і у 19 осіб без діабету (у віці 57.9 +. 11.4 років), р>0.05 за допомогою магнітно-резонансного томографа "Phillips Gyroscan" (Голландія), який характеризувався напругою магнітного поля 1.5 Тесла і товщиною аксіальних зрізів 10 мм. Аналіз було проведено в Т2 зображенні томограм.

Дослідження кровотоку і стану судинної стінки в екстракраніальних відділах сонних артерій у 132 хворих на ішемічний

інсульт - 68 з діабетом (у віці 65,7 + 1.35 років) і 64 без діабету (у віці 64.0 + 1.38 років), р>0.05, проводилося за допомогою засобу дуплексної допплерографіі з використанням допплерографа Diasonics DRF 400 (Milpitas, США) з такими параметрами: шкала до 10000 Герц, фільтри -50 Герц, довжина досліджуємого відрізку судини - 4-6 мм, напруга - 14 mV.

В плазмі крові хворих на інсульт визначалися показники, які характеризують стан ліпідного обміну (вміст загального холестерину, тригліцеридів та ліпопротсїдів високої, низької і дуже низької щільності). Рівень загального холестерину і тригліцеридів визначали методом тонкошарової хроматографії на платівках "Silufol-254" (Amenta et al., 1964); визначення ліпопротеїдних фракцій проводили після їх препаративного виділення в сольових розчинах заданої щільності на основі різниці в коефіцієнтах седиментації за допомогою ультрацептрифуги "Beckman" (США), ротор SW-40, згідно методу Havel et al. (1955).

Визначення вмісту бета-ендорфіну в плазмі крові проводилося нами у 26 хворих на цукровий діабет І типу (16 чоловіків і 10 жінок) з клінічними симптомами центральної нейропатії (без ознак гострого порушення мозкового кровообігу) у віці 32.4 + 2.13 років з тривалістю захворювання 11.6 + 1.21 років і у 10 контрольних здорових осіб аналогічного віку. Середнє значення індексу маси тіла у групі хворих, що досліджувалися, було 23.7+0.64 кг/м2. У 9 пацієнтів (34.6%) відзначалася діабетична ангіопатія сітківки, у 4 хворих (15.4%) - проста форма діабетичпої ретинопатії і у 4 хворих (15.4%) - проліферативна форма діабетичної ретинопатії. Діабетична нефропатія 1 ст. була виявлена у 3 хворих (11.5%) даної групи. Наявність діабетичної периферичної нейропатії було підтверджено у 24 пацієнтів (92.3%). Вміст бета-ендорфіну визначався за допомогою набору "Allegro beta-

endorphin” (Nichols Institute, США) твердофазним імунорадіометричним засобом.

Дослідження біоелектричної активності головного мозку було проведено у 89 хворих на цукровий діабет у віці 42.3 ±. 18.36 років з тривалістю захворювання 13.6 ±. 8.36 років і 20 здорових осіб того ж віку. Інсулінзалежний тип діабету мали 33 хворих (37.1%), інсуліннезалежний - 56 (62.9%). Діабетична ретинопатія була

діагностована у 39 пацієнтів (43. 8%), при цьому у 22 (24.7%) відзначалася ангіопатія сітківки, у 13 (14.6%) - проста ретинопатія і у 4 хворих (4.5%) - проліферативна ретинопатія, проте без істотного зниження гостроти зору. Діабетична нефропатія І ст. була діагностована у 13 хворих (14.6%). У 15 пацієнтів (16.9%) була виявлена артеріальна гіпертензія І-ІІ ступеню. Явища периферійної (соматичної та вегетативної) нейропатії відзначалися у 82 хворих (92.1%), а клінічні ознаки центральної нейропатії - у 37 пацієнтів (41.6%). Дослідження було проведено на установці, що складається з 17-канального чорнильно-пишущого електроенцефалографа (модель МЕ-175Д), частотного смугового аналізатора і інтегратора (модель MAF-5), фотостимулятора, спеціалізованого комп’ютера АТАС-501-20 "Nichon Kohden” (Японія). За допомогою зазначеної установки проводився автоматичний частотно-інтегративний аналіз енцефалограми, реєстрація параметрів зорових викликаних потенціалів.

Швидкість мозкового кровотоку вивчалася нами у 3 підгрупах: у хворих на цукровий діабет з центральною нейропатією (25 осіб у віці

44.3 + 19.45 років), у хворих на діабет без ознаків центральної нейропатії (25 осіб у віці 40. 6 +.20.7 років) і у 15 здорових осіб у віці

39.5 + 6.4 років. Для оцінки мозкового кровотоку нами застосовувався засіб визначення швидкості кровотоку за кліренсом радіоактивного

ксенону-133 (Т. М. Дарбинян і співавт., 1971) за допомогою установки КПРДІ-1, яка мала 2 чотирьохканальні самопишущі прилади Н 3021-4.

Вивчепня частоти розвитку діабетичної центральної пейропатії було проведено вами на базі даних обстеження 1020 хворих на цукровий діабет, що лікувалися у діабетологічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин за період із 1986 по 1995 роки, у чотирьох вікових групах - 18-29 років - 247 осіб (24.22%), 30-44 роки -260 (25.49%), 45-59 років - 362 (35.49%), 60-74 роки - 151 (14.80%). Діабетична ретинопатія (проста та проліферативна) реєструвалася у 324 хворих (31.76%), нефропатія 1-11 ступіню була виявлена у 163 хворих (15.98%).

Експериментальна частина роботи була проведена на 79 щурах самцях лінії СО і гМ/ЭО врга^е-Ба^Іеу у віці 4-4.5 місяців. Визначався вміст у сечі катехоламіпів - адреналіну, норадреналіну, дофаміну у тварин з експериментальним цукровим діабетом і контрольних щурів як в базальних умовах (на фоні звичайного дієтичного раціону), так і при доданні до харчу щурів білка (казеїну) з мстою підсилення синтезу та екскреції катехоламінів.

У цих тварин також досліджувався вміст нітриту у сечі з метою вивчення активності процесів біосинтезу ендотелій-залежпого судннпорозшнрюючого чинника (що становить за своєю хімічною структурою оксид азоту). Тест з доданням до раціону тварин амінокислоти Ь-аргініну (біологічного попередника оксиду азоту) застосовувався з метою підтвердження походження нітриту, що визначається, як продукту метаболічної деградації оксиду азоту, а також вивчення функціональних можливостей шляху біосинтезу цієї речовини.

Цукровий діабет моделювався шляхом введення стрептозотоцину у хвостову вену щурів у дозі 60 мг/кг маси тіла, дослідження починали через 1 місяць після розвитку діабету. Експеримент проводився за такою

схемою. В перші 4 доби всі тварини годувалися звичайною лабораторною їжею. В цей період збиралась добова сеча для виміру вмісту катехоламінів і нітриту. Після цього всі щури були поділені на З підгрупи (як група діабетичних, так і контрольних тварин) - які годувалися відповідно звичайною їжею, дієтою з доданням білка (казеїну) чи L-аргініну. Визначення вмісту катехоламінів і нітриту проводилося на протязі ще 4 діб після зміни раціону годівлі тварин.

Визначення вмісту адреналіну, норадреналіну, дофаміну здійснювалося за допомогою високоефективної рідинної хроматографії за засобом Eriksson, Persson (1982). Хроматографічна система складалася з: насосу (760 HPLC "Micrometrics") зі швидкістю подання матеріалу для аналізу 1мл/хв.; автоматичного ін'єктора (Waters Intelligent Sample Processor, WISP: Millipore); зворотнофазових колонок (4.6 мм x 10 cm, ODS, Keystone Scientific, СІЛА); скляного вуглецевого амперометричного детектора (LC-4B/17: Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN, США). Мобільна фаза являла собою: 0.5 мМ ЕДТА; 150 мМ монохлороцетової кислоти (Fisher Scientific); 2 М октил сульфату натрію ("Kodak" Company); 40 мл метанолу ("Kodak" Company), pH 3.4.

Кількість нітриту у сечі вимірювалася за допомогою ультрафіолетового детектора спектрофотометра при довжині хвилі 210 нм ("Hewlett-Packard", Series 1050, СІЛА).

Статистична обробка одержаних даних проводилася за допомогою засобів варіаційної статистики (В. Ю. Урбах, 1964; Winer,1971; Zar, 1984). Для порівняння середніх абсолютних величин застосовувалися параметричний (t) Ст’юдента і непараметричні критерії Манна-Уітні і Вілкоксона. При порівняльному аналізі відносних величин були використані засоби Fisher і хг тест. При порівнянні показників екскреції катехоламінів і нітриту застосовувався статистичний засіб ANOVA. Для вияву причипно-слідчих взаємозв'язків між різними параметрами

визначалися кореляції по Pearson і Spearman, а також застосовувався багатофакторний регресійний аналіз. Для аналізу варіабельності

повторних вимірів застосовувався засіб варіаційної статистики з використанням коефіцієнту каппа. Статистичні розрахунки проводилися за допомогою спеціальних статистичних комп’ютерних програм - BMDPC Statistical Software і комп'ютера " Soletek " IBM PC - 386/ MS-DOS (CIDA).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналіз одержаних даних засвідчив, що транзиторні порушення мозкового кровообігу відзначались у 15.6% осіб, що не хворіли на діабет, і лише у 4.25% хворих на діабет (р<0.05) того ж віку. Геморагічний інсульт виявлявся у 6.67% випадків гострих порушень мозкового кровообігу у хворих без діабету і не реєструвався у хворих на діабет. Поширеність ішемічного інсульту була 95.75% у групі хворих на діабет і 77.73% серед осіб без діабету. Наші дані в цілому узгоджуються з результатами великих епідеміологічних досліджень, що виявили значну кількість ішемічних інсультів і зменшення захворюваності геморагічними інсультами, а також транзиторними розладами мозкового кровообігу у хворих на цукровий діабет у порівнянні з загальною популяцією (Jorgensen et al., 1994; Stegmayr, Asplund, 1995).

Зіставлення особливостей виникнення, перебігу і результату ішемічних інсультів у хворих на діабет і осіб без діабету показало, що клінічна картина була більш важкою у хворих на діабет. Найбільш "грізною" відміною перебігу ішемічного інсульту у хворих на діабет у порівнянні з хворими без діабету було відносне збільшення у перших стовбурової симптоматики - порушень дихання, ковтання і свідомості, порушень функцій відповідних черепномозкових нервів, двосторонніх пірамідних знаків. Зростання такої симптоматики частково може зумовлювати і підвищення смертності у групі хворих на діабет у

порівнянні з групою без діабету: смерть у перший тиждень відзначалася у 1S.1 і 11.6% випадків (р<0.05), через 3 тижні - у 25.8 і 14.5% (р<0.05), відповідно. Ще однією відміною перебігу ішемічних інсультів у хворих на діабет є більш повільний регрес неврологічної симптоматики та більш стійкий характер неврологічного дефіциту у порівнянні з особами без діабету.

При дослідженні основних факторів ризику розвитку і погіршення перебігу гострих порушень церебрального кровообігу за ішемічним типом у осіб, що хворіють і не хворіють на цукровий діабет, були встановлені особливості епідеміології (розповсюдженості) зазначених факторів. Між обома групами хворих не було відзначено різниці у мірі вираженості таких факторів ризику як надлишкова вага тіла, зловживання алкоголем і нікотином, недостатня фізична активність. Крім того, в обох групах хворих не відзначалося явної спадкової схильності до порушень мозкового кровообігу. Виявлено збільшення випадків артеріальної гіпертензії у групі осіб з ішемічним інсультом, який розвився на фоні цукрового діабету (74.2%) у порівнянні зі розповсюдженістю гіпертензії у хворих без діабету (59.4%), р<0.05. Подібна більша розповсюдженість артеріальної гіпертензії серед хворих на діабет з гострими цереброваскулярними розладами знайдена також і в ряді інших нещодавніх досліджень, хоч конкретні цифри різняться у досить широких межах (Catena, 1995; Stegmayr, Asplund, 1995). Збільшення поширеності артеріальної гіпертензії серед хворих з ішемічним інсультом, що розвився на фоні діабету, являє собою одне з можливих пояснень більш частого розвитку, важкого перебігу та підвищеної смертності у результаті судинних катастроф у цих хворих. Клініко-епідеміологічними дослідженнями встановлений тісний взаємозв'язок між артеріальною гіпертензією і підвищеним ризиком розвитку порушень мозкового кровобігу, з одного боку, і збільшенням

смертності від інсульту, з іншого (віатіег et аі., 1993; Ьеігіо еі аі., 1996; ТиотУеМо еі аі., 1996).

Нами знайдено, що у хворих з інсультом, нездужаючих па діабет, в анамнезі частіше були вказівки на перенесені в минулому гострі цереброваскулярні порушення. Так, у 48.3 % хворих на цукровий діабет і тільки у 29.0% хворих без діабету в анамнезі відзначалися як явний перенесений інсульт, так і транзиторні порушення церебрального кровообігу (р<0.05). Наші дані узгоджуються з результатами інших авторів, які показали, що хворі на цукровий діабет схильні до більш частого розвитку повторних порушень мозкового кровообігу, що приводить до поширення об'єму ішемічних вогнищ у мозку, прогресуванню неврологічного дефіциту і, в кінцевому підсумку, до розвитку стійкої інвалідності і підвищеної смертності хворих (Ніег еі аі., 1991; Зіейіяауг, Азріипсі, 1995; Ьеіііо еі аі., 1996),

При порівнянні розповсюдженості ішемічної хвороби серця у двох групах пацієнтів з інсультом нами не знайдено статистично вірогідної різниці у цьому показнику - 48.3 і 39.1% у хворих на діабет і без діабету, відповідно, р>0.05. Разом з цим, помічена нами достатньо висока частота наявності ішемічної хвороби серця у осіб з інсультом і цукровим діабетом дозволяє констатувати частий розвиток поєднаної поразки коронарних і церебральних судин при діабеті. В основі цього поєднання може бути генералізоване атеросклеротичне ураження судин великого і середнього діаметрів, частий і ранній розвиток якого було описано у хворих на цукровий діабет (А.С.Єфімов, О.О.Сергієнко, 1994; Віегтап, 1992). Подібне ураження різних судинних басейнів також може грати роль у аогіршенні перебігу гострих цереброваскулярних розладів у хворих на цукровий діабет, тому що звужує діапазон компенсаторних можливостей судинної системи, сприяє частому розвитку серцево-

судинних ускладнень та приводить до підвищення летальності серед цього контингенту хворих.

Аналіз результатів . ддслідчсення показників ліпідного і ліпопротеїдного обміну у хворих на інсульт з діабетом і без діабету свідчить про значну різницю між цими параметрами у двох групах пацієнтів. Якщо вміст у плазмі крові загального холестерину збільшувався у осіб з діабетом невірогідно у порівнянні з аналогічним показником у хворих без діабету - 237.36+6.62 і 226.24±_5.69 мг/дл, відповідно, р>0.05, то водночас відбувалося чимале підвищення (на 48.65%) вмісту тригліцеридів у плазмі крові хворих на цукровий діабет, порівнюючи з особами без діабету. Так, рівень тригліцеридів у пацієнтів

з діабетом складав 216.21 ± 13.47 мг/дл, а у осіб, що не хворіють на діабет - 145.45 + 9.38 мг/дл, р<0.05.

При аналізі змін кількісного складу ліпопротеїдних фракцій плазми крові нами виявлено, що у хворих на діабет був вірогідно підвищений вміст ліпопротеїдів дуже низької щільності - 176.34 ±. 12.17 і 120.15 + 15.04 мг/дл у хворих з діабетом і без діабету, відповідно (на 46.77%, р<0. 01 ) і знижений вміст ліпопротеїдів високої щільністі -228.42 + 9.13 мг/дл у пацієнтів з діабетом і 257.44 ± 12.21 мг/дл у осіб, які не хворіють на діабет (на 11.27%, р<0.05). Різниця у рівнях ліпопротеїдів низької щільності між двома групами хворих не була вірогідною - 475.21 ± 7.15 проти 468.24 + 10.18 мг/дл у хворих з діабетом і без діабету, відповідно, р>0.05.

Відповідно до загальної класифікації різних форм дисліпопротеїдемій, затвердженою ВООЗ (Beaumont et al., 1970), ми віднесли виявлені порушення ліпідного і ліпопротеїдного обміну у хворих на цукровий діабет з ішемічним інсультом до типу IV. За даними ряду авторів, IV тип дисліпопротеідемий є одним з найбільш частих видів патології ліпопротеїдного обміну, особливо у похилому віці, і

поєднується з інтенсивним розвитком атеросклерозу (Л.К.Финагин, 1980; П.П.Чаяло, 1980). Епідеміологічними дослідженнями показано тісний взаємозв'язок між підвищеним вмістом тригліцеридів у крові і зростанням ризику серцево-судинних захворювань як у хворих, на цукровий діабет, так і у загальній популяції (ГопЛоппе еі аі.,1989; СаБІе11іД992; Ьаакєо еі аі.,1993).

Імовірно, що встановлений нами взаємозв'язок івсуліннезалежного цукрового діабету, ішемічного інсульту, гіпертригліцеридемії, артеріальної гіпертензії є проявом метаболічного синдрому (або "синдрому X"), в основі розвитку якого лежить передусім зниження чутливості тканин до інсуліну з наступною гіперінсулінемією, порушеннями ліпідного і ліпопротеїдного обміну, змінами активності фібринолітичної системи і чималим збільшенням ризику розвитку серцево-судинних захворювань (Геггаппіпі еі аі.,1991; КеаУеі!,Ьа\узЛ 994). З іншого боку, відомо, що збільшення вмісту тригліцеридів приводить до зростання атерогенного впливу ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності на судинну стінку і, відповідно, ризику розвитку серцево-судинних захворювань (Ьаїкіепрега еі аі., 1993),

Нами також виявлено дворазове збільшення поширеності передіснуючої центральної нейропатії і енцефалопатії серед хворих на інсульт, який розвився на фоні цукрового діабету, у порівнянні зі хворими на інсульт без діабету - 65.3 і 31.6%, відповідно, р<0. 001,

Таким чином, при порівнянні ряду клініко-лабораторних показників у пацієнтів з гострими порушеннями мозкового кровообігу, які хворіють та не хворіють на цукровий діабет, нами знайдено . збільшення у перших частоти зустрічаємості і поєднання таких факторів ' ризику розвитку та погіршення перебігу ішемічних інсультів як артеріальна гіпертензія, перенесені у минулому завершені інсульти та транзиторні ішемічні атаки, центральна нейропатія судинного генезу,

підвищення вмісту триглідеридів та атерогенних фракцій ліпопротеїдів, зменшення вмісту антиатерогених ліпопротеїдів високої щільності у плазмі крові. Разом з цим, не було встановлено вірогідної різниці у поширеності ішемічної хвороби серця і вмісту загального холестерину і ліпопротеїдів низької щільності у крові між двома обстеженими групами пацієнтів. Такі відміни, що характеризують хворих на ішемічний інсульт, який розвився на фоні цукрового діабету, можуть стати імовірними поясненями більшої захворюваності та гіршого перебігу гострих порушень церебрального кровообігу у цих хворих.

При дослідженні топографічних особливостей розвитку ішемічного інсульту була виявлена статистично вірогідна тенденція до збільшення числа лакунарних інфарктів, обумовлених ураженням дрібних пенетруючих церебральних артерій у хворих на діабет. Лакунарні інфаркти, здебільшого підкоркової локалізації, відзначалися у 40 хворих на діабет (59.7%) і у 28 осіб, що не хворіють на цукровий діабет (53.8%),

0.05<р<0.1. При цьому не було відзначено істотних відмін у частоті зустрічаємості як чисто коркових інфарктів, так і інфарктів, що локалізовані у басейнах передньої, середньої і задньої мозкових артерій. Так, чисто коркові інфаркти були діагностовані у 3 хворих на діабет (4.8%) і 4 пацієнтів без діабету (7.7%), р>0.05. Серед хворих, в яких інсульти були зумовлені поразкою великих церебральних артерій, переважали особи з порушенням кровообігу в басейні середньої мозкової артерії - інфаркти у цьому судинному басейні відзначалися у 18 хворих на діабет (26.9%) і у 14 без діабету (26.9%), р>0.05. Інфаркти в басейні передньої мозкової артерії діагностувалися значно рідше - у 1 пацієнта з діабетом (1.5%) і у 3 осіб, що не хворіють на діабет (5.8%), р>0.05. Ішемічне вогнище, локалізоване у ділянках мозку, які кровозабезпечуються задньою церебральною артерією, виявлялося у 5 хворих на діабет (7.4 %) і у 3 без діабету (5.8%), р>0.05. Наші клініко-

радіографічні дані підтверджують результати проведених раніше патологоанатомічних досліджень головного мозку хворих, що померли внаслідок гострого порушення церебрального кровообігу, в яких пе було знайдено істотних відмін у частоті розвитку великовогнищевих інфарктів мозку, обумовлених ураженням магістральних екстракраніадьних або інтракраніальних артерій, між хворими з діабетом і без діабету (Aronson, 1973).

Відзначена у хворих на цукровий діабет схильність до частого розвитку лакунарних церебральних інфарктів може відбивати характерну для цього захворювання генералізовану поразку судин дрібного калібру з формуванням типової діабетичної мікроангіопатії. Наявність характерної поразки церебральних дрібних судин за типом "петлі з дроту" з типовим потовщенням базальної мембрани встановлена внаслідок патологоанатомічних досліджень головного мозку людей з тривалим терміном перебігу діабету і тварин з експериментальним цукровим діабетом (Ю.С.Мартьшов, И.А.Сучкова,1978; Alex et al.,1962; Moore et al,,1985; Bohlen,1987). Здається імовірним, що церебральні мікроангіопатії, які розвиваються внаслідок тривалого перебігу хвороби, обумовлюють підвищену схильність саме до лакунарних ішемічних інсультів у хворих на діабет.

Зважаючи на відзначену нами тенденцію до більш частого розвитку субкортикально розташованих ішемічних вогнищ у хворих на цукровий діабет, наші подальші дослідження були присвячені аналізу більш точної локалізації інфаркту головного мозку, а також вивченню розміру вогнища субкортикальних лакунарних інфарктів. При цьому встановлено (таблиця 1), що незважаючи на те, що частота інфарктів, які розвилися в басейнах передньої і задньої церебральних артерій, істотно не відрізнялася у пацієнтів, які хворіли і не хворіли на цукровий діабет, інфаркти у ділянці довгастого мозку і моста відзначалися частіше

Таблиця 1. Порівняльна характеристика локалізації церебрально (субкортикального) інфаркту за даними магнітно-резонансного зображені у хворих на діабет і без діабету (%).

Локалізація інфаркту Хворі на діабет Хворі без діабету

Судинний басейн передньої церебральної артерії 50.0 57.9

Підкоркова біла речовина (семіовальшш центр, промениста корона) 22.7 21.1

Базальні ганглії (каудальне ядро, лентикулярне ядро) 22.7 31.5

Внутрішня капсула 4.6 5.3

Судинний басейн задньої церебральної артерії 50.0 42.1

Таламус 13.6 26.3

Міст та довгастий мозок 36.4* 15.8

*р=0.05

у хворих на діабет. Здається, що втягнення у патологічний процес стовбуру головного мозку може саме по собі обумовлювати тяжкість перебігу інсульту у хворих на цукровий діабет.

При безпосередньому визначенні розміру (площі) інфаркту головного мозку нами не було знайдено статистично вірогідної різниці у розмірах субкортикальних інфарктів між хворими на діабет та без діабету - 1.87 + 2.18 і 1.72 і 1.47 см2, відповідно, р>0.05. Не було виявлено також вірогідних відмінностей між двома групами пацієнтів і у площі інфарктів, локалізованих супратенторіально (за винятком інфарктів, розташованих у стовбурі мозку) - 2.41 і 1.14 і 1.83 + 1.39 см2 у хворих з діабетом і без діабету, відповідно, р>0.05. Ці результати відповідають даним патологоанатомічяого вивчення головного мозку у 77 хворих, померлих внаслідок церебрального інфаркту, при якому не було виявлено відмінностей у розмірі інфаркту між особами, що хворіли і не хворіли на цукровий діабет (СашЬоп еі аі., 1991). Наші дані кореспондують також з результатами дослідження Ja^їe еї аі. (1984), які виявили, що розмір інфаркту міокарду не відрізнявся у хворих з діабетом і без діабету, незвжаючи на те, що смертність і частота повторних інфарктів у хворих на цукровий діабет були підвищені майже вдвічі, а серцева недостатність розвивалася частіше і була більш тяжкою.

Необхідно зауважити, що ми не знайшли статистично вірогідних кореляцій між площею ішемічного ушкодження мозку і віком пацієнтів, наявністю артеріальної гіпертензії, мірою порушення кровотоку по екстракраніальним магістральним судинам, вмістом у плазмі крові тригліцеридів, ліпопротеїдів дуже низької і високої щільності. Разом з цим, були виявлені позитивні кореляції між розміром інфаркту мозку і вмістом загального холестерину і ліпопротеїдів низької щільності у плазмі крові, причому ці кореляції були більш значні у хворих на цукровий діабет, менш значні - у загальній групі пацієнтів і не були

вірогідними у осіб без діабету. Це дозволяє припустити, що рівень загального холестерину і ліпопротеїдів низької щільності у крові впливає на розмір ішемічного ушкодження мозку саме у хворих на цукровий діабет. Цей новий факт можна пояснити, зважаючи на результати досліджень, в яких встановлено, що ліпопротеїди низької щільності у хворих на цукровий діабет схильні до оксигенації, що зумовлено як жирнокислотним спектром ліпопротеїдів, так і рівнем їх глікозилювання (П. Н. Боднар, С. В. Ромашкан, 1986; Dimitriadis et al., 1995.,1996; Dobrian, Simionescu, 1995). В цьому аспекті являють також інтерес результати епідеміологічного дослідження чинників ризику атеросклерозу, в якому виявлено, що при однаковому вмісті загального холестерину у плазмі крові ризик атеросклеротичного ураження судин в

4 рази вищий у хворих на діабет, порівнюючи з особами, що не хворіють на діабет (Stamler et al., 1993).

Нами не були встановлені кореляційні взаємозв'язки між площею церебрального інфаркту та рівнем глікемії як у загальній групі хворих, так і роздільно у хворих на діабет і без діабету. Ми припускаємо, що рівень гіперглікемії істотно не впливає на розмір церебрального інфаркту, оскільки при лакунарних інсультах кровообіг у відповідному регіоні мозку повністю порушується без розвитку колатерального кровотоку і тому доставка глюкози у дану ішемізовану ділянку мозку неможлива. Разом з цим, в експериментальних дослідженнях було показано, що гіперглікемія здатна впливати на розмір мозкового інфаркту тільки при розвитку ішемії у тих ділянках мозку, що мають збережене колатеральне кровопостачання (Prado et al., 1988; Toni et al., 1994).

При ультразвуковому дослідженні стану судинної стінки сонних артерій була виявлена значна поширеність атеросклеротичного процесу серед хворих з інсультом, нездужаючих на цукровий діабет; у цих

хворих частіше зустрічались атероматозні бляшки у сонних артеріях порівняно з хворими на інсульт без діабету - 18.14% і 12.24%, відповідно, р<0.05. Атеросклеротичне ураження сонних артерій при діабеті може бути одним з факторів розвитку гострих порушень мозкового кровообігу з важким перебігом та поганим прогнозом. Так, показано, що результат як завершеного інсульту, так і транзиторних розладів церебрального кровообігу у хворих з порушенням кровотоку по сонним артеріям був гірше, ніж у осіб зі збереженим кровотоком по каротндним судинам (Norris, 1991). Здається також імовірним, що атероматозні бляшки у сонних артеріях є джерелом можливих тромбоемболій до інтракраніальних артерій з наступним розвитком інфарктів у зонах мозку, які кровозабезпечуються з емболізованих судин. Разом з цим, тяжкість ураження сонних артерій, яка характеризується мірою стенозу судин, не відрізнялася вірогідно у двох групах хворих. Так, стеноз внутрішньої сонної артерії 1 ступіню (що приводив до зниження кровотоку у судині менш, ніж па 30%) був виявлений у 44 хворих на цукровий діабет (64.71%) и у 46 пацієнтів, які не хворіють па діабет (71.87%), р>0.05. Стеноз 11 ступіню зі зниженням кровотоку на 30-50% відзначався у 9 хворих на діабет (13.24%) і у 5 пацієнтів без діабету (7.81%), р>0.05. Стеноз внутрішньої сонної артерії 111 ступіня (50-70 % зменшення кровотоку) був відзначений у 5 хворих на діабет (7.35 %) і у 3 осіб без діабету (4.68%), р>0.05. Значне порушення кровотоку у досліджуємих судинах зі зменшенням кровотоку на 70 - 99 % (IV ступінь стенозу) було знайдено у 1 пацієнта в обох групах, что становило 1.47 и 1.56% від загального числа пацієнтів, хворіючих та не хворіючих на цукровий діабет, відповідно, р>0.05. Тотальна оклюзія внутрішньої сонної артерії зі стенозом У ступіню була виявлена у 9 хворих на діабет (13.24 %) і у 9 пацієнтов без диабету (14.06 %), р>0.05. Не знайдено також статистично вірогідних

відмінностей між середніми величинами пікової систолічної частоти коливань внутрішніх та загальних сонних артерій з обох боків у хворих на цукровий діабет і без діабету. Певно, цей факт може пояснюватися перевагою пацієнтів з лакунарним типом ішемічного інсульту серед осіб, що були включені до наших досліджень. Припускається, що у розвитку цього типу інсульту порушення кровотоку по магістральним екстракраніальним судинам не грає вирішальної ролі (Ротгегз,1991; Воііеп еі а!., 1996). Ми можемо припустити, що більш важкий перебіг мозкового інсульту у хворих на цукровий діабет визначається не зниженням кровотоку саме по екстракраніальним судинам (каротидний басейн), а комбінацією ряду чинників, таких як поєднана поразка екстра- та інтракраніальних судин, порушення цереброваскулярної реактивності, що обмежує адаптивні можливості мозкового кровотоку при зниженні магістрального екстракраніального кровозабезпечення.

В цій роботі ми знайшли, що хронічна центральна нейропатія у вигляді неврозоподібного (церебрастенічного) синдрома та енцефалопатії (стійкої органічної церебральної патології з відповідними клінічними ознаками та змінами у неврологічному статусі) передувала розвитку ішемічних інсультів у хворих на цукровий діабет удвічі частіше, ніж у хворих без діабету. Цей факт підштовхнув нас до дослідження таких мало вивчених до сьогодні питань як поширеність центральної нейропатії серед хворих на цукровий діабет різного віку і з різною тривалістю захворювання, взаємозв'язок центральної нейропатії з атеросклеротичним процесом і діабетичними мікроангіопатіями.

При аналізі поширеності діабетичної центральної нейропатії нами відзначалася наявність у пацієнтів таких клінічних ознак, як постійний головний біль, емоційна лабільність, порушення сну, мнестичні розлади, дисфорп, а також дисциркуляторних симптомів, характерних для атеросклерозу мозкових судин і хронічної цереброваскулярної

недостатності - запаморочення, шум в голові та (або) вухах, непевність при ходьбі. Об'єктивно відзначався розвиток очагової та дифузної церебральної симптоматики (симптом орального автоматизму, горизонтальний ністагм, центральні парези лицевого, під'язикового, окорухових нервів, зниження сухожильних, періостальних рефлексів, патологічний рефлекс Бабінського, анізорефлексія), ознак екстрапірамідпої недостатності і порушень координації мозочкового генезу. При цьому згадані симптоми центральної нейропатії були виявлені ретроспективно у 320 із 1020 хворих на діабет (31.4%). Нами встановлена пряма залежність між розповсюдженістю центральної нейропатії і віком обстежених осіб. Так, клінічні ознаки типових церебральних розладів були знайдені у 45 пацієнтів у віці 18-29 років (18.2%), у 76 хворих у віці 30-44 роки (29.2%), у 131 хворого у віці 4559 років (34.6%) та у 68 пацієнтів у віці 60-74 роки (45.0%). Можна припустити, що в розвитку ураження центральної нервової системи при діабеті приймає участь комплекс метаболічних і судинних пошкоджень, який нарастає зі збільшенням тривалості захворювання. Так, у хворіючих на діабет менш 10 років симптоми центральної нейропатії виявлялися у 20.4% випадків, у тих, що хворіли від 10 до 20 років - у 33.6% випадків, а у осіб з тривалістю хвороби більш 20 років - у 44.2% хворих. Про важливу роль судинного чинника (мікро- і макроангіопатій) у формуванні синдрому діабетичної центральної нейропатії може засвідчувати встановлена нами часта зустрічаємость у таких хворих клінічних ознак атеросклерозу церебральних судин, яка складала 37.5%. При цьому знайдено, що ознаки атеросклеротичноі’о ураження судин головного мозку у вигляді хронічної цереброваскулярної недостатності виявлялися у 7.0% хворих у підгрупі осіб молодше 45 років і у 57.8% пацієнтів у підгрупі осіб старше 45 років. Було визначено також, що діабетична ретинопатія зустрічалася декілька частіше у хворих з

клінічними ознаками центральної нейропатії (35.2%), ніж у хворих, у яких не реєструвалося яких-небудь ознак, підтверджуючих розлади центральної нервової системи (29.3%).

З метою вивчення можливої участі деяких факторів нейро-гуморальної регуляції судинної реактивності в патогенезі центральної діабетичної нейропатії нами проведено дослідження вмісту імунореактивного бета-ендорфіну у хворих на цукровий діабет з центральною нейропатією. При цьому виявлено вірогідне зниження рівня цього опіоїдного пептиду у хворих на цукровий діабет з явищами центральної нейропатії у порівнянні з показниками у контрольних осіб аналогічного віку, що складало 38.5% - вміст бета-ендорфіну складав 6.64 ± 4.03 та 10.8 + 3.0 пмоль/л у хворих на діабет та контрольних осіб, відповідно, р<0.05. Необхідно зауважити, що відзначене зниження вмісту бета-ендорфіну не корелювало з віком хворих, тривалістю перебігу цукрового діабету, масою тіла, дозою інсуліну, рівнем глікозшіьованого гемоглобіну. Оскільки відома важлива роль бета-ендорфіну як стрес-лімітуючого чинника, який обмежує викид стресорних гормонів і знижує збудливість ряду гіпоталамічних структур (Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова, 1988), здається імовірним, що виявлене зниження рівня цього опіоїдного пептиду у пацієнтів з явищами центральної діабетичної нейропатії може бути одним із механізмів звуження діапазону адаптивних реакцій організму у відповідь на різноманітні стресорні подразники і створювати передумови до розвитку і тяжкого перебігу цереброваскулярних захворювань, в тому числі ішемічного інсульту.

Нами знайдені значні порушення функціонального стану центральної нервової системи у хворих на цукровий діабет, які проявляються у вигляді змін біоелектричної активності головного мозку (параметрів електроенцефалограми та зорових викликаних потенціалів). Кількісні зміни співвідношення основних ритмів електроенцефалограми

проявлялися у збільшенні інтенсивності повільних компонентів спектру, особливо дельта-ритму, зниженні інтенсивності основного альфа-ритму, а

також у міжпівкульній асиметрії. Так, у хворих на діабет інтенсивність дельта-ритму в лівій півкулі складала 18.07 ± 4.98, в правій - 17.94 + 4.51 %, а у контрольних, осіб величина даного параметру дорівнювала

15.3 ±1.63 і 15.17 + 1.43%, зліва та справа, відповідно, р<0.05. При цьому інтенсивність альфа-ритму у пацієнтів з діабетом була 34.15 + 8.74 і 34.87 + 8.63 %, відповідно зліва та справа, а у осіб без діабету інтенсивність альфа-ритму дорівнювала 39.45 + 2.63 % в лівій півкулі і 40.38 + 3.25 % в правій, р<0.05. Не було знайдено вірогідних відмінностей між показниками інтенсивності інших ритмів енцефалограми - тета, бета-низького и бета-високого у людей, що хворіють та не хворіють на цукровий діабет. Відмічені зміни біоелектричної активності центральної нервової системи можуть свідчити про порушення функціонування мсзодіепцефальних структур головного мозку у хворих на цукровий діабет. Зрушення параметрів зорових викликаних потенціалів у цих хворих реєструвалися у вигляді збільшення латентного часу основних компонентів зорових відповідей головного мозку з порушеннями їх конфігурації. Проведений нами багптофакторний регресійний кореляційний аналіз дозволив виявити статистично вірогідні кореляційні взаємозв'язки між зазначеними зрушеннями вивчаємих електрофізіологічних параметрів і віком хворих (малюнок 1), а також тривалістю захворювання. Одержані нами результати багато в чому відповідають характерним для ішемічного процесу змінам церебрального електрогенезу і можуть вірогідно свідчити про розвиток порушень мозкового кровотоку у пацієнтів, що обстежувалися. Факт прогресування змін параметрів церебрального електрогенезу зі збільшенням віку пацієнтів каже про сумацію ішемічних зрушень у літніх хворих, що може бути зумовлено розвитком

зо

атеросклеротичного процесу. Менший, але істотний внесок в походження відзначених порушень функціонального стану головного мозку робить тривалість захворювання, сприяючи, мабуть, розвитку як мікро-, так і макроангіопатій і погіршенню церебрального кровотоку.

При порівняльному дослідженні параметрів функціонального стану головного мозку у хворих на діабет з центральною нейропатією і без її ознак нами був виявлений паралелізм у розвитку характерних зрушень електроенцефалограми і зорових викликаних потенціалів і зменшенні швидкості мозкового кровотоку, причому порушення церебрального електрогенезу і редукція церебрального кровотоку були більш висловлені у хворих з центральною нейропатією. Так, швидкість мозкового кровотоку в лівій потиличній ділянці складала 51.8±1.12 мл/100 г за 1 хв у хворих на діабет з явищами центральної нейропатії, 55.6+1.27 мл/100 г за 1 хв у хворих на діабет без явищ центральної нейропатії і 60.5+1.10 мл/100 г за 1 хв у контрольних осіб. У правій потиличній ділянці цей показник дорівнював 52.2il.34; 56.1+1.16; 61.4+Д.08 мл/100 г за 1 хв, відповідно, у хворих на діабет з ознаками та без ознак центральної нейропатії і у здорових людей, р<0.05. Подібні співвідношення швидкості церебрального кровотоку були знайдені і при його дослідженні у лобній та скроневій ділянках головного мозку. На наш погляд, ці результати служать безпосереднім підтвердженням того, що погіршення мозкового кровотоку є провідною ланкою у формуванні симптомокомплексу центральної нейропатії і супутньої цереброваскулярної недостатності у хворих на діабет.

Таким чином, можна стверджувати, що специфічна центральна нейропатія є фоном, який зумовлює схильність до розвитку гострих цереброваскулярних розладів у хворих на цукровий діабет, та поповнює собою ряд провідних факторів ризику розвитку інсульту при діабеті.

Малюнок 1. Кореляція між латентним часом компоненту Р3 зорових викликаних потенціалів і віком хворих на цукровий діабет. Ліва півкуля.

Як відомо, збільшення секреції катехоламінів при розладах мозкового кровообігу сприяє реалізації по меншій мірі двох патогенетичних механізмів: гіперкоагуляції та церебрального

ангіоспазму (Б.С.Виленский, 1996). При вивченні рівня базальної екскреції адреналіну, норадреналіну і дофаміну в добовій сечі нами встановлено чимале збільшення виділення катехоламінів у тварин з експериментальним діабетом у порівнянні з відповідними показниками у контрольних тварин. Так, рівень добової екскреції норадреналіну складав

6955.5 + 320.39 та 3906.54 ±_ 169.81 пмоль/мл, р<0.0001, адреналіну -888.65 ± 50.56 та 415.06 .£ 33.53 пмоль/мл, р<0.0001, дофаміну -56853.1 + 3543.88 та 29914.4 + 1929.57 пмоль/мл, р<0.0001 у тварин з діабетом та контрольних щурів, відповідно. Виявлене нами чимале зростання екскреції катехоламінів відбиває, певно, підсилення продукції і (або) уповільнення метаболізму цих біологічно активних речовин при цукровому діабеті. Разом з цим, показано, що зміни вмісту катехоламінів у головному мозку корелюють з відповідними зрушеннями концентрації катехоламінів у сечі тварин та людей (Н. М. Нагнибіда, 1983; Reeves et al., 1991). Це дозволяє припустити, що виявлене нами підвищення концентрації катехоламінів у сечі тварин з цукровим діабетом відбиває підвищення вмісту катехоламінів, принаймні, в деяких ділянках головного мозку.

Як функціональна проба для вивчення процесів біосинтезу катехоламінів нами застосовувався тест з доданням білка (казеїну) до харчу тварин. В проведених раніше дослідженнях було показано, що додання до харчу тварин білка приводило до істотного зростання рівней екскреції адреналіну, норадреналіну і дофаміну; це дозволяє використовувати додання казеїну як тест для оцінки функціонального резерву продукції катехоламінів (Kaufman et al., 1989). При доданні білка до харчу контрольних тварин у другі 4 дні експерименту було

виявлено чимале зростання у сечі всіх визначаемих катехоламінів. Разом з цим, нами знайдені відхилення у патерні характерних зрушень

екскреції катехоламінів у відповідь на додання білка до харчового раціону у щурів з цукровим діабетом. Так, виділення дофаміну із добовою сечою при доданні протеїну до дієти зросло на 24.6 і 100.8 % у щурів з діабетом і без діабету, відповідно, р<0.05. В той час як у підгрупі діабетичних тварин виділення адреналіну із сечою у відповідь на введення до раціону білка павіть декілька знизилося - на 0.7 %, у контрольних щурів екскреція адреналіну при цьому зросла на 30.08 %, р<0.001. Не було встановлено вірогідних відмінностей між екскрецією норадреналіну у діабетичних і контрольних щурів при доданні білка -зростання складало 25.29 і 14.57 %, відповідно (р>0.05). Виявлені зміни можуть означати, що разом з підвищенням базального рівня секреції і виділення катехоламінів, характерним для тварин з експериментальним цукровим діабетом є порушення функціональної відповіді симпатико-адрепалової системи на пред’явлення стимулу у вигляді білкової їжі. Зазначені порушення відбивають, можливо, дисфункцію симпатико-адреналової системи, притаману цукровому діабету. Можна стверджувати, що відмічена базальна гіперпродукція катехоламінів, разом зі звуженням компенсаторних можливостей симпатико-адрєналової системи, грає роль у порушенні регуляції церебрального кровообігу, з одного боку, сприяючи вазокопстрикції мозкових судин і приводячи до підвищення периферійного судинного опору, а, з іншого боку, порушуючи адекватне реагування церебрального кровотоку на різноманітні фізіологічні і патологічні подразники.

Нами проведено вивчення рівня екскреції нітриту в добової сечі у контрольних і діабетичних щурів під впливом додання до їх харчового раціону білка та Ь-аргініну з метою дослідження активності процесів біосинтезу ендотелій-залежного судиннорозширюючого чинника, хімічно

ідентифікованого як оксид азоту (N0). В літературі є вказівки на участь оксиду азоту в контролі судинного тонусу і клітинної адгезії, забезпеченні адекватних регуляторних реакцій мозкового кровотоку (Mayhan,1993; Pelligrino et al.,1993; Prado et al.,1993). Було встановлено, що в контрольній групі тварин, які одержували тільки стандартну лабораторну вуглеводну дієту протягом 8 днів експерименту, вірогідно зменшується виділення нітриту в другий 4-х денний період у порівнянні з першим 4-х денним періодом. Додання до раціону контрольних щурів L-аргініну приводило до стабілізації виділення нітриту із добовою сечою на протязі всіх 8 днів. Виявлено, що в групі діабетичних тварин, які одержували стандартну лабораторну дієту протягом всього часу експерименту - як в перший, так і в другий періоди, екскреція нітриту із сечою вірогідно не змінювалася. Результатом додання до харчу L-аргініну у діабетичних тварин було збільшення виділення нітриту із сечою, більш значне у порівнянні з аналогічним підвищенням у контрольних щурів. При порівнянні абсолютних величин екскреції нітриту в двох групах виявлено збільшення вмісту нітриту у добовій сечі у тварин з експериментальним цукровим діабетом, причому це зростання було визначено при порівнянні показників виділення нітриту в усіх підгрупах тварин - як тих, що одержували тільки стандартний вуглеводний харч, так і тих, що годувалися додатково білком чи L-аргініном (малюнок 2).

Малюнок 2. Вміст нітриту у добовій сечі контрольних щурів і щурів з цукровим діабетом при застосуванні різних харчових раціонів.

Таким чином, на підставі одержаних результатів ми можемо стверджувати, що продукція оксиду азоту, відбиттям якої служить вміст нітриту у добовій сечі, значно підсилена у щурів з експериментальним стрептозотоциновим цукровим діабетом. Здається імовірним, що подібне збільшення продукції оксиду азоту може бути як первинно патологічним феноменом, що розвивається внаслідок токсичного впливу хронічної гіперглікемії на ендотеліальні клітини, так і компенсаторною реакцією ендотеліоцитів. В останньому випадку посилена продукція оксиду азоту може розвиватися у відповідь на зниження чутливості гладеньком'язових елементів судин до дії ендотелій-залежного судиннорозширюючого чинника (Tesfamariam et al., 1993) або на посилене руйнування оксиду азоту внаслідок характерного для діабету накопичування вільних радикалів та сорбітолу, продуктів неферментативного глікозшповання (Ріерег et аі., 1993; Tesfamariam et al., 1993; Rosen et al., 1995 ). Здається також можливим, що відзначене нами підсилення продукції оксиду азоту є відповіддю на збільшену продукцію ендотеліальними клітинами ряду інших речовин з протилежною вазоконстрикторною дією

- ендотеліна-1 (Cameron et аі.,1994), ангіотензину II (Maxfield et al.,1993). Посилена продукція оксиду азоту при діабеті може також брати участь у розвитку цереброваскулярної патології шляхом безпосереднього впливу оксиду азоту на нейрони головного мозку. Ми припускаємо також, що порушення цілісності ендотеліального шару, потовщення базальної мембрани ендотеліальних клітин мозкових судин при діабеті (McCuskey, McCuskey,1984; Moore et al.,1985) може негативно відбитися на транспорті регуляторної і сигнальної молекули оксиду азоту до гладеньком’язових клітин мозкових судин (В. Ф. Сагач і співавт.,1991). Відзначені зрушення нейро-гуморальної регуляції та ендотеліальна дисфункція можуть приймати безпосередню участь у розвитку порушень цереброваскулярної реактивності при діабеті і

служити одним із чинників патогенезу гострих розладів мозкового кровообігу і більш важкого перебігу інсультів у хворих на цукровий

діабет.

Одержані в цій роботі дані і відомості літератури дозволяють нам висунути гіпотезу про те, що ішемічний інсульт у хворих на цукровий діабет розвивається на фоні комплексу нейро-гуморальних, тканинних, клітинних і молекулярних порушень, що можна охарактеризувати як стрес-синдром (Ф.З.Меерсон, М.Р.Пшенникова, 1988; А.С.Єфімов, 1989; В.В.Фролькіс, 1991). Характеристики цього синдрому, підтверджуючі цю гіпотезу, сумовапі пами з використанням схеми розвитку стрес-синдрому при старінні, наведеної В.В.Фролькісом (1991).

- Дисфункція мезодіенцефальних структур головного мозку -нейронів ретикулярної формації, гіпоталамусу і лімбичної системи.

- Центральна нейропатія з дисбалансом позитивних і негативних емоцій (церебрастенічний синдром, неврозоподібний стан). -Знижєнпя швидкості транспорту речовин через гемато-енцефалічний бар'єр (МауЬап, 1993).

- Підсилення продукції адреналіну, норадреналіну, дофаміну.

- Зростання концентрації у крові вазопресину, АКТГ, кортизолу (О.П.Костюк, 1986; А.С.Єфімов,1989; М.А. Оринчак і співавт., 1996).

- Порушення реакцій симпатико-адреналової системи на адекватні функціональні стимули.

- Зниження концентрації у крові бета-ендорфіну - одного з основних стрес-лімітуючих чинників.

- Збільшення продукції оксиду азоту (ендотелій-залежного судиннорозширюючого фактора) з одночасним зниженням його активності (внаслідок накопичування вільних радикалів, сорбітолу, продуктів неферментативного глікозилювання, конкуренції з

вазоконстрикторними ендотеліальними чинниками, що посиленно виробляються - ендотеліни 1-111) і чутливості до нього тканин-мішеней (зміни реактивності гладеньких м'язів судин).

- Артеріальна гіпертензія.

- Гіперкоагуляція крові (В.А.Галенок и соавт., 1989; М. И. Балаболкин и соавт., 1995; Mcmillan, 1993).

- Гіперглікемія.

- Дисліпопротеїнемія (гіперхолестеринемія, збільшення вмісту тригліцеридів, ліпопротеїдів дуже низької щільності, зниження вмісту ліпопротеїдів високої щільності, зростання коефіцієнту атерогенності).

- Посилене глікозилювання і оксигенування холестерину зі збільшенням його атерогенних властивостей (Т. В. Денисенко, 1990; Dimitriadis et al., 1995).

- Імунодепресія (И.И.Дедов и соавт., 1994; В.М.Фролов и соавт., 1994).

- Підсилення процесів вільно-радикального окислення (JI. Р. Чугунова, И.И.Дубинина,1994; Lyons,1991).

Нейро-гуморальні зрушення при діабетичному стрес-синдромі можуть сприяти розвитку гіпертснзивних реакцій, спазму мозкових судин, звуженню діапазону компенсаторно-адаптивних реакцій мозкового кровотоку, збільшенню тромбогенного потенціалу крові, накопичуванню ненасичених жирних кислот і холестерину, підсиленню процесів перекисного окислення ліпідів, змінам співвідношення ліпопротеїдів з накопичуванням оксигенованих і глікозильованих атерогенних фракцій. Стрес-синдром, що описується, по мірі збільшення віку хворих і тривалості діабету все більш губить своє адаптивне значення (можливо, вагоме тільки в короткий початковий період хвороби) і стає деструктивним, патологічним явищем, тобто визначає схильність хворих

до розвитку гострих порушень мозкового кровообігу, збільшуючи при цьому імовірність більш тяжкого перебігу і гіршого результату ішемічних інсультів.

В И С Н О В к и

1. У хворих на цукровий діабет ішемічний інсульт зустрічається частіше, а геморагічний інсульт і трапзиторні порушення мозкового кровообігу рідше, ніж у осіб того ж віку, не хворіючих на діабет.

2. Перебіг клініко-радіографічно верифікованого ішемічного інсульту у хворих на цукровий діабет на госпітальному етапі характеризується більшою важкістю, більш повільним регресом неврологічної симптоматики, великим неврологічним дефіцитом і підвищеною смертністю у порівнянні з перебігом ішемічного інсульту у хворих без діабету.

3. Особливості вираженості провідних факторів ризику гострої

церебровасісулярної патології у хворих на цукровий діабет полягають в значному збільшенні частоти артеріальної гіпертензії, перенесених раніше гострих ішемічних порушень (інсультів і транзиторних атак), а також центральної нейропатії.

4. Для хворих на ішемічний інсульт, що розвився па фоні цукрового діабету, характерними є розлади ліпідного і ліпопротеїдного обміну: підвищення вмісту тригліцеридів, лінопротеїдів дуже низької щільності, зниження вмісту лінопротеїдів високої щільності за відсутності вірогідних змін рівня загального холестерину і лінопротеїдів низької щільності у плазмі крові, порівняно з відповідними показниками у хворих на інсульт без цукрового діабету.

5. Переважний розвиток лакунарних субкортикальних інфарктів, обумовлених оклюзією малих пенетруючих церебральних артерій, з більш частою локалізацією в ділянці довгастого мозку і мосту є характерним для хворих на цукровий діабет.

6. За даними магнітно-резонансного зображення головного мозку площа субкортикального інфаркту не відрізняється вірогідно у хворих на діабет і без діабету; площа церебрального інфаркту позитивно корелює з рівнями загального холестерину і лілопротеїдів низької щільності у плазмі крові тільки у хворих на цукровий діабет.

7. Атеросклеротичне ураження стінки екстракраніальних відділів сонних артерій частіше зустрічається у хворих на ішемічний інсульт, який розвився на фоні цукрового діабету, у порівнянні з хворими на інсульт без діабету; частота розвитку гемодинамічно значимого стенозу сонних артерій не відрізняється вірогідно у цих двох групах хворих.

8. Виявлена велика розповсюдженість центральної нейропатії (31.4%) серед хворих на діабет, яка зростає зі збільшенням віку хворих і тривалості перебігу захворювання.

9. У хворих з центральною діабетичною нейропатією виявляються більш значні порушення функціонального стану головного мозку (за даними церебрального електрогенезу) і більше зниження швидкості мозкового кровотоку з розвитком хронічної цереброваскулярної недостатності у порівнянні з хворими на діабет без ознак центральної нейропатії.

10. Зменшення вмісту у плазмі крові бета-ендорфіну - стрес-лімітуючого гуморального фактора бере участь у патогенезі центральної нейропатії у хворих на цукровий діабет.

11. Вірогідні позитивні кореляційні взаємозв'язки між порушеннями функціонального стану головного мозку і віком хворих, тривалістю захворювання свідчать про вікову і часову сумацію судинних розладів і метаболічних зрушень у тканині мозку при цукровому діабеті.

12. Підвищення рівня екскреції катехоламінів (адреналіну, норадреналіну, дофаміну), разом зі збоченням реакції симпатико-адреналової системи на пред'явлення адекватних стимулів, відбиває

порушення нейро-гуморальної (в тому числі судинної) регуляції при експериментальному цукровому діабеті.

13. Посилена базальна і стимульована Ь-аргініном екскреція нітриту свідчить про збільшення продукції ендотелій-залежиого

судипнорозширюючого чинника (оксиду азоту) і порушення ендотеліального контролю судинних реакцій при експериментальному цукровому діабеті.

Практичні рекомендації

1. Рекомендується виділення хворих з ішемічним інсультом, що

розвився на фоні цукрового діабету, до групи підвищеного ризику більш важкого перебігу і гіршого результату інсульту з метою проведення активного моніторингу та інтенсивної терапії цих хворих.

2. Враховуючи частий розвиток у хворих на цукровий діабет інсультів з формуванням лакунарних інфарктів у ділянках стовбурових структур головного мозку, рекомендується діагностичне застосування у цих хворих засобів прижиттєвої візуалізації інфарктів мозку (комп'ютерна томографія, магнітно-резонансне зображення) у ранній період інсульту (не пізніше 2-х діб після початку захворювання).

3. Рекомендується виділення хворих на цукровий діабет з центральною нейропатією до групи підвищеного ризику виникнення ішемічних інсультів з метою проведення активної первинної профілактики розвитку гострих порушень мозкового кровообігу, включаючи контроль і корекцію показників артеріального тиску, глікемії, ліпідного і ліпопротеїдного обміну, стану мозкового кровообігу і функціонального етапу головного мозку, застосування препаратів, що покращують церебральний кровоток, реологічні властивості крові, метаболічні процеси в тканині головного мозку і стінці мозкових судин, а також тих, що мають антиоксидантну дію.

4. З метою запобігання розвитку повторних інсультів ішемічного типу у хворих на цукровий діабет, що перенесли завершений інсульт або транзиторні ішемічні атаки, рекомендується проведення активної вторинної "профілактики інсульту під сумісним диспансерним спостереженням ендокринолога та невропатолога.

5. Враховуючи значну поширеність атеросклеротичного ураження магістральних судин шиї серед хворих на цукровий діабет старше 40 років, рекомендується проведення у цих хворих допплерографічного дослідження екстракраніальних сонних і вертебральних артерій з метою вияву порушень кровотоку, визначення вираженості і розповсюдженості атеросклерозу артеріальної стінки, міри оклюзійно-стенотичних змін судин.

ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сосудистые церебральные нарушения у больных сахарным диабетом // Жури, невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1990. -90, N7. - С. 123-127.

2. Инсулин и центральная нервная система // Физиол. журн. - 1989. -

35, N6. - С.110-117.

3. Лечение диабетической центральной нейропатии сермионом //

Эндокринология. - Киев: Здоров'я, 1990. - С.12-15 (соавт.

В. А. Потыкевич).

4. Принципы патогенетической терапии диабетической нейропатии //

Сахарный диабет. - Саратов: Б.И., 1990. - С.138-142 (соавт.

В.Г.Науменко, И.М.Мельник, П.М.Карабун).

5. Інформаційний лист "Применение сермиона в терапии диабетической центральной нейропатии". - Киев, 1991. - 2 с.

6. К вопросу о диабетических ангиопатиях у беременных женщин // Сахарный диабет и беременность. - С.-Петербург:Б.и., 1991 - С.45-47 (соавт. П.М.Карабун, Н.А.Скробонская).

7. Функциональное состояние головного мозга у больных сахарным диабетом по данным ЭЭГ-исследований // Врачебное дело. - 1993, N5-

6. - С. 98-101.

8. Применение сермиона для лечения центральной нейропатии у больных сахарным диабетом // Врачебное дело. - 1991. - N11. - С. 7376 (соавт. А.С.Ефимов).

9. Некоторые аспекты патогенетической терапии диабетических ангиопатий // Клиническая медицина. - 1994. - 72,N1. - С.20-26 (соавт. А.С.Ефимов, Н.А.Скробонская и др.).

10. Сахарный диабет и инсульт // Врачебное дело. - 1995. - N7-8. - С.78-83.

11. Поражение центральной нервной системы у больных сахарным диабетом (обзор литературы и собственные данные) // Ендокринологія. - 1996. - Т.1, N2. - С.97-104.

12. Комы при сахарном диабете // Лікування та діагностика. - 1997. -N 1. - С.43-46.

13. Impairment of visual evoked potentials in patients with diabetes mellitus. In: Endocrine and nutritional control of basic biological functions, Ed. by R.Murison, H.Lehnert . - Toronto, Seattle, Bern, Gottingen: Hogrefe and Huber Publishers, 1993. - P.271-274.

14. The size of subcortical ischemic infarction in patients with and without diabetes mellitus /,/ Clinical Neurology and Neurosurgery. - 1996. -V.98. - P. 137-141 (co-authors J.T.Patrick, B.E.Metzger, J.L.Saver).

15. Cerebrovascular disorders in patients with diabetes mellitus// Journal of Diabetes and its Complications. - 1996. - V.10, N4. - P. 228-242 (coauthors Metzger B., Molitch М., Biller J.).

16. Carotid arteries disease in patients with ischemic stroke and diabetes mellitus// Cerebrovasc. Dis. - 1996. - V6, Supp.3. - P. 52-54 (co-authors Metzger B.E., Patrick J.T.).

17. Новые методы лечения сахарного диабета и его осложнений // В кн. : II Всероссийский съезд эндокринологов, Челябинск: Б.И., 1991 - С. 93-94 (соавт. А.С.Ефимов, П.М.Карабун, В.Г.Науменко).

18. Особливості розвитку ішемічного інсульту у хворих на цукровий діабет // В кн. : Сучасні проблеми експериментальної та клінічної ендокринології. Тези доповідей Y з'їзду ендокринологів України. -Івано-Франківськ: Б.в., 1994. - С.121 (співавт. Дж. Патрик ).

19. Regionaler zerebraler Blutfluss bei Patienten mit Diabetes Mellitus // Akt. Endokr. Stoffw. - 1991. - 12, N4. - P.273.

20. Changes in visual and somatosensory evoked potentials due to brain metabolism impairment in the diabetic patients // In: Endocrine and nutritional control of basic biological functions. Seventh internatioanl symposium on neuronal control of bodily function. - Mainz, FRG, 1990.

- P.32.

21. Use of the brain evoked potentials for early screening of diabetic neuropathy// In: Symposium on National Diabetes Control Programs. -Baltimore, Mariland, USA, 1991. - P. 14.

22. Use of a new aldose reductase inhibitor, isodibut, in animals with experimental diabetes mellitus and in patients with diabetic neuropathy // In: Controversies in Etiology and Treatment of Diabetic Neuropathy. Abstracts/Posters. - New York, USA, 1991. - P.62 (co-authors

A.S.Efimov, I.M.Melnik, E.K.Efimova).

23. Use of new inhibitor of aldose reductase, isodibut, for treatment of diabetic complications // Diabetes. - 1991. - V.40, Supp.l. - P. 477A (co-authors A.S.Efimov, I.M.Melnik et al).

24,.The prevalence of central neuropathy in diabetic patients // In: Diabetes . Epidemiology in Europe. XIYth International Karlsburg Symposium on Problems of Diabetes. - Karlsburg, 1992. - P. 12.

25. Regional cerebral blood flow in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetologia. - 1992. - V.35, Supp.l. - P.A173.

26. Parameters of bioelectrical activity of the brain in diabetic patients /,/ In: Neurodiab. Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD. Second Meeting. Abstracts. - Bratislava, 1992.

27. Age-related peculiarities of functional state of the brain and cerebral hemodynamics in patients with diabetes mellitus // In: 9th International Congress of Endocrinology. Abstracts. - Nice, France, 1992. - P.387 (coauthor A.S.Efimov).

28. Factors associated with ischemic stroke in patients with and without diabetes mellitus // Clinical Research. - 1993. - V.41, N2. - P.359A (coauthors Patrick J.T., Metzger B.E.).

29. Involvement of central nervous system in patients with diabetes mellitus // In: Neurodiab. Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD. Third Meeting. Abstracts. - Istanbul, 1993.

30. Size of cerebral infarction in patients with and without diabetes mellitus // Diabetologia. - 1993. - V.36, Supp. 1. - P.A208 (co-authors Patrick J.T., Metzger B.E., Saver J.).

31. Charakteristik des ischemischen Insults bei Patienten mit und ohne Diabetes mellitus // Diabetes und Stoffwechsel. Zeitschrift fur angewandte Diabetologie. - 1993, Band 2. - S.345 (co-author Patrick J.T.).

32. Influence of L-arginine on nitrite excretion in diabetic rats // Diabetologia. - 1994. - V.37, Supp. 1. - P. A197 (co-authors Metzger

B.E., Young J.).

33. Prevalence of extracranial carotid arteries disease in patients with and without diabetes mellitus experiencing ischemic stroke // In: 15th International Diabetes Federation Congress. Abstracts. - Kobe, Japan, 1994. - P.385 (co-authors Metzger B.E., Patrick J.).

34. Prevalence of psychological disturbances in patients with diabetes mellitus // Hormone and Metabolic Research. - 1995, N1. - P.30.

35. Increased L-arginine-induced nitrite urine excretion in experimental diabetes mellitus // J. Mollecular and Cellular Cardiology. - 1995. -V.27, N6. - P. A428 (co-authors Young J., Metzger B.E.).

36. Influence of protein and L-arginine on nitrite excretion in diabetic rats // In: NO in Atherosclerosis, Diabetes Mellitus, and Intensive Care. Abstracts. First International Congress of Clinical Physiology, and Postgraduate Course in Intraoperative Echocardiography. - Stockholm, Sweden, 1995. - P. 77 (co-authors Young J., Metzger B.E.).

37. Characteristics of patients with diabetes mellitus experiencing ischemic stroke // In: First World Congress on Prevention of Diabetes and its complications. - Lingby, Denmark, 1996. - P. 56 (co-authors Patrick J., Metzger B.E.).

38. Changes of protein-induced catecholamine excretion in diabetic rats // In: 10th International Congress of Endocrinology. - San Francisko, USA, 1996. - V.2. - P. 970 (co-authors Young J.B., Metzger B.E.).

39. Regional cerebral blood flow in patients with diabetes mellitus // International Journal of Microcirculation. Clinical and experimental. -1996. - V.16, Supp. 1. - P. 283.

40. Impairment of central nervous system in patients with diabetes mellitus // European Journal of Neurology. - 1996. - V.3, Supp. 5. - P.224.

Mankovsky B. N. Ischemic stroke in diabetes mellitus (risk factors, mechanisms of development, peculiarities of course).

Dissertation to apply for degree of Doctor of Medical Science; specialities 14. 01. 13 - medical endocrinology, 14. 01. 15 - nervous diseases; V. P. Komissarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 1997.

The dissertation summarises results of the studies of the presence of risk factors in patients experiencing ischemic stroke with and without diabetes mellitus. The location and the size of ischemic infarction, the extent and severity of carotid arteries stenosis and presence of atherosclerotic plaques were compared in two groups of patients. The incidence of central neuropathy was evaluated in patients with diabetes mellitus and factors influencing on the development of such complication were found. The bioelectrical activity of the brain and regional cerebral blood flow in patients with diabetes mellitus were investigated and the correlations between measured parameters and characteristics of disease were calculated. The expression of factors taking part in the neurohormonal regulation of the blood flow such as beta-endorphin, catecholamines (epinephrine, norepinephrine and dopamine), and nitric oxide was studied. The mechanisms underlying the higher incidence and the worse outcome of ischemic stroke in patients with diabetes mellitus were suggested.

Маньковский Б.Н. Ишемический инсульт при сахарном диабете (факторы риска, механизмы развития и особенности течения).

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по • специальностям: 14.01.13 - эндокринология медицинская,

14.01.15 - нервные болезни. Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П.Комиссаренко АМН Украины. Киев, 1997.

В диссертационной работе представлены результаты исследования факторов риска развития ишемического инсульта у больных, страдающих и не страдающих сахарным диабетом. Нроведопо сравнительное изучение локализации и размера инфаркта головного мозга, выраженности окклюзиоыно-стенотических изменений сонных артерий у больных инсультом с диабетом и без диабета. Изучепа частота встречаемости диабетической центральной нейропатии у больных разного возраста. Исследована биоэлектрическая активность головного мозга и регионарный мозговой кровоток у больных сахарным диабегом с центральной нейропатией, найдены корреляционные взаимосвязи между исследуемыми параметрами и рядом клинико-физиологических характеристик. Изучены факторы нейро-гуморальной регуляции мозгового кровообращения - бета-эндорфип, катехоламины (адреналип, норадреналин, дофамин), оксид азота при сахарном диабете. Выявлены механизмы, лежащие в основе более частого развития и худшего исхода ишемических инсультов у больных сахарным диабетом.

Ключові слова: цукровий діабет, ішемічний інсульт, інфаркт

головного мозку, сонні артерії, оксид азоту, адреналін, норадреналін,

дофамін, бета-ендорфін, біоелектрична активність мозку, мозковий кровоток.