Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Ишемическая болезнь сердца и ритм-урежающая терапия: оценка клинических, электрофизиологических и гемодинамических показателей в патофизиологическом обосновании эффективности лечения

003449235

На правах рукописи

БИРЮЧЕНКО Мария Викторовна

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И РИТМ-УРЕЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ, ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ ОБОСНОВАНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

14 00.06 - кардиология 14 00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

,6 0НП®

Саратов-2008

003449235

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Татарченко Иван Порфирьевич, Позднякова Надежда Викторовна

Брилль Григорий Ефимович, Клочков Виктор Александрович

Ведущая организация

Федеральное государственное учреждение «Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации»

Защита состоится «_»_2008 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 094 03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу 410012, г Саратов, ул Б Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «_»_2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кодочигова А И

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В начале XXI века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной проблемой медицинских, социальных и общественных организаций в индустриально развитых странах в связи с высокой заболеваемостью, инвалидностью и смертностью наиболее трудоспособной части населения Ежегодно во всем мире умирают от ССЗ около 17 млн человек, причем более половины из них - больные ишемической болезнью сердца (ИБС) Стабильная стенокардия (СС) - наиболее распространенная клиническая форма ИБС Распространенность СС повышается с возрастом, при этом во всех возрастных группах распространенность ИБС выше среди мужчин [Petersen S , Peto V, Rayner M et al, 2005] В Российской Федерации стабильными формами ИБС страдают от 2,8 до 5,6 млн больных [Оганов Р Г, Лепахан В К , Фети-лев С Б и соавт, 2003], летальность от СС составляет до 4% в год среди пациентов всех функциональных классов

ИБС - одна из главных причин развития сердечной недостаточности (ХСН) Больные с ишемической кардиомиопатией имеют более неблагоприятный прогноз выживаемости [Cowie M , Mosterd А , Wood D , 1997] ХСН в 4 раза повышает риск летальности, уровень смертности больных в течение года колеблется от 15 до 50%

При лечении больного, страдающего СС, большое внимание уделяется выявлению и устранению факторов риска, которые влияют на прогрессирование заболевания Данные Фремингемского исследования показали, что независимо от пола и возраста общая смертность, смертность от ССЗ и от ИБС возрастали в зависимости от увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и не зависели от влияния других факторов сердечно-сосудистого риска

В качестве препаратов первой линии при лечении ИБС рекомендуются р-адреноблокаторы, их кардиопротективный эффект и впечатляющие результаты по уменьшению сердечной и общей смертности во многом обусловлены именно снижением ЧСС Однако, как показало исследование ATP-Survey, самые большие трудности встают перед практикующими врачами именно при назначении р-адреноблокаторов пациентам со СС если нитраты пролонгированного действия получают подавляющее большинство пациентов (87%), то Р-адреноблокаторы - лишь чуть больше половины При этом используемые дозы p-адреноблокаторов составляют лишь 30-50% от рекомендованных Во многом это связано с развитием нежелательных эффектов на фоне приема p-адреноблокаторов или противопоказаниями к их назначению

Принцип «ритмзамедляющей терапии» может быть выполнен с помощью If-ингибитора ивабрадина В отдельных исследованиях [Borer J D , Fox К , Jaillo P et al, 2003, Tardif J С , Ford I, Tendera M et al, 2005] получены результаты, указывающие на антиишемическое действие препарата Однако до настоящего времени не получено убедительных данных о возможности использования препарата у больных ИБС, осложненной систолической и диастолической дисфункциями левого желудочка Не изучено действие ивабрадина на показатели, определяющие электрическую нестабильность миокарда и влияющие на прогноз заболевания, - поздние потенциалы желудочков (ППЖ), вариабельность ритма сердца (ВРС), дисперсия интервала QT (QTd)

В связи с вышеизложенным представляется актуальной проблема изучения сравнительной эффективности ивабрадина и селективных Р-адреноблокаторов при лечении больных ИБС Наряду с этим одной из проблем, возникающей перед врачами, является поиск новых методов комплексного подхода в объективной оценке проводимой терапии

Цель исследования

Сравнительная оценка клинических, гемодинамических и электрофизиологических показателей в патофизиологическом обосновании лечения больных со стабильным течением ишемической болезни сердца селективным Р-адреноблокатором атенололом, селективным Р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом не-бивололом, ¡[-ингибитором ивабрадином

Задачи исследования

1 Оценить клиническую и антиишемическую эффективность селективных Р-адреноблокаторов (атенолол, небиволол) у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца

2 Оценить клиническую и антиишемическую эффективность Ггингибитора ивабрадина у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца

3 Изучить влияние селективного Р-адреноблокатора атенолола и селективного Р-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом небиволола на гемодинамиче-ские показатели, диастолическую функцию левого желудочка у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью

4 Изучить влияние ¡¡-ингибитора ивабрадина на гемодинамические показатели, диастолическую функцию левого желудочка у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью

5 Изучить динамику электрофизиологических показателей, характеризующих электрическую нестабильность миокарда поздние потенциалы желудочков, временную реполяризацию желудочков, вариабельность ритма сердца, у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца на фоне курсовой терапии селективным Р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом небивололом и 1г ингибитором ивабрадином

Научная новизна

Исследована и получена положительная динамика показателей, характеризующих суточную ишемию миокарда на фоне 6-месячной курсовой терапии селективным Р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом небивололом и 1г ингибитором ивабрадином

Впервые проведен сравнительный анализ антиишемической эффективности 1г ингибитора ивабрадина и селективного Р-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом небиволола при амбулаторном курсовом лечении больных при стабильном течении ишемической болезни сердца

Доказано положительное влияние 1гингибитора ивабрадина и Р-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола на показатели, характеризующие диастолическую функцию левого желудочка у боль-

ных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, по данным эхокардиографии

Изучено и обосновано положительное влияние 1гингибитора ивабрадина на показатели сигнал-усредненной ЭКГ при курсовой терапии больных со стабильным течением ишемической болезни сердца

На основании комбинации неинвазивных функциональных методов исследования доказано влияние ритм-урежающих препаратов селективных р-адреноблокаторов (атенолола, небиволола) и 1гингибитора ивабрадина - на показатели, характеризующие электрическую нестабильность миокарда, у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения

Практическая ценность работы

Доказана значимость снижения частоты сердечных сокращений в уменьшении приступов стенокардии, улучшении качества жизни у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца Показана антиишемическая эффективность комбинации с включением Грингибитора ивабрадина и Р-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола, в том числе при безболевом течении заболевания Предложен дифференцированный подход в оценке эффективности терапии Р-адреноблокаторами и 1гингибитором ивабрадином в условиях поликлиники

Обоснована тактика лечения с применением 1гингибитора ивабрадина при долгосрочном диспансерном наблюдении больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью Показана возможность использования Р-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола у больных стабильной стенокардией с нарушением систолической и диастолической функций левого желудочка

Доказана перспективность комплексного анализа вариабельности сердечного ритма, сигнал-усредненной ЭКГ с выделением поздних потенциалов желудочков, дисперсии интервала С?Т и холтеровского мониторирования ЭКГ в практической медицине для выявления группы повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца при стабильном течении заболевания Обоснована лечебная тактика для возможной коррекции предикторов электрической нестабильности сердца с применением 1гингибитора ивабрадина и селективного р-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола

Положения, выносимые на защиту

1 При долгосрочной терапии больных ишемической болезнью сердца со стабильным течением заболевания назначение селективного р-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом небиволола и ¡гингибитора ивабрадина обеспечивало адекватный антиишемический эффект Ивабрадин и небиволол показали положительное влияние на показатели безболевой ишемии миокарда - уменьшились частота и продолжительность эпизодов ишемии, глубина депрессии сегмента БТ

2 Включение 1гингибитора ивабрадина в состав комплексной терапии пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной дисфункцией левого желудочка, сопровождалось улучшением показателей, характеризующих диастолическую

функцию левого желудочка увеличение соотношения пика Е к пику А, уменьшение времени изоволюметрического расслабления При адекватном снижении частоты сердечных сокращений на начальном этапе лечения ивабрадин не оказывал отрицательного инотропного действия

3 Назначение If-ингибитора ивабрадина в комплексной терапии больных ише-мической болезнью сердца со стабильным течением заболевания оказало положительное влияние на дисперсию интервала QT и показатели сигнал-усредненной ЭКГ уменьшилась продолжительность фильтрованного комплекса QRS, продолжительность низкоамплитудных сигналов замедленной фрагментированной активности На фоне урежения частоты сердечных сокращений курсовая терапия ивабради-ном способствовала усилению парасимпатического влияния вегетативной нервной системы на ритм сердца Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), II конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2007» (Москва, 2007), межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования (Пенза, 2007), втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008), юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы №85 ФМБА России (Москва, 2008)

Публикации. По материалам диссертации опубликована 21 работа, в том числе две статьи в журналах «Клиническая медицина», «Кардиология», рекомендованных ВАК

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 174 страницах текста, набранного в программе Microsoft Word, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 34 рисунками Список литературы включает 124 отечественных и 178 зарубежных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Настоящая работа выполнена на базе отделений (кардиологического, диагностического, поликлиники, отдела статистики) ФГУЗ МСЧ-59 ФМБА России г Заречного Пензенской области, кафедры терапии - 1 ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава»

Исследование проводилось в соответствии с протоколом, утвержденным решением локального этического комитета ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава» (протокол №27 от 14 03 2007г) По структуре исследование было открытое, рандомизированное контролируемое, с параллельными группами, продолжительность наблюдения составила 6 месяцев Больные в группах лечения p-адреноблокаторами рандомизировались простым методом с использованием запечатанных конвертов В группу 1гингибитора ивабрадина больные включа-

лись при наличии противопоказаний или непереносимости к Р-адреноблокаторам Включение в исследование проводилось с письменного информированного согласия больного

В исследование включали пациентов в возрасте 35 лет и старше со стабильным течением стенокардии на протяжении предшествующего месяца, которым для купирования и/или предупреждения приступов стенокардии требовался прием препаратов при условии, что эти больные ранее переносили инфаркт миокарда (ИМ), либо имелись положительные результаты нагрузочной пробы, но больные никогда не переносили ИМ При этом фракция выброса (ФВ) левого желудочка должна была быть не менее 45% Обязательным критерием являлось наличие у больного устойчивого синусового ритма Все пациенты за два месяца до включения в исследование не получали ритм-урежающие препараты (Р-адреноблокаторы) по следующим причинам 29 пациентов отказались от назначения Р-адреноблокаторов в связи с появлением побочных действий (резкое снижение артериального давления, общая слабость, выраженное урежение ЧСС до 40 уд/мин), 57 больным лечащим врачом не назначались Р-адреноблокаторы (согласно опросу врачей - считали нецелесообразным назначение данного препарата при ЧСС 77,7 + 5,2 уд/мин), 34 пациента самостоятельно прекратили прием Р-адреноблокаторов, усмотрев в применении данных препаратов риск появления возможных побочных эффектов

В исследование вошли 120 мужчин Средний возраст составил 56,7 + 5,6 года Средняя длительность заболевания у наблюдаемых пациентов составила 5,4+1,1 года Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1

Таблица 1

Исходные характеристики больных___

Показатели 1 группа 2 группа (+атенолол) 3 группа (+небиволол) 4 группа (+ивабрадин)

Возраст, года 59,3 + 4,3 57,9 + 6 56,4 + 3,2 58,2 + 4,9

Наличие ИМ в анамнезе, п/% в том числе инфаркт, п 22/69% 8 21/70% 8 22/76,8% 9 22/75,8% 7

АГ, п/% 20/62,5% 20/66,7% 21/72,4% 19/65,5%

Дислипидемия , п/% 24/75% 22/73,3% 23/79,3% 22/75,9%

Курение, п 25 24 23 24

СД 2 типа, п 2 - 2 2

ИМТ >25 кг/м\ п 10 8 7 8

ХСН, п 21 19 19 20

Отягощенный наследственный анамнез, п/% 23/72% 20/66,7% 21/72,4% 20/68,9%

Примечание ИМ - инфаркт миокарда, АГ - артериальная гипертензия, ' - общий холестерин более 5,0 ммоль/л и/или холестерин липопротеидов низкой плотности более 3 ммоль/л при холестерине липопротеидов высокой плотности менее 1 ммоль/л, СД - сахарный диабет, ИМТ - индекс массы тела, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, п - число больных, имеющих данный признак, п/% - процент от числа больных в исследуемой группе

Все больные были распределены на 4 группы В 1-й группе (п=32) проводилась основная терапия дезагрегантами, статинами, нитратами, при необходимости - ингибиторами АПФ Во 2-й группе (п=30) дополнительно к основному лечению назначали селективный р-адреноблокатор атенолол (фирма ОАО «Усолье-Сибирский

химфармзавод», Россия), средняя доза - 75 мг/сут В 3-й группе (п=29) к основному лечению добавлен селективный ß-адреноблокатор с вазодилатирующим эффектом небиволол (препарат «Небилет», фирма «Berlm-Chemie», Германия), средняя доза которого составила 5 мг/сут В 4-й группе (п=29) дополнительно к основному лечению назначали ¡(-ингибитор ивабрадин (препарат «Кораксан», фирма «Servier», Франция), средняя доза - 10 мг/сут

Комплекс обследования, помимо стандартного клинического, включал ЭКГ в 12 отведениях, велоэргометрию (ВЭМ), холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ), зхокардиографию, регистрацию сигнал-усредненной ЭКГ (СУ-ЭКГ) с выделением ППЖ, временной и спектральный анализ ВРС, оценку QTd Оценка эффективности исследуемых препаратов с использованием указанных функциональных методик осуществлялась через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев на фоне лечения

ВЭМ проводили в режиме непрерывных ступенеобразно возрастающих нагрузок При проведении теста с физической нагрузкой руководствовались общепринятыми противопоказаниями к ВЭМ и критериями прекращения пробы [Метелица В И, 1987]

Для суточной регистрации ЭКГ использована система Astrocard (ЗАО «Меди-тек») Применяли стандартное расположение электродов на грудной клетке При обработке получаемых результатов учитывали характер нарушений ритма и проводимости, транзиторное снижение сегмента ST, суточную циркадность показателей ВРС Ишемические изменения анализировали с учетом поправки при наличии исходного его подъема или снижения При анализе каждого эпизода отмечали наличие или отсутствие боли (по дневнику пациента или маркеру на мониторной записи), устанавливали его продолжительность, выраженность (степень подъема и/или депрессии сегмента ST), ЧСС в начале болевых эпизодов ишемии миокарда (БЭИМ) и безболевых (БИМ), наличие желудочковых нарушений ритма (ЖНР)

Эхокардиографическое исследование выполняли на аппарате Logio 3 (General Electric) При ультразвуковом исследовании сердца производили оценку систолической и диастолической функций левого желудочка, локальной сократимости миокарда Рассчитывали показатели конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО), ФВ, фракцию систолического укорочения переднезад-него размера левого желудочка (AS), ударный объем, соотношение скоростей потока в период раннего (Vc) и позднего (Va) наполнения левого желудочка (Ve/Va), время изоволюмического расслабления левого желудочка (IVRT)

Анализ СУ-ЭКГ с выделением ППЖ выполняли на аппарате CARDIOVIT АТ-10 (Schiller) по методике M Simson [1981] с применением системы трех ортогональных отведений X, Y, Z Вычислялись количественные значения трех показателей продолжительность фильтрованного комплекса QRS (HF QRS-Dauer), среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс комплекса QRS (RMS 40), продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце фильтрованного комплекса QRS (LAH Fd) Патологическими параметрами СУ-ЭКГ считали HF QRS-Dauer - более 114 мс, RMS 40 - менее 25 мкВ, LAH Fd - более 38 мс По двум из перечисленных выше критериев диагностировали ППЖ

ВРС изучали на основании данных временного и спектрального анализа с помощью программного обеспечения аппарата CARDIOVIT АТ-10 (Schiller) и данных суточной вариабельности RR интервалов при ХМ ЭКГ При временном анализе ВРС оценивали rMSSD (среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних синусовых интервалов RR, мс), ВВ 50 (доля соседних синусовых интервалов RR, которые различаются более чем на 50 мс, %), SDNN (стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов RR, мс) При спектральном анализе ВРС анализировали диапазоны частот высокие частоты - HF, низкие частоты -LF, соотношение симпатических и парасимпатических влияний на ВРС - LF/HF

QTj определяли как разницу между максимальным и минимальным значениями интервала QT в различных отведениях стандартной ЭКГ

Для оценки достоверности между сравниваемыми средними значениями независимых выборок соответственно внутри- и межгрупповых различий использовали наиболее распространенные параметрический метод критерий Стьюдента (t-критерий) и непараметрический метод U-критерий Уилкоксона, точный критерий Фишера За статистическую достоверность различий принималось значение р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Достижение целевых значений ЧСС является одной из наиболее важных составляющих успешного лечения пациентов со стенокардией Дополнительное включение атенолола и небиволола позволило снизить ЧСС в состоянии покоя к концу первого месяца лечения на 18% в группе пациентов, принимающих атенолол, и до 14% в группе больных, которым был назначен небиволол, к концу 6-месячного периода наблюдения достоверных различий во 2-й и 3-й группах не получено На фоне терапии ивабрадином отмечено дозозависимое снижение ЧСС на 28% от исходного значения, при этом урежение ЧСС не сопровождалось появлением побочных эффектов (рис 1)

90 X

70

О 50 О

="30

I группа - - I] группа,

-+-

H

90 т

I

|70-:

О 50 -О ■у

30 --

-1 группа

---III группа

-4-

©

1 мес 3 мес

периоды наблюдений

6 мес

©

1 мес 3 мес

периоды наблюдений

-1 группа ■ IV группа

3 мес

периоды наблюдений

6 мес

Рис 1 Динамика ЧСС на фоне комплексного лечения с включением селективных (3-адреноблокаторов атенолола (А), небиволола (Б) и If-ингибитора ивабрадина (В)

Назначение ритм-урежающих препаратов (атенолола, небиволола, ивабрадина) приводило к более значимому антиангинальному эффекту Улучшение переносимости физической нагрузки и снижения количества приступов стенокардии в группе больных, принимавших атенолол, отметили 80% пациентов, в группе небиволола -86,2%, в группе ивабрадина - 89,7% В 1-й группе лишь 53% пациента указали на уменьшение приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине короткого действия, а 9,5% больных к концу периода наблюдения отмечали снижение толерантности к физической нагрузке

Антиишемическая терапия с включением Р-адреноблокаторов (табл 2, табл 3) позволила наряду с контролем ЧСС не только улучшить качество жизни пациентов, но и увеличить толерантность к физической нагрузке при достоверном снижении суточной ишемии миокарда (СИМ), частоты и продолжительности как БЙМ, так и БЭИМ Результаты исследования позволяют утверждать, что небиволол оказывает более выраженное положительное влияние на показатели СИМ, БИМ (количество эпизодов, продолжительность)

Таблица 2

Сравнительная динамика показателей велоэргометрии и холтеровского моннторнрования _ ЭКГ у больных стабильной стенокардией на фоне терапии в 1-Н группах_

Показатели I группа II группа (+атенолол)

исходно через 6 мес исходно через 6 мес

ОВР, Вт 440 + 20 480 ±25 450 ±20* 650 + 20**

ПМ, Вт 72,5 ±2,8 74,5 ±3,2 73,0 ±3,4* 86,0+3,0**

Время физической нагрузки, мин 9,0 ±0,5 9,6 ±0,4 9,2 ±0,5 10,3 ±0,2*

СИМ<30 мин, п/% 11/34,4% 18/5 6% 11/36,7%* 24/80%**

СИМ>30 мин, п/% 21/65,6% 14/44% 19/63,3%* 6/20%**

Количество БЭИМ 3,1 + 0,41 2,8 + 0,5 3,3 ±0,2* 2,2 ± 0,1**

Количество БИМ 1,6 + 0,6 1,5 + 0,3 1,8± 0,3* 0,9 + 0,2

Продолжительность, мин СИМ 43,6 + 3,5** 41,5 ± 3,3* 44,2 ±5,8* 26,6±3,3**

БЭИМ 24,8+1,7 25,0 + 2,9* 24,3 + 1,8 16,1 ±1,7**

БИМ 18,6 ±2,3** 15,5 + 2,2" 20,1 + 2,1* 10,7 ±0,2

Глубина депрессии сег-

мента ЭТ, мм

средняя максимальная 1,5 ±0,2 2,4 ±0,3** 1,4± 0,1* 2,3 ±0,1* 1,4 ±0,2 2,2 + 0,2 1,1 + 0,1 1,5±0,1**

Средняя ЧСС в начале эпизода ишемии, уд/мин 112±2,6 116 ± 2,3* 114 + 2,1* 124±2,2**

Примечание ОВР - объем выполненной работы, ИМ - пороговая мощность, ЧСС - частота сердечных сокращений, СИМ - суточная ишемия миокарда, БИМ - бессимптомная ишемия миокарда, БЭИМ -болевой эпизод ишемии миокарда, п - число больных, имеющих данный признак, п/% - процент от общего числа больных в данной группе Различия достоверны л - р[ п < 0,001, # - р| ш <0,05, * р < 0,05 - различия достоверны между числовыми значениями исходно и через 6 месяцев на фоне курсовой терапии, ** р < 0,05 - различия достоверны между значениями [ и 1[ групп

В 3-й группе (+небиволол) к концу 6-месячного периода наблюдения отмечено снижение СИМ с 45,6 + 3,3 до 18,3 + 3,1 мин, продолжительности БИМ - с 20,6±2,3 до 6,1 ±0,3 мин, при достоверном снижении количества БИМ с 1,9 + 0,6 до 0,5 + 0,2,

во 2-й группе (+атенолол) - продолжительность СИМ снизилась с 44,2 ±5,8 до 26,6 + 3,3 мин, БИМ-с20,1+2,1 до 10,7±0,2 мин,р<0,05

Таблица 3

Сравнительная динамика показателей велоэргометрин и ходтеровского моннторировашш _ЭКГ у больных стабильной стенокардией на фоне терапии в Ш-1У группах_

Показатели III группа (+небиволол) IV группа (+ивабрадин)

исходно через б мес исходно через 6 мес

ОВР, Вт 625 + 24,3 750 ±18,4* 440± 18 765 ±15,0*

ПМ, Вт 71,5±2,8 95,5 ±3,3* 73,0 ±2,1 98,5 + 2,5*

Время физической нагрузки, мин 9,2 + 0,7 11,5 + 0,5* 9,1+0,4 12,3 ±0,4*

СИМ<30 мин, п/% 9/31% 27/93,1%* 8/27,6% 27/93,1%*

СИМ>30 мин, п/% 20/69% 2/6,9%* 21/72,4% 2/6,9%*

Количество БЭИМ 3,2 ±0,3 1,5±0,1* 2,8 ±0,3 1,2 ±0,3

Количество БИМ 1,9 + 0,6 0,5 + 0,2* 2,1 ±0,2 0,4+0,1*

Продолжительность, мин СИМ 45,6 + 3,3 18,3 ±3,1* 44,9 + 3,2 15,6±2,2*

БЭИМ 25,3+1,6 12,4 ±2,6* 25,1 ±1,8 11,8± 1,8*

БИМ 20,6 ±2,3 6,1 + 0,3* 20,2 ±2,1 4,6 + 0,3*

Глубина депрессии сег-

мента $'Т, мм

средняя максимальная 1,5 + 0,2 2,4 ±0,3 1,1 ±0,1 1,4 + 0,1 1,4±0,1 2,4+0,3 1,1 ±0,1 1,5 + 0,1*

Средняя ЧСС в начале эпизода ишемии, уд/мин 109± 1,9 125±1,8* 112±4,1 124 + 2,2*

Примечание ОВР - объем выполненной работы, ПМ - пороговая мощность, ЧСС - частота сердечных сокращений, СИМ - суточная ишемия миокарда, БИМ - бессимптомная ишемия миокарда, БЭИМ -болевой эпизод ишемии миокарда, п - число бальных, имеющих данный признак, п/% - процент от общего числа больных в данной группе Различия достоверны * р < 0,05 - различия достоверны между числовыми значениями исходно и через 6 месяцев на фоне курсовой терапии

Мы связываем полученный результат со способностью небиволола не только уменьшать потребность миокарда в кислороде, но и увеличивать кровоснабжение миокарда за счет коронарной вазодилатации и перераспределения кровотока в направлении субэндокардиальных слоев миокарда, которые особенно страдают в условиях ишемии

Данный эффект обусловлен способностью небиволола через модуляцию синтеза оксида азота благоприятно влиять на эндотелийзависимую вазодилатацию в 3-й группе эндотелийзависимая вазодилатация - 14,8% против 8-8,5% в 1-й и во 2-й группах, р < 0,05

В 4-й группе положительная динамика изучаемых показателей связана со способностью ивабрадина через адекватное урежение ЧСС (с 81,5 + 3,2 уд/мин до 62,1+2,9 уд/мин к концу 6-месячного периода) значительно улучшать баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой Считаем, что повышение доставки кислорода к миокарду связано, прежде всего, с удлинением диастолы, что приводит к улучшению коронарной перфузии Особенностью ивабрадина сохранять вазодилатацию коронарных артерий во время физической активности при учащении

ЧСС объясняем более эффективную адаптацию к физическим нагрузкам пациентов, принимающих кораксан. Прирост пороговой мощности (ПМ) на фоне терапии иваб-радином составил 34%; при этом объем выполненной работы (ОВР) возрос с 440+ 18 Вт до 765 ± 15 Вт (табл. 3). Через 6 месяцев курсовая терапия с включением ивабра-дина позволила уменьшить СИМ на 60%; при анализе среднесуточной ЧСС и СИМ отмечена четкая корреляционная зависимость 1-0,64, р < 0,05 (рис. 2).

-ЧСС, уд/мин -СИМ, мин

Рис. 2. График корреляционной зависимости между среднесуточной ЧСС и СИМ

Примечание: ЧСС - частота сердечных сокращений, СИМ - суточная ишемия миокарда

Ивабрадин продемонстрировал положительное влияние и на показатели БИМ: снизилась частота эпизодов ишемии с 2,1+0,2 до 0,4 + 0,1; глубина депрессии сегмента вТ - с 2,4+0,3 мм до 1,5±0,1 мм; продолжительность эпизодов ишемии - с 20,2±2,1 мин до 4,6+ 0,3 мин.

Положительный аспект курсовой терапии ивабрадином отмечен и в отсутствии побочных эффектов у больных в течение 6-месячного периода лечения, и в меньшем количестве ступеней титрования дозы.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что именно включение ивабрадина и небиволола в состав комплексной терапии больных ИБС обеспечивает при длительной терапии адекватный контроль ЧСС и достаточный ан-тиишемический эффект при улучшении качества жизни пациентов. В 1-й группе мы не отметили прироста ПМ (соответственно, 72,5 + 2,8 и 74,5 + 3,2 Вт), при отсутствии динамики СИМ (соответственно, 43,6+3,5 и 41,5±3,3 мин).

Не менее значимой является проблема лечения больных СС, осложненной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Особый интерес вызывает изучение влияние 1гингибитора ивабрадина и (3-адреноблокаторов на гемодинамические показатели у больных ИБС в сочетании с ХСН.

Включение (3-адреноблокаторов в состав комплексной терапии больных ХСН уменьшает влияние катехоламинов, устраняет гиперфункционирование симпатической нервной системы, тем самым прерывается порочный круг. Но за счет именно отрицательных ино- и люситропных эффектов назначение небиволола у больных ХСН приводило на фоне модулированного снижения ЧСС (с 82,4+6,3 уд/мин до 62,6+4,7 уд/мин) к уменьшению сократимости, поэтому к концу декады первого месяца отметили уменьшение ФВ на 2,5%. У больных 2-й группы на фоне лечения атенололом ФВ снизилась на 3%.

Однако, как следствие этого, в результате экономии кислорода часть кардио-миоцитов, находившаяся в состоянии гибернации, возвращается к активной деятельности. Таким образом, зона работающего, активно сокращающегося миокарда

увеличивается за счет сокращения зоны «спящего» миокарда Именно поэтому к концу 6-месячного периода прирост ФВ на фоне лечения небивололом составил 9%, что значительно больше, чем в группе с атенололом, - 3,6% (табл 4)

Рациональным обоснованием к применению небиволола может служить и наличие у данного препарата вазодилатирующей активности На этапах клинически манифестированной ХСН именно системная вазоконстрикция, изначально направленная на поддержание достаточного для адекватной перфузии тканей системного артериального давления в условиях снижения пропульсивной способности сердца, выполняет уже негативную патогенетическую роль, состоящую в дальнейшем усугублении перегрузки сердца

Таблица 4

Изменение показателей центральном гемодинамики на фоне терапии_

Показатели I группа II группа (+атенолол) III группа (+небиволол) IV группа (+ивабрадин)

КДО, мл А 149,3 ±2,7 150,6 ±2,8 151,8 + 4,2 150,2 ±4,3

В 148,9+3,1 146,9 ±2,6 137,3 ±3,8* 138,1 ±3,6

КСО, мл А 64,3 + 2,2 65,1 + 1,7 64,9 ±3,1 71,1 ± 3,6

В 63,9 + 2,3 62,4+1,8 58,3 ± 2,9* 59,5 ±2,9*

ФВ, % А 52,3 + 3,2 52,0 ±2,9 51,2 + 2,8 51,8 + 3,2

В 51,7+2,9 54,9+ 1,7 55,8 ±1,8* 58,4 ±2,7*

ДБ, % А 27,6 + 0,9 28,2+0,8 27,9 ±1,1 26,2 ±0,9

В 27,9+ 1,1 30,2 + 0,8 32,3 ±0,9* 32,2 + 2,6*

см/с А 58,0 ±6,2 57,0 + 5,3 57,4+6,6 58,2 ±4,4

В 58,8 ±5,1 59,2 + 4,4 61,6 + 3,2 80,5 ±5,4*

Уа, см/с А 72,5 ±5,3 69,2 + 4,8 74,3 ±4,4 77,4 ±3,7

В 71,0±4,8 68,4 + 3,6 67,5 + 2,8 68,3 ±3,6*

Уе/Уа А 0,8 + 0,1 0,84 ±0,15 0,79 ±0,1 0,75 ±0,12

В 0,82 ±0,1 0,86+0,1 0,92 ±0,09 ],18±0,1*

1УЯТ, мс А 109,2+5,2 108,0 ±3,4 108,3 ±4,1 112,2 + 5,1

В 108,0 + 4,3 107,0 ±3,2 98,2 ±2,1 92,4 ±4,8*

Примечание А - исходные значения, В - через 6 месяцев лечения, КДО - конечный диастолический объем, КСО - конечный систолический объем, ФВ - фракция выброса, ДЭ - фракция систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка, Уе - максимальная скорость потока в период раннего наполнения левого желудочка, V, - максимальная скорость потока в период позднего наполнения левого желудочка, ГУЯТ - время изоволюмического расслабления левого желудочка, *р < 0,05 - различия достоверны между числовыми значениями исходно и через 6 месяцев лечения

Влияние 1гингибитора ивабрадина на систолическую функцию левого желудочка проявлялось в достоверном снижении КСО на 18% и увеличении ФВ на 11,2% При этом необходимо отметить, что ивабрадин не приводил к снижению ФВ в первые недели лечения в отличие от (3-адреноблокаторов, что особенно важно для больных ИБС с дисфункцией левого желудочка

Улучшение показателей центральной гемодинамики мы связываем с воздействием ивабрадина на механизм Франка-Старлинга Благодаря урежению ЧСС ивабрадин удлиняет диастолу, что ведет к улучшению наполнения желудочков и вследствие этого - к повышению силы сокращения и большему ударному объему

Через снижение ЧСС и удлинение диастолы ивабрадин также улучшал коронарную перфузию миокарда, что, в свою очередь, способствовало улучшению показателей диастолической функции левого желудочка К концу 6-месячного лечения у больных отмечали нормализацию показателей трансмитрального диастолического потока уменьшение IVRT на 21,4%, увеличение соотношения Ve/Va на 46%, р< 0,03 Полученные результаты исследования позволяют утверждать, что курсовая терапия ивабрадином приводила к улучшению как систолической, так и диастолической функций левого желудочка у пациентов с ИБС, осложненной ХСН (табл 4)

Необходимо отметить, что назначение небиволола также позволило улучшить показатели, характеризующие диастолическую функцию левого желудочка соотношение Ve/Va возросло на 12,5%, IVRT уменьшилось на 10% Данный эффект обусловлен, на наш взгляд, уникальным действием небиволола как нейрогормонального модулятора с (^-блокирующей и вазодилатирующей активностью Включение небиволола в лечение больных ИБС сопровождалось снижением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) до 36%, р < 0,05, в то время как у пациентов, получавших атенолол, оно повысилось на 12%

Считаем, что на фоне приема небиволола именно уменьшение ОПСС приводит к улучшению опорожнения левого желудочка и снижению конечного диастолического давления, способствуя активной релаксации левого желудочка Структурное и функциональное действие небиволола на сосудистую стенку, обусловленное его модулирующим влиянием на синтез оксида азота, демонстрирует дополнительные положительные качества

При долгосрочной терапии больных ИБС необходимо учитывать возможность благоприятного влияния препарата на прогноз Сложность проблемы заключается в том, что многие факторы, влияющие на появление злокачественных аритмий, как и сами угрожающие жизни аритмии, могут носить преходящий характер - ишемия и реперфузия, гемодинамическая дисфункция, нейрофизиологические влияния Именно поэтому у больных ИБС для выявления предикторов электрической нестабильности сердца необходимо проводить анализ различных звеньев аритмогенеза - субстрата и пусковых факторов К неинвазивным тестам, характеризующим аритмоген-ный потенциал миокарда, следует отнести анализ СУ-ЭКГ с выделением ППЖ, оценку ВРС и QTd, в связи с чем возникает потребность в изучении влияния препаратов, обладающих отрицательным хронотропным действием, на электрическую нестабильность сердца

Исходно ППЖ зарегистрированы у 28 пациентов из 120 больных, находившихся под наблюдением При наличии очагового поражения миокарда воспроизводимость ППЖ оказалась более высокой из 28 лиц с ППЖ 24 пациента указывали на перенесенный более 2 лет назад ИМ, при этом у 16 из них отмечено наличие зубца Q на ЭКГ Различные варианты желудочковых аритмий зарегистрированы у 26 больных с ППЖ, что достоверно выше, чем у пациентов с нормальными показателями СУ-ЭКГ (п=92) - 29 случаев, %2=14, р < 0,001 У больных с ППЖ достоверно чаще в сравнении с больными без ППЖ отмечены сложные формы ЖНР, соответственно 59% и 21%, р < 0,001 (рис 3)

Рис. 3. Анализ желудочковых нарушений ритма у больных ИБС Примечание: ППЖ + - группа больных с поздними потенциалами желудочков, ППЖ больных с нормальными показателями СУ-ЭКГ

группа

Назначение ß-адреноблокаторов в составе комбинированной антиангинальной терапии приводило к значимому улучшению показателей СУ-ЭКГ. Так, в группе атенолола с патологическими показателями СУ-ЭКГ значение LAH Fd снизилось на 18%, продолжительность HF QRS-Dauer - на 11,2% от исходного, при умеренном увеличении RMS 40 - до 8%, р < 0,05. В 3-й группе (с небивололом) улучшение показателей СУ-ЭКГ выявлено как в подгруппе ППЖ +, так и в подгруппе ППЖ -; при этом уменьшение продолжительности фильтрованного комплекса у пациентов с замедленной фрагментированной активностью отмечено на 20%, LAH Fd - до 30%, прирост RMS 40 составил 38%, р < 0,01 (табл. 5). Частота регистрации ППЖ в группе атенолола снизилась на 7%, в группе небиволола - на 10%.

Таблица 5

Группы HF QRS Dauer, мс RMS 40, мкВ LAH Fd, мс

ППЖ + ППЖ- ППЖ + ППЖ- ППЖ + ппж-

I А 124+5,6* 104 + 4,2 18,2 + 4,3* 37,1 ±3,2 39,6 + 3,2* 25,2 ±3,7

В 119±6,1 98 ±4,1 20,1 ±3,1 36,2 ±3,3 41,2 + 3,4 23,4 ±2,6

II А 129+3,3* 106 + 2,8 19,9 + 2,5* 34,9 ±4,2 43,3 ±2,1* 26,3 ±5,2

В 116,1 ±3,7** 97,4 + 2,5 28,5±2,1** 39+ 5,2 35,5 ±3,2** 23,2+2,1

III А 133,1 + 2,6* 107,1 ±3,3 15,9 + 2,1* 32,0 ±4,1 44,5 + 3,2* 23,8± 2,5

В 108,2 ± 2,9** 96,2 ±2,1** 26,4 + 3,1** 40,1 ±4,3 30,8±2,1** 18,4 ±2,4

IV А 134,2± 3,1 103,1 ±4,5 16,1 ±2,7 34,2 ±3,3 46,8 + 2,7 22,7 ±3,4

В 107,9±2,7* 97,1+2,2* 26,2 + 4,1* 42,3 ±3,4* 30,2+ 2,1* 18,1 + 2,2

Примечание: А - исходные значения, В - фоне терапии; ППЖ + - группа больных с поздними потенциалами желудочков; ППЖ--группа больных с нормальными показателями СУ-ЭКГ; HF QRS Dauer -

продолжительность фильтрованного комплекса QRS, RMS 40 - среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс комплекса QRS, LAH Fd - продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце фильтрованного комплекса QRS; * - р<0,05 - различия достоверны между группами ППЖ + и ППЖ ** - р<0,05 - различия достоверны в сравнении с исходными данными

Улучшение показателей СУ-ЭКГ на фоне лечения ß-адреноблокаторами, на наш взгляд, обусловлено уменьшением негомогенности электрофизиологических свойств миокарда благодаря оптимизации коронарного кровотока, поэтому у больных без ИМ в анамнезе ППЖ при лечении ß-адреноблокаторами исчезали достоверно чаще, чем у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

При курсовой терапии ивабрадином также отмечали статистически значимое улучшение показателей СУ-ЭКГ: снижение продолжительности HF QRS-Dauer на

20%, увеличение RMS 40 - до 16%, снижение продолжительности LAH Fd - до 30% у больных с патологическими показателями СУ-ЭКГ, р < 0,05 (табл 5) При этом регистрация ППЖ снизилась с 31 % до 13,8%, р < 0,05 Неравномерность функциональных изменений кардиомиоцитов в условиях острой и хронической ишемии приводит к негомогенности электрофизиологических свойств миокарда, увеличивая частоту регистрации ППЖ По мнению Н Calkins и соавт [1989], у больных ИБС изменения электрофизиологических свойств кардиомиоцитов могут быть вызваны повышением конечного диастолического давления и увеличением степени напряжения стенки левого желудочка в период диастолы

Считаем, что уменьшению замедленной электрической фрагментации, маркером которой выступают ППЖ, способствует свойство ивабрадина увеличивать период диастолического наполнения желудочков, что приводит к улучшению коллатерального и магистрального коронарных кровотоков, при этом возможно и селективное расширение эпикардиальных отделов коронарных артерий [Schon U, 1998] под воздействием ивабрадина Уменьшение электрической гетерогенности связываем и с улучшением диастолической функции левого желудочка на фоне ивабрадина уменьшение IVRT, увеличение соотношения Ve/Va

Анализ ВРС выявил снижение основных показателей у 91,2% больных ИБС Назначение ß-адреноблокаторов сопровождалось улучшением спектральных и временных параметров ВРС Положительное влияние атенолола и небиволола на ВРС связано в основном с блокированием ß-адренергических рецепторов, то есть с защитой сердца от избыточных симпатических воздействий на него (табл 6)

Таблица 6

Динамика основных показателей ВРС у больных ИБС на фоне лечения_

Показатели И группа (+атенолол) III группа (+небиволол) IV группа (+ивабрадии)

А В А В А В

RRNN, мс 678 ±98 970 + 80* 672 ±132 960 + 9г* 676+ 120 954 ±66

SDNN, мс 35,3 ± 10,6 42,7 + 4,3 34,8 ±10,8 47,4± 5,3* 34,7+8,7 41,6±7,1

rMSSD, мс 21,8± 1,8 27,7+1,6* 20,9+ 1,9 31,2+1,4* 20,6+1,5 34,6± 1,8*

LF/HF 2,45 + 0,18 1,6 + 0,2* 2,42 ±0,26 1,5± 0,3* 3,1 ±0,27 1,6±0,22*

Примечание А - исходные показатели, В - через 6 месяцев терапии, ИЖЫ - интервалы между смежными комплексами (ЗЯБ, ЭВМ» - стандартное отклонение от средней длительности интервалов между синусовыми сокращениями, гМЯЗО - квадратный корень из суммы квадратов разностей последовательных синусовых интервалов СИ/НР - показатель баланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, * - р<0,05 - различия достоверны на фоне проводимой терапии

Однако в сравнении с атенололом, проявляющим «эталонные» свойства р-адреноблокатора, в том числе в отношении влияния на синусовый узел, небиволол выступает в качестве более сложного нейрогуморального модулятора, что способствует более благоприятным изменениям показателей ВРС увеличение ЗОНЫ с 34,8± 10,8 мс до 47,4 + 5,3 мс, уменьшение и/Ш7 от 2,42 + 0,26 до 1,5 + 0,3 уел ед

Анализируя влияние ивабрадина на ВРС (табл в), мы получили положительную динамику показателей, отражающих влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, что можно объяснить опосредованно через снижение ЧСС увеличение гМЗББ с 20,6+1,5 до 34,6+1,8 мс, прирост мощности высокочастотной составляющей спектра № с 4,5+ 1,5 до 11,5+ 1,5 мс2

Включение ивабрадина в состав комбинированной терапии у больных ИБС не сопровождалось изменением длительности корригированного интервала, а к концу периода наблюдения мы отметили снижение количественного значения показателя

с 57,3 + 2,4 мс до 39,4± 1,8 мс, р < 0,05

Данные, полученные при исследовании действия изучаемых р-адренобло-каторов на процессы реполяризации желудочков, свидетельствуют о положительном влиянии их на (2Т<), при этом лучшие результаты отмечены в группе больных, получающих небиволол Уменьшение (^Т,) на фоне лечения атенололом составило до 18% от исходных значений, в группе лечения небивололом - до 27%

В 1-й группе применение органических нитратов, несмотря на уменьшение частоты и тяжести приступов стенокардии (в 53% наблюдений), не обеспечивало изменение показателей СУ-ЭКГ и ВРС, при этом у больных ИБС, осложненной ХСН, достоверного улучшения гемодинамичсских показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функции левого желудочка, не получено

Современное ведение больных с ИБС предполагает использовать схему многокомпонентной терапии, в которой важная роль отводится урежению ЧСС, что непосредственно предотвращает развитие ишемии и ее основное клиническое проявление - стенокардию у больных ИБС путем снижения потребности миокарда в кислороде Применение современных Р-адреноблокаторов с дополнительными свойствами (небиволол) и препаратов, изолированно снижающих ЧСС за счет ингибирова-ния Стоков пейсмекерных клеток синусового узла (ивабрадин), может повысить эффективность лечения больных ИБС

ВЫВОДЫ

1 У больных стабильной стенокардией напряжения присоединение селективных р-адреноблокаторов атенолола и небиволола к комплексной терапии позволило субъективно улучшить физическое состояние у 80% пациентов, получавших дополнительно атенолол, и у 86,2% пациентов, получавших дополнительно небиволол При увеличении толерантности к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца отмечено уменьшение суточной ишемии миокарда к концу 6-месячной курсовой терапии на фоне небиволола до 59%, атенолола-до 40%

2 Назначение Грингибитора ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца при стабильном течении обеспечивает антиишемический эффект, сопоставимый с действием селективного Р-адреноблокатора небиволола увеличение пороговой мощности - на 34%, уменьшение эпизодов безболевой и болевой ишемии при снижении продолжительности суточной ишемии миокарда - до 65%

3 У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, назначение небиволола при дополнительном вазодилати-рующем эффекте обеспечивает улучшение диастолической функции левого желудочка увеличение пика Е к пику А на 12,5%, уменьшение времени изоволюмиче-ского расслабления до 10%

4 Нейрогормональная и миокардиальная разгрузка сердца с помощью 1г ингибитора ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца, осложненной диастолической дисфункцией левого желудочка, не оказывает кардиодепрессивного эффекта На фоне лечения ивабрадином фракция выброса возросла на 11,2%, улуч-

шились показатели, характеризующие диастолическую функцию левого желудочка увеличение пика Е к пику А на 46%, уменьшение времени изоволюмического расслабления на 21,4%

5 Применение Р-адреноблокатора небиволола у больных стабильной стенокардией напряжения способствует улучшению показателей сигнал-усредненной ЭКГ при уменьшении частоты регистрации поздних потенциалов желудочков на 10%, снижению дисперсии интервала С*Т на 27% Терапия атенололом и небивололом приводит к коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма модулированному снижению симпатической и усилению парасимпатической активности, увеличение БОИИ на фоне атенолола на 22%, небиволола на 36%

6 Назначение 1гингибитора ивабрадина в комплексной терапии у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца позволяет улучшить электрофизиологические свойства кардиомиоцитов снижение дисперсии интервала С)Т до 31,4%, улучшение показателей сигнал-усредненной ЭКГ уменьшение продолжительности фильтрованного комплекса НР С?118-Оаиег на 20% и продолжительности низкоамплитудных сигналов ЬАН Рс1 до 30% - сопровождалось уменьшением частоты регистрации поздних потенциалов желудочков на 17%

7 Курсовая терапия 1гингибитором ивабрадином опосредованно через снижение ЧСС обеспечивает увеличение доли парасимпатического влияния в вегетативном балансе увеличение гМЗБО - на 40%, ВВ 50 - на 39%, высокочастотной составляющей спектра НБ - на 60%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Включение Р-адреноблокатора с вазодилатирующим действием небиволола в комплексное лечение больных стабильной стенокардией целесообразно для усиления антиишемической эффективности проводимой терапии

2 Для улучшения прогноза в течении заболевания пациентов со стабильной стенокардией напряжения при назначении Р-адреноблокатора с вазодилатирующим действием необходим периодический инструментальный контроль показателей вариабельности ритма сердца, сигнал-усредненной ЭКГ, дисперсии интервала ОТ

3 При наличии противопоказаний к Р-адреноблокаторам у больных стабильной стенокардией в качестве альтернативного препарата возможно назначение 1г ингибитора ивабрадина

4 Включение 1гингибитора ивабрадина в проводимую антиангинальную терапию наряду с контролем частоты сердечных сокращений позволяет улучшить показатели электрической нестабильности сердца сигнал-усредненной ЭКГ, дисперсии интервала С?Т, повысить парасимпатическое влияние на сердце

5 При лечении больных стабильной стенокардией, осложненной хронической сердечной недостаточностью, целесообразно назначение 1(-ингибитора ивабрадина Наряду с пульсурежающим эффектом и антиишемическим действием ивабрадин улучшает диастолическую и систолическую функции левого желудочка

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Бирюченко, М В Оценка ишемии миокарда в прогнозе коронарной болезни сердца / М В Бирюченко, И П Татарченко, Н В Позднякова // Актуальные вопросы

диагностики, лечения и реабилитации больных Материалы XIII межрегиональной научно-практической конференции — Пенза, 2007 - С 45-46

2 Бирюченко, М В Сравнительная оценка эффективности терапии кораксаном и атенололом при ишемической болезни сердца / И П Татарченко, Н В Позднякова, МВ Бирюченко // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных Материалы ХШ межрегиональной научно-практической конференции -Пенза, 2007 - С 341-342

3 Бирюченко, МВ Клиническая оценка желудочковых нарушений ритма и дисперсия интервала QT у больных ИБС / М В Бирюченко, И П Татарченко, Н В Позднякова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования Материалы межрегиональной научной конференции - Пенза, 2007 - С 28-29

4 Бета-блокаторы в коррекции электрической нестабильности сердца при остром коронарном синдроме / АЮ Петранин, НВ Позднякова, ИП Татарченко, М В Бирюченко // Актуальные проблемы медицинской науки и образования Материалы межрегиональной научной конференции -Пенза, 2007 - С 198-199

5 Прогнозирование течения ишемической болезни сердца возможности компьютерного моделирования / Н В Позднякова, И П Татарченко, В А Шевырев, М В Бирюченко // Актуальные проблемы медицинской науки и образования Материалы межрегиональной научной конференции - Пенза, 2007 - С 202-204

6 Бирюченко, МВ (3-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности у больных ИБС / И П Татарченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко // Актуальные проблемы медицинской науки и образования Материалы межрегиональной научной конференции -Пенза, 2007 - С 235-237

7 Ишемическая болезнь сердца прогностическая значимость желудочковых нарушений ритма при хронической дисфункции левого желудочка / Н В Позднякова, В Ю Капелович, М В Бирюченко, А Н Мокиевская // Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине Материалы Всероссийского конгресса - М , 2007 - С 55-56

8 Вариабельность ритма сердца и суточное мониторирование артериального давления в оценке терапии p-адреноблокаторами / И П Татарченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко, Б А Молокова // Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине Материалы Всероссийского конгресса - М, 2007 - С 68

9 Желудочковые нарушения ритма и дисперсия временной реполяризации желудочков в прогнозе течения ИБС / И П Татарченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко, В Ю Капелович // Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения как приоритетное направление национального проекта «Здоровье» Материалы Первого приволжского кардиологического форума -Пенза, 2007 - С 123

10 Бирюченко, МВ Клинико-электрофизиологическая оценка эффективности кораксана у больных с хронической коронарной недостаточностью / Н В Позднякова, И П Татарченко, М В Бирюченко // Кардиология без границ Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ -М, 2007 -С 245

11 Бирюченко, МВ Прогностический анализ эпизодов ишемии миокарда у больных с хронической коронарной недостаточностью / И П Татарченко, М В Би-

рюченко, Н В Позднякова // Кардиология без границ Материалы Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ - М, 2007 -С 301-302

12 Бирюченко, М В Кораксан в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью оценка клинических и функциональных показателей / И П Татар-ченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко // Сердечная недостаточность, 2007 Материалы II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности - М, 2007 - С 18-19

13 Возможности прогнозирования течения ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью / Н В Позднякова, И П Татарченко, М В Бирюченко, К В Соловьева // Сердечная недостаточность, 2007 Материалы II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности - М, 2007, - С 58

14 Бирюченко, МВ Прогностическая значимость эпизодов ишемии в оценке течения коронарной недостаточности / МВ Бирюченко, ИП Татарченко, НВ Позднякова // Материалы VIII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца -СПб, 2008 - С 174

15 Бирюченко, М В Сигнал-усредненная ЭКГ и вариабельность ритма сердца в оценке терапии ивабрадином / Н В Позднякова, И П Татарченко, М В Бирюченко // Материалы VIII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца - СПб , 2008 -С 175

16 Бирюченко, М.В Сравнительная оценка ивабрадина и атенолола при лечении стабильной стенокардии / И П Татарченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко // Материалы VIII Международного славянского Конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца - СПб , 2008 -С 176

17 Кораксан и атенолол сходства и различия в коррекции клинических и функциональных показателей при лечении больных с ишемической болезнью сердца / И П Татарченко, Н В Позднякова, В Ю Капелович, М В Бирюченко // Клиническая медицина -2008 -№3 -С 47-51

18 Бирюченко, ИП Сравнительная эффективность кораксана и атенолола в коррекции клинических и функциональных показателей у больных со стабильной стенокардией напряжения / И П Татарченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко // Кардиология -2008 -№5 - С 60-61

19 Бирюченко, М В Ишемическая болезнь сердца и электрическая нестабильность миокарда прогностическая значимость и возможности коррекции / И П Татарченко, Н В Позднякова, М В Бирюченко // Настоящее и будущее кардиологии Материалы второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа - Саратов, 2008 -С 148-150

20 Бирюченко, М В Особенности комплексной терапии больных ИБС с включением ивабрадина оценка клинических, гемодинамических и электрофизиологических параметров / И П Татарченко, М В Бирюченко, Н В Позднякова // Настоящее и будущее кардиологии Материалы второго съезда кардиологов Приволжского федерального округа - Саратов, 2008 -С 151-152

21 Системный подход в прогнозировании кардиальных событий при ишемической болезни сердца / Н В Позднякова, И П Татарченко, М В Бирюченко, В А

Шевырев // 60 лет в пауке и практике Материалы юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы №85 ФМБА России - М , 2008 - С 110-112

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БИМ - безболевая ишемия миокарда БЭИМ - болевой эпизод ишемии миокарда ВРС - вариабельность ритма сердца ВЭМ- велоэргометрия ЖНР - желудочковые нарушения ритма ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда КДО - конечный диастолический объем КДР - конечный диастолический размер КСО - конечный систолический объем КСР - конечный систолический размер ОВР - объем выполненной работы

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПМ - пороговая мощность

ППЖ - поздние потенциалы желудочков

СИМ - суточная ишемия миокарда

СС - стабильная стенокардия

СУ-ЭКГ - сигнал-усредненная ЭКГ

ФВ - фракция выброса

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография

ВВ 50 - число соседних синусовых интервалов RR, которые различаются более чем на 50 мс

HF QRS-Dauer - продолжительность фильтрованного комплекса QRS IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка LAH Fd - продолжительность низкоамплитудных сигналов в конце фильтрованного комплекса QRS

LF/HF - показатель баланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы

RMS 40 - среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс комплекса QRS rMSSD - квадратный корень из суммы квадратов разностей последовательных синусовых интервалов RR

SDNN - стандартное отклонение от средней длительности интервалов RR между синусовыми сокращениями

Ve/Va - отношение скоростей потока в период раннего (Ve) и позднего (Va) наполнения левого желудочка

AS - фракция систолического укорочения передне-заднего размера левого желудочка

Подписано в печать 1 б 09 2008г Объем 1 печ л Тираж 100 Заказ №102

Отпечатано в типографии ПРФ «АРТ-ПРИНТ» Лицензия ЛР №071217

Актуальность проблемы

В начале XXI века сердечно-сосудистые заболевания остаются основной проблемой медицинских, социальных и общественных организаций в индустриально развитых странах в связи с высокой заболеваемостью, инвалидностью и смертностью наиболее трудоспособной части населения. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения (инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность) являются одной из основных причин смертности мужчин в возрасте после 40 лет и женщин в возрасте после 64 лет. ИБС является причиной 70% смертей людей в возрасте старше 75 лет [Оганов Р.Г. и соавт., 2003]. Затраты на диагностику и лечение этого заболевания поглощают весьма значительную часть средств, выделяемых из бюджета страны на здравоохранение, и даже временная нетрудоспособность, обусловленная ИБС, ведет к значительным непрямым экономическим издержкам.

Установлено, что сердечно-сосудистые заболевания в качестве основной причины смерти регистрируются в 60,4% случаев, среди осложнений - в 74,7%, среди сопутствующих заболеваний - в 83,2% [Crea F., 2006].

Заболеваемость ИБС среди взрослого населения составляет 20% [Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., 2003]. Каждые 5 лет на 1000 населения регистрируется новых случаев ИБС в США - 80, а в Финляндии - 120.

В 2004 году число обратившихся в лечебные учреждения России составило по ИБС 5525,9 на 100 000 населения, в том числе: стабильная стенокардия -2329,2 на 100 000 населения, острый инфаркт миокарда - 147,2 на 100 000 населения, повторный инфаркт миокарда - 21,4 на 100 000 населения [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2004].

В Западной Европе распространенность стенокардии составляет от 20 000 до 40 000 случаев на 1 млн населения [Williams S.V. et al., 2001]. В масштабах

Российской Федерации это от 2,8 до 5,6 млн больных, страдающих стабильной ИБС [Оганов Р.Г. и соавт., 2003]. Стабилизация клинических проявлений хронической коронарной недостаточности может быть обусловлена метаболической адаптацией к ишемии, но часто ИБС имеет тенденцию к прогрессирова-нию, формированию систолической или диастолической дисфункции левого желудочка, развитию аритмий. А с улучшением экономической ситуации в Российской Федерации мы вправе ожидать увеличения количества таких пациентов. С другой стороны, стабильная стенокардия - это огромная социальная проблема в связи с большими экономическими затратами на лечение данного заболевания.

В лечении больных стабильно протекающей ИБС выделяют два основных направления:

• терапия, направленная на улучшение прогноза жизни больного - снижение риска инфаркта миокарда, внезапной смерти, сердечной недостаточности, продления его жизни;

• терапия с целью купирования болевого синдрома, симптомов заболевания, для улучшения качества жизни пациента.

При лечении больного, страдающего стабильной стенокардией, большое внимание уделяется выявлению и устранению факторов риска, которые влияют на прогрессирование заболевания. Доказательства того, что частота сердечных сокращений (ЧСС) является фактором риска, были получены в эпидемиологических наблюдательных исследованиях за последние два десятилетия. Эти исследования продемонстрировали, что существует зависимость показателя смертности от уровня ЧСС. Причем смертности как от сердечно-сосудистых, так и от других причин.

Так, у пациентов с ИБС разница в продолжительности жизни среди пациентов с ЧСС менее 62 уд/мин и более 83 уд/мин составляет 2,5 года [Diaz A. et al., 2005]. Хорошо известно, что ишемия миокарда, клиническим проявлением которой является стенокардия, по сути своей — несоответствие между доставкой кислорода и потребностью миокарда в нем. С возрастом, при нарастании поражения сосудов, этот дисбаланс усугубляется. Следовательно, высокая ЧСС определяет высокий риск развития ишемии миокарда. А это означает, что снижение ЧСС оказывает положительное клиническое воздействие.

Сегодня на основании результатов проведенных исследований можно уверенно сказать, что повышенная ЧСС определяет негативный прогноз. По мнению С.А. Шальновой и соавт. [2005], именно повышенная ЧСС является фактором сердечно-сосудистого риска и должна рассматриваться клиницистами в качестве терапевтической цели. Поэтому вполне естественно, что принцип «ритмзамедляющей терапии» должен неукоснительно соблюдаться при лечении больных стабильной стенокардией, что и достигается назначением препаратов с отрицательным хронотропным эффектом.

Известно, что Р-адреноблокаторы дают хороший терапевтический эффект у лиц, перенесших инфаркт миокарда, с наличием умеренной недостаточности кровообращения, достоверно уменьшая частоту повторных инфарктов миокарда. Основу применения p-адреноблокаторов у пациентов с ИБС и стабильной стенокардией, в частности, заложили клинические исследования, завершенные в 70-80-х годах XX века. Исследования, завершенные в конце XX и начале XXI веков, показали эффективность Р-адреноблокаторов у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда в снижении общей смертности, частоты внезапной смерти. Однако положительные результаты этих исследований экстраполируются и на популяцию пациентов со стабильной стенокардией. При этом подчеркивается необходимость достижения целевых дозировок Р-адреноблокаторов, ориентируясь на показатели ЧСС. Рекомендуется снижение ЧСС до 55-60 уд/мин в покое [Guidelines on the management of stable angina pectoris, 2006]. Мета-анализ контролируемых исследований с использованием Р-адреноблокаторов у больных ИБС совершенно объективно продемонстрировал: снижение ЧСС на

10 уд/мин соответствует 26%-му снижению риска летального исхода [Cuche-rat М., 2006]. Несмотря на высокую эффективность (3-адреноблокаторов в снижении ЧСС при ИБС, в практической работе врачу приходится сталкиваться с рядом трудностей, когда назначение p-адреноблокаторов нередко невозможно из-за наличия противопоказаний или развития побочных эффектов. Следует помнить, что частота многих побочных действий существенно зависит от того, какой именно (З-адреноблокатор используется, поэтому назначение кардиосе-лективных p-адреноблокаторов при прочих равных условиях бывает более предпочтительнее. Ряд p-адреноблокаторов может оказывать вазодилатирующее действие. Однако в настоящее время нет четких данных о том, какую роль играет это свойство в эффективности данного класса препаратов, возможности влиять на прогноз течения заболевания.

Снижение ЧСС в адекватных пределах без отрицательного влияния на сократимость миокарда, атриовентрикулярную проводимость при достаточном антиангинальном и антиишемическом эффекте - данные проблемы особенно актуальны в группе медикаментозного лечения больных со стабильным течением ИБС.

Принцип «ритмзамедляющей терапии» при лечении пациентов со стабильной стенокардией может быть реализован с помощью препарата If-ингиби-тора ивабрадина. Ивабрадин специфически связывается с f-каналами клеток синусового узла и избирательно подавляет If-токи, снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации, тем самым, действуя исключительно на ЧСС.

В настоящее время имеются клинические исследования [Borer J.D. et al., 2003; Tardif J.C. et al., 2005], указывающие на антиишемическое действие ивабрадина. Однако до настоящего времени не получено убедительных данных о возможности использования данного препарата у больных ИБС, осложненной систолической и диастолической дисфункциями левого желудочка. Не изучено влияние препарата на показатели, характеризующие электрическую нестабильность сердца, - поздние потенциалы желудочков, вариабельность ритма сердца, временная реполяризация желудочков.

Между тем известно, что дисфункция вегетативной нервной системы, выявление поздних потенциалов желудочков и увеличение дисперсии интервала QT у больных ИБС ассоциируется с манифестацией сердечно-сосудистых осложнений и повышением риска летального исхода. В отдельных исследованиях [Day С.Р. et al., 1990; Haberl R. et al., 1990; Niemela MJ. et al., 1994] изучалось влияние |3-адреноблокаторов на показатели сигнал-усредненной ЭКГ, вариабельности ритма сердца и дисперсию интервала QT. Однако при этом проводилась сравнительная оценка показателей лишь отдельных методик, не учитывалась комбинация прогностических факторов, определяющих целесообразность приема препаратов для длительного лечения больных ИБС.

Комбинация методик: нагрузочные тесты, холтеровское мониторирование ЭКГ, эхокардиография, сигнал-усредненная ЭКГ, оценка показателей вариабельности ритма сердца и дисперсии интервала QT с выделением факторов, влияющих на прогноз, на наш взгляд, будет способствовать улучшению контроля эффективности проводимой терапии.

Таким образом, результаты современных популяционных и фармакоэко-номических исследований показали, что на сегодняшний день ИБС и в частности стабильная стенокардия — это большая медицинская и социальная проблема. Несмотря на значительный прорыв в лечении больных кардиоваскулярными заболеваниями, смертность от ИБС до сих пор остается на лидирующих позициях. Стенокардия существенно ограничивает физическую активность больных, ухудшает качество жизни. Это определяет актуальность исследований, посвященных поиску новых оптимальных схем лечения и комплексного подхода в объективной оценке проводимой терапии.

Цель исследования

Сравнительная оценка клинических, гемодинамических и электро физиологических показателей в патофизиологическом обосновании лечения больных со стабильным течением ишемической болезни сердца селективным р-адрено-блокатором атенололом, селективным p-адреноблокатором с вазодилатирую-щим эффектом небивололом, 1гингибитором ивабрадином.

Задачи исследования

1. Оценить клиническую и антиишемическую эффективность селективных р-адреноблокаторов (атенолол, небиволол) у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца.

2. Оценить клиническую и антиишемическую эффективность If-ингибитора ивабрадина у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца.

3. Изучить влияние селективного p-адреноблокатора атенолола и селективного Р-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом небиволола на гемо-динамические показатели, диастолическую функцию левого желудочка у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

4. Изучить влияние 1гингибитора ивабрадина на гемодинамические показатели, диастолическую функцию левого желудочка у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

5. Изучить динамику электрофизиологических показателей, характеризующих электрическую нестабильность миокарда: поздние потенциалы желудочков, временную реполяризацию желудочков, вариабельность ритма сердца, у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца на фоне курсовой терапии селективным Р-адреноблокатором с вазодилати-рующим эффектом небивололом и 1гингибитором ивабрадином.

Научная новизна

Исследована и получена положительная динамика показателей, характеризующих суточную ишемию миокарда на фоне 6-месячной курсовой терапии селективным p-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом небивололом и If-ингибитором ивабрадином.

Впервые проведен сравнительный анализ антиишемической эффективности If-ингибитора ивабрадина и селективного [3-адреноблокатора с вазодилатирующим эффектом небиволола при амбулаторном курсовом лечении больных при стабильном течении ишемической болезни сердца.

Доказано положительное влияние 1гингибитора ивабрадина и р-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола на показатели, характеризующие диастолическую функцию левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, по данным эхокардиографии.

Изучено и обосновано положительное влияние If-ингибитора ивабрадина на показатели сигнал-усредненной ЭКГ при курсовой терапии больных со стабильным течением ишемической болезни сердца.

На основании комбинации неинвазивных функциональных методов исследования доказано влияние ритм-урежающих препаратов: селективных Р-адреноблокаторов (атенолола, небиволола) и 1гингибитора ивабрадина - на показатели, характеризующие электрическую нестабильность миокарда, у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения.

Практическая ценность работы

Доказана значимость снижения частоты сердечных сокращений в уменьшении приступов стенокардии, улучшении качества жизни у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца. Показана антиишемическая эффективность комбинации с включением 1гингибитора ивабрадина и (3-адре-ноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола, в том числе при безболевом течении заболевания. Предложен дифференцированный подход в оценке эффективности терапии (3-адреноблокаторами и 1гингиби-тором ивабрадином в условиях поликлиники.

Обоснована тактика лечения с применением If-ингибитора ивабрадина при долгосрочном диспансерном наблюдении больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Показана возможность использования p-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола у больных со стабильной стенокардией с нарушением систолической и диастолической функций левого желудочка.

Доказана перспективность комплексного анализа вариабельности сердечного ритма, сигнал-усредненной ЭКГ с выделением поздних потенциалов желудочков, дисперсии интервала QT и холтеровского мониторирования ЭКГ в практической медицине для выявления группы повышенного риска сердечнососудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца при стабильном течении заболевания. Обоснована лечебная тактика для возможной коррекции предикторов электрической нестабильности сердца с применением ^-ингибитора ивабрадина и селективного p-адреноблокатора с дополнительным вазодилатирующим эффектом небиволола.

Положения, выносимые на защиту

1. При долгосрочной терапии больных ишемической болезнью сердца со стабильным течением заболевания назначение селективного р-адреноблока-тора с вазодилатирующим эффектом небиволола и Ip-ингибитора ивабради-на обеспечивало адекватный антиишемический эффект. Ивабрадин и неби-волол показали положительное влияние на показатели безболевой ишемии миокарда - уменьшились частота и продолжительность эпизодов ишемии, глубина депрессии сегмента ST.

2. Включение If-ингибитора ивабрадина в состав комплексной терапии пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной дисфункцией левого желудочка, сопровождалось улучшением показателей, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка: увеличение соотношения пика Е к пику А, уменьшение времени изоволюметрического расслабления. При адекватном снижении частоты сердечных сокращений на начальном этапе лечения ивабрадин не оказывал отрицательного инотропного действия.

3. Назначение If-ингибитора ивабрадина в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца со стабильным течением заболевания оказало положительное влияние на дисперсию интервала QT и показатели сигнал-усредненной ЭКГ: уменьшилась продолжительность фильтрованного QRS комплекса, продолжительность низкоамплитудных сигналов замедленной фрагментированной активности. На фоне урежения частоты сердечных сокращений курсовая терапия ивабрадином способствовала усилению парасимпатического влияния вегетативной нервной системы на ритм сердца.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007); II конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2007» (Москва, 2007); межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2007); втором съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008); юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы №85 ФМБА России (Москва, 2008).

По теме диссертации опубликована 21 работа, в том числе 2 статьи в журналах «Кардиология», «Клиническая медицина», рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 174 страницах текста, набранного в программе Microsoft Word, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 34 рисунками. Список литературы включает 124 отечественных и 178 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1.У больных со стабильной стенокардией напряжения присоединение Р~ адреноблокаторов атенолола и небиволола к комплексной терапии позволило субъективно улучшить физическое состояние у 80% пациентов, получавших дополнительно атенолол, и у 86,2% пациентов, получавших дополнительно небиволол. При увеличении толерантности к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца отмечено уменьшение суточной ишемии миокарда к концу 6-месячной курсовой терапии на фоне небиволола до 59%, атенолола - до 40%.

2. Назначение 1гингибитора ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца при стабильном течении обеспечивает антиишемический эффект, сопоставимый с действием селективного p-адреноблокатора небиволола: увеличение пороговой мощности - на 34%, уменьшение эпизодов безболевой и болевой ишемии при снижении продолжительности суточной ишемии миокарда - до 65%.

3. У больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, назначение небиволола при дополнительном вазо-дилатирующем эффекте обеспечивает улучшение диастолической функции левого желудочка: увеличение пика Е к пику А на 12,5%, уменьшение времени изоволюмического расслабления до 10%.

4. Нейрогормональная и миокардиальная разгрузка сердца с помощью ^ингибитора ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца, осложненной диастолической дисфункцией левого желудочка, не оказывает кардиодепрес-сивного эффекта. На фоне лечения ивабрадином фракция выброса возросла на 11,2%, улучшились показатели, характеризующие диастолическую функцию левого желудочка: увеличение пика Е к пику А на 46%, уменьшение времени изоволюмического расслабления на 21,4%.

5. Применение (3-адреноблокатора небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения способствует улучшению показателей сигнал-усреднен-ной ЭКГ при уменьшении частоты регистрации поздних потенциалов желудочков на 10%, снижению дисперсии интервала QT на 27%. Терапия атеноло-лом и небивололом приводит к коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма: модулированному снижению симпатической и усилению парасимпатической активности, увеличение SDNN на фоне атенолола на 22%, небиволола на 36%.

6. Назначение If-ингибитора ивабрадина в комплексной терапии у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца позволяет улучшить электрофизиологические свойства кардиомиоцитов: снижение дисперсии интервала QT до 31,4%, улучшение показателей сигнал-усредненной ЭКГ: уменьшение продолжительности фильтрованного комплекса HF QRS Dauer на 20% и продолжительности низкоамплитудных сигналов LAH Fd до 30% -сопровождалось уменьшением частоты регистрации поздних потенциалов желудочков на 17%.

7. Курсовая терапия 1гингибитором ивабрадином опосредованно через снижение частоты сердечных сокращений обеспечивает увеличение доли парасимпатического влияния в вегетативном балансе: увеличение rMSSD - на 40%, ВВ 50 - на 39%, высокочастотной составляющей спектра HF - на 60%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ, СОСТАВЛЕННЫЕ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Включение p-адреноблокатора с вазодилатирующим действием небиволола в комплексное лечение больных стабильной стенокардией целесообразно для усиления антиишемической эффективности проводимой терапии.

2. Для улучшения прогноза в течении заболевания пациентов со стабильной стенокардией напряжения при назначении Р-адреноблокатора с вазодилатирующим действием необходим периодический инструментальный контроль показателей вариабельности ритма сердца, сигнал-усредненной ЭКГ, дисперсии интервала QT.

3. При наличии противопоказаний к Р-адреноблокаторам у больных стабильной стенокардией в качестве альтернативного препарата возможно назначение 1гингибитора ивабрадина.

4. Включение If-ингибитора ивабрадина в проводимую антиангинальную терапию наряду с контролем частоты сердечных сокращений позволяет улучшить показатели электрической нестабильности сердца: сигнал-усредненной ЭКГ, дисперсии интервала QT, повысить парасимпатическое влияние на сердце.

5. При лечении больных стабильной стенокардией, осложненной хронической сердечной недостаточностью, целесообразно назначение If-ингибитора ивабрадина. Наряду с пульсурежающим эффектом и антиишемическим действием ивабрадин улучшает диастолическую и систолическую функции левого желудочка.