Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Интрапростатическое инъекцирование 96% этанола

На правах рукописи

УДК615.31:547.262].032:611.637].076.9

ПАВЛОВ Дмитрий Александрович

ИНТРАПРОСТАТИЧЕСКОЕ ИНЪЕЦИРОВАНИЕ 96% ЭТАНОЛА (экспериментальная работа)

14.00.40 - Урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Мартов Алексей Георгиевич

доктор медицинских наук Кирпатовский Владимир Игоревич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гориловский Леонид Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Чепуров Александр Константинович

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский

клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.056.01 при Научно-исследовательском институте урологии МЗ РФ по адресу: 105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научно-исследовательского института урологии МЗ РФ.

Автореферат разослан «02» августа 2004 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.056.01 при НИИ урологии МЗ РФ,

доктор медицинских наук Перепанова Т. С.

Актуальность исследования

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы - одно из самых распространенных заболеваний мужчин пожилого и старческого возраста (Пытель Ю.А., 1993). В тоже время, трансуретральная резекция простаты, являющаяся стандартом лечения данного заболевания, сопряжена с целым рядом серьезных осложнений, таких как кровотечение, ТУР-синдром, инфекционно-воспалительные осложнения, встречающихся в общей сложности у 18% больных (МаёегсЪасЬег Б., 1999). Большое количество пациентов имеют противопоказания к радикальному оперативному лечению из-за отягощенного соматического статуса (Гориловский Л.М., 1984). Также существует группа относительно молодых, сексуально активных пациентов, которые опасаются проведения оперативного лечения ввиду высокого риска ретроградной эякуляции, риска снижения потенции (БйгоИо I., 2002). В настоящее время имеется широкий спектр малоинвазивных методов, к которым относятся стентирование, гипертермия, микроволновая термотерапия, ультразвуковая и радиочастотная аблация, лазерная вапоризация и интерстициальная лазерная коагуляция (МаёегеЪасИег Б, 1999). Вышеуказанные способы лечения успешно решают проблему риска кровотечения, ТУР-синдрома, ретроградной эякуляции, тем не менее, они значительно уступают трансуретральной резекции в эффективности устранения инфравезикальной обструкции, а также имеют ряд существенных недостатков, основными из которых являются высокая частота острой задержки мочеиспускания, кратковременность терапевтического эффекта. Немаловажным фактором является высокая стоимость такого лечения (Аполихин О.И. 1996; Мартов А.Г., 1999; МаёегеЪасЬег Б, 1999).

В связи с этим активно исследуется возможность лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты с помощью инъекционных методов, основанных на химической аблации ткани простаты. Основными

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПтрвуц-г/л О» ЩукрЫ

преимуществами такого лечения являются дешевизна расходных материалов, простота в освоении техники, отсутствие необходимости в сложном дорогостоящем оборудовании (Ditrolio J., 2002; Goya N., 1999; Littrup P., 1988).

Наилучшим препаратом для химической аблации простаты, сочетающим высокую эффективность с безопасностью для организма пациента был признан высококонцентрированный (от 96% и выше) этанол. Этот препарат является эффективным в достижении аблации органов и тканей, а также он относительно безопасен при незначительной абсорбции в системный кровоток и его влияние на организм пациента обратимо (Ditrolio J., 2002; Goya N., 1999; Watson R., 1999; Zvara P., 2000). Таким образом, трансуретральная этаноловая аблация простаты является новым перспективным методом лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты (Ditrolio J., 2002).

Однако, к настоящему времени не освещены вопросы касающиеся техники оперативного вмешательства. До сих пор не определена оптимальная дозировка используемого этилового спирта, которая будет сочетать эффективное достижение аблации простаты с отсутствием системного влияния этанола. Остается не изученным вопрос о характере распространения этанола в ткани предстательной железы и особенностях его взаимодействия с простатой в зависимости от гистологического строения железы. Отсутствуют данные о продолжительности изменений вызываемых воздействием этилового спирта в ткани простаты, что безусловно в последующем, определяет длительность терапевтического эффекта. На сегодняшний день публикации по этим вопросам единичны. Риск серьезных осложнений связанный с повреждением соседних органов требует экспериментального изучения вышеуказанных проблем.

Цель исследования

Оценить в эксперименте способ аблации предстательной железы путем интрапростатического инъецирования 96% этанола для выработки

рекомендаций его клинического применения у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Задачи исследования

1. Изучить выраженность и динамику некротических и репаративных процессов в предстательной железе после введения в нее 96% этанола.

2. Определить факторы, способные влиять на объем зоны некроза, при интрапростатической инъекции 96% этанола.

3. Изучить взаимосвязь между дозой вводимого спирта и некротическими изменениями в простате и ее объемом в отдаленном периоде.

4. Определить оптимальную дозу 96% этанола для его введения в предстательную железу с целью достижения ее аблации.

5. Изучить функциональный эффект этаноловой аблации простаты у собак со спонтанно развившейся гиперплазией предстательной железы.

6. Выработать рекомендации для клинического использования интрапростатического введения 96% этанола в лечении больных доброкачественной гиперплазией простаты.

Научная новизна работы

В эксперименте изучен характер распространения 96% этанола в ткани интактной и гиперплазированной предстательной железы. Это позволило рассчитать концентрацию этилового спирта в месте его инъекции в простату в зависимости от введенной дозы и обосновать оптимальную дозу этанола для эффективного достижения аблации предстательной железы. Определены факторы, влияющие на эффективность аблации ткани простаты. Изучена динамика и распространенность некротических и репаративных процессов в ткани простаты после интрапростатической инъекции этанола. Определена

зависимость между введенной дозой спирта, площадью развившегося склероза и уменьшением объема простаты в отдаленном периоде. В экспериментах на собаках со спонтанно развившейся гиперплазией простаты оценен функциональный эффект применения этаноловой аблации предстательной железы.

Практическая ценность работы

Доказана безопасность и эффективность трансуретрального введения 96% этилового спирта в предстательную железу с целью достижения ее аблации. Определена оптимальная доза этанола для аблации гиперплазированной предстательной железы. Обоснована' возможность введения этанола в долю простаты путем одной инъекции. Доказана эффективность этаноловой аблации гиперплазированной простаты в снижении степени выраженности инфравезикальной обструкции и стойкость полученных функциональных результатов в отдаленном периоде. Совокупность полученных результатов позволила сформулировать основные практические рекомендации по использованию метода трансуретральной этаноловой аблации простаты и рекомендовать его в клиническую практику, как малоинвазивный способ лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы..

Положения, выносимые на защиту

1. Трансуретральная этаноловая, аблация простаты является безопасным и эффективным методом уменьшения размеров железы при ее доброкачественной гиперплазии.

2. Введение 96% этанола в предстательную железу вызывает ее некроз с последующим склерозированием, что ведет к уменьшению размеров простаты и снижению признаков инфравезикальной обструкции.

3. Вариабельность эффекта аблации после интрапростатической инъекции 96% этанола связана с индивидуальными особенностями распределения спирта в ткани простаты, которые определяются

гистологическим строением гиперплазированнои железы, а также вовлечением в зону некроза интраорганных кровеносных сосудов.

4. Метод этаноловой аблации ткани простаты может быть рекомендован для клинического использования в качестве малоинвазивного метода лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Связь с планом НИР НИИ урологии МЗ РФ

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ урологии МЗ РФ, № гос. регистрации 01.2002.2 00270.

Апробация работы

Основные положения настоящей работы доложены на:

— XXI Всемирном конгрессе по эндоурологии и дистанционной литотрипсии, Монреаль, сентябрь 2003.

— Всероссийской конференции «Мужское здоровье», ноябрь 2003.

— Заседании координационного совета №3 НИИ Урологии МЗ РФ 27 апреля 2004 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, 2 главы, в которых изложены материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Работа иллюстрирована 33 рисунками и 10 таблицами. Библиография включает в себя 38 источников отечественной и 127 зарубежной литературы.

Содержание работы Материалы и методы

Работа выполнена в НИИ урологии МЗ РФ на базе лаборатории экспериментального моделирования с 2001 по 2004 год.

Основу работы составляют 79 экспериментальных исследований выполненных in vivo на животных и in vitro на предстательной железе животных и человека. Исследование выполнено в лаборатории экспериментального моделирования научно-исследовательского института урологии МЗ РФ на 47 белых беспородных крысах-самцах массой 290—350 г., а также на 22 беспородных собаках-самцах массой 21-36 кг. Возраст крыс составлял примерно 1,5-1,7 года, возраст собак - 8-10 лет. Учитывая среднюю продолжительность жизни этих животных, данный возраст отобранных для исследования животных соответствует пожилому возрасту человека. В модельных экспериментах использовались препараты узлов гиперплазии предстательной железы человека, удаленные в ходе чрезпузырной аденомэктомии (табл 1).

Таблица 1. Распределение экспериментов по группам,

Группы экспериментов Количество опытов

Эксперименты на крысах 47

Эксперименты на собаках 22

Модельные эксперименты 10

Всего 79

Все животные содержались в условиях лаборатории, получали стандартный рацион, были изолированы от контактов с инфицированными животными или участвующими в других экспериментах.

Интрапростатическое инъецирование 96% этанола животным осуществлялось в несколько серий, разделение которых выполнено в зависимости от дозы введенного препарата (табл 2).

Таблица 2. Распределение экспериментов у животных по сериям,

Серии опытов Крысы Собаки

Инъецирование физилогического раствора (0,9% ШС1) 4 2

Введение 96% этанола в дозе 10% от объема простаты 10 8

Введение 96% этанола в дозе 25% от объема простаты 8 8

Введение 96% этанола в дозе 50% от объема простаты 6 4

Острые опыты 19 —

Итого 47 22

Собакам инъецирование этанола осуществляли трансуретральным доступом антеградно с помощью аппарата «Pшstaject» (рис. 1).

Рис. 1 Инъектор «Prostaject» (AMS, Inc., США)

До- и послеоперационное обследование животных осуществлялось с помощью ультразвукового аппарата «Aloka», Япония, рентгеновского аппарата РУМ - 20М, Россия. Исследование уретрального сопротивления выполнялось с помощью аппарата Mingograph - 804, Германия. Контроль анализов крови осуществлялся на гематологическом анализаторе Beckman Coulter, Германия. Определение уровня алкоголя в крови выполнялось на газовом хроматографе ЛХМ - 80, Россия. Гистологические срезы толщиной 5мкм производили на микротоме Leica 1139, Германия.

Статистическую обработку цифрового материала осуществляли с помощью компьютерной программы «Статистика 6.0» и использованием непараметрических критериев достоверности разности результатов (критерий Вилкоксона-Мана) и корреляционного анализа.

Результаты исследований

Исследование влияния введения разных доз 96% этилового спирта в простату крыс и собак показало, что после инъекции этанола в дозе 10% и 25% от объема предстательной железы общее состояние животных не нарушается. При введении в дозе 10% от объема простаты, этанол в крови у животных не определялся ни сразу после введения, ни через 30 и 90 минут, а при введении этанола в дозе 25% от объема простаты он определялся в крови в максимальных количествах уже через 10 минут, но полностью выводился через 90 минут после инъекции. В тех экспериментах, где дозу спирта повышали до 50% от объема простаты, выход крыс из наркоза был замедлен, длительно оставались некоординированные движения. В крови концентрация этанола через 10 минут после инъекции достигала довольно значительного уровня (превышала в 3-4 раза значения, полученные в серии с введением этанола в объеме 25%) и у половины животных этанол продолжал определяться даже через 90 минут после инъекции (табл. 3, 4).

Таблица 3. Результаты определения концентрации этанола в крови крыс I мкг/мл) после его интрапростатического введения в разных дозах.

Серии опытов 10 минут, мкг/мл. 30 минут, мкг/мл 90 минут, мкг/мл

Введение физиологического раствора

Этанол в дозе 10% от объема простаты следы

Этанол в дозе 25% от объема простаты 166+17 (59-265) 93+14 (0-198)

Этанол в дозе 50% от объема простаты 717+214 (172-1473) 302±83 (45-608) 47±16 (0-156)

Таблица 4. Динамика концентрации этанола в крови собак (мкг/мл) после его интрапростатического введения в разных дозах.

Серии опытов 10 минут, мкг/мл 30 минут, мкг/мл 90 минут, мкг/мл

Введение физиологического раствора — — —

Этанол в дозе 10% от объема простаты — — —

Этанол в дозе 25% от объема простаты 109+14 (67-155) 65±9 (0-86) —

Этанол в дозе 50% от объема простаты 318+36 (72-1107) 155+32 (68-523) 58+33 (0-118)

Данные факты свидетельствуют о проявлении общего токсического эффекта этой дозы на организм животного. Результаты, близкие к нашим опубликованы в статье Plante M.K. et al., 2003, который установил, что через 4 часа после инъекции 96% этанола в простату собак в дозе 25% он в крови не определялся ни в одном из опытов, а при введении спирта в дозе 50% определялся у половины животных.

Выявлена значительная вариабельность концентрации этанола в крови в пределах одной серии, причем особенно выраженная в экспериментах на собаках. В опытах с введением спирта в дозе 25% максимальное и минимальное значения различались примерно в три раза у крыс и в четыре раза у собак. На наш взгляд это отражает индивидуальные особенности строения предстательной железы различных животных (соотношение стромального и железистого компонентов, особенности кровоснабжения), что может определять существенные различия в интенсивности абсорбции этанола в кровь. Более выраженная вариабельность результатов у. собак может быть связана с тем, что у части животных предстательная железа претерпела возрастные изменения, заключающиеся в гиперплазии органа, а у остальных она не имела рентгенологических и лабораторных признаков гиперплазии, что предопределяет более значительные различия в строении паренхимы

железы и ее кровоснабжении. В серии опытов с введением этанола в объеме 50% мы отмечали значительное повышение алкоголя в крови животных, при этом разброс показателей внутри серии составлял в семь раз у крыс и пятнадцать раз у собак. По нашему мнению, такие результаты не могут быть объяснены только индивидуальными различиями в строении предстательной железы. Высокие концентрации этилового спирта в крови объясняются проникновением этанола за капсулу простаты. Учитывая анатомическое строение предстательной железы человека, такое проникновение может быть опасно в плане повреждения мочевого пузыря, наружного сфинктера уретры.

Тем не менее, даже при максимальных значениях концентрации этанола в крови мы не выявили никаких негативных системных последствий: в крови не выявляли признаков гемолиза, общее состояние животных было нормальным, что говорит об определенной степени физиологичности применения этилового спирта с целью аблации простаты.

Для оценки эффекта аблации мы провели гистологическое исследование ткани простаты в разные сроки после интрапростатической инъекции этанола, а в опытах на собаках - также макроскопическое изучение размеров простаты и зоны склероза в отдаленном периоде.

Гистологическое исследование показало, что введение этанола в предстательную железу ведет к образованию зоны некроза паренхимы, включая как строму, так и железистый компонент паренхимы, а также вызывает повреждение кровеносных сосудов с развитием интерстициальных кровоизлияний и тромбозом сосудов (рис. 2).

Рис. 2. 1-е сутки после введения этанола. Мозаичные некрозы эпителия и интерстиция простаты, полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, умеренная инфильтрация лейкоцитами с примесью полибластов, макрофагов и тучных клеток, выраженный отек. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200х

При этом отмечено, что некротические участки расположены мозаично, чередуясь с зонами жизнеспособной, хотя и измененной паренхимы, а не образуют единый участок. Это свидетельствует о неравномерности распределения введенного спирта по паренхиме железы, что подтвердилось в модельных исследованиях по введению этанола, подкрашенного индигокармином или тушью, в удаленную ткань простаты. Участки с более выраженным соединительнотканным компонентом прокрашивались хуже, а небольшие аденоматозные узлы, окруженные выраженной соединительнотканной капсулой вообще не подвергались воздействию этанола.

Прокрашенные участки паренхимы железы имели неправильую форму и иногда достигали капсулы, но не выходили за ее пределы. Гистологические исследования ни в одном случае не выявили распространение зоны некроза за пределы простатической капсулы при введении этанола в количестве не превышающем 25% от объема простаты.

Таким образом, плотная соединительная ткань является существенной преградой для распространения этанола по паренхиме простаты, с одной стороны влияя на характер диффузии спирта, форму и

объем зоны его распространения, а с другой ограничивая очаг повреждения, не допуская его распространения за пределы простатической капсулы. Наши данные о возможных различиях диффузионных характеристик различных тканей, входящих в состав паренхимы простаты (фиброзная ткань, гладкомышечная ткань, железистая ткань) согласуются с данными в публикациях Zvara P. et al., 1999, Ditrolo J. et al., 2002.

Неравномерность образования зон некроза также связана с различной степенью повреждения внутриорганных кровеносных сосудов и калибром поврежденных артерий и вен, поскольку причиной некроза ткани может быть не только прямое коагулирующее действие спирта, но и ишемия ткани вследствие прекращения кровоснабжения определенной области.

Участки некроза в последующем замещаются соединительной тканью с формированием более или менее обширной зоны склероза с включением в нее остатков сильно измененных железистых ацинусов. Процесс склерозирования, в основном заканчивается к 3 месяцам и дальше (до 1 года) гистологическая картина практически не меняется (рис. 3).

|,г/1 у^Х"» ~г<-

_ ¡М'У ' ' ^ П

Л.

■ 4 г л 'о ^г- 'г ;»

^ >.'''- '-У-^-УГ'* ' ' 'и' }

м&ш* ■

"ли- _ ■\ fllMU."' ' • • ' '

-•у/-

Рис. 3. 6 месяцев после инъекции этанола в простату собаки. Фокусы грубоволокнистой соединительной ткани, деформирующей и разобщающей ацинусы. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Гистологическое исследование ткани из периферии простаты вдали от места аблации не выявило существенных отклонений: гистологически ткань выглядела мало измененной. Мы не обнаружили таких гистологических

изменений, как атрофия паренхимы железы с кистозным расширением ацинусов по периферии предстательной железы и в субкапсулярной области, которые были описаны в работе Plante M.K. et al., 2003. По локализации эти зоны расположены вдали от места введения этанола и могут иметь вторичную природу, связанную с нарушением кровоснабжения и нарушением оттока секрета желез в этих отделах простаты.

В опытах на собаках мы изучали зависимость между изменением объема простаты и площадью участка склероза от введенной дозы этилового спирта. Прежде всего оказалось, что не всегда интерстициальное введение этанола приводит к формированию участка склероза. У трех животных обнаружили, что введение спирта в простату привело к образованию в ней полостей, сообщающихся с просветом уретры (в двух случаях при уретрографии было выявлен заброс контраста в полость простаты) (рис. 4).

Рис. 4. Уретрография через 3 мес. после инъекции этанола в простату собаки. Сужение простатического отдела уретры, образование полости в левой доле простаты.

Двум из этих собак вводили этанол в дозе 50% от объема простаты, а одной - 25%. Мы полагаем, что такие изменения могут быть связаны с тем, что при недостаточно глубоком введении иглы в ткань простаты зона некроза может захватывать слизистую оболочки уретры, а некротическая ткань затем может отторгаться в просвет уретры и выводиться наружу. Возможен и другой вариант: при наличии инфекции происходило

абсцедирование зоны некроза и вскрытие абсцесса простаты в уретру. Этот вариант на наш взгляд менее вероятен, так как мы не выявляли резкого ухудшения общего состояния животных в раннем послеоперационном периоде, которое неизбежно бы происходило при абсцедировании простаты. Никаких негативных последствий образования полостей в простате мы не выявили.

Образование полостей в ткани простаты после введения этанола в дозе 50% от объема простаты обнаружили и Plante M.K. et al., 2003 в работе, посвященной сравнению трансуретрального и трансперинеального способов инъецирования этанола. Авторами также не было отмечено каких-либо негативных последствий образования полостей для мочеиспускания у животных.

При ультразвуковом определении динамики объема простаты в разные сроки после интрапростатического введения этилового спирта мы установили, что в первые 1-5 дней после инъекции размеры простаты увеличивались на 10-15%, что, вероятно, было связано с отеком железы. Это подтверждалось рентгенологически выявляемым сужением простатического отдела уретры и возрастанием сопротивления уретры потоку жидкости (табл. 5).

Таблица 5. Изменение сопротивления уретры потоку жидкости в разные сроки после инъекции этанола (в усл. ед.).

Группы собак Исходно 3 суток 2 нед. 1 мес. 3 мес. в мес. 1 год

С веизмевененной простатой 31,9+2,3 38,7+1,3« 34,3+2,7 30,9+1,8 29,6+2,4 30,9+2,1 29,7

С гиперплазироваяной простатой 41,3+2,5 59,6+2,9» 48,1+2,3 36,7+3,1 33,2+1,8* 34,7+2,4* 30,4

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с исходными значениями.

В дальнейшем эти изменения проходили и объем простаты начинал уменьшаться. Через 1 месяц объем простаты уменьшался незначительно -всего на 5-10%, но к 3 месяцам размеры уменьшились статистически

достоверно (на 26-30%). Через 6 мес. размеры железы еще несколько сократились и дальше практически не менялись (табл. 6).

Таблица 6. Зависимость между изменением объема предстательной железы и дозой введенного этанола.

; Доза спирта: Исходный объем простаты, см3 Объем ■ простаты через; 1 мес., см3 Объем простаты через. 3 мес., см3 Объем простаты через 6-мес., см3. Объем простаты через 1* год, см3

10% объема, простаты 12,7+0,4 11,6± 0,7 (91,3%) 9,9±1,1* (78,0%) 9,2 (73,0%) 8,8 (69,4%)

25% объема простаты, 14,1±0,6 12,9+0,7 (91,9%) 10,5+0,8* (74,3%) 9,8 (70,2%) 9,5 (67,5%)

50% объема простаты. 13,5+0,4 12,2±0,9 (90,4%) 9,3+ 0,9* (69,1%) 8,8 (65,2%) 9,0 (66,7%)

10% от объема гиперплазирован ной простаты 23,6+0,8 22,4±1,5-(94,9%) 18,3±2,1* (77,5%) 16,9±2,3 (72%) 16,1 (68,5%)

Важно отметить, что кратковременное увеличение размеров простаты в ближайшем периоде после инъекции этанола не сопровождалось нарушением эвакуации мочи. Не было ни одного случая острой задержки мочи, в том числе и среди собак со спонтанно развившейся гиперплазией простаты.

Сравнивая эффект от введения различных доз спирта, мы установили, что в серии с введением этанола в максимальной дозе (50%) к 3 месяцам уменьшение размеров железы было более выражено (уменьшение на 31% по сравнению с 22-24% в других сериях), к 6 месяцам разница несколько сокращалась (уменьшение на 35% по сравнению с 28-30% в других сериях) и через 1 год размеры железы во всех трех группах уменьшились примерно в равной степени - на 31-35%.

При сравнении выраженности эффекта этаноловой аблации малоизмененной и гиперплазированной предстательной железы нам не удалось выявить значимых различий: динамика уменьшения объема была одинаковой (рис. 5).

140 п 120 -100 -

^ 80 -О4

60 -

интактная

40 -20 -

0 --

О

1 мес 3 мес 6 мес 12 мес

Рис. 5. Изменение объема неизмененной и гиперплазированной простаты собак после инъекции спирта в дозе 10% от объема железы.

Однако, разброс полученных значений в группе собак с гиперплазированной предстательной железой оказался значительно выше. Мы это связываем с более выраженными индивидуальными особенностями строения железы при наличии доброкачественной гиперплазии, что приводит к большей вариабельности эффекта этаноловой аблации.

Мы оценили функциональный эффект этаноловой аблации простаты. У собак с малоизмененной предстательной железой при отсутствии признаков инфравезикальной обструкции сопротивление уретры току жидкости оставалось в пределах нормы весь период наблюдения.

Особый интерес представляла динамика функционального состояния у животных с гиперплазией простаты и признаками инфравезикальной обструкции. Рентгенологически уже через 1 месяц отмечали уменьшение степени сужения простатического отдела уретры, что у большинства собак сопровождалось уменьшением сопротивления уретры току жидкости ниже исходных значений. Через 3 месяца снижение сопротивления уретры отмечено у всех животных и оно достигло статистически значимой разницы. В более отдаленном периоде сопротивление продолжало постепенно снижаться и через 1 год достигло значений, близких к нормальным (рис. 6).

Исходно 3 суток 2 нед. 1 мес. 3 лес. 6 мес. 1 год

Рис. 6. Динамика сопротивления уретры потоку мочи у собак с неизмененной и гиперплазированной предстательной железой.

Обращает на себя внимание стойкость наблюдаемого функционального эффекта аблации. Ни у одной из собак не отмечено рецидивирования признаков инфравезикальной обструкции.

Дополнительные данные, характеризующие склерогенное действие этилового спирта на ткань предстательной железы были получены нами при статистической обработке полученных результатов и попытке выявить корреляционные зависимости.

Для количественной характеристики выраженности некротических процессов мы определяли максимальную площадь поперечного сечения очага склероза. Сознавая определенную степень ошибки, мы вычисляли площадь, перемножая продольный и поперечный размеры очага, измеренные с помощью микрометра. Мы выбрали именно этот параметр, а не объем зоны склероза, так как склеротический очаг имел неправильную форму и при перемножении длины, ширины и глубины зоны склероза степень ошибки значительно возрастала.

Определение площади очага склероза и ее соотношения с площадью доли простаты показало, что в абсолютных значениях площадь очага склероза колебалась от 18 до 48 мм1 (в среднем 32 мм1) при абсолютных значениях площади поперечного сечения доли простаты от 68 до 116 мм1

(в среднем 84 мм2). При определении степени корреляции между значениями площади очага склероза и площади поперечного сечения доли простаты мы не выявили какой-либо статистически значимой зависимости (рис. 7). Коэффициент корреляции составил 0,549 и при имеющемся количестве наблюдений не достигал статистически значимой величины (р=0,09).

Зсапвфк*: У«2 м Уяг1 (Смете МО <ММоп) У«1 -69711 • 31574^ш? СотоЬПол Г" .54854

2 60 70 60 90 100 110_120

3 площадь доли железы |'а,ю%«р'м»к» I

Рис. 7. Корреляция между площадью очага склероза и площадью поперечного сечения доли простаты.

Поскольку доза введенного этанола зависела от размеров доли простаты, мы определили отношение площади склероза к площади простаты, считая, что именно этот параметр в наибольшей степени будет характеризовать степень вариабельности некрозогенного действия введенного этанола. При стабильном эффекте значения этого отношения не должны сильно колебаться, составляя примерно одинаковую величину. Однако наши расчеты показали, что отношение площади склероза к площади доли простаты колебались от 25 до 52%. Таким образом, как абсолютный объем, так и относительная доля поврежденной спиртом ткани предстательной железы жестким образом не зависит от количества введенного спирта/ а имеются и другие факторы, которые модулируют выраженность некрозогенного эффекта этанола.

Корреляционный анализ показал, что не имеется никакой зависимости между площадью доли предстательной железы и площадью ткани, поврежденной введением спирта (рис. 8). Коэффициент корреляции

составил всего 0,018 при отсутствии статистической достоверности (р=0,958). В то же время выявилась четкая корреляционная зависимость между площадью очага склероза и его долей в общей площади простаты (рис. 9). Коэффициент корреляции составил 0,784 при высокой степени статистической значимости этой зависимости (р=0,004).

Эти данные еще раз подтвердили, что склерозирующее действие этанола не зависит от размеров простаты, а следовательно от дозы введенного спирта. Его эффект в значительной степени модулируется другими факторами.

При определении динамики развития склеротического процесса мы отметили, что при разных дозах введенного спирта доля склерозированной ткани возрастала в интервале от 1 до 3 месяцев, далее еще несколько увеличивалась через 6 месяцев и в последствии не менялась, что обусловлено сроками формирования склеротического очага. Как и при определении динамики объема простаты, эффект аблации был несколько более выражен в группе опытов с введением спирта в дозе 50%, но с течением времени разница уменьшалась и через 6-12 месяцев практически не определялась. Это свидетельствует о том, что при использовании даже небольших доз этанола, воздействию подвергается большой объем ткани, за счет повреждения сосудов, что в конечном итоге приводит к склерозу участков, изначально не подвергшихся некротическим изменениям.

Это подтверждается и приведенным выше статистическим анализом цифровых данных, при котором не выявлено достоверной зависимости между дозой спирта и площадью очага склероза, сформировавшегося в результате его действия. Дополнительным подтверждением существенной вариабельности формирования склеротического участка явилось отсутствие корреляции между площадью очага склероза и площадью поперечного сечения доли простаты.

Существенная вариабельность площади зоны некроза после интрапростатического введения этилового спирта была выявлена в работах Zvara P. et al., 1999, Plante M.K. et al., 2003. При одной и той же введенной дозе (50%) от объема простаты и локализации места введения разница в площади некроза достигала нескольких раз.

Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют о нецелесообразности использования высоких доз этанола (50% от объема простаты), поскольку эффект аблации существенно не отличается от эффекта меньших доз (10% и 25%), не уменьшает вариабельность в формировании зоны некроза, а в последующем склероза простаты, но

приводит к существенному повышению концентрации этанола в крови и потенциально повышает риск повреждения экстрапростатических тканей.

Для обоснования оптимальной дозы этанола для интрапростатического введения мы провели исследование возможных причин значительной вариабельности эффекта аблации этанола. Выше мы уже отмечали возможное влияние факторов повреждения кровеносных сосудов и различных диффузионных характеристик тканей, входящих в состав простаты, и в связи с этим постарались по возможности количественно оценить, как влияет фактор диффузии этанола в простате и фактор выведения этанола из простаты с кровью на его концентрацию в месте введения. Для этого были проведены модельные эксперименты на удаленной простате крысы и удаленной во время операции ткани гиперплазированной простаты человека.

Введение в простату крысы этанола, подкрашенного индигокармином показало, что он быстро распространяется по паренхиме простаты, захватывая ее почти целиком при введении дозы в 10% от объема простаты и полностью всю долю при введении спирта в дозе 25% и 50%.

Учитывая, что ткань паренхиматозных органов, в том числе предстательной железы, на 78% состоит из воды, это неизбежно приведет к снижению концентрации спирта в месте введения. Расчеты показали, что это снижение довольно существенно и может значительно модифицировать некрозогенное действие этанола. При введении спирта в дозе 10% от объема простаты через некоторое время концентрация может снизиться до 12,3%, при дозе 25% - до 23,3%, а при дозе 50% - до 37,5%. Однако, учитывая, что в гиперплазированной предстательной железе спирт диффундирует неравномерно и не по всему объему, на самом деле конечная концентрация этанола в очаге введения будет выше. Расчеты по определению пределов концентрации этанола в очаге введения показали ее существенные колебания при одной и той же дозе введения (табл. 7).

Таблица 7. Расчетные пределы концентрации этанола в месте введения в гиперплазированную простату человека._

Объем вводимого этанола Пределы концентрации этанола

10% от объема простаты 15% - 28%

25% от объема простаты 30% - 48%

50% от объема простаты 49%- 64%

Учитывая такое существенное снижение концентрации спирта в месте введения, большое значение приобретает скорость его снижения, то есть длительность контакта ткани с высокой концентрацией этанола, способной вызвать коагуляционный некроз. Тут и может сказываться различная проницаемость для спирта разных тканей, входящих в состав простаты. Плотные соединительнотканные прослойки с низкой проницаемостью для спирта ограничивают очаг введения и препятствуют его распространению по ткани простаты, что способствует усилению эффекта аблации. С другой стороны, преобладание в ткани гиперплазированной простаты железистого компонента, хорошо проницаемого для спирта создает предпосылки для быстрой диффузии этанола и его разведению тканевой жидкостью. Конечный результат будет зависеть от комбинации этих факторов, что и определяет его высокую вариабельность.

Наши опыты показали, что некроз ткани простаты развивается даже при введении малой дозы этанола (10% от объема простаты), когда конечная концентрация спирта в месте введения может в итоге за счет диффузии упасть до низких цифр. Эти данные свидетельствуют, что времени, в течение которого происходит это снижение концентрации вполне достаточно, чтобы проявилось некрозогенное действие спирта в самом очаге введения. Конечная же площадь некроза будет зависеть от факторов, описанных выше.

Фактор абсорбции этанола в кровь, согласно нашим расчетам играет минимальное значение, даже при введении больших доз этанола. Тем не менее, факт попадания значительного количества этанола в кровоток при

использовании дозы 50% говорит о ее избыточности и токсичности для организма, о чем уже неоднократно упоминалось выше (табл. 8).

Таблица 8. Выведение этанола из простаты в системный кровоток.

Кол-во инъецированного этанола Кол-во этанола, абсорбируемого в системный кровоток, %

10% от объема простаты Менее 2%

25% от объема простаты 3,3%

50% от объема простаты 18,4%

Характер распространения этилового спирта по ткани предстательной железы позволил нам заключить, что возможно введение всей необходимой дозы с помощью одного вкола иглы инъектора в центр доли, поскольку спирт легко распространяется по окружающей место вкола ткани. Нет необходимости вводить этанол в несколько мест в пределах одной доли. Это уменьшает вероятность развития возможных осложнений. Снижает риск неточного позиционирования иглы инъектора, что предотвратит возможность прямого повреждения окружающих органов и тканей.

Таким образом, объем эффекта аблации ткани простаты при введении в нее этилового спирта связан с особенностями гистологического строения гиперплазированной простаты (степень склерозирования ткани, соотношение стромального и железистого компонентов), что определяет особенности распространения этанола в окружающих тканях, а также с вовлечением в зону некроза внутриорганных кровеносных сосудов.

В целом, полученные нами результаты характеризуют трансуретральную этаноловую аблацию предстательной железы как малоинвазивный,. безопасный и достаточно эффективный способ уменьшения размеров простаты и явлений инфравезикальной обструкции, что позволяет рекомендовать этот метод в клиническую практику для лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

ВЫВОДЫ

1. Введение 96% этилового спирта в предстательную железу вызывает ее некроз, который в дальнейшем подвергается замещению соединительной тканью.

2. Некроз ткани простаты является следствием прямого коагулирующего действия спирта, а также повреждения кровеносных сосудов с их тромбозом и развитием кровоизлияний.

3. Инъецированный в предстательную железу этанол быстро распространяется по интерстициальной ткани, кровеносным сосудам и железистым протокам до ее капсулы, что приводит к снижению концентрации спирта в очаге введения и снижает его коагулирующий эффект.

4. Зона некроза предстательной железы, вызванного введением этанола, значительно варьирует по площади и форме и зависит от количества введенного этанола, скорости его диффузии по ткани железы, степени выведения по кровеносным сосудам.

5. Минимально эффективной дозой этанола, достаточной для достижения некроза предстательной железы является 10% от ее объема, а оптимальной — 25%. Превышение дозы 25% нецелесообразно из-за возрастания риска развития нежелательных местных и системных эффектов этанола.

6. Интрапростатическое инъецирование этанола в дозе 25% от ее объема приводит в отдаленном периоде к достоверному уменьшению размеров как нативной, так и гиперплазированной предстательной железы.

7. Введение 96% этанола в предстательную железу сопровождается реактивным воспалением в окружающих тканях (жировая клетчатка, мочевой пузырь), которое исчезает в течение месяца.

8. Полученные результаты этаноловой аблации простаты позволяют рекомендовать метод для применения в клинической практике в качестве

малоинвазивного способа лечения гиперплазией предстательной железы.

больных доброкачественной

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Введение этанола в гиперплазированную предстательную железу следует осуществлять трансуретральным доступом с помощью специального инъектора, поскольку этот доступ не допускает повреждения капсулы простаты и распространения спирта за ее пределы, предупреждая таким обрзом возможные осложнения.

2. Оптимальной дозой этанола является 25% от объема простаты, определенного с помощью трансректального ультразвукового исследования. В правую и левую доли следует вводить по половине рассчитанной дозы для всего объема предстательной железы через один вкол.

3. Этанол необходимо вводить в центр доли предстательной железы, так как слишком близкое расположение очага некроза к уретре может привести к отторжению некротических масс через мочеиспускательный канал с образованием полости в предстательной железе.

4. Учитывая вариабельность этаноловой аблации, необходим контроль за выраженностью- функционального эффекта операции в послеоперационном периоде.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1) «Новые эндоскопические технологии в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы». (Обзор литературы). Урология, 2003, (2), С. 55-63 (в соавторстве с Мартовым А.Г., Мериновым Д.С, Шеховцовым С.Ю., Ергаковым Д.В.)

2) «Трансуретральное интрапростатическое инъецирование этанола в лечении больных ДГПЖ». Всероссийская конференция «Мужское здоровье». Материалы конференции. 17-21 ноября 2003 г. М., С. 93-94 (в соавторстве с Мартовым А.Г., Гущиным Б.Л.)

3) «Эндоскопические и рентгенэндоскопические технологии в урологии». Урология, 2004, (1), С. 54-7 (в соавторстве с Мартовым А.Г., Гущиным Б.Л., Мериновым Д.С, Ергаковым Д.В., Шеховцовым С.Ю., Карагужиным С.Г., Лисенком А.А.)

4) "Initial results of absolute ethanol chemo-ablation in benign prostatic obstruction treatment" J. Endourology.- 2003.- V.17.- Suppl. 1.- M.P. 20.01.-P. 157 (co-authors: A.G. Martov, B.L. Gushchin)

5) «Интрапростатическое инъецирование 96% этанола в экспериментальной модели на животных», Урология 2004, (5), статья принята в печать (в соавторстве с Мартовым А.Г., Кирпатовским В.И., Кудрявцевым Ю.В.).

Для заметок

Отпечатано в ПолиграЬ-агетстве «Литера». Подписано к штаги 24.06.04г. Огьем 1.5 ил. Типаж 100 экз. Печать авторефератов, брошюр, листовок, буклетов и т.д.: (095) 198-70-53; e-mail: Utera@crosna.net

■ 14194