Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Интраоперационное обезболивание на основе фармакокинетической модели у детей

На правах рукописи

БРЫЗЖЕВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ИНТРАОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ НА ОСНОВЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ У ДЕТЕЙ

14.01.20 - Анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 ГЕН 2011

Москва-2011

4854911

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Цыпин JI.E. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свиридов C.B.

доктор медицинских наук Александров А.Е.

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования

заседании диссертационного совета Д 208.072.11 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Защита диссертации состоится

в

часов на

Автореферат разослан «_

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.Д. Лазишвили

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Основными задачами анестезиологии, как клинической специальности, являются защита пациента от операционной травмы, обеспечение его безопасности во время проведения анестезиологического пособия и в раннем послеоперационном периоде. Эти задачи определяют ведущие направления развития современной анестезиологии: с одной стороны анестезия должна быть легкоуправляемой - быстрая индукция и быстрое пробуждение больного, с другой - обеспечение гемодинамической стабильности и отсутствие сознания пациента интраоперационно.

Одним из методов анестезиологического пособия при хирургических вмешательствах у детей является комбинированная анестезия. Интраоперационное обезболивание в основном проводится опиоидами, которые по силе аналгетического эффекта занимают ведущее место. Однако аналгезия далеко не единственный результат их действия, они имеют ряд побочных эффектов, таких как послеоперационная тошнота и рвота, угнетение дыхания в послеоперационном периоде, зуд, замедление опорожнения желудка, задержка мочи, увеличение тонуса общего желчного протока и сфинктера Одди, артериальная и венозная вазодилятация, брадикардия. Поэтому введение минимальных доз опиодных анальгетиков, обеспечивающих адекватную анестезиологическую защиту пациентов, которые позволят минимизировать их побочные эффекты, является одной из важных задач анестезиологии.

Решением данной проблемы является получение точных фармакокинетических данных об эффективной плазменной концентрации препарата и поддержание ее на этом уровне, что обеспечило бы адекватную аналгезию, позволило бы уменьшить его кумуляцию, своевременный выход из анестезии и снизить риск развития побочных эффектов в послеоперационном периоде.

Еще одной проблемой анестезии является непреднамеренное восстановление сознания во время операции. Частота интраоперационного пробуждения составляет менее 1%, однако может быть значительно выше, достигая 10% и более (Вопке В., 1989).

Анестезия должна-быть управляемой, т.е. с одной стороны обеспечить отсутствие сознания пациента во время операции, с другой - быстрое его пробуждение. Ранняя активизация пациентов способствует уменьшению послеоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, риска развития пневмонии вследствие продленной ИВЛ, дает возможность проведению оценки неврологического статуса. Быстрое пробуждение пациента особенно актуально в амбулаторной практике и при работе вне операционных - при проведении инвазивных диагностических и лечебных процедур. Не последнее место принадлежит и экономическим аспектам. Своевременная активизация пациентов уменьшает расходы на лечение, применение препаратов-антагонистов и неоправданный расход анестезиологических препаратов.

Вопрос управляемости анестезии возможно решить изучением фармакокинетических свойств анестезиологических препаратов, что позволит рационализировать их расход, обеспечить адекватную анестезию и быстрое пробуждение пациента.

Цель исследования.

Целью настоящей работы являлась оценка эффективности анестезиологического пособия с использованием севофлурана и фентанила по болюсной и болюсно-инфузионной схемам введения с определением плазменной концентрации опиоидного анальгетика.

Задачи исследования.

1. Определить концентрацию фентанила в крови на различных этапах анестезии при его введении по болюсной схеме.

2. Определить концентрацию фентанила в крови на различных этапах анестезии при его введении по болюсно-инфузионной схеме.

3. Оценить эффективность и стабильность комбинированной анестезии севофлураном и фентанилом по болюсной и болюсно-инфузионной схемам введения.

4. Определить показания и противопоказания к применению данной методики анестезии у детей.

Научная новизна.

Несмотря на то, что работы по изучению фармакокинетических параметров фентанила существуют, но их мало. Полученные в мировой практике данные применимы в основном только для взрослых пациентов и в совокупности не позволяют сделать обобщающие выводы о фармакокинетике фентанила во всем многообразии его применения. Представленная работа посвящена изучению фармакокинетики опиоида фентанила с его болюсным и болюсно-инфузионным введением при комбинированной анестезии с ингаляционным анестетиком севофлураном у детей.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы состоит в том, что результаты проведенного исследования позволят оптимизировать схемы

интраоперационного введения фентанила, что в свою очередь уменьшит расход опиоидного анестетика, и, тем самым, снизит риск развития его побочных эффектов.

Положения, выносимые на защиту.

1. При внутривенном болюсном введении фентанила в дозе 4 мкг/кг его плазменная концентрация через 4 минуты составляет 20,3 нг/мл.

2. Общая анестезия севофлураном в концентрации 1,3 МАК и фентанила в дозе 6 мкг/кг/час эффективна при реконструктивных операциях у детей.

3. Инфузионное внутривенное введение фентанила позволяет исключить резкие колебания опиоидного анальгетика в крови и

стабильнее поддерживать его плазменную концентрацию на протяжении анестезиологического пособия.

Внедрение результатов исследования.

Схемы комбинированной анестезии севофлураном и фентанилом с различными способами его введения внедрены в практику и применяются в отделениях анестезиологии ФГУ «РДКБ» Минздравсоцразвития России, НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы.

Апробация.

Апробация работы прошла на совместном заседании сотрудников кафедры детской анестезиологии и интенсивной терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения анестезиологии-реанимации ФГУ «РДКБ» Минздравсоцразвития России 17 июня 2010 года (протокол № 72).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых Высщей Аттестационной Комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 93 страницах и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и литературного указателя, содержащего 119 наименований работ (17 - отечественных работ и 102 работы иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Работа выполнена на кафедре детской анестезиологии и интенсивной терапии ФУВ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Цыпин JI.E.) ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (ректор - д.м.н., профессор, академик РАМН Володин H.H.), г. Москва.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Данная работа основана на анализе 100 анестезий, проведённых при выполнении различных хирургических вмешательствах у детей в возрасте от 3 до 17 лет, находившихся на лечении в Российской детской клинической больнице (главный врач - д.м.н., профессор Ваганов H.H.) в период с 2007 по 2010 гг.

Общая характеристика собственных наблюдений.

Одним из критериев, определявшим включение пациентов в данное исследование, было отсутствие у них патологии со стороны центральной нервной системы в анамнезе и на момент наблюдения.

Также в категорию исследуемых пациентов не включались дети, имеющие патологию со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем, с нарушениями функции почек и печени, а также ранее оперируемые.

Все дети, включенные в исследование, были в удовлетворительном состоянии, не имели каких-либо выраженных расстройств гомеостаза и не нуждались в предоперационной подготовке.

Объем предоперационного обследования у всех больных включал:

- сбор анамнеза;

- осмотр пациента;

-клинико-инструментальные исследования (электрокардиография, рентгенограмма грудной клетки);

-клинико-лабораторные методы исследования: общий анализ крови с гемосиндромом, исследование крови на ВИЧ и HBsAg, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с обязательным определением содержания общего белка и белковых фракций, мочевины, креатинина, общего билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, К+, Na+, Са2+).

Длительность оперативных вмешательств, при которых проводились исследования, составляла от 60 до 90 минут.

Распределение больных по характеру основной патологии и виду проводимого им анестезиологического пособия представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по виду анестезии и характеру основной патологии.

Вид патологии: Вид анестезии Всего больных Всего анестезий

Болюс ное введен ие Инфузи онное ведение

1. Больные с ЛОР-патологией 3 3 6 6

2. Больные с патологией

опорно-двигательного 26 30 56 56

аппарата

3. Больные с желудочно-

пищеводным

рефлюксом; 16 13 29 29

деформацией грудной

клетки

4. Прочие 5 4 9 9

Итого: 50 50 100 100

Во всех случаях индукция анестезии осуществлялась ингаляцией севофлурана. В дальнейшем анестезия проводилась по двум протоколам: 1) комбинированная эндотрахеальная анестезия севофлураном и фентанилом,

который вводился по болюсной схеме; 2) комбинированная эндотрахеальная анестезия севофлураном и фентанилом, который вводился методом постоянной инфузии.

Всем детям, включенным в исследование, премедикация не выполнялась.

Индукция анестезии проводилась газовой смесью кислород : воздух (1:1), севофлуран (8 об %) одинаково во всех группах пациентов по методике «болюсной» индукции (быстрой ингаляционной индукции по жизненной емкости легких (БИИЖЕЛ). Поток газовой смеси составлял 4-7 литра в минуту.

После достижения хирургической стадии анестезии производились пункции и катетеризации двух периферических вен, одна из которых использовалась для произведения забора образцов крови с целью определения плазменной концентрации опиоидного анальгетика, вторая для проведения инфузионной терапии и внутривенного введения лекарственных препаратов.

После катетеризации периферической вены вводили фентанил в дозе 4 мкг/кг и недеполяризующий миорелаксант, после чего производилась интубация трахеи и перевод пациентов на ИВЛ. Искусственная вентиляция легких проводилась в режиме нормовентиляции с РйСОг 37-38 мм. рт. ст.

Инфузионную терапию осуществляли кристаллоидами, из расчета 2025 мл/кг/час, исходя из физиологической потребности, предоперационного голодного промежутка, интраоперационной потери и потери вследствие проведения ИВЛ. Коллоидные растворы не использовались.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы, в зависимости от вида проводимой анестезии, каждая из которых состояла из 50 детей.

В первой группе пациентов введение фентанила проводили болюсно в дозе 4 мкг/кг, повтор осуществляли через 30 минут от первоначального в дозе 2 мкг/кг. Газовая смесь (кислород : воздух = 1:1) подавалась в объеме 2

9

литра в минуту. Для поддержания анестезии использовали севофлуран в концентрации 1,3 МАК.

В исследовании у 10 детей первой группы проводился забор крови для определения концентрации фентанила в плазме. Возраст пациентов составил 10+4 лет, масса тела 31+13 кг. Порядок взятия проб был следующим: забор крови через 4 минуты после первоначального введения фентанила в дозе 4 мкг/кг, далее через 15 и 30 минут, затем повторно вводили опиоидный анальгетик (2 мкг/кг), после чего через 4 минуты производили взятие крови для анализа, далее забор проб осуществляли через 45 и 60 минут от первоначального. Обязательным моментом было получение контрольного образца до введения фентанила. Всего 7 проб крови, каждая не превышала 4 мл. Все пробы были взяты из периферической вены, в которую не вводились лекарственные препараты. После взятия пробы, образцы крови подвергались немедленному центрифугированию с последующим замораживанием, после чего доставлялись в лабораторию для определения содержания фентанила в плазме.

Во второй группе пациентов после первого болюсного введения фентанила в дозе 4 мкг/кг, осуществлялась постоянная инфузия фентанила 2 мкг/кг в час.

Поддержание анестезии севофлураном не отличалось от первой группы. Хирургический разрез в обеих группах производился в интервале времени 20+5 минут после интубации трахеи.

Во второй группе у 10 детей также проводился забор крови для определения концентрации фентанила в плазме. Возраст пациентов составил 8+3 лет, масса тела 27,5+11 кг. Порядок взятия проб был следующим: забор контрольной пробы крови до ведения фентанила; внутривенное введение фентанила в дозе 4 мкг/кг; подключение постоянной инфузии фентанила со скоростью 2 мкг/кг/час сразу же после болюсного введения; забор крови через 4 минуты после первоначального введения фентанила; через 15, 30, 45

и 60 минут от первоначального введения фентанила. Всего 6 проб крови. Обработка полученных образцов крови не отличалась от первой группы.

Методы анализа.

а) Оценка функции сердечно-сосудистой системы.

У всех пациентов, включённых в исследование, проводился непрерывный электрокардиографический мониторинг, измерялась частота сердечных сокращений, физикально оценивался пульс и производилась аускультация тонов сердца. ЧСС определялась как по ЭКГ, так и с помощью пульсоксиметрии. По амплитуде пульсоксиметрической кривой оценивалось качество периферической перфузии. Неинвазивно, допплерометрическим способом измерялось систолическое, диастолическое, и среднее артериальное давление. У 6 пациентов артериальное давление измерялось прямым методом.

Кроме названных параметров также оценивались центральная и базальная температура.

У 16 % пациентов определялись ударный и сердечный индексы методом трансторакальной импедансометрии с помощью аппарата NCCOM 3 (CARDIOVASCULAR MONITOR, BoMED, USA).

б) Оценка функции дыхания и газообмена.

Во всех случаях индукции анестезии осуществлялся как визуальный, так и мониторный контроль за частотой и глубиной внешнего дыхания. При помощи респиратора Aestíva/5" (Datex Ohmeda, USA) оценивался дыхательный и минутный объём дыхания, частота дыхания, измерялось содержание в дыхательной смеси кислорода на вдохе. Им же проводилась искусственная вентиляция легких.

Контроль состава газо-наркотической смеси (кислород, севофлуран), определение парциального давления углекислого газа в выдыхаемой газовой смеси Pet С02, минимальной альвеолярной концентрации севофлурана, степень нервно-мышечного блока производили аппаратом Datex Ohmeda Division (USA).

в) Оценка газового и кислотно-основного состава крови.

Измерялись величины рН, Ра02 и РаСОг крови, величины

действительного и стандартного бикарбоната и избытка оснований, оценивались содержание в образце крови гемоглобина, гематокрита. Забор капиллярной крови для анализа производился из среднего пальца руки пациента после через 30 минут после начала хирургического вмешательства.

г) оценка уровня сознания.

У 20% детей проводился BIS-мониторинг аппаратом Philips МС 25А . Статистическая обработка полученных данных выполнена согласно стандартам статистической обработки медико-биологических материалов на персональном компьютере с использованием программы «Статистика 6». Применялся парный коэффицент Стьюдента. За статистически достоверные различия принимались те, для которых значения «р» по таблице Стьюдента были меньше 0,05.

д) определение концентрации фентанила в плазме.

В исследовании определение количественного содержания фентанила в сыворотке проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Отобранные образцы сыворотки были проанализированы с использованием наборов реагентов для гетерогенного иммуноферментного анализа фирмы «NEOGEN, Inc.» (США).

Результаты работы.

В обеих группах на протяжении всего наблюдения происходило снижение частоты сердечных сокращений, которое было связано с влиянием севофлурана на тонус симпатической нервной системы. В момент хирургического разреза и на протяжении всего оперативного вмешательства увеличения ЧСС не происходило (рисунок 1). Полученные изменения значений не превышали 7% и статистически достоверными не являлись.

Изменения частоты сердечных сокращений

Рисунок 1. Изменения частоты сердечных сокращений.

Динамика изменения систолического артериального давления была следующей: ко второму этапу в обеих группах происходило его снижение (в первой на 5,7%, во второй - на 3,3%), что являлось проявлением влияния севофлурана на общее периферическое сопротивление.

После кожного разреза отмечался незначительный его подъем (1 группа -3,2%, 2 - 2,6%), однако при статистической обработке полученных данных достоверных различий выявлено не было.

При дальнейшем течении анестезии отмечалось незначительное повышение АД сист. в первой группе, и небольшое снижение во второй, данные изменения статистически достоверными не были (рисунок 2).

Изменения систолического артериального давления

В 2 группа

Рисунок 2. Изменения систолического артериального давления.

Диастолическое артериальное давление в обеих группах к этапу II снижалось, в первой на 3,8%, во второй - на 1,3%; после начала хирургического вмешательства имело тенденцию к увеличению, в большей степени в первой группе, однако это повышение статистически было не достоверно и не превышало 5,3% (рисунок 3).

■ 1 группа

Изменения диастолического артериального давления

Рисунок 3. Изменения диастолического артериального давления.

II группа

0 2 группа

Среднее артериальное давление снижалось ко II этапу в обеих группах, далее происходило его повышение, наиболее выраженное в первой группе (увеличение составило 5,8%), однако статистический анализ различий не выявил (рисунок 4).

Изменения среднего артериального давления

Рисунок 4. Изменения среднего артериального давления.

Колебания данных ударного и сердечного индексов в обеих группах были незначительными и статистически недостоверными (рисунок 5, 6).

Рисунок 5. Изменения ударного индекса.

В первой группе ко второму этапу отмечалось уменьшение ударного индекса на 4,7%, во второй - на 2,9%.

Различия показателей между II и III этапами не превышали 5%: в первой группе УИ увеличился на 3,7%, во второй - на 4,5%.

Разница значений между этапами II и IV была следующей: в первой группе УИ вырос на 0,5%, во второй - на 3,3%; между II и V этапами: в первой группе ударный индекс уменьшился на 0,5%, во второй - вырос на 2%.

ш 1 группа

Изменения сердечного индекса

в 1 группа

Рисунок 7. Изменения сердечного индекса.

Сердечный индекс ко II этапу в первой группе уменьшался на 8,4%, во второй - на 6,5%.

К III этапу в первой группе продолжалось его снижение на 2,1 %, к IV этапу - на 5,8%, к V - на 7,6% (относительно II этапа).

Во второй группе СИ к III этапу оставался таким же, как и на II этапе, к IV - отмечалось его уменьшение на 3,4%, к V - также на 3,4% (относительно этапа II).

Обе предложенные схемы анестезии сопоставимы по стабильности гемодинамических показателей. В обеих группах они не превышали 10%.

На рисунке 8 представлена динамика плазменных концентраций фентанила у исследуемых групп.

20

15

10

■ 20.5 .................._ _ ............ _......_........

20,]\

|Ц12,4 А 10,4

К7,6 ■«аз/ ■"хА 5

5.5 "П 3 1,4

-1-я группа - 2-я группа

Рисунок 8. Динамика плазменной концентрации фентанила при различных видах анестезии.

Из таблицы 8 видно, что в первой группе после внутривенного введения первого болюса (4 мкг/кг) отмечался подъем плазменной концентрации опиоидного анальгетика до 20,1 нг/мл, однако, уже через 15 минут от начала исследования, происходило ее снижение на 62%, в последующем 15 минутном интервале концентрация продолжала уменьшаться на 77% от первоначально обнаруженной.

Через 4 минуты после повторного введения фентанила в дозе 2 мкг/кг, отмечался подъем его концентрации в плазме до 10,4 нг/мл. К 45 минуте исследования концентрация опиоидного анальгетика в плазме вновь снижалась на 41% от вторичной пиковой концентрации, а к 60 минуте - на 86%. Все изменения плазменной концентрации являлись статистически значимыми.

Хирургический разрез у данной категории больных приходился на второй этап, когда концентрация фентанила в плазме находилась в пределах 7,6 - 4,5 нг/мл. Отсутствие гемодинамической реакции пациента в ответ на разрез свидетельствовало о том, что данная концентрация являлась достаточной.

Учитывая стабильность гемодинамических показателей пациентов данной группы, поддерживаемый уровень концентраций опиоидного анальгетика в плазме на протяжении представленной схемы анестезии являлся достаточным для обеспечения адекватного обезболивания при данных видах хирургических вмешательств.

Из таблицы 8 видно, что во второй группе через 4 минуты после внутривенного болюсного введения фентанила (4 мкг/кг) и подключении постоянной инфузии (2 мкг/кг/час), пиковая плазменная концентрация его составила 20,5 нг/мл. Через 15 минут исследования она снизилась на 39% и составила 12,4 нг/мл, через 30 минут - на 59%, через 45 минут - на 75% и 60 минуте - на 85%. Все изменения были статистически значимыми.

Хирургический разрез у данной группы детей приходился на интервал II и III этапов, где концентрация фентанила составляла 12,4 - 8,3 нг/мл. Отсутствие значимых гемодинамических изменений у пациентов позволяли говорить об адекватности проводимой анестезии и плазменных концентрациях фентанила.

Из таблицы 8 видно, что на всех этапах представленной схемы анестезиологического пособия у второй группы содержание опиоидного анальгетика в плазме соответствовало необходимым значениям для обеспечения адекватной аналгезии, что подтверждалось стабильностью гемодинамики.

Пиковые концентрации фентанила, полученные в двух исследуемых группах после внутривенного его введения в дозе 4 мкг/кг составляли 20,5 и 20,1 нг/мл. При статистической обработке полученных значений достоверных различий выявлено не было. Таким образом, плазменная концентрация опиоидного анальгетика фентанила, после его внутривенного введения в дозе 4 мкг/кг составила 20,3+3,8 нг/мл.

Обе представленные схемы анестезии позволяли обеспечить быструю индукцию, гемодинамическую стабильность на всем протяжении оперативного вмешательства.

Значения плазменных концентраций фентанила в первой группе были достаточными для адекватной интраоперационной аналгезии, однако динамика их изменений указывала на неравномерность, вследствие чего можно говорить о недостатках болюсного введения опиоидов из-за невозможности прогнозирования создаваемой концентрации в плазме. Данный вид поступления фентанила в организм приводил с одной стороны к быстрому снижению концентрации вещества, с другой - к резкому подъему после очередного болюса.

В тоже время отмеченные величины плазменной концентрации опиоида на фоне ингаляции севофлурана были достаточными на всех этапах анестезии, несмотря на значения менее 1,4 нг/мл.

Возможно, схему анестезии 1 группы можно преобразовать - увеличить интервал времени перед вторым болюсом, что предотвратит резкий подъем пиковой концентрации и снизит количество расходуемого опиоида.

Плазменная концентрация во второй группе снижалась плавно, и даже к 60-й минуте исследования имела достаточные значения. Однако исследование, проведенное Kim JH и соавторами по сравнению адекватности аналгезии у двух групп пациентов при комбинированной анестезии пропофолом и фентанилом, показало следующее: в обеих группах они вводили опиоид инфузионно при операциях аортокоронарного шунтирования. В первой группе плазменная концентрация фентанила поддерживалась на уровне 5 нг/мл, во второй - 7,5 нг/мл. Оказалось, что при оценке гемодинамических параметров аналгезия была сопоставимо эффективной в обеих группах, таким образом, концентрации фентанила 5 нг/мл была достаточной.

Основываясь на вышеприведенном результате, возможно, при нашей схеме анестезии необходимо снизить количество вводимого инфузионно фентанила, либо уменьшить первоначальную болюсную дозу опиоида. Анализ первой группы показал, что анестезия на фоне применения севофлурана, адекватна даже при концентрации фентанила 1,4 нг/мл,

20

гемодинамическая реакция на разрез кожи отсутствует при 4,5 нг/мл. Таким образом, теоретически, возможно уменьшение дозы фентанила при его инфузионном введении в сочетании с севофлураном. Это позволит снизить расход опиоида, не ухудшая качества аналгезии.

Выводы.

1. Пиковая плазменная концентрация фентанила, после его внутривенного болюсного введения в дозе 4 мкг/кг составила 20,3+3,8 нг/мл.

2. Дискретное введение фентанила характеризуется неравномерностью его плазменной концентрации на различных этапах анестезиологического пособия, создавая пики неоправданно высоких значений.

3. Болюсно-инфузионное введение фентанила обеспечивает плавное снижение его концентрации в плазме, тем самым, поддерживая целевой уровень концентрации на всем протяжении оперативного вмешательства.

4. Несмотря на различия в полученных значениях плазменных концентраций фентанила при его дискретном и болюсно-инфузионном способах введения, комбинация опиоида и севофлурана обеспечивает эффективность и стабильность анестезии в обеих схемах за счет потенцирования анальгетического эффекта фентанила ингаляционным анестетиком.

5. Болюсно-инфузионное введение фентанила предпочтительно использовать при более длительных оперативных вмешательствах вследствие плавного снижения концентрации опиоида в плазме.

Практические рекомендации.

1. Учитывая постоянно меняющуюся степень травматичности на всем протяжении оперативного вмешательства, целесообразно введение

21

фентанила по болюсно-инфузионной схеме для поддержания стабильного уровня его плазменной концентрации.

2. При дискретном введении фентанила рекомендуемая повторная доза составляет 'Л от первоначальной, что достаточно для адекватной аналгезии при комбинированной анестезии севофлураном.

3. При введении фентанила по болюсной схеме (4 мкг/кг + 2 мкг/кг в час) в сочетании с севофлураном, поддерживающую дозу следует вводить не ранее, чем через 30 минут после первоначальной.

4. Расчет вводимой дозы фентанила при комбинированной анестезии севофлураном необходимо проводить с учетом потенцирующего действия ингаляционного анестетика.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Щукин В.В., Кочкин B.C., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь H.A. Фармакокинетика фентанила при его постоянной инфузии на фоне общей анестезии севофлураном у детей. // Материалы VIII научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологиии», Москва, 24-25 июня 2010г. - с.26.

2. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Щукин В.В., Кочкин B.C. Общая анестезия севофлураном и фентанилом при реконструктивных операциях у детей. И Сборник материалов Пятого Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия», Москва, 2009г. - с.84.

3. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В. Оптимизация анестезии на основе фармакокинетического моделирования. // Материалы X выездной сессии МНОАР 27 марта 2009 - с.12.

4. Брызжева И.А. Значение фармакокинетики в обеспечении адекватной аналгезии при анестезиологическом пособии у детей. // Детская хирургия, Москва, 2010г. - №3 - с.39-41.

Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б. Гемодинамика и фармакокинетика фентанила при его дискретной болюсной инфузии на фоне общей анестезии севофлураном у детей. // Материалы XII съезда Федерации анестезиологов-реаниматологов, Москва, 22 сентября 2010 г. -с.62-63.

Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Щукин В.В., Кочкин B.C., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь H.A. Общая анестезия севофлураном и фентанилом у детей с оценкой фармакокинетики опиоида. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ, Москва, 25 ноября 2010 г. - с. 66. Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Брызжева И.А., Щукин В.В., Кочкин B.C., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь H.A. Интраоперационное обезболивание с оценкой фармакокинетики фентанила при общей анестезии севофлураном у детей. У/ Анестезиология и реаниматология, Москва, Медицина, 2011г. -№1 - с.13-15.

Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Брызжева И.А., Щукин В.В., Кочкин B.C., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь H.A. Оценка анальгетического компонента при общей анестезии севофлураном и фентанилом у детей с определением фармакокинетических параметров. // Детская больница. Научно-практический журнал. Москва, 2011 г.-№2-с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. АД - артериальное давление

БИИЖЕЛ - быстрая ингаляционная индукция по жизненной

емкости легких ИВЛ - искусственная вентиляция легких ИФА - метод иммуноферментного анализа МАК - минимальная альвеолярная концентрация

СИ - сердечный индекс

УИ - ударный индекс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

РаС02 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови

РаС>2- парциальное давление кислорода в артериальной крови РйСОг - парциальное давление углекислого газа в выдыхаемой газовой смеси

Подписано в печать: 25.05.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 782 Отпечатано в топографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; \vww.reglet

Основными задачами анестезиологии, как клинической специальности, являются защита пациента от операционной травмы, обеспечение его безопасности во время проведения анестезиологического пособия и в раннем послеоперационном периоде. Эти задачи определяют ведущие направления развития современной анестезиологии: с одной стороны анестезия должна быть легкоуправляемой — быстрая индукция и быстрое пробуждение больного, с другой — обеспечение гемодинамической стабильности и отсутствие сознания пациента интраоперационно.

Одним из методов анестезиологического пособия при хирургических вмешательствах у детей является комбинированная анестезия. Интраоперационное обезболивание в основном проводится опиоидами, которые по силе своего обезболивающего эффекта занимают ведущее место. Однако аналгезия далеко не единственный результат их действия, они имеют ряд побочных эффектов, таких как послеоперационная тошнота и рвота, угнетение дыхания в послеоперационном периоде, зуд, замедление опорожнения желудка, задержка мочи, увеличение тонуса общего желчного протока и сфинктера Одди, артериальная и венозная вазодилятация, брадикардия [1]. Поэтому введение минимальных доз опиодных анальгетиков, обеспечивающих адекватную анестезиологическую защиту пациентов, которые позволят минимизировать их побочные эффекты, является одной из важных задач анестезиологии.

Решением данной проблемы является получение точных фармакокинетических данных об эффективной плазменной концентрации препарата и поддержание ее на этом уровне, что обеспечило бы адекватную аналгезию и своевременный выход из анестезии, позволило бы уменьшить его кумуляцию и снизить риск развития побочных эффектов в послеоперационном периоде.

Еще одной проблемой анестезии является непреднамеренное восстановление сознания во время операции. Частота интраоперационного пробуждения составляет менее 1%, однако может быть значительно выше, достигая 10% и более [28].

Анестезия должна быть управляемой, т.е. с одной стороны обеспечить отсутствие сознания пациента во время операции, с другой - быстрое его пробуждение. Ранняя активизация пациентов способствует уменьшению послеоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, риска развития пневмонии вследствие продленной ИВЛ, дает возможность проведению оценки неврологического1 статуса. Быстрое пробуждение пациента особенно актуально в амбулаторной практике и при работе вне операционных — при проведении инвазивных диагностических и лечебных процедур. Не последнее место принадлежит и экономическим аспектам. Своевременная активизация пациентов уменьшает расходы на лечение, применение препаратов-антагонистов и неоправданный расход анестезиологических препаратов.

Вопрос управляемости анестезии возможно решить изучением фармакокинетических свойств анестезиологических препаратов, что позволит рационализировать их расход, обеспечить адекватную анестезию и быстрое пробуждение пациента.

Принимая во внимание изложенные выше аспекты проблемы, целью настоящей работы являлась оценка эффективности анестезиологического пособия с использованием севофлурана и фентанила по болюсной и болюсно-инфузионной схемам введения с определением плазменной концентрации опиоидного анальгетика.

Задачи исследования.

1. Определить концентрацию фентанила в крови на различных этапах анестезии при его введении по болюсной схеме.

2. Определить концентрацию фентанила в крови на различных этапах анестезии при его введении по болюсно-инфузионной схеме.

3. Оценить эффективность и стабильность комбинированной анестезии севофлураном и фентанилом с его болюсной и болюсно-инфузионной схемам введения.

4. Определить показания и противопоказания к применению данной методики анестезии у детей.

Научная новизна.

Несмотря на то, что работы по изучению фармакокинетических параметров фентанила существуют, но их мало, а в педиатрической анестезиологии практически нет. Полученные в мировой практике данные применимы в основном только для взрослых пациентов и в совокупности не позволяют сделать обобщающие выводы о фармакокинетике фентанила во всем многообразии его применения. Представленная работа посвящена изучению фармакокинетики опиоида фентанила с его болюсным и болюсно-инфузионным введением при комбинированной анестезии с ингаляционным анестетиком севофлураном у детей.

Практическая значимость.

Практическая значимость работы состоит в том, что результаты проведенного исследования позволят оптимизировать схемы интраоперационного введения фентанила, что в свою очередь уменьшит расход опиоидного анестетика, и, тем самым, снизит риск развития его побочных эффектов.

Внедрение результатов работы.

Комбинированная анестезия севофлураном и фентанилом с различными схемами его введения внедрена в практику и применяется в отделениях анестезиологии-реанимации ФГУ «РДКБ» Минздравсоцразвития России, НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 93 страницах и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и литературного указателя, содержащего 119 наименований работ (17 - отечественных работ и 102 работы иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Работа выполнена на кафедре детской анестезиологии и интенсивной терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав. кафедрой - профессор Цыпин JI.E.) на базе Российской детской клинической больницы (главный врач -профессор Ваганов H.H.).

Выводы.

1. Пиковая плазменная концентрация фентанила, после его внутривенного болюсного введения в дозе 4 мкг/кг, составила 20,0+3,8 нг/мл.

2. Дискретное введение фентанила характеризуется неравномерностью его плазменной концентрации на различных этапах анестезиологического пособия, создавая пики неоправданно высоких значений.

3. Болюсно-инфузионное введение фентанила обеспечивает плавное снижение его концентрации в плазме, тем самым, поддерживая целевой уровень концентрации на всем протяжении оперативного вмешательства.

4. Несмотря на различия в полученных значениях плазменных концентраций фентанила при его дискретном и болюсно-инфузионном способах введения, комбинация опиоида и севофлурана обеспечивает эффективность и стабильность анестезии в обеих схемах за счет потенцирования анальгетического эффекта фентанила ингаляционным анестетиком.

5. Болюсно-инфузионное введение фентанила предпочтительно использовать при более длительных оперативных вмешательствах вследствие плавного снижения концентрации опиоида в плазме.

Практические рекомендации.

1. Учитывая постоянно меняющуюся степень травматичности на всем протяжении оперативного вмешательства, целесообразно введение фентанила по болюсно-инфузионной схеме для поддержания стабильного уровня его плазменной концентрации.

2. При дискретном введении фентанила рекомендуемая повторная доза составляет 1Л от первоначальной, что достаточно для адекватной аналгезии при комбинированной анестезии севофлураном.

3. При введении фентанила по болюсной схеме (4 мкг/кг + 2 мкг/кг в час) в сочетании с севофлураном, поддерживающую дозу следует вводить не ранее, чем через 30 минут после первоначальной.

4. Расчет вводимой дозы фентанила при комбинированной анестезии севофлураном необходимо проводить с учетом потенцирующего действия ингаляционного анестетика. concentrations of fentanyi in plasma by gas chromatography mass spectrometry: Comparison with standard radioimmunoassay Journal of Chromatography B 1997 Volume: 688 Pages: 79-85.

41. Gauntlett IS, Fisher DM, Hertzka RE, Kuhls E, Spellman MJ, Rudolph C. «Pharmacokinetics of fentanyi in neonatal humans and lambs: effects of age». // Anesthesiology, 1988 Nov; 69(5):683-7.

42.Ginsberg, Brian MB, ChB; Howell, Scott MD; Glass, Peter S. A. MB, ChB; Margolis, Judith O. MD; Ross, Allison K. MD; Dear, Guy de L. MB; Shafer, Steven L. MD «Pharmacokinetic Model-driven Infusion of Fentanyi in Children.» // Anesthesiology, 1996; Dec;85(6): 1268-75.

43.Ginsberg B, Howell S, Glass PS, Margolis JO, Ross AK, Dear GL, Shafer SL: Pharmacokinetic model-driven infusion of fentanyi in children. Anesthesiology 1996; 85:1268-75.

44.Glass P S, Shafer S L, Jacobs J R, revers I G: Intravenosus drug delivery systems. In: Miller R D (ed), 4 th ed. Anast, 1994, 389-416. NY: Cherchill, Livingstone.

45.Glass PS, Jacobs JR, Smith LR, Ginsberg B, Quill TJ, Bai SA, Reves JG: Pharmacokinetic model-driven infusion of fentanyi: Assessment of accuracy. Anesthesiology 1990; 73:1082-90.

46.Greeley WJ, de Bruijn NP: Changes in sufentanilpharmacokinetics within the neonatal period. Anesth Analg 1988;67:86-90.

47. Guitton J, Desage M, Alamercery S, et al. Gas chromatographic mass spectrometry and gas chromatographic Fourier transform infrared spectroscopy assay for the simultaneous identification of fentanyi metabolites Journal of Chromatography B 1997 Volume: 693 Issue: 1 Pages: 59-70.

48.GuidelAE: Inhalation anesthesia - a fundamental guide. Macmillian, NY, 1934.

49.Harper KW, Lowry KG, Elliot P, Collier PS, Halliday NJ, Dundee JW

1985) Age and nature of operation influence the pharmacokinetics of

84 midazolam. British Journal of Anaesthesia 57, 866-871.

50.Henderson G.L Fentanyl - Related Deaths - Demographics, Circumstances, and Toxicology of 112 Cases Journal of forensic sciences 1991, Volume: 36 Issue: 2 Pages: 422-433.

51.Henderson G.L, Harkey M.R, Jones ad Rapid Screening offentanyl (China White) Powder Samples by Solid-Phase Radioimmunoassay Journal of Analytical Toxicology May-Jun 1990, Vol: 14 Is.: 3 p: 172-175.

52.Hu, Chuanpu Ph.D.; Horstman, Damian J. M.D., Ph.D.; Shafer, Steven L. M.D.: Variability of Target-controlled Infusion Is Less Than the Variability after Bolus Injection. Anesthesiology: March 2005; 102(3): 639-645.

53.Hull MJ, Juhascik M, Mazur F, et al. Fatalities associated with fentanyl and co-administered cocaine or opiates Journal of forensic sciences 2007, Volume: 52 Issue: 6 Pages: 1383-1388.

54.Jin M, Gock SB; Jannetto PJ, et al.Pharmacogenomics as molecular autopsy for forensic toxicology: Genotyping cytochrome P450 3A4*1B and 3A5*3 for 25 fentanyl cases Journal of Analytical Toxicology Oct 2005, Vol: 29 Is.: 7 p: 590-598.

55.Jusko W.J. Role of tobacco smoking in pharmacokinetics. - J. Pharmacokin., 1978, vol.6 p.7-39.

56.Katoh T, Ikeda K. «The effects of fentanyl on sevoflurane requirements for loss of consciousness and skin incision.» // Anesthesiology, 1998 Jan; 88(l):5-6,

57.Kim JH, Min SK, Park SY, Yoon C, Lee SY, Kim J, Hong YW:

Proper Target Concentration of Fentanyl during Endotracheal Intubation with a CACI (Computer Assisted Continuous Infusion) in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery. Korean JAnesthesiol 2004 May;46(5):565-572.

58.Klim WO, Nam YT, Park KW: Estimation of Fentanyl Concentrations ' Based on a Pharmacokinetic Model. Korean J Anesthesiol. 1988 Apr;21(2):293-299.

59.Kintz P., Mangin P., Lugnier A.A. Simultaneous determination of fentanyl and its major metabolites and fentanyl analogs using gas-chromatography and nitrogen-selective detection. Journal of Chromatography B: Biomedical Applications 1989 Volume: 489 Issue: 2 Pages: 459-461.

60.Kingsbury D.P, Makowski G.S, Stone J.A, Quantitative-Analysis of Fentanyl in Pharmaceutical Preparations by Gas-Chromatography Mass-Spectromatry Journal of Analytical Toxicology Jan-Feb 1995, Vol: 19 Is.: 1 p: 27-30.

61.Kuhlman JJ, McCaulley R, Valouch TJ, et al.Fentanyl use, misuse, and abuse: A summary of 23 postmortem cases Journal of Analytical Toxicology Oct 2003, Vol: 27 Is.: 7 p: 499-504.

62.Labroo R., Kharasch E.D. Gas chromatographic-mass spectrometric analysis of alfentanyl metabolites Application to human liver microsomal alfentanyl biotransformation Journal of Chromatography B: Biomedical Applications 1994 Volume: 660 Pages: 85-94.

63 .Levy M., Granit 1., Laufer N. «Excretion of drugs in human milk.» // New Engl. J. Mer., 1977, vol. 297, p. 778-89.

64.Lilleng PK, Mehlum LI, Bachs L, et al.Deaths after intravenous misuse of transdermal fentanyl Journal of forensic sciences 2004, Volume: 49 Issue: 6 Pages: 1364-1366.

65.Ling GSF, Spiegel K, Lockhart SH, Pasternak GW. Separation of opioid analgesia from respiratory depression: evidence for different receptor mechanisms. J Pharmacol Exp Ther 1985;232:149-155.

66.Luckenbill K, Thompson J, Middleton O, et al. Fentanyl Postmortem

Redistribution: Preliminary Findings Regarding the Relationship Among

Femoral Blood and Liver and Heart Tissue Concentrations Journal of

86

Analytical Toxicology Oct 2008, Vol: 32 Is.: 8 Special Issue: Sp. Iss. SI p: 639-643.

67. Lurie IS, Lio R Use of multiple-reaction monitoring ratios for identifying incompletely resolved fentanyl homologs and analogs via ultra-high-pressure liquid chromatography tandem mass spectrometry Journal of Chromatography A 2009, Vol: 1216 Is: 9 P: 1515-1519.

68.Maitre P.O., Vozer S, Heykants J, Thomson D.A., Stanskij DR (1987) Population pharmacokinetics of alfentanil: The average dose-plasma concentration relationship and interindividual variability in patients. Anesthesiology 66,3-12j.

69.Manral L, Gupta PK, Ganesan K, et al. Gas chromatographic retention indices of fentanyl and analogues Journal of Chromatography science 2008, Vol: 46 Is: 6 P: 551.

70.Mandema J.W., Verotta D.,Scheiner L.B.: Building population pharmacokinetic-pharmacodynamic models. 1.Models for covariate affects. J.Pharmacokinet Biopharm 1992; 20: 511-28.

71.Martens-Lobenhoffer J Very sensitive and specific determination of sufentanil in human serum applying liquid chromatography-two stage mass spectrometry Journal of Chromatography B - Analytical technologies in the biomedical and life sciences 2002 Volume: 769 Issue: 2 Pages: 227-233.

72.Martin TL, Woodall KL, McLellan BA Fentanyl-related deaths in Ontario, Canada: Toxicological findings and circumstances, of death in 112 cases (2002-2004) Journal of Analytical Toxicology Oct 2006, Vol: 30 Is.: 8 p: 603-610.

73.Mautz D.S., Labroo R., Kharasch E.D. Determination of alfentanyl and noralfentanyl in human plasma by gas-chromatography mass-spectrometry Journal of Chromatography B: Biomedical Applications 1994 Volume: 658 Issue: 1 Pages: 149-153.

74.McClain DA, Hug CC Jr Intravenous fentanyl kinetics. Clin Pharmacol

87

Ther 28 (1980): 206-114.

75.McConnell; Ivan Robert, Peter Stephen Victor John Method and kit for detecting, or determining the quantity of, metabolites of fentanyl and metabolites of fentanyl analogs US 7,109,310 September 19, 2006.

76.McEwan AI, Smith C, Dyar O, Goodman D, Smith LR, Glass PS. «Isoflurane minimum alveolar concentration reduction by fentanyl». // Anesthesiology, 1993 May; 78(5): 864-9.

77.Michael A. Huges, Peter S.A. Glass, M.B.,Ch.B., James R. Jacobs Ph.D. «Context - sensitive Half-time in Multicompartment Model of Intravenosus Anestetic Drugs». // Anaesthesiology, 76:334-341, 1992.

78.Mendel P, Fredman B, White PF. Alfentanil suppresses coughing and agitation during emergence from isoflurane anesthesia. J Clin Anesth 1995;7:114-118.

79.Mertens MJ, Engbers FH, Burm AG, Vuyk J. Predictive performance of computer-controlled infusion of remifentanil during propofol/remifentanil anaesthesia. Br J Anaesth. 2003 Feb;90(2): 132-41.

80.Morselli P.L. ,Franco-Morselli R.,Bossi L. Clinical pharmacokinetics in newborns and infants. Age-related differences and therapeutic implications. - Clin. Pharmacokin.,1980 vol. 5, p.485-527.

81.Nakata, Yoshinori M.D., M.B.A.; Goto, Takahisa M.D.; Saito, Hayato B.S Plasma Concentration of Fentanyl with Xenon to Block Somatic and Hemodynamic Responses to Surgical Incision Anesthesiology: April 2000 - Volume 92 - Issue 4 - pp 1043-1048.

82.0hta H, Suzuki S, Ogasawara K Studies on fentanyl and related compounds IV. Chromatographic and spectrometry discrimination of fentanyl and its derivatives Journal of Analytical Toxicology Jul-Aug 1999, Vol: 23 Is.: 4 p: 280-285.

83.Peer CJ, Shakleya DM, Younis IR, et al. Direct-injection mass spectrometry method for the rapid identification of fentanyl and norfentanyl in postmortem urine of six drug-overdose cases Journal of Analytical Toxicology Oct 2007, Vol: 31 Is.: 8 p: 515-521.

84.Peter S.A. Glass, M.B., Ch.B., F.F.A. (S.A.), Mauren Doherty, D.O., James R. Jacobs, Ph.D., David Goodman, B.S., L. Richard Smith, Ph.D. « Plasma concentration of fentanyl with 70% Nitrous Oxide, to prevent moment at skin incision». // Anesthesiology, 78:842-847, 1993.

85.Peter S.A. Glass, James R. Jacobs, Ph.D., L. Richard Smith, Ph.D., Brain Ginsberg, M.D., Timothy J. Quill, M.D., Stephen A. Bai, Ph.D., J.G.Reves,M.D. « Pharmacokinetic model-dryven infusion of ftytanil: asses of accuracy». // Anaesthesiology, 73:1082-1090,1990.

86.Poklis A Urine concentrations of fentanyl and norfentanyl during application of Duragesic (R) transdermal patches Journal of Analytical Toxicology Sep 2004, Vol: 28 Is.: 6 p: 422-425.

87.Poklis A. Ph.D. Fentanyl: A review for- Clinical and analytical Toxicologiests J. Clinical Toxicology 1995, Vol. 33 Is. 5 p: 439-447.

88. Portier EJG, de Blok K, Butter JJ, et al. Simultaneous determination of fentanyl and midazolam using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection Journal of Chromatography B 1999 Volume: 723 Issue: 1-2 Pages: 313-318.

89. Rohrig TP Comparison of fentanyl concentrations in unembalmed and embalmed liver samples Journal of Analytical Toxicology Maj-Jun 1998, Vol: 22 Is.: 3 p: 253.

90. Ruangyuttikarn W., Law M.Y., Rollins D.E., Moody E.D. Detection of Fentanyl and its Analogs by Enzyme-Linked Immunosorbent Assay Journal of Analytical Toxycology, Vol.14, May-June 1990; p: 160-164.

91. Schmidt R, Bremerich DH, Geisslinger G High sensitive determination of sufentanil in human plasma of parturients and neonates following patient-controlled epidural analgesia (PCEA) Journal of Chromatography B - Analytical technologies in the biomedical and life sciences 2006 Volume: 836 Issue: 1-2 Pages: 98-107.

92. Schneider R.E., Bishop H., Cates R.H. et al. Effects of age on plasma propranolol levels. - Brit. J. clin. Pharmacol., 1980, vol.10 p. 169-171.

93. Schneider S, Ait-M-Bark Z, Schummer C, et al. Determination of fentanyl in sweat and hair of a patient using transdermal patches Journal of Analytical Toxicology Apr. 2008, Vol: 32 Is.: 3 p: 260-264.

94. Selavka C.M, Mason A.P, Riker C.D, et al. Determination of fentanyl in hair — the Case of the crooked Criminalist Journal of forensic sciences 1995, Volume: 40 Issue: 4 Pages: 681-685.

95. Short TG, Varvel JR: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and rational opioid selection selection. Anesth 1991; 74:53-63.

96. Short TG, Plummer JL: Hypnotic and anesthetic interaction between midasolam, propofol and alfentanil. BrJ Anaest 1992 69:162-167.

97. Singleton MA, Rosen JI, Fisher DM. «Pharmacokinetics of fentanyl in the erderly». // Anesthesiology, 1988. Maj;60(6):619-22.

98. Singleton MA, Rosen JI, Fisher DM. «Plasma concentration of fentanyl in infants, children and adults». // Anesthesiology, 1987 Mar;34(2): 152-5.

99. Smith C, McEwan Al, Jhaveri R, Wilkinson M, Goodman D, Smith LR, Canada AT, Glass PS. «The interaction of fentanyl on the Cp50 of propofol for loss of consciousness and skin incision». // Anesthesiology, 1994 Oct;81(4):820-8.

100. Smith C, Mc Ewan Al: Reduction of propofol Cp 50 by fentanyl. Anesth 1994 (in press).

101. Smialek J.E, Levine B, Chin L, et al. A Fentanyl Epidemic in Maryland 1992 Journal of forensic sciences 1994, Volume: 39 Issue: 1 Pages: 159-164.

102. Steven B. Karch, M.D. Drug Abuse Handbook. 1997, p.22-23, 218.

103. Steven L. Shafer M.D., John R. Varvel M.D. «Pharmacokineticks, pharmacodynamicks ads ration opioid selections». // Anesthesiology, 74:53-63, 1991.

104. Steven L. Shafer M.D., John R. Varvel M.D., Natasha Aziz. A.B., James C.Scott M.D. «Pharmacokineticks of fentanyl by computer-controlled infusion pump». // Anesthesiology, 1990, 73:1091-1102.

105. Stefan Suttner, MD, Joachim Boldt, MD, Christian Schmidt, MD, Swen Piper, MD, andBernhard Kumle, MD: Cost Analysis of Target-Controlled Infusion-Based Anesthesia Compared with Standard Anesthesia Regimens. Anesth Analg 1999;88:77-82.

106. Szeitz A, Riggs KW, HarveyClark C Sensitive and selective assay for fentanyl using gas chromatography with mass selective detection Journal of Chromatography B - Biomedical Applications 1996 Volume: 675 Issue: 1 Pages: 33-42.

107. Thompson JP, Bower S, Liddle AM, Rowbotham DJ. «Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients». // Anesthesiology, 1998 Aug; 81(2)6152-4.

108. Thompson JG, Baker AM, Bracey AH, et al.Fentanyl concentrations in 23 postmortem cases from the Hennepin County Medical Examiner's Office Journal of forensic sciences 2007, Volume: 52 Issue: 4 Pages: 978-981.

109.Thomasy SM, Mama KR, Stanley SD Comparison of Liquid Chromatography-Mass Spectrometry and Radioimmunoassay for Measurement of Fentanyl and Determination of Pharmacokinetics In Equine Plasma Journal of Analytical Toxicology Nov-Dec 2008, Vol: 32 Is.: 9 p: 754-759.

110. Thomasy S.M., Steffy E.P., Mama K. R., Solano A., Stanely S.D. «The effects of i.v. fentanyl administration on the minimal alveolar concentration of isofluran in horses». // Anesthesiology, 2006 Aug 97(2): 232-7.

111. T. Kato, MD, T. Uchiyama, MD, K. Ikeda, MD: Effect of fentanyl on awakening concentration of sevoflurane. Anesthesiology:January

1998;88(1):18-119. Baker MT, Chadam MV, Ronnenberg WC (1993)

91

Inhibitory effects of propofol on cytochrome P450 activities in rat hepatic microsomes. Anesthesia and Analgesia 76, 817-821.

112.Valaer AK, Huber T, Andurkar SV, et al. Development of a gas chromatographic mass spectrometry drug screening method for the N-dealkylated metabolites of fentanyl, sufentanil and alfentanil Journal of Chromatography sciences 1997 Volume: 35 Issue: 10 Pages: 461466.

113. Van Nimmen NFJ, Poels KLC, Veulemans. HAF Highly sensitive gas chromatographic-mass spectrometric screening method for the determination of picogram levels of fentanyl sufentanil and alfentanil and their major metabolites in urine of opioid exposed workers Journal of Chromatography B - Analytical-technologies in the biomedical and life sciences 2004' Volume: 804 Issue: 2 Pages: 375387.

114. Van Nimmen NFJ, Veulemans HAF Validated GC-MS analysis for the determination of residual fentanyl in applied Durogesic (R) reservoir and Durogesic (R) D-Trans, (R) matrix transdermal fentanyl patches Journal of Chromatography B - Analytical^ technologies in the biomedical and life sciences 2007 Volume: 846 Issue: 1-2 Pages: 264-272.

115. Varvel JR, Shafer SL, Hwang SS, Coen PA, Stanski DR Absorption characteristics of transdermally administered fentanyl. Anesthesiology 70 (1989): 928-934.

116. Wagner J.G. Fundametals of clinical pharmacokinetics. -Hamilton, 1975.

117.Watts V. W., Caplan Y. H., Evaluation of the Coat-A-Count 125J Fentanyl RIA: Comparison of 125J RIA and GC/MS-SIM for Quantification of Fentanyl in Case Urine Specimens Journal of Analytical Toxycology, Vol.14, 1990; Sep-Oct p: 266-272.

118. Wong SC, Curtis JA, Wingert WE Concurrent detection of heroin,

92 fentanyl and xylazine in seven drug-reiated deaths reported from the Philadelphia Medical Examiner's Office Journal of forensic sciences 2008, Volume: 53 Issue: 2 Pages: 495-498. 119. Woodall KL, Martin TL, McLellan BA Oral abuse of fentanyl patches (Duragesic (R)): Seven case reports Journal of forensic sciences 2008, Volume: 53 Issue: 1 Pages: 222-225.