Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Интенсивная химиотерапия с дренированием грудного лимфатического протока в комбинированном лечении рака желудка

1 ъ взз

российская академия медицинских наук

томский научный центр научно-исследовательский институт онкологии

На правах рукописи

лубенников владимир алексеевич

ИНТЕНСИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С ДРЕНИРОВАНИЕМ

ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО ПРОТОКА В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.14 — Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степспи кандидата медицинских наук

►--г г / ! М, I ' - > I I

Томск, 1093

Работа выполнена в научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, профессор ЗЫРЯНОВ Б. Н., доктор медицинских наук ЛАЗАРЕВ А. Ф.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук СИЯНОВ В. С., кандидат медицинских наук ХОДК.ЕВИЧ Б. С.

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена.

Защита состоится «_»__ 1993 г.

п --- час. на заседании специализированного совета

К. 001. 34. 01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН по адресу: 634001, г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института СО РАМН.

Автореферат разослан «__»_ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских паук Н. Д. Киселева.

Актуальность. Лечение рака келудка остается одной из сложных проблем клинической онкологии. Несмотря на сшккешга заболеваемости и смертности от рака келудка за последние 15-20 лет, в ocsjeit структуре онкологической патологии ему по-прежнему пренадлэжит одно из ведущих мест (Напэ-ПковН.й. с соавт., 1982; .Трапезников H.H. с соявт., 1989; Двойрин В.В.с С08ВТ., 1931).

Основным нотодом лечения .рака остается хирургическое вмешательство. Однако плохке отделенные результаты вынуздают -вести поиск дополнятельннх лечебных факторов. Практика доказала положительную роль пред- и послеоперационной химиотерапии (Блохина Н.Г. с соавт., 1986; Ратиани U.C. с соавт., 19Э0; Carter S.K. et al., 1986).

Внутриарториальиая химиотерапия в комбинированном лечения рака желудка позволяет в несколько раз повысить концентрацию замиопр&парата в кровеносных сосудах пораженного органа (островэрхов Г.Е*. с соавт., 1974; Алимов А.Т., 1975). При внут-рпартериальном введении однако не обеспечивается достаточная концентрация цитостатшса з лимфатическом русле и регионарных' лимфатических узлах (Весэлов Н.И., с соавт 1932; Сигал м'.з. с соезт., 1985; Лхметзянов Ф.И., 1991). •

При эвдолимфатическом введении' химиопрепарата создается высокая концентрация его на путях лимфогенного метастззирования опухоли, но D самом первичном очйгэ она мало изменяется (Люлькин В.Д. о соавт., 1985; Анапалян В.Х. 1988; Jondal М. ei ai., )972). При многократном эвдолийфатичоском введении химио-препарата увеличивается частота местных осложнении, возрастают технические трудности введения цятостатика. в конечном итоге химиопрепарат попадает' в кровеносное русло, усиливая токсичос-

кий эффект при увеличении дозы препарата. Дренирование грудного •лимфатического протока позволило уменьшить токсические прояале-ния химиотерапии (Матвеев Б.В., 1984; Мельников Р.А. с соавт., JCS86).

Яероральноа введение Б-фторурацила обеспечивает накопление более высоких концентраций в стенке желудка, чем при внутривенном ere введении (Агадканова Н.Н. и соавт., 1969; NaKamura I.

et al., 1934; Yong-Fang W., 1985), но при этом препарат облада-' t

ет выраженным побочным действием в виде даспептических расстройств и токсических проявлений.

••Известна прямая зависимость между применяемой дозой химио-препаратов и эффективностью лекарственного, лечения. Чем выие разовая и'суммарная доза этих препаратов, тем выше их лечебный эффект.-Однако высокая частота токсических осложнений при'введении цитостатиков вынуздает значительно уменьшить их разовые и суммарные доза. При атом значительно снижается и лечебный эффект (Переводчикова К.И., 1976; Гертанович М.Л. 1982).

Известные способы снижения токсического действия химиопре-паратов путем применения щадящих режимов введения, одновременном введении антидотов, антигипоксантов, антиоксидантов и других биологически активных соединений'оказались мало эффективными и практически*не привели к улучшению результатов химиотера-певтического лечения у онкологических больных (Христов И.В. с соавт., 1939; Cocconl G. et al., 1982; Dickinson R. et al., 1989).

В связи с этим представляется актуальном разработка метода интенсивной химиотерапии с дренированием грудного лимфатического протока как этапа комбинированного лечения рака кэлудка.

Цель и задачи. Целью настоящей работы является

При комбинированном лечешш с интенсивной химиотерапией у 41 пациента (65,4%) выполнена гастрэктомия, у 33 (44,6%) -дистальная субтотальная. резекция жэлудка. В контрольной груше сольных, получивших только хирургическое лечение, число гастр-эктомий и дистальных субтотальных резекций желудка составило, соответственно 35 (51,47%) и 33 (48,525).

Общая послеоперационная летальность при комбинированном лечении составила 8,11% (6 из 74 больннх), в контрольной груше она составила 10,29% (7 из 68 больных).

При комбинированном метода лечения поело гастрэктомии умерло 4 из 41 больного (9,76%), при хирургическом лечешш из 35 больных, перенесших гастрэктомшо, умерло 4 (II,42%). Различия статистически не достоверны.

Характер послеоперационных осложнений при комбинированном лечешш существенно не отличался от обычно наблэдаемых после радикальных операций по поводу рака жэлудка.

При хирургическом методе лечешш осложнения отмечены у 27 больных из 68 (39,7%), тогда как при при интенсивной химиотерапии с последующей операцией осложнения развивались у 12 из 74 (16,2%). Общее количество осложнений при хирургическом лечении выше, чем при комбинированном лечении. Осложнения носили преимущественно воспатательный характер.

Нагноение послеоперационной раны при комбинированном лечешш отмечены у 3 больных (4,05%), при хирургическом лэчеши у 7 пациентов (10,29%). Острый послеоперационный панкреатит при комбинированном"лечении был у 3 больных (4,05%), в контрольной группе у 4 больннх (5,88%). Несостоятельность анастомоза в послеоперационном периода при комбинированном летании развилась у 3 больных (4,05%), при хирургическом лечении - у 6 (8,82%).

Отмечено 3 случая анастомозита в послеоперационном периоде у сольных контрольной группы. Послеоперационная пневмония при комбинированном лечении развилась у 2 (2,7%) болышх, при хирургическом лечении у 5 пациентов (7,35%).

При комбинированном лечении отмечено статистически достоверно?. снякешч количества осложнений. Скикенке ослохнэний- при интенсивной шлиотерапии отмечалось преимущественно вв счет уменыкш1я осложнения воспалительного характера.

Б: отмечены характерные морфологические измэкоши удаленных слухслей желудке и региошрних лимфатических узлов с метастазами рака при комоинировашем лечошш. .

После проведения интенсивной хи/иотерапии б-фторурзцмоч в с раковых опухолях отмечено диффузное разростание волокнистой соединительной ткани. Дистрофические изменения характеризовались карколшшозом, кариолизксом, вакуоливацией ядра и цитоплазмы. В некоторых случаях в опухолевой паренхиме определялись участки некроза.

В опухоли желудка и на границе с охрунаювдми тканями при комбинированном лечении отмечалось увеличение лим^оплазмоцитар-ной инфильтрации.

В метастатических лимфоузлах развивались подобные изменения с дистрофическими изменениями опухолевых клеток, развитием очагового и диффузного склероза.

Применение в предоперационном периоде интенсивней химиотерапии вызывало уменьшение площади паренхима с одновременным увеличением площади стромы и некроза (ТаСл. I).

. Таблица I

Соотношение паренхимы, стро;и и некроза в раковой опухоли желудка в зависимости от метода лэчезшя

Число Паренхима Строма Некроз

Метод лечения наблю- И - ш М - ш М ± га

дений

Комбинированный 34. 36,5 3,71 61,30 4,08 4,70 0,44

Р<0,05 Р<0,05 Р<0,05

Хирургический 28 57,2 3,17 40,76 2,65 1,50 0,21

Примечание: Р - различия достоверны при сравнении с соотвэт-вэтствущтя! величинами в контроло.

Интенсивная химиотерапия оказывала существенное влияние на статический реким и частоту патологических митозов опухолей келудна- Так^-щха. хирургическом лечении митогическая активность опухолей составила 18,2-1,71%., а патологические ютозн встречались- ц ', то прикомбинированном лачешга митотичос-кая актпн'тость снйзилась до 8,1^1,2935» ,а число патологических митозов увеличилось до 83,7±3,4% . Получению двнше свидетельствуют об угнетении биологической активности опухоли при комбинированном лечении.

Плотность .яжлфоплазмэцитарной инфильтрации отражает местную иголунную реакцию организма на опухоль. Исследования показали, что после проведения интенсивной химиотерапии 5-

фторурацилом увеличилась плазмоцитарная инфильтрация как на границе с непораженной стенкой желудка, тек и в самой опухоли (Табл. 2).

Таблица 2

Удельная плотность люлфоплазмоцатарной инфильтрации

Число Удельная плотность

Метод учения наблю- в опухоли на границе

дений м - и М - т

Комбинированный 34 . 0,0? 4 0,017 Р<0,05 0,137 0,021 Р<0,05"

Хирургический 28 0,ШЗ 0,006 0,068 0,012

Примечание:- Р - различия достоверна при .сравнений с соошет-ствущими величинами в контроле.

Анализ ближайших результатов проведен на изучении двухлетней шкиваемости без учета послеоперационной летальности.

В группе больных; получивших комбинированное лечение умор -ло 6 .из 63 прослзкеншх сольных (8,8±4,13%). Из 61 больного, получивших только хирургическое лечение, умерло 32 больных (62,4^6,74»), что статистически достоверно больше (Р<0,05), чем при комбинированном лечении.

В группе комбинированного лечения, наблюдались оез мета-стазов и рецидивов в течение 2-х лет после операции 50 человек

(73,5£б,32&). Метастазы и рецидивы выявлены у 12 больных (17, 4,14%). В эти сроки при хирургическом лэчении без метастазов и рецидивов наблюдалось 25 Сольных (40,9-6,17%), метастазы и 'рецидивы диагностированы у 4 больных (6,5±3,26%).

При комбинированном лечении метастазы и рецидивы выявлены у 18 больных. На первом году после операции выявлено у 4 больных (22,2%), на втором году у 14 больных (77,8%). В группе больных, получавших хирургическое лечение, метастазы и рецидивы выявлены у 36 больных. Более половины всех метастазов и рецидивов - 19 (52,7%) диагностированы в первые 12 месяцев после операции. Полученные данные показывают, что применение интенсивной химиотерапии достоверно снижает количество мэтастазоз и рецидивов в течение первых двух лет после операции.

Для статистической оценки трех- и пятилетней выживаемости мы произвели скорректированный расчет с помощью методических приемов, описанных Березкиннм Д.П. и Двойришм В.В. Используя интервальный метод построения таблиц, расчеты показали, что при комбинированном лечении трех- и пятилетняя выживаемость составила, соответственно 72,6-7,3% и 49,1-7,456. Эти. показатели статистически достоверны (р<0,05) выше, чем при хирургическом методе лечения, где трех- и пятилетняя выживаемость составила, соответственно, 34,8±6,2Я и 26,7-11,8%.

Приведенные исследования свидетельствуют о достаточной эффективности интенсивной химиотерапии с дренированием грудного лимфатического протока в комбинированном лечении рака желудка.

ВЫВОДЫ

1. Разработал новий способ лечения рака желудка с дополнением хирургического вмешательства введением 5-фторурацила последовательно внутриаортально, эндоликфатически и пероралыю с одновременной эксфузией лимфа из грудного протока. -

2. Концентрация б-фторуращи.а в сосудистом русле зависит от способа введения препарата. Наибольшее его содержание в периферическом кровотоке наблюдается при внутриаорталыюм и внутривенной введении. В сосудистом русла желудка препарат наибол-.--"» продолзмталшо определяется при аортальной ияфузиа 5-фгору и дала. В грудном протоке максимум концентрации пренара-

. та установлен при его ввдолимфагическоы введении.

. 3- Разработанный рбжим дооперационной интенсивной химиотерапии вызывает явления патоморфоза опухолевой ткани. Он характеризуется уменшбиком паренхимы, увеличением площади строки и не;сроза, снижением митотической активности и увеличением патологических митозов раковых клеток.

4. Комбинированное лечение больных раком келудка снижает частоту метастазов и рецидивов в течете двух лат найлвдшая до 26% по сравнению с 59% при хирургическом лечении. Двухлетняя выживаемость, при комбинированном лечении составила 91,22, по сравнению .с 47,6% в контроле.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПОГЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ'

Г. Диагностические и экономические возможности лапароскопии в абдоминальной хирургии // Актуальные вопросы современной онкологии. Тез. докл. - Барнаул - 1985. - С. 79-81. (В соавт. с С.М.Шихманом, Н.С.Братьшевой, Л.А.Чуриловой).

2. Эндолимфатическая химиотерапия в сочетании с дренированием грудного протока при раке желудка // Актуальные вопросы клинической онкологии. - Томск - 1989. - С. 57-58.* (В соавт.с Л.ф.Лазаревым, В.В.Басовым, В.В.Балуевым, С.Д.Фокеевым).

3. Анализ 136 случаев раннего рака желудка // Актуальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации. Тез. докл. - Томск - 1990. - 0. 43-49. (В соавт. с В.А.Евтушенко, В.И.Тихоновым, В.В.Погораздовыи, А.Ф.Лазаревым, Г.А.Арутюняном, А.И.Крыжановским).

4. Сочетание путей регионарного подведения цитостатиков к опухоли с одномоментным дренированием грудного протока при раке келудка // Актуальшэ вопросы реконструктивной и- восстановительной хирургии. Тез. докл. - Иркутск - 1990. - С.193-194. (В соавт. с А.Ф.Лазаревым).

5. Новый подход к повышению эффективности химиотерапии при раке келудка // Актуальные вопросы клинической онкологии и пре-канцерогеиеза. Тез. докл. - Якутск - 1990. - С.67-69. (В соавт. с А.Ф.Лазаревым, В.Д.Петровой, В.В.Басовым! С.Д.Фокеевым, В.В.Балуевым).

6. Новый подход к повышению э^фектвности химиотерапии при рако желудка // Ношэ подходы в хирургии заболеваний печени, желчных путей, келудка и кишечника. Тез.'докл.- Барнаул - 1990. - С. 67-69. (В соавт. с А.Ф.Лазаревым, В.Д.Петровой, В.В.Басовым, С.Д.Фокеевым, В.В.Балуевым).

■ '7. Концентрация 5-фторурацила в.плазме кроьи и лшлфы у сольных раком желудка при различных путях введения // Новые подходы п хирургии заболеваний печени, желчных путей, желудка и кишечника. Тэз. докл. - Барнаул - 1990. - С. 69-71. (В соавт.- с А.Ф.Лазаревым, Л.С.Анисимовой, В.Ф.Слипчешсо).

ИЗОБРЕТЕНИЯ

,1. Положительное решение к заявке на изобретение "Способ лечения рака шлудка" № 4535419/14 (007713) от 28.10.91 г.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. .Способ эндолшфатической .химиотерапии при рака желудка.

- Рацпредложение отраслевого значения № 0-3442 от 23.06.89 г. (МЗ РСФСР).

2. "я соб эндолямфатической химиоторашш при рако желудка.

- Рацпрэ/ х юте Л 451 от 02.11.88 г. (АГМИ).

3. Способ лечения рака келудка. - Рацпредложение А 539 от 26.03.90 г. (АГШ).

' 4. Способ катетеризации тареферических лимфатических сосудов для длительной кнфузки лекарствеиных препаратов. - Ращгред-ложввие Л 552 ог 15.05.90 г. (АГМИ).

5. Способ дренирования грудного'лимфатического протока. -Рацпредложение £ 551 от'15.05.90 г.,(АГМИ).