Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Инсулиноподобный фактор роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников

На правах рукописи /

Гринвальд Дарья Вячеславовна

ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ФАКТОР РОСТА 1 В ПАТОГЕНЕЗЕ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14 00.01 - акушерство и гинекология 14.00 03 — эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ОЗиги-

Санкт-Петербург - 2007

003070181

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.0 Отта РАМН

Научные руководители-

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Айламазян Эдуард Карпович

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Потин Владимир Всеволодович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ниаури Дарико Александровна доктор медицинских наук, профессор Ворохобина Наталья Владимировна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С М. Кирова

Защита диссертации состоится « сГ» и^^с^ _ 2007 года в /1^асов на заседании диссертационного совета (шифр Д 001.021.01.) при ГУ Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.0 Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии имени ДО. Отта

РАМН.

Автореферат разослан «

.2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук

Бобков В.М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Синдром поликистозных яичников (СПЯ), являющийся относительно частой причиной нарушений менструального цикла и бесплодия, встречается у 5-10%о женщин репродуктивного возраста и составляет 80-90%о всех форм гиперандрогенемии Женщины с СПЯ составляют около половины больных с эндокринным бесплодием [Манухин И Б и соавт, 2004, Назаренко Т А, 2005, Homburg R, 1996]

Центральным звеном патогенеза СПЯ является гиперпродукция ЛГ гипофизом, выявляемая у 40-80%о больных СПЯ и связанная с усиленной секрецией гипоталамусом гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ), секретирующегося в дискретном режиме под контролем половых стероидных гормонов, моноаминов и опиоидных пептидов [Овсянникова Т В, 2000, Чернуха Г Е., 2004, Leondires М Р , 1998, Balen А., 2001]

Важнейшую роль в развитии яичниковой гиперандрогенемии играют инсулин и инсулиноподобные факторы роста Инсулинорезистентность у женщин с СПЯ выявляется в 40-60%о случаев, при этом гиперандрогенемия в 75% случаев сочетается с гиперинсулинемией [Григорян О Р, 2000, Беляков НА и соавт, 2005, Nestler J Е., 1997] Большинство фактов свидетельствуют в пользу того, что гиперинсулинемия при СПЯ является фактором, вызывающим гиперандрогенемию, а инсулинорезистентность играет одну из ведущих ролей в патогенезе СПЯ Гиперинсулинемия обусловливает гиперсекрецию ЛГ гипофизом. Активация инсулиновых рецепторов в яичниковой ткани может напрямую стимулировать секрецию андрогенов их стромой. Инсулин повышает количество рецепторов ЛГ, стимулируя ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках яичников Инсулин может подавлять продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению уровня свободного тестостерона в крови [Мишиева НГ., 2002, Barbien RL , 1988, Legro R , 1997, Meirow D., 2001] Имеется предположение о том, что инсулин действует на яичники через

рецепторы инсулиноподобных факторов роста, и ИФР-1 может оказывать прямое действие на стероидогенные ферменты и влиять на количество рецепторов к ЛГ [Legro R, 1997, Poretsky L , 1999, Balen А, 2001] Однако, в литературе существуют противоречивые данные о содержании ИФР-1 в крови больных СПЯ По данным части авторов [Ivashita М et al., 1990, Vasiljevic М et al. 1998], содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ повышено по сравнению с его содержанием в крови здоровых женщин По результатам других исследователей [Moms R S. et al, 1995; De Boer J A et al, 2004], уровень ИФР-1 в крови женщин с СПЯ не отличается от его содержания в крови здоровых женщин.

Для лечения бесплодия у женщин с СПЯ используют различные методы индукции овуляции К ним относятся лечение кломифена цитратом и гонадотропинами Индукция овуляции у женщин с СПЯ менее эффективна, чем при других формах ановуляторного бесплодия, и относительно часто осложняется развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [Кирсанов А А, 1997, Смирнова А А, 2004] Одним из методов профилактики СГЯ у женщин с синдромом поликистозных яичников является применение аналогов соматостатина Использование аналогов соматостатина в терапии СПЯ приводит к снижению уровня ИФР-1, инсулина, ЛГ и андрогенов в крови, повышению секреции ИФРСП-1 и -3, а применение октреотида на фоне стимуляции овуляции гонадотропинами приводит к снижению частоты развития СГЯ [Lidor A et al, 1998; Mason Н, 2001; Prelevic GV, 2001]. Вопрос о возможности применения аналогов соматостатина для лечения СГЯ остается неясным.

Цель работы отражена в ее названии и состоит в изучении роли инсулиноподобного фактора роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников

Конкретные задачи исследования

1. Изучить содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляюрным менструальным циклом

2 Определить уровень ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников

3 Выявить изменения содержания ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников на фоне терапии антиандрогенами

4 Изучить содержание ИФР-1 в крови женщин с синдромом гиперстимуляции яичников

5. Выяснить возможность лечебного применения аналогов соматостатина при синдроме гиперстимуляции яичников.

Научная новизна и теоретическое значение работы Определено содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом. Показано, что его уровень в фолликулярную и лютеиновую фазы не меняется Установлено, что содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ повышено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин. Впервые установлена взаимосвязь содержания ИФР-1 с уровнем ЛГ и андрогенов в крови больных СПЯ Полученные данные подтверждают патогенетическое значение ИФР-1 в развитии синдрома поликистозных яичников Показано благоприятное клиническое действие комбинированной терапии ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом, сочетающееся со снижением уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ Выявлено, что уровень ИФР-1 в крови больных с СГЯ значительно ниже, чем его содержание в крови здоровых женщин и женщин с СПЯ

Практическое значение работы Данные, полученные в результате проведенных исследований, позволяют патогенетически обосновать применение ципротерона ацетата в сочетании с этинилэстрадиолом при СПЯ Назначение этих препаратов оказывает благоприятный клинический эффект и приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ Выявление сниженного уровня ИФР-1 в крови больных с СГЯ доказывает

патогенетическую необоснованность применения аналогов соматостатина в терапии синдрома гиперстимуляции яичников

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин не зависит от фазы менструального цикла

2. Содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ повышено Имеется положительная корреляция между уровнем ИФР-1 и свободного тестостерона в крови и содержанием ИФР-1 и ЛГ в крови больных СПЯ

3 Терапия ципротсрона ацетатом в сочетании с этинилэстрадиолом приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных СПЯ Снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии ципротерона ацетатом в комбинации с этинилэстрадиолом сопровождается снижением содержания ЛГ, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови больных СПЯ.

4 В крови больных СГЯ содержание ИФР-1 снижено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин. Лечение СГЯ аналогом соматостатйна октреотидом патогенетически не обосновано Апробация работы и внедрение результатов в практику Материалы диссертации доложены на заседаниях ассоциации

эндокринологов Санкт-Петербурга (февраль 2007г.) и ассоциации акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга (март 2007), представлены на V Всероссийском конгрессе «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006) Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ГУ НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета имени академика И П Павлова. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения с обоснованием актуальности, научной новизны, теоретической и практической значимости работы, обзора литературы (5 разделов), в котором изложены современные представления о патогенезе, диагностике и методах лечения синдрома поликистозных яичников, главы с изложением результатов собственных исследований (5 разделов), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, содержит 6 рисунков и 14 таблиц Список литературы включает 62 отечественных и 188 зарубежных источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Дня выполнения поставленных задач обследовано 84 женщины 56 больных синдромом поликистозных яичпиков (основная группа), 15 здоровых женщин с овуляторным менструальным циклом (контрольная группа) и 18 женщин с синдромом гиперстимуляции яичников

Средний возраст женщин основной группы составил 23,7±0,5 года, женщин контрольной группы - 29,1±1,4 года Возраст менархе у больных СПЯ и здоровых женщин в среднем составил 13,0±0,2 года и 12,4±0,3 года соответственно У всех женщин контрольной группы имелся регулярный менструальный цикл продолжительностью 28,1±0,4 дня В основной группе у большинства женщин (94,6±3,0%) наблюдались нарушения менструального цикла Опсоолигоменорея имелась у 45 женщин (80,4±4,6%), вторичная аменорея - у 8 женщин (14,3±4,6%) Длительность аменореи у этих больных колебалась от 6 до 30 месяцев Среди больных СПЯ 14 женщин предъявляли жалобы на первичное бесплодие, у одной женщины имелось вторичное бесплодие Остальные женщины основной группы на момент обследования не были заинтересованы в беременности Шесть женщин основной группы в анамнезе имели беременности, из них у четырех больных беременности наступили спонтанно, у двух женщин беременности наступили на фоне

s

лечения после лапароскопической электрокаутеризации яичников и после стимуляции овуляции кломифенцитратом Беременности в анамнезе были у 10 женщин контрольной группы роды - у 8 человек, искусственные аборты у четырех женщин. Ни одна женщина контрольной группы не предъявляла жалобы на бесплодие Гинекологические заболевания отмечены у 28 женщин основной группы (50±7,4%), из них наиболее часто встречались урогенитальные инфекции, эктопия шейки матки и хронический аднексит.

Клинические проявления СПЯ у женщин основной группы встречались с различной частотой Гирсутизм наблюдался у 45 больных (80,4±7,4%), из них гирсутизм легкой С1епени был у 24 больных (53,3±6,6%), средней степени - у 17 женщин (37,7±6,4%), тяжелой степени - у 5 женщин (11,1±4,2%) Угревая сыпь имела место у 19 женщин (33,9±6,3%), из них у 14 она сочеталась с гирсутизмом. Ожирение различной степени наблюдалось у 19 женщин с СПЯ (33,9±6,3%) Ожирение I степени имелось у 11 больных, ожирение II степени наблюдалось у 6 женщин, ожирение III степени - у двух женщин Нарушение толерантности к глюкозе, по данным пробы на толерантность к глюкозе, было выявлено у 5 из 19 женщин с ожирением (26,3±10,1%). Наследственность по развитию сахарного диабета 2 типа была отягощена у 12 больных СПЯ (21,4±5,4%)

У женщин контрольной группы отсутствовали гинекологические заболевания в анамнезе Экстрагенитальные заболевания (вегето-сосудистая дистония, хронический гастрит, хронический тонзиллит) имелись у 5 женщин Все женщины этой группы имели нормальную массу тела. Ни у одной женщины не выявлено нарушений углеводного обмена

25 женщин основной группы получали терапию эстроген-гестагенным препаратом диане-35 (0,035 мг этинилэстрадиола, 2 мг ципротерона ацетата), 8 женщин с гирсутизмом II-III степени получали комбинированную терапию диане-35 и андрокуром-10 (ципротерона ацетат 10 мг) Обследование этих женщин проводилось до начала лечения и после 6-12 месяцев терапии

Помимо женщин контрольной и основной групп обследовано 18 больных с синдромом гиперстимуляции яичников Возраст женщин этой группы в среднем составил 31,0+0,9 года Средний возраст менархе составил 12,8±0,3 года Менструальный цикл был нарушен по типу опсоменореи у четырех женщин Первичное бесплодие имелось у 10 женщин, вторичное бесплодие - у 8 больных Трубно-перитонеальный фактор явился причиной бесплодия у 9 больных. В этиологии трубного бесплодия ведущим фактором был хронический сальпингоофорит, у одной больной - наружный генитальный эндометриоз Ановуляция, имевшаяся у 8 женщин, была обусловлена у четырех больных синдромом поликистозных яичников, резистентным к терапии кломифенцитратом, у трех женщин - наружным генитальньш эндометриозом, у одной больной - хроническим сальпингооофоритом Все больные получали гонадотропины с целью индукции овуляции или суперовуляции Последующая подсадка эмбрионов в программе ЭКО произведена 13 женщинам Беременность диагностирована у 13 больных, из них у 9 - многоплодная До начала терапии СГЯ объективное состояние больных оценивалось как тяжелое у 8 больных и средней степени тяжести у 10 больных Все больные получали терапию, направленную на восстановление объема циркулирующей крови, устранение гемоконцентрации, коррекцию электролитного баланса, восполнение белков плазмы крови, улучшение реологических свойств крови Для инфузионной терапии использовались коллоидные растворы, предпочтение отдавалось растворам гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) Восстановление электролитного баланса обеспечивалось введением солевых растворов, устранение гипопротеинемии - инфузией растворов альбумина В ряде случаев использовалась спазмолитическая, антигистаминная терапия Пункция брюшной полости с эвакуацией асцитической жидкости проведена 9 женщинам, из них однократная - одной, повторная - 8 больным Плевральные пункции выполнены трем больным, повторные вмешательства

потребовались двум из них У одной больной беременность была прервана в связи с отсутствием эффекта от проводимого лечения

Наряду с общепринятым клиническим, гинекологическим и лабораторным обследованием всем женщинам контрольной и основной групп проводилось гормональное обследование радиоиммунным методом с использованием реактивов Amerham (Англия) и иммуноферментным методом с использованием наборов Алкор-био (Россия), Adaltis (Италия), GRG (Германия) Определяли содержание в крови фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, эстрадиола, общего и свободного тестостерона, дигидротестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата на 5-7 дни менструального цикла, прогестерона и пролактина на 20-23 дни менструального цикла На фоне аменореи определение уровня гонадотропинов, пролактина и половых стероидных гормонов проводили однократно Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось аппаратом «Aloka SSD - 2000» (Япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5,0 МГц При сохраненном менструальном цикле исследование проводилось на 11-13 и 2123 дни цикла При ультразвуковом сканировании определяли размеры матки, толщину и структуру эндометрия, размеры, структуру яичников и признаки их функциональной активности (состояние фолликулярного аппарата, наличие доминантного фолликула и желтого тела, их размеры)

Всем женщинам проводилось определение содержания общего инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в крови С этой целью использовался иммуноферментный набор для определения ИФР-1 без экстракции фирмы DSL (США) Метод основан на применении ферментно-усиленного анализа «сэндвичевого» типа Стандарты, контроли и предварительно разведенные образцы крови больных дважды инкубировались в лунках планшета, сорбированных антителами к ИФР-1, мечеными ферментом пероксидазой хрена После этого в бихроматическом режиме на 450 нм и 620 нм измерялась степень ферментативного

и

превращения. Измеренное поглощение прямо пропорционально концентрации ИФР-1 в образце Набор стандартов использовался для построения стандартной кривой поглощения, по которой рассчитывались неизвестные концентрации У здоровых женщин исследование проводилось в соответствии с фазами менструального цикла- на 5-7 день и 20-23 день менструального цикла У женщин с СПЯ и СГЯ определение уровня ИФР-1 в крови проводили до начала лечения и на фоне проводимой терапии

Результаты исследования

По данным гормонального обследования (табл 1), уровень

лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови больных СПЯ колебался от 3,9 МЕ/л до 27,1 МЕ/л и в среднем составил 10,5±0,7 МЕ/л, что достоверно (р<0,01) отличалось от среднего уровня ЛГ в крови здоровых женщин.

Таблица 1

Содержание гонадотропинов, пролактина и половых стероидных гормонов в крови женщин основной и контрольной групп

Контрольная группа (п=15) Основная группа (п=56)

ЛГ (МЕ/л) 4,5±0,2 10,5±0,7**

ФСГ (МЕ/л) 5,7±0,3 4,9±0,2

Пролактин (мМЕ/л) 265,9±31,8 305,9±15,5

Эетраднол (пмоль/л) 280,7± 11,3 303,3±13,2

Прогестероп (нмоль/л) 46,9±3,7 3,7±0,3***

Общий тестостерон (нмоль/л) 0,61±0,03 3,7±0,2***

Свободный тестостерон (нмоль/л) 0,5-15,04 21,8±1,8***

Дигидротестостерон (пг/мл) 24-3684 548,2±43,6***

Дегидоэпиандростерон-сульфат (нмоль/л) 0,8-10, !♦ 5,8±0,3

Примечание

* * - р<0,01, * * * - р<0,001, ♦- лабораторная норма

Уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) в крови колебался от 2,1

МЕ/л до 8,9 МЕ/л (4,9±0,2 МЕ/л) Соотношение ЛГ/ФСГ в среднем составило

2,2±0,1 с колебаниями от 1,4 до 4,8 Соотношение ЛГ/ФСГ более 2,

характерное для женщин с СПЯ, было выявлено у 33 женщин основной группы, что составило 58,9±б,4% Средний уровень свободного тестостерона составил 21,8±1,8 нмоль/л (2,7-66,8 нмоль/л), общего тестостерона - 3,7+0,2 нмоль/л (1,2-5,8 нмоль/л), дигидротесгостерона - 548,2±43,6 пг/мл (249,11901,0 нмоль/л), ДЭА-С - 5,8±0,3 нмоль/л (1,9-15,1 нмоль/л) Гиперандрогенемия была выявлена у 32 больных СПЯ (57Д±6,6%) Уровень пролактина в крови женщин основной группы колебался в физиологических пределах (119,6-691,6 мМЕ/л) и в среднем составил 305,9±15,5 мМЕ/л У всех женщин основной группы, включая больных с регулярным менструальным циклом, была выявлена ановуляция Уровень прогестерона в крови больных СПЯ, определяемый на 20-23 день цикла, не превышал 10,8 нмоль/л и в среднем составил 3,7±0,3 нмоль/л Уровни ФСГ, ЛГ, пролактина, половых стероидных гормонов в крови женщин контрольной группы находились в пределах нормы для здоровых женщин репродуктивного возраста Уровень прогестерона в крови женщин этой группы на 20-23 день менструального цикла в среднем составлял 46,9±3,7 нмоль/л, что свидетельствовало о наличии овуляции

Таким образом, средний уровень ФСГ, пролактина, дегидроэпиандростерона-сульфата и эстрадиола в крови женщин основной группы не отличался от этих показателей в крови здоровых женщин Средний уровень ЛГ в крови больных СПЯ был достоверно (р<0,001) выше среднего уровня ЛГ в крови здоровых женщин, при этом более чем у половины женщин наблюдалось увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2 Средний уровень общего тестостерона в крови женщин с СПЯ был достоверно (р<0,001) выше, чем этот показатель в крови женщин контрольной группы Уровень свободного тестостерона и дигидротесгостерона в крови превышал физиологические показатели более чем у половины больных. Следует отметить, что степень выраженности гирсутизма не всегда коррелировала с уровнем андрогенов в крови больных Так, гирсутизм легкой, средней и тяжелой степени выраженности имелся

лишь у 27 из 32 женщин, у которых была выявлена гиперандрогенемия В то же время у больных с уровнем андрогенов в крови, не превышавшим верхние пределы физиологических колебаний, наблюдался гирсутизм разной степени выраженности (18 женщин)

По данным эхографического исследования яичников, у 50 (89,3±7,4%) женщин основной группы отмечалось наличие более 10 атретических фолликулов (максимально до 24) диаметром до 5-6 мм. У 6 женщин количество фолликулов в яичниках варьировало от 7 до 10 Ни у одной больной не было выявлено фолликулов, превышающих 10 мм в диаметре, и не было признаков овуляции по данным ультразвукового исследования Утолщение капсулы определялось у 23 женщин, увеличение объема стромы отмечено у 33 женщин Средний объем яичников, определяемый при эхографии, составил 14,8±0,8 см3 (правого яичника) и 14,7±0,9 см3 (левого яичника) Размеры матки колебались в пределах физиологической нормы для женщин репродуктивного возраста и не отличались от этих показателей у женщин контрольной группы Толщина эндометрия (срединное М-эхо) колебалась от 2-3 мм у женщин с аменореей до 6-12 мм у женщин с опсоолигоменореей и регулярным менструальным циклом Исследование на 20-23 день цикла выявило отсутствие ультразвуковых признаков секреторной трансформации эндометрия и отсутствие желтого тела у всех обследованных женщин основной группы. При ультразвуковом исследовании у здоровых женщин зарегистрированы нормальные размеры и эхоструктура яичников, рост доминантного фолликула, наличие желтого тела и секреторная трансформация эндометрия на 20-23 день менструального цикла.

Таким образом, при ультразвуковом исследовании органов малого таза у большинства женщин основной группы наблюдались характерные для СПЯ поликистозные изменения яичников увеличение объема яичников по сравнению с этим показателем у женщин контрольной группы, наличие в них множества антральных фолликулов, не превышающих 10 мм в диаметре,

увеличение объема стромы яичников, признаки ановуляции (отсутствие роста доминантного фолликула и формирования желтого тела)

Всем женщинам контрольной и основной групп проводилось определение содержания инсулиноподобного фактора роста 1 в крови Определение уровня ИФР-1 в крови женщинам с сохраненным менструальным циклом проводилось на 2-5 и на 20-23 дни менструального цикла Достоверных отличий содержания ИФР-1 в крови в I и II фазу менструального цикла у женщин контрольной и основной групп отмечено не было (табл. 2)

Таблица 2

Содержание ИФР-1 в крови женщин контрольной и основной групп

Контрольная группа (п=15) Основная группа (п=56)

2-5 лень цикла 20-23 день цикла 2-5 день цикла 20-23 день цикла

Средний уровень ИФР-1 (нмоль/л) 17,1 ±0,9 17,5±0,8 35,6±0,9*** 34,1±1,1***

Примечание *** - р<0,001

Содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ на 2-5 день цикла варьировало от 28,8 нмоль/л до 66,2 нмоль/л и в среднем составило 35,6±0,9 нмоль/л, что было достоверно (р<0,01) выше среднего содержания ИФР-1 в эти дни цикла в крови здоровых женщин (17,1±0,9 нмоль/л; колебания от 13,5 нмоль/л до 24,9 нмоль/л) Такие же отличия наблюдались и во II фазу менструального цикла. Уровень ИФР-1 в крови женщин с СПЯ на 20-23 день цикла варьировал от 28,4 нмоль/л до 64,8 нмоль/л и в среднем составил 34,1±1,1 нмоль/л. У здоровых женщин уровень ИФР-1 в лютеиновую фазу цикла в среднем составил 17,5±0,8 (14,0-24,1 нмоль/л)

Были выявлены положительные корреляции с высокой степенью достоверности между уровнем ИФР-1 и свободного тестостерона в крови (г =+0,59, р<0,01) и содержанием ИФР-1 и ЛГ в крови больных СПЯ (г=+0,76, р<0,01) Наиболее высокие значения уровня ИФР-1 в крови отмечались у

больных с выраженной гиперандрогенемией (табл 3) Уровень ИФР-1 в крови больных СПЯ независимо от андрогенемии был достоверно (р<0,01) выше этого показателя в крови здоровых женщин Уровень ИФР-1 в крови больных с гиперандрогенемией колебался от 28,8 нмоль/л до 64,8 нмоль/л и в среднем составил 41,7±1,5 нмоль/л У женщин с уровнем андрогенов в крови, не превышавшем верхние пределы физиологических колебаний, средний уровень ИФР-1 в крови был достоверно (р<0,05) ниже и составил 30,1 ±0,6 нмоль/л (28,4 - 39,4 нмоль/л)

Таблица 3

Содержание ИФР-1 в крови больных СПЯ

Контрольная группа (п=15) Больные СПЯ с умеренной гиперандрогенемией (п=24) Больные СПЯ с выраженной гиперандрогенемией (п=32)

1 2 3

Средний уровень ИФР-1 (нмоль/л) 17,1±0,9 30,1±0,6** 41,7±1,5*** *

Примечание ***-р^<0,001, ** -р,.2<0,01; * -р2.3<0,05

Больным СПЯ с гирсутизмом легкой степени выраженности проводилась терапия диане-35 (25 женщин) При гирсутизме средней и тяжелой степени больные получали комбинированное лечение диане-35 и андрокуром-10 (8 женщин) На фоне терапии ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом через 6-12 месяцев отмечался регресс клинических проявлений СПЯ - гирсутизма и угревой сыпи Степень выраженности гирсутизма и наличие угревой сыпи оценивались через 12 месяцев терапии у всех больных На фоне лечения уменьшилось общее количество женщин с гирсутизмом и количество больных с гирсутизмом тяжелой и легкой степени Число женщин с гирсутизмом средней степени осталось прежним В эту группу вошли больные, у которых до лечения имелся гирсутизм тяжелой степени Угревая сыпь на фоне терапии регрессировала у четверти больных Ультразвуковое исследование органов малою таза женщин, получавших

терапию ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом, проводилось через 6 месяцев лечения На фоне терапии не было значительного изменения размеров матки, толщины эндометрия. Наблюдалось достоверное (р<0,001) уменьшение объема яичников, снижение количества антральных фолликулов в яичниках, уменьшение объема стромы яичников Так, средний объем левого и правого яичников у больных СПЯ до начала терапии составлял 14,7±0,9 см и 14,8±0,8 см соответственно, через 6 месяцев терапии эти показатели уменьшились до 9,2±0,1 см и 8,8±0,2 см

После шестимесячного лечения наблюдалось снижение уровня свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови женщин с СПЯ (табл 4) Уровень свободного тестостерона колебался от 5,2 нмоль/л до 66,8 нмоль/л и в среднем составил 25,2±2,2 нмоль/л Содержание дигидротестостерона в крови женщин основной группы до лечения в среднем составите 524,4+48,1 пг/мл (341,5пг/мл— 1901,0 пг/мл)

Уровень свободного тестостерона в крови больных СПЯ на фоне лечения варьировал от 0,9 нмоль/л до 15,0 нмоль/л (в среднем 8,4±0,9 нмоль/л), что достоверно (р<0,001) отличалось от этого показателя до лечения. Уровень дигидротестостерона в крови больных СПЯ на фоне лечения в среднем составил 395,7±16,7 пг/мл (190,9 пг/мл - 632,0 пг/мл), что достоверно (р<0,001) отличалось от этого показателя до лечения Средний уровень ЛГ в крови женщин с СПЯ до лечения был достоверно (р<0,01) выше чем этот показатель в крови здоровых женщин и снизился на фоне терапии В процессе лечения наблюдалась нормализация соотношения ЛГ/ФСГ. Так, до лечения у женщин основной группы этот показатель в среднем составил 2,6±0,1 с колебаниями от 1,9 до 4,8 Соотношение ЛГ/ФСГ более 2 было выявлено у 24 из 33 женщин основной группы, что составило 72,7±7,7% Через 6 месяцев лечения соотношение ЛГ/ФСГ в среднем составило 1,2±0,1 (0,6-2,4) и не превышало 2 у большинства женщин (81,8±6,7%)

Таблица 4

Содержание гонадотропинов, пролактина и половых стероидных гормонов в крови женщин основной группы, получавших терапию _ципротерона ацетатом и этинилэстрадиолом_

Основная группа до лечения (п=33) Основная группа на фоне лечения (п=33)

ЛГ (МЕ/л) 12,9+0,8 5,8+0,3**

ФСГ (МЕ/л) 5,1+0,3 4,8±0,2

Пролактин (мМЕ/л) 297,5+25,4 381,2+27,7

Общий тестостерон (нмоль/л) 3,9±0,9 3,2±0,4

Свободный тестостерон (нмоль/л) 25,4+2,7 8,4+0,6***

Дигидротестостерон (пг/мл) 607,3+69,1 395,4+19,5***

Дегидоэпиандростерон-сульфат (нмоль/л) 5,3+0,4 5,1+0,3

Примечание- ***-р <0,001, ** -р<0,01

Среднее содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ до лечения составило 37,8±1,1 нмоль/л (ог 30,3 нмоль/л до 66,2 нмоль/л), что было достоверно (р<0,001) выше среднего содержания ИФР-1 в крови здоровых женщин (17,1+0,9 нмоль/л) (табл 5)

Таблица 5

Содержание ИФР-1 в крови женщин контрольной и основной групп

Основная группа

Контрольная до лечения на фоне лечения

группа (п=15) (п=33) (п=33)

1 2 3

Содержание ИФР-1 17,1 ±0,9 37,8±1,5*** 22,7±0,9**

в криви (нмоль/л)

Примечание ***-р,.2 <0,001, ** -р2.3<0,01

Через 6 месяцев применения ципротерона ацетата и этинилэстрадиола содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ варьировало от 15,8 нмоль/л до 37,2 нмоль/л и в среднем составило 22,7+0,9 нмоль/л Таким образом,

содержание ИФР-1 в крови женщин с СПЯ на фоне терапии достоверно (р<0,01) снизилось

Таким образом, положительный лечебный эффект использования ципротерона ацетата в сочетании с этинилэстрадиолом проявляется регрессом таких клинических проявлений СПЯ, как гирсутизм и угревая сыпь, уменьшением поликистозных изменений яичников (снижение объема яичников и числа антральных фолликулов в них по данным ультразвукового исследования) и связан не только с антиандрогенным эффектом ципротерона ацетата и снижением гонадотропной функции гипофиза, но и со способностью препарата снижать продукцию ИФР-1 печенью

Больные СГЯ были разделены на 2 группы Первую группу (I) составили 8 женщин, получавших дополнительно к традиционному лечению СГЯ синтетический аналог соматостатина - октреотид Во вторую группу (II) вошли 10 женщин, получавших общепринятую терапию СГЯ Средний курс терапии октреотидом составил 5,3±0,9 дня Препарат назначали в дозе 100 мг подкожно 2-3 раза в день Обе группы были однородны по возрасту, анамнестическим данным, клиническим проявлениям заболевания, частоте наступления беременности

В I группе после подсадки эмбрионов по программе ЭКО беременность была диагностирована у 6 женщин, во II группе было 7 беременных Общее состояние больных оценивалось как тяжелое у 4 больных I труппы и 4 больных II группы, средней степени тяжести - у 4 больных 1 группы и 6 больных II группы Основными жалобами больных являлись увеличение объема живота, боли в животе, метеоризм, слабость, сердцебиение, одышка, тошнота Асцит наблюдался у всех женщин, гидроторакс - у 6 больных I группы и 4 больных П группы У всех больных до начала лечения наблюдался отрицательный диурез У больных наблюдалось значительное увеличение окружности живота. По данным эхофафического исследования, выявлялось двухстороннее увеличение яичников Средняя длина яичников составила 10,1±0,7см, средняя ширина - 8,6±0,5см. Уровень эстрадиола в

крови женщин с СГЯ превышал нормальные значения и в среднем составил 16492±1392пмоль/л Данные клинико-лабораторного обследования женщин обеих групп до начала лечения были сходными У больных СГЯ обеих групп наблюдался умеренный лейкоцитоз (от 10,3"109/л до 17,5 109/л), повышение гематокрита (от 32,5% до 47,5%) У больных обеих групп имелись признаки нарушения функции печени, повышение уровня трансаминаз (AJIT - 42,6±9,7 мкмоль/л, ACT - 44,4±14,5 мкмоль/л) и билирубина (14Д±1,6 мкмоль/л) в крови Уровень AJ1T в крови больных СГЯ варьировал от 12,0 мкмоль/л до 158,1 мкмоль/л и превышал нормальные значения у 13 женщин Содержание ACT в крови больных СГЯ превышало норму у 11 женщин и варьировало от 16,6 мкмоль/л до 138,4 мкмоль/л Уровень билирубина в крови больных колебался от 6,2 мкмоль/л до 29,4 мкмоль/л, умеренная гипербилирубинемия имелась у 5 больны СГЯ

Для оценки эффективности лечения сопоставлялись резулыспы обследования, проведенного до начала терапии и через 7-10 дней лечения В динамике клинических проявлений заболевания не было достоверных отличий между группами Субъективное улучшение самочувствия наступило в I группе на 8,5±2,7 сутки от начала терапии, во II группе на 10,5±4,4 сутки Переломным моментом в течении заболевания явилось появление положительного диуреза Это свидетельствовало о прекращении задержки жидкости в организме и накопления ее в серозных полостях - основного звена в развитии симптомокомплекса СГЯ. Положительный диурез появился в I группе на 7,4±2,4 сутки, во II группе - на 10,0±2,2 сутки На 7-10 день лечения наблюдалось уменьшение окружности живота в I группе на 4,0±0,9см, во II группе на 5,0±4,6 см, уменьшение длины и ширины яичников в I группе - на 1,6±0,8 см и 2,4±0,4 см соответственно, во II группе - на 2,0±0,4 см и 1,1±0,2 см соответственно Отмечалось снижение лейкоцитоза, гематокрита Уровень трансаминаз в крови женщин обеих групп оставался повышенным. Повышение уровня трансаминаз и

билирубина может свидетельствовать о наличии токсического гепатоза, вызванного СГЯ.

Содержание ИФР-1 в крови женщин с СГЯ варьировало от 2,5 нмоль/л до 17,5 нмоль/л и в среднем составило 9,6+0,9 нмоль/л, что было достоверно ниже (р<0,001) среднего содержания ИФР-1 в плазме крови здоровых женщин (17,5+0,8 нмоль/л) Достоверных различий в содержании ИФР-1 в I и II группах не было (табл 6) Средний уровень ИФР-1 в крови женщин I группы составил 7,8±0,8 нмоль/л (4,0-11,5 нмоль/л), в крови женщин П группы - 9,1 ±1,8 нмоль/л (2,5-17,5 нмоль/л) На фоне лечения октреотидом достоверных изменений в содержании ИФР-1 в крови отмечено не было

Таблица 6

Содержание ИФР-1 в крови женщин с СГЯ

I группа (п=8) больные СГЯ, получавшие лечение октреотидом II группа (п=10) больные СГЯ, получавшие общепринятую терапию

до лечения на фоне лечения до лечения на фоне лечения

ИФР-1 (нмоль/л) 9,1 ±1,8 8,7+1,1 7,8±0,8 8,1 ±0,9

Полученные результаты свидетельствуют о клинической неэффективности использования октреотида в терапии СГЯ. По-видимому, снижение содержания ИФР-1 в крови женщин с СГЯ связано с повреждением синтетической функции печени на фоне токсического гепатоза Низкое содержание ИФР-1 при СГЯ делает патогенетически необоснованным применение синтетического аналога соматостатина в терапии данного синдрома.

21

Выводы

1. Содержание ИФР-1 в крови здоровых женщин не зависит от фазы менструального цикла

2. Содержание ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников повышено Имеется положительная корреляция между уровнем ИФР-1 и свободного тестостерона в крови и содержанием ИФР-1 и ЛГ в крови больных СПЯ Связь уровня ИФР-1 с содержанием андрогенов в крови указывает на его участие в патогенезе гиперандрогенемии при синдроме поликистозных яичников

3 Терапия ципротерона ацетатом в сочетании с этинилэстрадиолом приводит к снижению уровня ИФР-1 в крови больных синдромом поликистозных яичников Снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии ципротерона ацетатом в комбинации с этинилэсфадиолом сопровождается снижением содержания ЛГ, свободного тестостерона и дигидротестостерона в крови больных СПЯ

4. В крови больных с синдромом гиперстимуляции яичников содержание ИФР-1 снижено по сравнению с его уровнем в крови здоровых женщин.

5 Лечение синдрома гиперстимуляции яичников аналогом соматостатина октреотидом не эффективно и патогенетически не обосновано

Рекомендации для внедрения в практику

1 Шестимесячный курс терапии СПЯ диане-35 оказывает благоприятное действие на основные звенья патогенеза синдрома поликистозных яичников (снижение секреции ЛГ гипофизом, снижение уровня свободного тестостерона, дигидротестостерона и ИФР-1 в крови больных) и может быть рекомендован больным с обусловленным СПЯ ановуляторным бесплодием в качестве первого этапа лечения

2. Синтетический аналог соматостатина октреотид не следует назначать женщинам с СГЯ из-за его неэффективности.

Список публикаций по теме диссертации

1 Гринвальд Д В Негативный опыт использования синтетического аналога соматостатина в терапии синдрома гиперстимуляции яичников / Гринвальд Д В , Кирсанов А А., Касумова А Р, Бондаренко MB// Журналъ акушерства и женскихъ болъзней. - 2005. - выпуск II. - С 40-43.

2. Гринвальд Д В Содержание инсулиноподобного фактора роста 1 в крови женщин с синдромом поликистозных яичников / Соболева Е JI Гринвальд ДВ //Эфферентная терапия. - 2007 -Т. 13, № 1 -С. 101-102

3 Гринвальд ДВ Соматостатин в терапии синдрома гиперстимуляции яичников // Материалы V Всероссийского конгресса «Высокие медицинские технологаи в эндокринологии». - Москва, 2006 -С 581

4 Гринвальд Д.В Инсулиноподобный фактор роста 1 в патогенезе синдрома поликистозных яичников / Гринвальд Д В // Вестник ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга. - 2007 - № 1 (34) - С 3

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в ООО "Элексис Принт" Санкт-Петербург, ул Моисеенко, 10 Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз