Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина.

Тюхменев, Евгений Александрович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тюхменев, Евгений Александрович Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина.

На правах рукописи

ТЮХМЕНЕВ Евгений Александрович

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ НАРУШЕНИИ ФУНКЦИИ ПОЧЕК. ФАРМАКОКИНЕТИКА ВИЛДАГЛИПТИНА

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ИЮН 2011

Москва-2011

4850839

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Кобалава Жанна Давидовна Виллевальде Светлана Вадимовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Фитилёв Сергей Борисович Моисеев Сергей Валентинович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 30 » июня 2011 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ №64.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека) Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).

Автореферат размещен на сайте www.rudn.ru Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Совета Д 212.203.18:

доктор медицинских наук, профессор

Г.К. Киякбаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Проведение клинико-фармакологических (КФ) исследований у пациентов с почечной недостаточностью (ПН) является обязательным этапом разработки большинства лекарственных средств. Нарушенная функция почек может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств в степени, требующей изменения режима дозирования (Кобалава Ж.Д, 2010). При ПН существенно нарушаются механизмы почечного/кишечного метаболизма, изменяется абсорбция, активность белков транспортеров, механизмы связывания с белками плазмы, процессы тканевого распределения и выведения препарата (Nolin Т., 2008). Эти изменения особенно выражены у пациентов с тяжелой ПН, даже если выведение через почки не является основным путем элиминации препарата (Zhang Y., 2009; Huang S.-M., 2009).

В КФ исследованиях сравнивают фармакокинетические параметры лекарственного вещества у пациентов с ПН и группой контроля с нормальной функцией почек (Фитилёв С.Б., 2007). На основании результатов подобных исследований формулируют рекомендации об оптимальных режимах дозирования лекарственных средств у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

КФ исследования проводят в соответствии с руководствами Управления по контролю над продуктами и медикаментами (FDA, 1998) и Европейского медицинского агентства (ЕМЕА, 2004). Согласно руководству FDA функцию почек оценивают на основании клиренса креатинина (ККр), рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Руководство ЕМЕА предполагает использование скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной с использованием эндогенных или экзогенных маркеров. Согласно проекту рекомендаций, предложенному FDA в 2010 г., функцию почек рекомендуется оценивать по СКФ, рассчитанной по формуле MDRD, а разделение на группы ПН производить по уровням СКФ, соответствующим стадиям хронической болезни почек (ХБП).

Актуально сравнение клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции больных с нарушением функции почек для оценки правомерности применения получаемых в исследованиях результатов в общей популяции больных с ПН.

Оценка параметров безопасности и переносимости является важной частью КФ исследований. Представляется актуальным изучение частоты и профиля нежелательных явлений (НЯ) в зависимости от характеристик исследуемого лекарственного вещества и степени ПН.

Нарушение функции почек широко распространено среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) через 10 лет после выявления СД 2 типа 25% пациентов имеют микроальбуминурию, а 5% - макроальбуминурию (Adler А., 2003). Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной ПН, требующей диализа.

с применением ингибиторов ДПП-4 является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов, т.е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.

После приема внутрь 85% дозы вилдаглиптина выводится с мочой в неизменном виде (23%) или неактивных метаболитах (Не УЬ, 2007). В ранее выполненных исследованиях установлено, что параметры фармакокинетики вилдаглиптина немодифицированного высвобождения близки у пациентов с легкой ПН и участников с нормальной функцией почек и не выявлено явной корреляции между степенью ПН и экспозицией вилдаглиптина. Отсутствуют данные о влиянии ПН на фармакокинетические параметры вилдаглиптина модифицированного высвобождения (МВ).

В соответствии с современными требованиями необходимо оценивать сердечно-сосудистую безопасность сахароснижающих средств при длительном применении (РБА, 2008). Наряду с этим представляет интерес изучение их влияния на сердечно-сосудистые параметры при проведении краткосрочных КФ исследований.

Цель исследования. Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях и изучить влияние нарушенной функции почек на фармакокинетику различных доз ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина модифицированного высвобождения.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-демографическую характеристику пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях в зависимости от степени ее нарушения и этиологии.

2. Сопоставить методологические подходы оценки функционального состояния почек и формирования групп для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств.

3. Проанализировать частоту и характер нежелательных явлений у пациентов с нарушением функции почек в клинико-фармакологических исследованиях в зависимости от наличия и степени почечной недостаточности, характеристик исследуемого лекарственного средства.

4. Изучить влияние нарушения функции почек на фармакокинетику вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью с и без сахарного диабета в сравнении с участниками с нормальной функцией почек при однократном и многократном назначении.

5. Изучить переносимость, безопасность и эффекты в отношении сердечнососудистой системы вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки у пациентов с различной степенью почечной недостаточности и участников с нормальной функцией почек.

Научная новизна.

Охарактеризована популяция пациентов с почечной недостаточностью в клинико-фармакологических исследованиях. Установлено, что участники клинико-фармакологических исследований в сравнении с общей популяцией больных с нарушенной функцией почек характеризуются более молодым возрастом, меньшей частотой курения, сердечно-сосудистых заболеваний, большей частотой сахарного диабета.

пациентами с умеренной и легкой почечной недостаточностью отмечена более высокая частота ГЛЖ, протеинурии, анемии. В 5-летнем проспективном наблюдении показано, что пациенты с тяжелой почечной недостаточностью характеризуются неблагоприятным прогнозом: частота гемодиализа составляет 16%, смерти от любой причины 7%.

Продемонстрировано, что разные методологические подходы оценки функции почек в клинико-фармакологических исследованиях влияют преимущественно на формирование групп с нормальной функцией почек и легкой степенью ее нарушения и не влияют на формирование групп умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

Установлено, что частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата. Выраженность нежелательных явлений ассоциирована с состоянием функции почек: пациенты с более тяжелыми нежелательными явлениями характеризуются более низким уровнем СКФ.

Установлено влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки при однократном и многократном (в течение 14 дней) назначении. Показано, что системная экспозиция вилдаглиптина MB (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) у пациентов с умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью увеличивается на 128-247% в сравнении с группой нормальной функции почек.

Установлено, что назначение вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки в течение 14 дней пациентам с различной степенью почечной недостаточности и группой контроля безопасно, хорошо переносится, не сопровождается изменением параметров сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость.

Установлены различия клинико-демографических характеристик пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях и общей популяции больных с нарушением функции почек, что необходимо учитывать при интерпретации данных исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с почечной недостаточностью.

Установлено влияние различных методологических подходов оценки функции почек на формирование групп функционального состояния почек, что делает целесообразным проведение исследований и представление результатов с использованием как клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта, так и СКФМШВ.

Выявлена ассоциация частоты и профиля нежелательных явлений с характеристиками исследуемого препарата, интенсивности нежелательных явлений - со степенью нарушения функции почек.

Показано увеличение экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и площади под кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглиптина MB при однократном и многократном назначении пропорционально степени нарушения функции почек, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Продемонстрирована хорошая переносимость, высокая безопасность, отсутствие влияния на параметры сердечно-сосудистой системы вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек при назначении в течение 14 дней.

Положения, выносимые на защиту.

1. Пациенты с почечной недостаточностью в клинико-фармакологических исследованиях отличаются по основным клинико-демографическим показателям от общей популяцией больных с нарушенной функцией почек и характеризуются меньшей частотой сердечно-сосудистых факторов риска и сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Использование различных методологических подходов оценки функции почек в клинико-фармакологических исследованиях влияет на формирование групп нормальной и легкой почечной недостаточности, не изменяя формирование групп умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

3. При изучении влияния почечной недостаточности на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата и не ассоциированы со степенью нарушения функции почек.

4. Почки играют определяющую роль в элиминации ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина МВ. Системная экспозиция (максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кинетической кривой) вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки при однократном и многократном (в течение 14 дней) назначении увеличивается на 128-247% у пациентов с умеренной/ тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с группой нормальной функции почек.

5. Использование вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки при однократном и многократном (в течение 14 дней) назначении у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек безопасно, хорошо переносится, не влияет на параметры сердечно-сосудистой системы.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГБУЗ ГКБ №64 г. Москвы и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников ГОУ ВПО РУДН.

Материалы по теме диссертации доложены на XX Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Осло, 2010), IV Балтийском конгрессе по артериальной гипертонии (Таллинн, 2010), XXI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2011), XLVIII Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Прага, 2011).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах

текста, состоит из введения, _ глав, выводов, практических рекомендаций,

иллюстрирована_рисунками и_таблицами. Список литературы включает_

отечественных и_зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В анализ включены 223 участника (142 пациент с ПН и 81 участник с нормальной функцией почек) восьми КФ исследований по изучению влияния различной степени ПН на фармакокинетику лекарственных средств, выполненных в Центре по изучению новых лекарственных и диагностических препаратов РУДН с 2006 по 2010 гг.

В исследования включали мужчин и женщин с ПН любой этиологии в возрасте от 18 до 75 лет, со стабильным течением заболевания в предшествующие 3 месяца, ИМТ до 40 кг/м2. Группу контроля составили здоровые участники с нормальной функцией почек без хронических заболеваний по данным анамнеза и обследования. При изучении ряда сахароснижающих препаратов группу контроля составляли пациенты с СД без нарушения функции почек. Необходимым условием было использование процедуры соответствия. Каждому пациенту с ПН подбирали участника с нормальной функцией почек, соответствующего по полу, расе, возрасту (с допустимыми колебаниями ±5 лет), ИМТ (±10%).

Не включали пациентов с трансплантацией почек, нефрэктомией, заместительной почечной терапией, острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в предшествующие 6 месяцев, уровнем АД >160/100 мм рт.ст., с известной аллергией и приемом индукторов/ ингибиторов цитохрома. Лабораторными и инструментальными критериями исключения были повышение печеночных проб >2 верхних границ норм, удлинение интервала QTc >470 мсек.

Определяли креатинин сыворотки и мочевину, рассчитывали ККр по формуле Кокрофта-Голта и CK<Dmdrd. Для формирования групп функционального состояния почек применяли действующие классификационные критерии (FDA 1998 г.) и оценивали функцию почек по СКФМШШ (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристика функционального состояния почек у участников КФ _исследований__

Показатель Нормальная функция почек, п=81 Легкая ПН, п=58 Умеренная ПН, п=29 Тяжелая ПН, п=55

Уровень СКФ >80 50-80 30 - <50 <30

Креатинин, мкмоль/л (мин; макс) 65±12 (39; 88) 86±16* (65; 122) 140±23* (98; 185) 371±132* (161; 790)

СКФ, мл/мин/1,73 м2 99±15 67±9 39±6 15±6

ККр, мл/мин 125±29 84±21 53±9 22±9

Мочевина, ммоль/л 5,06±1,30 5,94±1,57* 10,34±3,59* 21,09±8,74*

Примечание: * р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой нормальной функции почек.

Отдаленный прогноз больных ПН оценивали по результатам телефонного опроса. Для сопоставления клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции пациентов с ПН использовали регистр больных с нарушением функции почек клинико-диагностического отделения стационара. Нежелательные явления оценивали по степени тяжести, ожидаемости, связи с приемом исследуемого препарата, необходимости их лечения.

Для изучения влияния ПН на фармакокинетику вилдаглиптина МВ в открытое исследование включено 96 участников: 48 пациентов с ПН и 48 соответствующих им лиц с нормальной функцией почек (группа контроля). Сформированы 2 группы

лечения: назначение вилдаглиптина MB 25 и 50 мг один раз в день в течение 14 дней. В каждую из групп лечения включено по 8 пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и соответствующих им лиц с нормальной функцией почек, которые получали то же лечение, что и больной.

Исследование состояло из периода скрининга (до 21 дня), Дня -1, периода лечения (14 дней) и визита завершения исследования. Участников госпитализировали в клинику накануне назначения первой дозы исследуемого препарата, длительность госпитализации составляла 15 дней. Вилдаглиптин MB принимали утром натощак в течение 14 дней под контролем персонала клиники. У всех участников брали образцы крови для проведения фармакокинетического анализа по расписанию: день 1 - до приема исследуемого препарата и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24 часа после приема; в дни 7, 11, 12, 13 - только до приема препарата; в день 14 - через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 24 часа (День 15), 48 (день 16), 72 (день 17) часа после последнего приема вилдаглиптина MB.

Определяли концентрацию вилдаглиптина. Рассчитывали фармакокинетические параметры: площадь под кривой концентрация-время с момента приема до 24 часов после приема препарата (AUCx (AUC0-244)), максимальную концентрацию в плазме (Сшах), время до достижения максимальной концентрации (Ттах), период полувыведения (Т1/2), общий клиренс препарата (CL/F). Почечную экскрецию препарата в плазме (CLR) рассчитывали путем деления общего количества экскретированного вилдаглиптина в моче в течение 24 часов на АиС0-24ч-Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью некомпартментного метода в программе WinNonlin. Концентрации вилдаглиптина определяли путем жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрографией (LC-MS/MS). Нижний предел количественного определения вилдаглиптина в плазме составляет 2 нг/мл, в моче - 5 нг/мл.

Безопасность оценивали по данным физического исследования, лабораторным и инструментальным параметрам. Краткосрочную сердечно-сосудистую безопасность оценивали на основании динамики ЧСС, АД параметров ЭКГ.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Данные представлены в виде М±о, где М - среднее значение, а - среднеквадратичное отклонение среднего значения. Для всех переменных проводили тестирование с использованием критериев нормальности Шапиро-Уилка. Группы сравнивали по количественному признаку по методу Манна-Уитни. Для сравнения частот признаков и качественных переменных применяли критерий %2. Различия средних величин и корреляционные связи считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение клинико-демографической характеристики пациентов с почечной недостаточностью в КФ исследованиях в зависимости от ее степени и этиологии.

Установлены различия частоты сердечно-сосудистых заболеваний и прогноза в зависимости от степени нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой ПН почек в сравнении с пациентами с умеренной и легкой степенью нарушения функции почек отмечена более высокая частота ЭКГ-критериев ГЛЖ,

протеинурии, анемии (табл. 2). Меньшая частота стенокардии, инфарктов миокарда, инсультов в подгруппе больных с тяжелой ПН может быть связана с более молодым возрастом пациентов.

Таблица 2.

Клииико-демографнческая характеристика участников КФ исследований

Параметр Нормальная функция почек, п=81 Легкая ПН, п=58 Умеренная ПН, п=29 Тяжелая ПН, п=55

Мужчины, п (%) 39 (48) 21 (36) 13(45) 24 (44)

Возраст, лет 54±10 60±9** 59+7 54+11

(25; 71) (36; 71) (45: 74) (26; 69)

ИМТ, кг/м^ 28.5±5,0 28,9+4,7 29,7±4,1 28,0+5,0

АГ, п (%) 23 (28) 36 (60) ** 29(100)** 51 (93)**

ЭКГ-ГЛЖ, п (%) 0 0 0 3(5)

Протеинурия, п (%) 6(10) 10(34)* 25 (45)**

Анемия, п (%) 10(12) 8(14) 6(21) 44 (80)**

Стенокардия напряжения, п (%) 7(9) 7(12) 5(17) 1(2)

Инфаркт миокарда, п (%) 2(2) 4(7) 5(17) 1(2)

Инсульт, п (%) 0 6(10)* 0 1(2)

Сахарный диабет, п (%) 25 (31) 24 (41) 19 (66) 22 (40)

Примечание: * р<0,05; ** р<0,001 - достоверность различий по сравнению с группой нормальной функции почек. Для протеинурии: достоверность различий по сравнению с группой легкой ПН.

В КФ исследованиях у больных с тяжелой ПН ведущим этиологическим фактором являлось первичное поражение почек, наиболее часто представленное хроническим гломерулонефритом, хроническим пиелонефритом и поликистозом почек (табл. 3).

Таблица 3.

Характеристика почечной патологии в зависимости от степени ПН

Параметр Легкая ПН, п=58 Умеренная ПН, п=29 Тяжелая ПН, п=55

Хронический гломерулонефрит, п (%) 7(12) 4(14) 21 (38)**

Хронический пиелонефрит, п (%) 5(9) 8 (28)* 14 (25)*

Поликистоз почек, п (%) 3(5) 2(7) 10(18)*

Мочекаменная болезнь, п (%) 4(7) 4(14) 1(2)

Нефросклероз, п (%) 0 1(3) 3(5)

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01 - достоверность различий по сравнению с группой легкой ПН.

В проспективном 5-летнем наблюдении (средняя длительность наблюдения 26 мес.) показано, что пациенты с тяжелой ПН характеризовались неблагоприятным прогнозом. Частота начала гемодиализа составила 11%, смерти от любой причины - 7%, при этом наблюдались только сердечно-сосудистые смертельные исходы (инфаркт миокарда, инсульт, острая сердечная недостаточность). В группах легкой и умеренной ПН смертельных исходов не было.

Пациенты в КФ исследованиях в сравнении с общей популяцией больных с ПН характеризуются меньшим возрастом (58+9 и 70+14 лет; р<0,05), меньшей частотой курения (%2=3,7, р<0,05), стенокардии (х2=4,9; р<0,05), инфаркта миокарда (х2=4,6; р<0,05), инсульта (х2=6,2; р<0,05), большей частотой СД (х2=2,8; р<0,05). Выявленные различия между популяциями могут быть обусловлены соблюдением критериев включения/исключения по данным параметрам при

выполнении КФ исследований, что необходимо учитывать при интерпретации данных исследований и их экстраполяции на общую популяцию пациентов с ПН. Сопоставление методологических подходов оценки функционального состояния почек и формирования групп для оценки влияния ПН на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств.

Использование различных методов оценки функции почек (расчет ККр по формуле Кокрофта-Голта или СКФМо!ш) не влияло на формирование групп умеренной и тяжелой ПН как при использовании действующих классификационных критериев формирования групп (FDA, 1998) (рис. 1а), так и критериев, соответствующих стадиям ХБП (FDA, 2010) (рис. 16). При оценке функции почек по ККр в сравнении с расчетом СКФ уменьшалась частота легкой ПН за счет увеличения частоты нормальной функции почек.

100% 80% 25% ш

60% ■ 40% 13%

26"Л

20% ■ Ъ6%

0%-

21% 10%

■

?Ш1 20% 1|||§|

49%

СКФ (MDRD) ККр (Кокрофт-Голт) И]] Нормальная функция почек Щ Легкая ПН Hj Умеренная ПН Тяжелая ПН

Рис. 1а

100% 13%

80% 12%

60% - 19%

40%- 30%

20% ■ 26%

0% ■

6%i 14%

17% 20%

43%

СКФ {МШОД ККр (Кокрофт-Голг) Щ Нормальная СКФ ¡¡Щ Незначительное снижение СКФ

РЦ Умеренное снижение СКФ ¡ПЦ Выраженное снижение СКФ | | Терминальная ПН

Рис. 16

100% 80% 60% 40% 20% 0%

16% ь Уошттт

шшшш

28% зг рей

56% !, 1 63%

СКФ (МОИЭ) ККр (Кокрофт-Голг) Л Относительно нормальная функция почек ЦЦ Умеренная/тяжелая ПН Щ Терминальная ПН

Рис. 1в

Рисунок 1. Формирование групп функционального состояния почек: а) по действующим классификационным критериям; б) по классификационным критериям, соответствующим стадиям ХБП; в) с выделением группы относительно нормальной функции почек.

Группы относительно нормальной функции почек, умеренной/тяжелой и терминальной ПН (FDA, 2010) составили 125, 63 и 35 пациентов (рис. 1в).

Формирование группы умеренной/тяжелой ПН не изменялось в зависимости от используемого метода оценки функции почек (у_2=0Д р=0,37). Анализ частоты и характера нежелательных явлении в КФ исследованиях в зависимости от наличия и степени ПН, характеристик исследуемого лекарственного средства.

У 47 (21%) участников исследований развилось 73 НЯ, при этом максимальное количество НЯ у одного человека составило 3, среднее - 1,5. Частота и профиль НЯ определялись характеристиками исследуемого лекарственного вещества. Ожидаемыми по брошюре исследователя НЯ были снижение абсолютного количества лимфоцитов и брадикардия при использовании иммуномодулятора (синтетический модулятор сфингозин-1 фосфата), гипогликемия при исследовании сахароснижающих препаратов. Другими частыми НЯ были головная боль и острые респираторные заболевания. Единичные случаи НЯ представлены альгоменореей, сонливостью, сухостью во рту, ортостатической гипотонией, гипергликемией, диплопией, гиперемией лица, тошнотой, рвотой, диарей, увеличением АЛТ, удлинением QTc, атриовентрикулярной блокадой 1 степени.

Не установлено ассоциации частоты и профиля НЯ с функциональным состоянием почек. Частота НЯ в группах нормальной функции почек, легкой, умеренной и тяжелой ПН составила 25, 9, 14 и 33%, соответственно. Напротив, интенсивность НЯ определялась степенью ПН. У пациентов с тяжелыми НЯ в сравнении с пациентами с НЯ легкой/ умеренной степени выраженности выявлены более низкие значения СКФ (22±27 и 60+39 мл/мин/1,73 мг, соответственно). Связь НЯ с исследуемым препаратом предполагалась в 16% случаев у лиц с нормальной функцией почек и в 40% случаев у пациентов с почечной недостаточностью. Изучение фармакокинетики вилдаглиптина MB 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью с и без сахарного диабета в сравнении с участниками с нормальной функцией почек.

Влияние ПН на фармакокинетику 25 мг вилдаглиптина MB при однократном и многократном приеме в течение 14 дней.

При однократном приеме вилдаглиптина MB 25 мг наблюдалось быстрое увеличение плазменных концентраций вилдаглиптина с достижением Тшах через 1,3-3,6 часа после приема во всех группах. Выведение препарата происходило медленно, средний Т1/2 составлял 4,1-9,3 ч.

Среднее геометрическое значение Сшах в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 29%, 28%, 52% при однократном приеме вилдаглиптина MB 25 мг и на 18%, 51%, 45% при многократном приеме. Среднее геометрическое значение AUCx в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 72%, 45%, 147% при однократном приеме и на 45%, 54%, 81% при многократном приеме вилдаглиптина MB (табл. 4). При сравнении средних значений Сгаак и AUCx в дни 1 и 14 у пациентов с ПН и группы контроля кумуляции вилдаглиптина MB не выявлено.

Влияние ПН на фармакокинетику 50 мг вшдаглиптина MB при однократном и многократном приеме в течение 14 дней

Во всех группах при приеме 50 мг вилдаглиптина MB быстро увеличивалась плазменная концентрация вилдаглиптина с достижением Ттах через 1,9-3,3 часа после приема. Выводился препарат медленно, средний Т1/2 составлял 9,5-11,8 ч.

Среднее геометрическое значение Сшах в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 25%, 34%, 52% при однократном приеме 50 мг вилдаглиптина МВ и на 21%, 30%, 52% при многократном приеме. Среднее геометрическое значение АиСт в группах пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН было больше в сравнении с группой контроля на 29%, 42%, 100% при однократном приеме и на 6%, 67%, 106% при многократном приеме вилдаглиптина МВ, соответственно. При сравнении средних значений АиСх в дни 1 и 14 у пациентов с ПН и группой контроля наблюдалась незначительная кумуляция вилдаглиптина (20-50%).

Таблица 4.

Сравнение параметров экспозиции вилдаглиптина МВ 25-50 мг

Показатели Легкая ПН Умеренная ПН Тяжелая ПН

День 1 | День 14 День 1 | День 14 День 1 | День 14

Вилдаглиптин МВ 25 мг

Стах 1,29 (1,021,62) 1,18(0,90-1,56) 1,28 (1,021,61) 1,51 (1,141,99) 1,52 (1,211,91) 1,45(1,10-1,91)

АиСх 1,72 (1,292,31) 1,45 (0,992,13) 1,45 (1,081,94) 1,54(1,05-2,26) 2,47 (1,853,30) 1,81 (1,232,65)

Вилдаглиптин МВ 50 мг

Стах 1,25 (0,961,62) 1,21 (0,911,59) 1,34 (1,031,74) 1,30(0,98-1,71) 1,52(1,17-1,98) 1,52(1,15-2,01)

АИСт 1,29 (0,901,85) 1,06 (0,731,52) 1,42(0,99-2,03) 1,67(1,16-2,41) 2,00(1,40-2,86) 2,06 (1,432,98)

Примечание: данные представлены ОР (90% ДИ).

Обнаружена корреляционная взаимосвязь между средним показателем СЬк и функцией почек, причем значение СЬя прогрессивно уменьшалось при увеличении степени нарушения функции почек. Средний показатель СЬК в день 14 на фоне многократного приема в группе контроля был в пределах 8,3-9,9 л/ч, у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН 6,4 л/ч, 3,7 л/ч, 1,6 л/ч, соответственно. Достоверных различий в показателях СЬК в день 1 в сравнении с днем 14 в наблюдаемых группах не выявлено.

Таким образом, системная экспозиция (Сшах и АиСт) вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН увеличивается на 181-247% в сравнении с группой контроля. Снижение показателя почечного клиренса вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН по сравнению с группой контроля коррелирует с тяжестью нарушения функционального состояния почек.

Изучение переносимости, безопасности и эффектов в отношении сердечнососудистой системы вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек.

У 28 (29%) участников развилось 34 НЯ. Наиболее частым НЯ у пациентов с ПН была ортостатическая гипотония. Тринадцать из 14 пациентов, у которых было зарегистрировано данное НЯ, принимали антигипертензивные препараты, что, возможно, повлияло на развитие ортостатической гипотонии. Все выявленные случаи ортостатической гипотонии были бессимптомными, не связанными с приемом исследуемого препарата.

Нежелательных явлений, представляющих особый интерес (отеков и кожных изменений), не выявлено. Не зарегистрировано случаев досрочного прекращения участия в исследовании в связи с развитием НЯ, серьезных НЯ, клинически

значимых изменений лабораторных показателей, параметров сердечно-сосудистой безопасности (табл. 5).

Таблица 5.

Параметры сердечно-сосудистой безопасности на фоне приема 25 и 50 мг _ вилдаглнптина МВ в течение 14 диен__

Показатели До назначения первой дозы Через 14 дней

Пациенты с ПН Группа контроля Пациенты с ПН Группа контроля

САД, мм рт.ст. 149+14 123+11 147+15 125±8

ДАД, мм рт.ст. 94±4 88+3 95±3 86+4

ЧСС, в 1 мин 72±9 63±6 74±8 63+7

ОТс, мсек 438±38 426+29 443+46 427±24

ОК8, мсек 104±9 99±7 10317 100±6

Таким образом, вилдаглиптин МВ 25-50 мг/сут при приеме в течение 14 дней безопасен, хорошо переносим, не оказывает влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и группы контроля.

ВЫВОДЫ

1. Пациенты с почечной недостаточностью, участвующие в КФ исследованиях, в сравнении с общей популяцией больных с нарушенной функцией почек характеризуются более молодым возрастом, меньшей частотой курения, анамнеза стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта, большей частотой СД. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявлена более высокая частота ГЛЖ, протеинурии, анемии в сравнении с пациентами с легкой/ умеренной почечной недостаточностью. При 5-летнем проспективном наблюдении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью - участников КФ исследований - частота начала гемодиализа составила 16%, сердечно-сосудистой смерти 7%.

2. Этиология тяжелой почечной недостаточности у участников КФ исследований представлена преимущественно первично-почечной патологией, среди которой наиболее часто отмечались хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит, поликистоз почек.

3. Выбор метода оценки функции почек в КФ исследованиях влияет на формирование групп нормальной функции почек и легкой почечной недостаточности, не оказывает влияния на формирование групп умеренной и тяжелой почечной недостаточности. Расчет ККр по формуле Кокрофта-Голта в сравнении с расчетом СКФМ01Ш увеличивает частоту выявления нормальной функции почек, снижает частоту выявления легкой почечной недостаточности.

4. Частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата, не связаны со степенью нарушения функции почек. Выраженность нежелательных явлений связана со степенью почечной недостаточности: у пациентов с тяжелыми нежелательными явлениями в сравнении с пациентами с нежелательными явлениями меньшей интенсивности выявлены более низкие значения СКФ (22±27 и 60+39 мл/мин/1,73 м2).

5. Системная экспозиция (Стах и АиСт) вилдаглиптина МВ 25-50 мг сопоставима у пациентов с легкой почечной недостаточностью и группы контроля. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с

группой контроля системная экспозиция вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки увеличивается на 181-247% в сравнении с группой контроля. Снижение показателя почечного клиренса вилдаглиптина MB у пациентов с ПН по сравнению с группой контроля коррелирует с тяжестью нарушения функционального состояния почек.

6. При приеме вилдаглиптина 25 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью кумуляции вилдаглиптина не выявлено. Прием вилдаглиптина 50 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с участниками с нормальной функцией почек ассоциировался с незначительной (20-50%) кумуляцией препарата.

7. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и группы контроля назначение вилдаглиптина MB 25-50 мг/сут в течение 14 дней хорошо переносится, не оказывает влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно планировать КФ исследования по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику лекарственных средств с использованием клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта и СКФмшш с последующим представлением фармакокинетических результатов и рекомендаций по дозированию для каждого из методов.

2. В КФ исследованиях рекомендуется формировать группы участников с относительно нормальной функцией почек, умеренной/ тяжелой и терминальной почечной недостаточностью, что позволит уменьшить число участников исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику лекарственных средств.

3. При применении вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки рекомендуется снижение дозы в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (ККр или СКФ 30-59 мл/мин) и тяжелой додиализной ПН (<30 мл/мин), учитывая увеличение максимальной концентрации в плазме крови более 143% и площади под кинетической кривой более 125% при умеренной и тяжелой почечной недостаточности в сравнении с группой контроля.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Виллевальде, C.B. Значение оценки функционального состояния почек для реклассификации больных неосложненной артериальной гипертонией по сердечно-сосудистому риску / C.B. Виллевальде, Е.А. Тюхменев, Ж. Д. Кобалава // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. - 2010. - № 3. - С. 20-25.

2. Villevalde, S. Value of rénal function assessment in risk stratification in hypertensive patients / S. Villevalde, E. Tyukhmenev, R. Akhmetov, Z. Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. -2010. - 22-24 April, Tallinn, Estonia. - P. 60.

3. Tyukhmenev, E. Cystatin С and inflammation markers in hypertensive type 2 diabetic patients / E. Tyukhmenev, S. Villevalde, R. Akhmetov, V. Tolkacheva, Z. Kobalava // IV Baltic Hypertension congress. - 2010. - 22-24 April, Tallinn, Estonia. - P. 59-60.

4. Villevalde, S. Assessment of rénal function in détection of subclinical organ damage and risk stratification in hypertensive patients / S. Villevalde, E. Tyukhmenev, R. Akhmetov, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2010. - Vol. 28. - e-Supplement A. - P. e558.

5. Tyukhmenev, E. Cystatin С is associated with higher intensity of inflammation in hypertensive type 2 diabetic patients / E. Tyukhmenev, S. Villevalde, R. Akhmetov, V. Tolkacheva, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2010. - Vol.28. - e-Supplement A. - P. e292.

6. Tolkacheva, V. Glomerular filtration rate formula for classification of chronic kidney disease in patients with arterial hypertension and glucose intolerance / V. Tolkacheva, S. Villevalde, E. Tyukhmenev, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2010. - Vol.28. - e-Supplement A. - P. e428.

7. Tolkacheva, V. Quicki index and inflammation markers in patients with arterial hypertension and untreated diabetes mellitus type 2 / V. Tolkacheva, S. Villevalde, E. Tyukhmenev, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2010. - Vol.28. - e-Supplement A. - P. e286.

8. Кобалава, Ж.Д. Фармакокинетика вилдаглиптина модифицированного высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью / Ж.Д. Кобалава, С В. Виллевальде, В.В. Толкачева, Е.А. Тюхменев, И.П. Малая // Клиническая фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20. - № 2. - С. 73-78.

9. Виллевальде, С.В. Сравнение классификационных критериев функции почек и методов ее оценки в клинико-фармакологических исследованиях / С.В. Виллевальде, И.П. Малая, Е.А. Тюхменев, В.В. Толкачева, Ж.Д. Кобалава // Клнннчсская фармакология и терапия. - 2011. - Т. 20. - № 2. - С. 59-62.

10. Кобалава, Ж.Д. Кардиоренальные синдромы: классификация, патофизиологические механизмы, принципы диагностики / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, М.А. Ефремовцева, Е.А. Тюхменев, А.С. Клименко // Врач. -2011. -№ 5. - С. 2-6.

11. Villevalde, S. Renal function assessment in detection of subclinical organ damage and risk stratification in hypertensive patients / S. Villevalde, E. Tyukhmenev, A. Klimenko, Z. Kobalava /7 NDT Plus. - 2011. - Vol. 4. - Suppl 2. - Abs.872.

12. Villevalde, S. Microalbuminuria is the integrated sign of subclinical organ damage in uncomplicated hypertension / S. Villevalde, E. Tyukhmenev, A. Klimenko, Z. Kobalava // NDT Plus. - 2011. - Vol. 4. - Suppl 2. - Abs.896.

13. Villevalde, S. Microalbuminuria is the most integrated sign of target organ damage in hypertensive patients / S. Villevalde, E. Tyukhmenev, A. Klimenko, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2011. - Vol. 29. - Abs.1341.

14. Tyukhmenev, E. Relationship between kidney and cardiovascular damage in hypertensive patients / E. Tyukhmenev, A. Klimenko, S. Villevalde, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2011. - Vol. 29. - Abs.1245.

Тюхменев Евгений Александрович (Российская Федерация) Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек.

Фармакокинетика вилдаглиптина

Изучена популяция участников клинико-фармакологических исследований по изучению влияния почечной недостаточности (ПН) на фармакокинетику лекарственных средств (143 больных с ПН и 81 участник с нормальной функцией почек). Установлены различия клинико-демографических характеристик пациентов с ПН в КФ исследованиях и общей популяции больных с ПН. Продемонстрировано, что разные методологические подходы оценки функции почек влияют на формирование групп с нормальной функцией почек и легкой степенью ее нарушения и не влияют на формирование групп умеренной/ тяжелой

ПН. Установлено, что частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата, а не степенью ПН. В открытом исследовании у 48 больных с различной степенью ПН и 48 лиц с нормальной функцией почек выявлено увеличение системной экспозиции ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина MB у пациентов с умеренной/ тяжелой ПН на 128-247% в сравнении с группой контроля. Установлено, что назначение вилдаглиптина MB 25-50 мг/сутки в течение 14 дней пациентам с ПН безопасно, хорошо переносится, не сопровождается изменением параметров сердечно-сосудистой системы.

Tyukhmenev Evgeny Alexandrovich (Russian Federation) Pharmacological studies in renal insufficiency. Pharmacokinetics of vildagliptin MR

142 patients with renal insufficiency and 81 matching subjects with normal renal function in pharmacokinetic studies were assessed. Differences in clinical and demographic parameters were revealed between patients with renal insufficiency in pharmacokinetic clinical trials and population of renal failure patients. Using of different methods of renal function assessment had no effect on distribution of patients in the groups of moderate and severe renal failure. Adverse events in pharmacokinetic trials were determined by characteristics of study drug. No correlation between frequency and profile of adverse events and degree of renal failure was revealed. In open label study systemic exposure of DPP-4 inhibitor vildagliptin MR increased in patients with moderate/ severe RI for 128-247% versus with normal renal function group. Using of vildagliptin MR 25-50 mg for 14 days was safe and well tolerable in patients with renal insufficiency and had no impact on cardio-vascular parameters.

АД

ГЛЖ

ДПП-4

ИМТ

KKp

КФ

НЯ

ПН

СД

СКФ\ЮКЕ>

ХБП ЭКГ

AUCx (AUCo-M)

CLR Г

^rnax

FDA EMEA QTc TlQ

Список сокращений

артериальное давление Гипертрофия левого желудочка дипептидилпептидаза 4-ого типа индекс массы тела клиренс креатинина клинико-фармакологический модифицированное высвобождение нежелательное явление почечная недостаточность сахарный диабет

скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле МОИХ)

Хроническая болезнь почек Электрокардиограмма

площадь под кривой концентрация-время с момента приема до

24 часов после приема препарата

почечная экскреция препарата в плазме

максимальная концентрация в плазме

Управление по контролю над продуктами и медикаментами

Европейское медицинское агентство

коррегированный интервал (2Т

период полувыведения

время до достижения максимальной концентрации

Подписано в печать 27 мая 2011 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,0 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ №080611369

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт»

ИНН/КПП 7728572912X772801001

Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.

Тел. 740-76-47, 989-15-83.

Ьир://\\лу\\'. univerprint.ru

Оглавление диссертации Тюхменев, Евгений Александрович :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек.

1.1.1. Влияние нарушенной функции почек на фармакокинетику лекарственных средств.

1.1.2. Факторы, определяющие необходимость клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушенной функцией почек.

1.1.3. Критерии разделения пациентов на группы в зависимости от степени нарушения функции почек.

1.1.4. Оценка функционального состояния почек.

1.1.5. Дизайн клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушением функции почек.

1.1.6. Использование данных популяционной фармакокинетики.

1.1.7. Режим дозирования пациентов.

1.1.8. Влияние диализа на фармакокинетику препарата.

1.1.9. Анализ данных, полученных в клинико-фармакологических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек.

1.1.10. Основные принципы клинико-фармакологических исследований у пациентов с нарушением функции почек и перспективы.

1.2. Нежелательные явления в клинико-фармакологических исследованиях.

1.3. Ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин.

1.3.1. Инкретиновые гормоны.

1.3.2. Вилдаглиптин немодифицированного высвобождения.

1.3.3. Фармакокинетика вилдаглиптина немодифицированного высвобождения у пациентов с почечной недостаточностью.

1.3.4. Безопасность вилдаглиптина немодифицированного высвобождения.

1.3.5. Вилдаглиптин модифицированного высвобождения.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Анализ клинико-фармакологических исследований.

2.2. Критерии отбора и характеристика группы наблюдения.

2.3. Изучение фармакокинетики вилдаглиптина MB.

2.3.1. Критерии отбора в группу.

2.3.2. Схема исследования.

2.3.3. Оценка безопасности.

2.3.4. Оценка фармакокинетических параметров.

2.3.5. Биоаналитические методы.

2.3.6. Обработка результатов исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Изучение клинико-демографической характеристики пациентов с почечной недостаточностью в клинико-фармакологических исследованиях в зависимости от ее степени и этиологии.

3.2. Сопоставление методологических подходов оценки функционального состояния почек и формирования групп для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств.

3.3. Анализ частоты и характера нежелательных явлений в КФ исследованиях в зависимости от наличия и степени почечной недостаточности, характеристик исследуемого лекарственного средства.

3.4. Изучение фармакокинетики вилдаглиптина MB 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью с и без сахарного диабета в сравнении с участниками с нормальной функцией почек.

3.4.1. Изучение фармакокинетики вилдаглиптина.

3.4.2. Изучение фармакокинетики ВС)

3.4.3. Изучение фармакокинетики ЬАУ

3.4.4. Изменение параметров системной экспозиции у пациентов с нарушением функции почек.

3.5. Изучение переносимости, безопасности и эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Тюхменев, Евгений Александрович, автореферат

Актуальность проблемы

Проведение клинико-фармакологических (КФ) исследований у пациентов с почечной недостаточностью) (ПН) является обязательным этапом разработки большинства лекарственных средств. Нарушенная функция1 почек может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств в степени, требующей" изменения режима дозирования (Кобалава Ж. Д., 2010). При ПН существенно нарушаются механизмы почечного/кишечного метаболизма, изменяется абсорбция, активность белков-транспортеров, механизмы связывания с белками плазмы, процессы тканевого распределения и выведения препарата (Nolin Т., 2008). Эти изменения особенно выражены у пациентов с тяжелой ПН, даже если выведение через почки не является основным путем элиминации препарата (Zhang Y., 2009; Huang S.-M., 2009).

В КФ исследованиях сравнивают фармакокинетические параметры лекарственного вещества у пациентов с ПН и группы контроля с нормальной функцией почек (Фитилёв С.Б., 2007). На основании результатов подобных исследований формулируют рекомендации об оптимальных режимах дозирования лекарственных средств у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Актуально- сравнение клинико-демографических характеристик участников КФ исследований и общей популяции больных с нарушением функции почек для оценки правомерности применения получаемых в исследованиях результатов в общей популяции больных с ПН:

Оценка параметров безопасности и переносимости является важной частью КФ исследований. Представляется- актуальным изучение частоты и профиля нежелательных явлений (НЯ) в зависимости от характеристик исследуемого лекарственного вещества и степени ПН.

Нарушение функции почек широко распространено среди пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. По данным исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) через 10 лет после выявления, СД 2 типа 25% пациентов имеют микроальбуминурию, а 5% - макроальбуминурию (Adler А., 2003). Диабетическая нефропатия является наиболее частой причиной терминальной ПН, требующей диализа.

Одним из новых классов пероральных антидиабетических средств являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-ого типа (ДПП-4). Вилдаглиптин (Галвус, Novartis) - селективный обратимый ингибитор ДПП-4, одобрен для лечения СД 2 типа более чем в 78 странах мира, в т.ч. в Российской Федерации в качестве моно- и комбинированной терапии. Особенностью стратегии лечения больных СД 2 типа с применением ингибиторов ДПП-4 является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов, т.е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.

После приема внутрь 85% дозы вилдаглиптина выводится с мочой в неизменном виде (23%) или неактивных метаболитах (Не YL, 2007). В"ранее выполненных исследованиях установлено, что параметры фармакокинетики вилдаглиптина немодифицированного высвобождения (HB) близки у пациентов с легкой ПН и участников с нормальной функцией почек и не выявлено явной корреляции между степенью ПН и экспозицией вилдаглиптина. Отсутствуют данные о влиянии ПН на фармакокинетические параметры вилдаглиптина модифицированного высвобождения (МВ).

В соответствии с современными требованиями необходимо оценивать сердечно-сосудистую безопасность сахароснижаюгцих средств при длительном применении (ББА, 2008). Наряду с этим представляет интерес изучение их влияния на сердечно-сосудистые параметры при проведении краткосрочных КФ исследований.

Цель исследования

Охарактеризовать популяцию пациентов с нарушенной функцией почек в клинико-фармакологических исследованиях и изучить влияние нарушенной функции почек на фармакокинетику различных доз ингибитора ДПП-4 вилдаглиптина модифицированного высвобождения.

Задачи исследования

Научная новизна

Установлены различия частоты сердечно-сосудистых заболеваний и прогноза в зависимости от степени почечной недостаточности. В клинико-фармакологических исследованиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с умеренной и легкой почечной недостаточностью отмечена более высокая частота ГЛЖ, протеинурии, анемии. В 5-летнем проспективном наблюдении показано, что пациенты с тяжелой почечной недостаточностью характеризуются неблагоприятным прогнозом: частота гемодиализа составляет 11%, сердечно-сосудистой смерти 7%.

Установлено, что частота и профиль нежелательных явлений определяются характеристиками исследуемого препарата. Выраженность нежелательных явлений- ассоциирована с состоянием функции почек: пациенты с более тяжелыми нежелательными явлениями характеризуются более низким'уровнем СКФ;

Установлено влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ингибитора ДШ1-4 вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки при однократном- и многократном» (в течение 14 дней) назначении. Показано, что системная' экспозиция вилдаглиптина МВ (максимальная концентрация" в плазме крови и площадь под кинетической кривой) у пациентов с умеренной/ тяжелой' почечной недостаточностью увеличивается на 128-247% в сравнении с группой нормальной функции почек.

Установлено, что назначение вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки в течение 14 дней пациентам с различной степенью почечной недостаточности и группе контроля безопасно, хорошо переносится, не сопровождается изменением параметров сердечно-сосудистой системы.

Практическая значимость

Выявлена ассоциация частоты и профиля нежелательных явлений с характеристиками исследуемого препарата, интенсивности нежелательных явлений — со степенью'нарушения функции почек.

Показано увеличение экспозиции (максимальной концентрации в плазме крови и площади под кинетической кривой) 25 мг и 50 мг вилдаглиптина МВ при однократном и многократном назначении пропорционально» степени нарушения функции почек, что необходимо учитывать при использовании препарата у пациентов с почечной ¡недостаточностью.

Продемонстрирована хорошая' переносимость, высокая безопасность, отсутствие влияния- на параметры сердечно-сосудистой системы вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки у пациентов с почечной недостаточностью и участников с нормальной функцией почек при назначении в течение 14 дней.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГБУЗ ГКБ №64 г. Москвы и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников ГОУ ВПО РУДН.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 г.Москвы 12 апреля 2011 г. Материалы по теме диссертации доложены на XX Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Осло, 2010), IV Балтийском конгрессе по артериальной гипертонии (Таллинн, 2010), XXI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2011), ХЬУШ Конгрессе Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Прага, 2011).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано

14 печатных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с почечной недостаточностью в клинико-фармакологических исследованиях отличаются по основным клинико-демографическим показателям от общей популяции больных с нарушенной функцией почек, и характеризуются меньшей частотой сердечно-сосудистых факторов риска и сердечно-сосудистых заболеваний.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина."

ВЫВОДЫ

1. Пациенты с почечной недостаточностью, участвующие в КФ исследованиях, в сравнении с общей популяцией больных с нарушенной функцией почек характеризуются более молодым возрастом, меньшей частотой курения, анамнеза стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта, большей частотой СД. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявлена более высокая частота ГЛЖ, протеинурии, анемии в сравнении с пациентами с легкой/ умеренной почечной недостаточностью. При 5-летнем проспективном наблюдении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью - участников КФ исследований - частота начала гемодиализа составила 11%, сердечнососудистой смерти 7%.

3. Выбор метода оценки функции почек в КФ исследованиях влияет на формирование групп нормальной функции почек и легкой почечной недостаточности, не оказывает влияния на формирование групп умеренной и тяжелой почечной недостаточности. Расчет ККр по формуле Кокрофта-Голта в сравнении с расчетом СКФмбяб увеличивает частоту выявления нормальной функции почек, снижает частоту выявления легкой почечной недостаточности.

5. Системная экспозиция (Стах и АиСх) вилдаглиптина МВ 25-50 мг сопоставима у пациентов с легкой почечной недостаточностью и группы контроля. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью в сравнении с группой контроля системная экспозиция вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки увеличивается на 128247% в сравнении с группой контроля. Снижение показателя почечного клиренса вилдаглиптина МВ у пациентов с ПН по сравнению с группой контроля коррелирует с тяжестью нарушения функционального состояния почек.

7. У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой ПН и группы контроля назначение вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сут в течение 14 дней хорошо переносится, не оказывает влияния на параметры краткосрочной сердечно-сосудистой безопасности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно планировать КФ исследования по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику лекарственных средств с использованием клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта и СКФмвшз с последующим представлением фармакокинетических результатов и рекомендаций по дозированию для каждого из методов.

3. При применении вилдаглиптина МВ 25-50 мг/сутки рекомендуется снижение дозы в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (ККр или СКФ 30-59 мл/мин) и тяжелой додиализной ПН (<30 мл/мин), учитывая увеличение максимальной концентрации в плазме крови более 143% и площади под кинетической кривой более 125% при умеренной и тяжелой почечной недостаточности в сравнении с группой контроля.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Тюхменев, Евгений Александрович

1. Аметов A.C. Избранные лекции по эндокринологии. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - 496 с.

2. Аметов A.C., Пакус E.H. Эффективность и безопасность комбинации метформина и ситаглиптина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2010; 3: 62-65.

3. Аметов A.C. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа. Русский медицинский журнал. 2008; 16(4): 170-177.

4. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Вилдаглиптин — новый препарат из класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2 типа. Фарматека. 2009; 3: 12-16.

5. Анциферов М.Б., Зилов A.B. Перспективы применения ингибиторов дипептидилпептидазы-4 при сахарном диабете 2 типа: инициация и продолжение терапии. Фарматека. 2010; 16: 12-17.

6. Астахова A.B., Лепахин В.К. Лекарства: Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. М.: ЭКСМО, 2008. 255 с.

7. A.B. Астахова, В.К. Лепахин, А. П. Переверзев. Публикации как источник выявления неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства. Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2008; 2:4-11.

8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Новые возможности в достижении компенсации углеводного обмена при сахарном диабете 2 типа: янувия -ингибитор дипептидилпептидазы IV типа. Сахарный диабет. 2008; 3: 4349.

9. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск серии «Рациональная фармакотерапия». М.: Литтерра, 2005. 288 с.

10. Виллхауэр Э. Вилдаглиптин: первый инновационный ингибитор ДПП-4. Сахарный диабет. 2010; 3: 118-120.

11. Галстян Г.Р. Лечение сахарного диабета 2 типа ингибиторами дипептидилпептидазы-4. Ожирение и метаболизм. 2010; 3: 3-6.

12. Горьков В.А., Карамышева Е.И. Введение в. фармакокинетику. Клиническая фармакокинетика. 2004; 1: 2-4.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и хроническая-болезнь почек. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. 482 с.

14. Карье С.Б., Лонэ-Ваше В., Козловская Н.Л. и др. Изменения фармакокинетики лекарственных средств у больных с почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2005; 77(6): 78-82.

15. Клиническая фармакология. Национальное руководство. Под ред. Белоусова Ю.Б., Кукеса В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 976 с.

16. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под ред. Гилмана А.Г. М.: Практика, 2006. 1850 с.

17. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В., Виллевальде C.B. Принципы фармакокинетических исследований новых лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции почек. Клиническая фармакология и терапия. 2010; 19(3): 79-88.

18. Лепахин В.К., Астахова A.B., Стуров Н.В. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения. Трудный пациент. 2008; 8: 42-46.

19. Лепахин В.К., Ушкалова Е.А., Астахова А. В. Роль клинического фармаколога в повышении безопасности лекарственной терапии. Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2008; 1: 4-10.

20. Маслова О.В., Сунцов Ю.И., Шестакова М.В. и др. Распространенность поражения почек при сахарном диабете 1 и 2 типов в Российской Федерации. Сахарный диабет. 2009; 4: 48-51.

21. Мелихов О.Г. Клинические исследования. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. 200 с.

22. Мельникова О.Г. Британское проспективное исследование сахарного диабета (UKPDS) результаты 30-летнего наблюдения больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2008; 4: 90-92.

23. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев C.B. Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологией. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 828 с.

24. Мониторинг нежелательных реакций при проведении клинических исследований. Методические рекомендации (утв. Росздравнадзором 05.10.2009). Бюллетень нормативно-справочной информации по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. 2009; 8.

25. Мухин H.A. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопулярный маркер неблагоприятного прогноза. Тер архив. 2007; 6: 5-10.

26. Мухин H.A., Тареева И.Е., Шилов Е.М., Козловская JI.B. Диагностика и лечение болезней почек. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 384 с.

27. Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005. М.: Стандартинформ, 2005. 34 с.

28. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Т.1. Под ред. Д. В. Рейхарта. М.: Литтерра, 2007. 248 с.

29. Овчинникова Л.К. Фармакокинетика лекарственных средств: пути введения лекарств. Новая аптека. 2008; S31: 31-34.

30. Павлова М.Г. Новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа. Результаты пилотной наблюдательной программы по эффективности и безопаности терапии препаратом Галвус (вилдаглиптин) в Москве и регионах Российской Федерации. Фарматека. 2010; 3: 87-90.

31. Романцова Т.И. Патогенетическое обоснование и эффективность применения вилдаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2009; 3: 16-26.

32. Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений, утв. Росздравнадзором 05.10.2009.

33. Селезнев Е. Фармакокинетика как основа доказательной фармакотерапии. Врач. 2006; 4: 56-61.

34. Смирнов A.B., Петрищев H.H., Панина И.Ю. и др. Скорость клубочковой фильтрации показатель функционального состояния эндотелия на ранних стадиях развития хронической болезни почек. Тер архив. 2007; 6: 25-30.

35. Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской федерации. Сахарный диабет. 2011; 1: 15-19.

36. Трофименко И.И., Добронравов В.А., Быстрова H.H. и др. Распространенность снижения скорости клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом. Тер архив 2008; 6: 48-52.

37. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Российская газета. 2010; 78.

38. Фитилев С.Б. Служба безопасности лекарств в российской Федерации. Новая аптека. 1998; 8: 13-19.

39. Фитилев С.Б., Шкребнева И.И., Лепахин В.К. Введение в клиническую фармакокинетику. М.: РУДН, 2007. 47 с.

40. Халимов Ю.Ш. Вилдаглиптин: место в терапии сахарного диабета. Сахарный диабет. 2010; 3: 92-97.

41. Шестакова М.В., Викулова O.K. Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи глюкагоноподобного пептида-1 (ГШ 1-1). Сахарный диабет. 2007; 1: 1016.

42. Шестакова М.В., Мартынов С.А. Диабетическая нефропатия: все ли факторы риска мы учитываем? Сахарный диабет. 2006; 4: 29-34.

43. Шестакова М.В. Опыт применения ситаглиптина (первого ингибитора ДПП-4) в лечении сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации: результаты наблюдательной программы «Диа-Да». Сахарный диабет. 2010; 3: 57-61.

44. Шестакова М.В. Роль аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 в терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2010; 3: 106-110.

45. Шестакова М.В. Современное понятие «хроническая болезнь почек»: методы диагностики, клиническое значение. Сахарный диабет. 2008; 2: 4-7.

46. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я. и др. Сазарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения. Сахарный диабет. 2011; 1:81-89.

47. Шилов E.H., Фомин В.В., Швецов М.Ю. Хроническая болезнь почек.

48. Тер архив. 2007; 6: 75-78.

49. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes. The United Kingdom Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003; 63: 225-232.

50. Aliren B, Foley JE, Ferrannini E et al. Changes in prandial glucagon levels after a 2-year treatment with vildagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin therapy. Diabetes Care. 2010; 33(4): 730-732.

51. Ahren B, Gomis R, Eberhard S et al. Twelve- and fifty-two-week efficacy of the DPP-4 inhibitor LAF 237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes care. 2004; 27: 2874-2880.

52. Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson P-A et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin level and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 2078-2084.

53. Ahren B, Schweizer A, Drjager S et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(4): 1236-1243.

54. Aronson JK Drug therapy in kidney disease. Br J Clin Pharmacol. 2007;, 63(5): 509-511.

55. Aronson JK Glomerular filtration rate: eGFR in changing drug regimens. BMJ. 2007; 334(7607): 1287.

56. Atkinson AJ Jr, Huang SM Nephropharmacology: drugs and the kidney. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 453-456.

57. Atkinson AJ Jr, Umans JG Pharmacokinetic studies in hemodialysis patients. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 548-552.

58. Awdishu L, Bouchard J How to optimize drug delivery in renal replacement therapy. SeminDial. 2011; 24(2): 176-182.

59. Aymanns C, Keller F, Maus S et al. Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 314-327.

60. Banerjee M, Younis N, Soran H Vildagliptin in clinical practice: a review of literature. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10(16): 2745-2757.

61. Barlocco D LAF-237 (Novartis). Curr Opin Investig Drugs. 2004; 5(10): 1094-1100.

62. Bauer L Creatinine clearance versus glomerular filtration rate for the use of renal drug dosing in patients with kidney dysfunction. Pharmacotherapy. 2005; 25: 1286-1287.

63. Beauvieux MC, Le Moigne F, Lasseur C et al. New predictive equations improve monitoring of kidney function in patients with diabetes. Diabetes Care. 2007; 30(8): 1988-1994.

64. Bent S, Padula A, Avins AL Brief communication: better ways to question patients about adverse medical events. Ann. Intern. Med. 2006; 144: 257-261.

65. Bhattaram VA, Bonapace C, Chilukuri DM et al. Impact of pharmacometric reviews on new drug approval and labeling decisions—a survey of 31 new drug applications submitted between 2005 and 2006. Clin Pharmacol Ther. 2007; 81(2): 213-221.

66. Boobis A, Watelet JB, Whomsley R et al. Drug interactions. Drug Metab Rev. 2009;41:486-527.

67. Borfitz D Quantifying risk in clinical trials. CenterWatch. 2001; 8: 1-9.

68. Bourquin V, Ponte B, Saudan P et al. Drugs dosing in intensive care unit during continuous renal replacement therapy. Nephrol Ther. 2009; 5: 533541.

69. Brater DC Drug dosing in patients with impaired renal function. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 483-489.

70. Chen ML Ethnic or racial differences revisited: impact of dosage regimen and dosage form on pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2006; 45(10): 957-964.

71. Chertow GM, Lee J, Kuperman GJ et al. Guided medication dosing for inpatients with renal insufficiency. JAMA. 2001; 286(22): 2839-2844.

72. Churchwell MD, Mueller BA Drug dosing during continuous renal replacement therapy. Semin Dial. 2009; 22: 185-188.

73. Cirillo M, Anastasio P, De Santo N Relationship of gender, age, and body mass index to errors in predicted kidney function. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20: 1791-1798.

74. Cockcroft DW, Gault MH Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976; 16: 31-41.

75. Comté L, Vrijens B, Tousset E et al. Estimation of the comparative therapeutic superiority of QD and BID dosing regimens, based on integrated analysis of dosing history data and pharmacokinetics. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2007; 34(4): 549-558.

76. Coresh J, Selvin E, Stevens LA Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007; 29: 2038-2047.

77. Coresh J, Stevens LA Kidney function estimating equations: Where do we stand? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15(3): 276-284.

78. Croxtall JD, Keam SJ Vildagliptin: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2008; 68(16): 2387-2409.

79. Czock D, Bertsche T, Haefeli WE Drug dose adjustments in patients with renal impairment. Am J Kidney Dis. 2009; 54(5): 983-984.

80. Dager WE What are the important drug use errors in dialysis patients? Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles. Semin Dial. 2010; 23(5): 466-469.

81. Daschner M Drug dosage in children with reduced renal function. Pediatr Nephrol. 2005; 20(12): 1675-1686.

82. Decker BS, Mueller BA, Sowinski KM Drug dosing considerations in alternative hemodialysis. Adv Chronic Kidney Dis. 2007; 14: el7-e26.

83. Decloedt E, Leisegang R, Blockman M et al. Dosage adjustment in medical patients with renal impairment at Groote Schuur Hospital. S Afir Med J. 2010; 100(5): 304-306.

84. Dettli L Individualization of drug dosage in patients with renal disease. Med.

85. Clin. North Am. 1974; 58: 977-985.

86. Dingemanse J, Appel-Dingemanse S Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics in drug development. Clin Pharmacokinet. 2007; 46(9): 713-737.

87. Doogue MP, Polasek TM Drug dosing in renal disease. Clin Biochem Rev. 2011; 32(2): 69-73.

88. Dowling TC, Matzke GR, Murphy JE Estimated GFR vs creatinine clearance for drug dosing. Am J Kidney Dis. 2009; 54 (5): 984-985.

89. Dowling TC, Matzke GR, Murphy JE et al. Evaluation of renal drug dosing: prescribing information and clinical pharmacist approaches. Pharmacotherapy. 2010; 30 (8): 776-786.

90. Dreisbach A. The influence of chronic renal failure on drug metabolism and transport. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 86: 553-556.

91. Edholm M, Gil Berglund E, Salmonson T Regulatory aspects of pharmacokinetic profiling in special populations: a European perspective. Clin Pharmacokinet. 2008; 47(11): 693-701.

92. European Best Practice Guidelines for Haemodialysis. Part I. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 7): 7-15.

93. European Medicines Agency. Guidance for Industry: pharmacokinetics in patients with impaired renal function — study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. 2004; http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/022502en.pdf

94. Foley RN, Wang C, Collins AJ Cardiovascular risk factor profiles and kidney function stage in the US general population: the NHANES III study. Mayo ClinProc. 2005; 80: 1270-1277.

95. Froissart M, Rossert J, Jacquot C et al. Predictive performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 763-773.

96. Gabardi S, Abramson S Drag dosing in chronic kidney disease. Med Clin North Am. 2005; 89(3): 649-687.

97. Garber AJ, Sharma MD Update: vildagliptin for the treatment of Type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2008; 17(1): 105-113.

98. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES IIL Kidney Int. 2002; 61(6): 2165-2175.

99. Giles P, Fitzmaurice D Formula estimation of glomerular filtration rate: have we gone wrong? BMJ. 2007; 334(7605): 1198-1200.

100. Gill J, Malyuk R, Djurdjev O et al. Use of GFR equations to adjust drug doses in an elderly multi-ethnic group a cautionary tale. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(10): 2894-2899.

101. Goke B, Hershon K, Ken- D et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin. Horm Metab res. 2008; 40: 892-895.

102. Golic M, Lawrence K Comparison of dosing recommendations for antimicrobial drags based on two methods for assessing kidney function: Cockcroft-Gault and modification of diet in renal disease. Pharmacotherapy. 2008; 28: 1125-1132.

103. Goodman SN Stopping at nothing? Some dilemmas of data monitoring in clinical trials. Ann. Intern. Med. 2007; 146: 882-887.

104. Gray J Why can't a woman be more like a man? Clin Pharmacol Ther. 2007; 82(1): 15-17.

105. Guengerich FP, Rendic S Update information on drug metabolism systems — 2009, part I. Curr Drug Metab. 2010; 11: 1-3.

106. Hassan Y, Al-Ramahi R, Abd Aziz N et al. Drug use and dosing in chronic kidney disease. Ann Acad Med Singapore. 2009; 38(12): 1095-1103.

107. Hassan Y, Al-Ramahi RJ, Aziz NA et al. Impact of a renal, drug dosing service on dose adjustment in hospitalized patients with chronic kidney disease. Ann Pharmacother. 2009; 43(10): 1598-1605.

108. Helou R Should we continue to use the Cockcroft-Gault formula? Nephron ClinPract. 2010; 116(3): cl72-185.

109. Herget-Rosenthal S, Bkenkamp A, Hofmann W How to estimate GFR-serum creatinine, serum cystatin C or equations? Clin Biochem. 2007; 40: 153-161.

110. Hermsen ED, Maiefski M, Florescu MC et al. Comparison of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations for dosing antimicrobials. Pharmacotherapy. 2009; 29(6): 649-655.

111. He YL, Flannery B, Campestrini J et al. Effect of food on the pharmacokinetics of a vildagliptin/metformin (50/1000 mg) fixed-dose combination tablet in healthy volunteers. Curr Med Res Opin. 2008; 24(6): 1703-1709.

112. He YL, Sabo R, Campestrini J et al. The effect of age, gender, and body mass index on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2008; 65(3): 338-346.

113. He YL, Sabo R, Picard F et al. Study of the pharmacokinetic interaction of vildagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2009; 25(5): 1265-1272.

114. He YL, Serra D, Wang Y et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacokinet. 2007; 46(7): 577-588.

115. He YL, Yamaguchi M, Ito H et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in Japanese patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010; 48(9): 582-595.

116. He YL, Wang Y, Bullock J et al. Pharmacodynamics of vildagliptin in patients with type 2 diabetes during OGGT. J Clin Pharmacol. 2007; 47: 633641.

117. Hochberg AM, Pearson RK, O'Hara DJ et al. Drug-versus-drug adverse event rate comparisons: a pilot study based on data from the US FDA Adverse Event Reporting System. Drug Saf. 2009; 32(2): 137-146.

118. Hoek FJ, Kemperman FA, Krediet RT. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 2024-2031.

119. Huang S.-M, Temple R, Xiao S et al. When to conduct a renal impairment study during drug development: US Food and Drug Administration perspective. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 86(5): 475-479.

120. Hu P, Yin Q, Deckert F et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in healthy Chinese volunteers. J Clin Pharmacol. 2009; 49(1): 3949.

121. Ibrahim S, Honig P, Huang SM et al. Clinical pharmacology studies in patients with renal impairment: past experience and regulatory perspectives. J Clin Pharmacol. 2000; 40(1): 31-38.

122. Jelliffe R Estimation of creatinine clearance. J Clin Pharmacol. 2008; 48 (10): 1242-1244.

123. Jerums C, Premaratne E, Panagiotopoulos S et al. New and old markers of progression of diabetic nephropathy. Diabetes research and clinical practice. 2008; 82 (Suppl 1): S30-S37.

124. Jones GR Estimated GFR for drug dosing: a bedside formula. Am J Kidney Dis. 2009; 54 (5): 982-983.

125. Jones GR Estimating renal function for drug dosing decisions. Clin Biochem Rev. 2011; 32(2): 81-88.

126. Kallner A, Ayling P, Khatami Z Does eGFR improve the diagnostic capability of S-Creatinine concentration results? A retrospective population based study. Int J Med Sci. 2008; 5: 9-17.

127. Keating GM Vildagliptin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010; 70(16): 2089-2112.

128. Keller F, Czock D Pharmacokinetic studies in volunteers with renal impairment. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998; 36(11): 594-598.

129. Kelly WN, Arellano FM, Barnes J et al. Guidelines for submitting adverse event reports for publication. Drug Saf. 2007; 30(5): 367-373.

130. Kleppinger EL, Helms K The role of vildagliptin in the management of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother. 2007; 41(5): 824-832.

131. Kramer CK, Leitao CB, Pinto LC et al. Clinical and laboratory profile of patients with type 2 diabetes with low glomerular filtration rate and normoalbuminuria. Diabetes Care 2007; 30(8): 1998-2000.

132. Lacerda G, Krümmel T, Sabourdy C et al. Optimizing therapy of seizures in patients with renal or hepatic dysfunction. Neurology. 2006; 67(suppl 4): S28-S33.

133. Lalonde RL, Wagner JA Drug development perspective on pharmacokinetics studies of new drugs in patients with renal impairment. Clin Pharmocol Ther. 2009; 86 (5): 557-561.

134. Lam YW, Banerji S, Hatfield C et al. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmacokinet. 1997; 32(1): 30-57.

135. Launay-Vacher V, Storme T, Izzedine H et al. Pharmacokinetic changes in renal failure. Presse Med. 2001; 30 (12): 597-604.

136. Lauster CD, McKaveney TP, Muench SV Vildagliptin: a novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm. 2007; 64(12): 12651273.

137. Levey AS, Atkins R, Coresh J et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2007; 72: 247-259.

138. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130: 461-470.

139. Levey AS, Coresh J, Greene T et al. Expressing the MDRD study equation for estimating GFR with standardized serum creatinine values. Clin Chem. 2007; 53(4): 766-772.

140. Levey AS, Coresh J, Greene T et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2006; 145(4): 247-254.

141. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Kidney Int 2005; 67(6): 2089-2100.

142. Levey A, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med. 2009; 150: 604-612.

143. Liauw WS, Day RO Adverse event reporting in clinical trials: room for improvement. Med J Aust. 2003; 179(8): 426-428.

144. Livio F, Biollaz J, Burnier M Renal function estimation by MDRD equation: interest and limitations for drug dosing. Rev Med Suisse. 2008; 4(181): 25962600.

145. Markota NP, Markota I, Tomic M et al. Inappropriate drug dosage adjustments in patients with renal impairment. J Nephrol. 2009; 22 (4): 497501.

146. Martin-Facklam M, Rengelshausen J, Tayrouz Y et al. Dose individualisation in patients with renal insufficiency: does drug labelling support optimal management? Eur J Clin Pharmacol. 2005; 60(11): 807-811.

147. Mathew TH Chronic kidney disease and automatic reporting of estimated glomerular filtration rate: a position statement. Med J Aust. 2005; 183(3): 138-141.

148. Mayer G Renal function in the elderly and drug dosing. Gerontology. 2009; 55(4): 417-421.

149. Middleton RJ, Foley RN, Hegarty J et al. The unrecognized prevalence of chronic kidney disease in diabetes. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 88-92.

150. Mikhail N Incretin mimetics and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in clinical trials for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs. 2008; 17(6): 845-853.

151. Miller WG Reporting estimated GFR: a laboratory perspective. Am J Kidney Dis. 2008; 52(4): 645-648.

152. Moranville MP, Jennings HR Implications of using modification of diet in renal disease versus Cockcroft-Gault equations for renal dosing adjustments. Am J Health SystPharm. 2009; 66(2): 154-161.

153. Morse MA, Califf RM, Sugarman J Monitoring and ensuring safety during clinical research. JAMA. 2001; 285(9): 1201-1205.

154. Mueller BA, Smoyer WE Challenges in developing evidence-based drug dosing guidelines for adults and children receiving renal replacement therapy. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 479-482.

155. Munar MY, Singh H Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease. Am Fam Physician. 2007; 75(10): 1487-1496.

156. Murthy K, Stevens LA, Stark PC et al. Variation in the serum creatinine assay calibration: a practical application to glomerular filtration rate estimation. Kidney Int. 2005; 68: 1884-1887.

157. Myers GL, Miller WG, Coresh J et al. Recommendations for improving serum creatinine measurement: a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program. Clin Chem. 2006; 52(1): 5-18.

158. Narva AS Assessment of kidney function for drug dosing. Clin Chem. 2009; 55(9): 1609-1611.

159. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines and clinicalpractice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2006; 47 (Suppl 3): S1-S146.

160. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49 (Suppl 2): S1-S180.

161. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl 1): S1-S266.

162. Nelson AW, Mackinnon B, Traynor J et al. The relationship between serum creatinine and estimated glomerular filtration rate: implications for clinical practice. Scott Med J. 2006; 51(4): 5-9.

163. New JP, Middleton RJ, Klebe B et al. Assessing the prevalence, monitoring and management of chronic kidney disease in patients with diabetes compared with those without diabetes in general practice. Diabet Med. 2007; 24(4): 364-369.

164. Nolin TD Altered nonrenal drug clearance in ESRD. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008; 17: 555-559.

165. Nolin T, Naud J, Leblond F et al. Emerging evidence of the impact of kidney disease on drug metabolism and transport. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83: 898-903.

166. O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE et al. Mortality risk stratification in chronic kidney disease: one size for all ages? J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 846-853.

167. Olson SC, Bockbrader H, Boyd RA et al. Impact of population pharmacokinetic-pharmacodynamic analyses on the drug development process: experience at Parke-Davis. Clin Phannacokinet. 2000; 38(5): 449459.

168. Olyaei A J, Bennett WM Drug dosing in the elderly patients with chronic kidney disease. Clin Geriatr Med. 2009; 25: 459-527.

169. Olyaei AJ, Steffi JL A quantitative approach to drug dosing in chronic kidney disease. Blood Purif. 2011; 31(1-3): 138-145.

170. O'Meara E, Chong KS, Gardner RS et al. The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equations provide valid estimations of glomerular filtration rates in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail. 2006; 8(1): 6367.

171. Pedone C, Corsonello A, Incalzi RA et al. Estimating renal function in older people: a comparison of three formulas. Age Ageing. 2006; 35(2): 121-126.

172. Poggio ED, Nef PC, Wang X et al. Performance of the Cockcroft-Gault and modification of diet in renal disease equations in estimating GFR in ill hospitalized patients. Am J Kidney Dis. 2005; 46(2): 242-252.

173. Poggio ED, Wang X, Greene T et al. Performance of the MDRD and Cockcroft Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 459-466.

174. Powell JR, Gobburu JV Pharmacometrics at FDA: evolution and impact on decisions. Clin Pharmacol Ther. 2007; 82(1): 97-102.

175. Prandota J Limitations in the clinical usefulness of single-dose pharmacokinetic studies of drugs and a bayesian approach for the estimation of kinetic parameters. Am J Ther. 2004; 11(4): 295-301.

176. Ray WA, Stein M Reform of drag regulation-beyond and independent drug-safety board. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 194-201.

177. Rendic S, Guengerich FP Update information on drug metabolism systems -2009, part II: summary of information on the effects of diseases and environmental factors on human cytochrome P450 (CYP) enzymes and transporters. Curr Drug Metab. 2010; 11: 4-84.

178. Richesson RL, Malloy JF, Paulus K et al. An automated standardized system for managing adverse events in clinical research networks. Drug Saf. 2008; 31(10): 807-822.

179. Rigalleau V, Lasseur C, Perlemoine C et al. Cockcroft-Gault formula is biased by body weight in diabetic patients with renal impairment. Metabolism. 2006; 55 (1): 108-112.

180. Rigalleau V, Lasseur C, Perlemoine C et al. Estimation of glomerular filtration rate in diabetic subjects: Cockcroft formula or modification of diet in renal disease study equation? Diabetes Care. 2005; 28: 838-843.

181. Ristic S, Bates PC Vildagliptin: a novel DPP-4 inhibitor with pancreatic islet enhancement activity for treatment of patients with type 2 diabetes. Drugs Today (Bare). 2006; 42(8): 519-531.

182. Roderick PJ, Atkins RJ, Smeeth L et al. Detecting chronic kidney disease in older people; what are the implications? Age Ageing. 2008; 37(2): 179-186.

183. Rodrigo P, Andrés MR Cockrofit-Gault or abbreviated-MDRD equations--which 'weighs' more in cardiovascular risk? Nephrol Dial Transplant. 2006; 21(8): 2342-2343.

184. Rosborough TK, Shepherd MF, Couch PL Selecting an equation to estimate glomerular filtration rate for use in renal dosage adjustment of drugs in electronic patient record systems. Pharmacotherapy. 2005; 25(6): 823-830.

185. Rosenstock J, Fitchet M Vildagliptin: clinical trials programme in monotherapy and combination therapy for type 2 diabetes. Int J Clin Pract Suppl. 2008; 159: 15-23.

186. Rosenstock J, Kim SW, Baron MA et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2007; 9(2): 175-185.

187. Rosolowsky ET, Niewczas MA, Ficociello LH et al. Between hyperfiltration and impairment: demystifying early renal functional changes in diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2008; 82 (Suppl 1): S46-S53.

188. Rostoker G, Andrivet P, Pham I et al. A modified Cockcroft-Gault formula taking into account the body surface area gives a more accurate estimation of the glomerular filtration rate. J Nephrol. 2007; 20(5): 576-85.

189. Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ et al. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med. 2004; 141: 929-937.

190. Saad M, Cassagnol M Use of the MDRD study equation for drug dosing. Am J Kidney Dis. 2009; 54(5): 984.

191. Scheen AJ Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2010; 12(8): 648-658.

192. Schetz M Drug dosing in continuous renal replacement therapy: general rules. Curr Opin Crit Care. 2007; 13(6): 645-651.

193. Shamoo AE Adverse events reporting the tip of an iceberg. Account. Res. 2001; 8: 197-218.

194. Shamoo AE, Katzel LI How should adverse events be reported in US clinical trials?: ethical considerations. Clin Pharmacol Ther. 2008; 84(2): 275-278.

195. Sheng Y, He Y, Huang X et al. Systematic evaluation of dose proportionality studies in clinical pharmacokinetics. Curr Drug Metab. 2010; 11(6): 526-537.

196. Soares AA, Eyff TF, Campani RB et al. Glomerular filtration rate measurement and prediction equations. Clin Chem Lad Med. 2009; 47: 10231032.

197. Spruill WJ, Wade WE, Cobb HH 3rd Continuing the use of the Cockcroft-Gault equation for drug dosing in patients with impaired renal function. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 468-470.

198. Steinbrook R Improving protection for research subjects. N; Eng. J. Med. t 2002; 346: 1425-1430.

199. Stevens AL, Coresh J, Greene T et al. Assessing kidney function measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006; 354: 24732483.

200. Stevens LA, Coresh J, Feldman HI et al. Evaluation of the modification of diet in renal disease study equation in a large diverse population. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(10): 2749-2757.

201. Stevens LA, Greene T, Levey A Surrogate end points for clinical trials of kidney disease progression. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 874-884.

202. Stevens LA, Levey AS Use of the MDRD study equation to estimate kidney function for drug dosing. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 465-467.

203. Stevens LA, Manzi J, Levey AS, et al. Impact of creatinine calibration on performance of GFR estimating equations in- a pooled individual patient database. Am J Kidney Dis. 2007; 50(1): 21-35.

204. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM et al. Comparison of drug dosingi<recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis. 2009; 54(1): 33-42.

205. Sun H, Fadiran EO, Jones CD et al. Population pharmacokinetics. A regulatory perspective. Clin Pharmacokinet. 1999; 37(1): 41-58.

206. Sun H, Frassetto L, Benet LZ Effects of renal failure on drug transport and metabolism. Pharmacol Ther. 2006; 109(1-2): 1-11.

207. Susla GM The impact of continuous renal replacement1 therapy on drug therapy. Clin Pharmacol Ther. 2009; 86(5): 562-565. •

208. Swan S, Elliott WJ, Bakris G Clinical pharmacology studies in patients with renal impairment: past experience and regulatory perspectives. J Clin1 Pharmacol. 2000; 40(1): 7-10.

209. Switula D Principles of good clinical practice (GCP) in clinical research. Sci Eng Ethics. 2000; 6 (1): 71-77.

210. Talbert RL Drug dosing in renal insufficiency. J Clin Pharmacol. 1994; 34(2):99.110.

211. Tanaka A, Shimizu H, Matsuo S Safe drug prescribing for patients with renal failure. Nippon Rinsho. 2007; 65 (Suppl 8): 58-66.

212. Tidman M, Sjostrom P, Jones I A comparison of GFR estimating formulae based upon s-cystatin C and s-creatinine and a combination of the two. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 154-160.

213. Thomas L, Huber AR Renal function estimation of glomerular filtration rate. Clin Chem Lab Med. 2006; 44: 1295-1302.

214. US Food and Drug Administration. Guidance for clinical investigators, sponsors, and IRBs: adverse event reporting to IRBs improving human subject protection. 2009; http://www.fda.gov/downloads/ RegulatoryInformation/Guidances/UCM126572.pdf.

215. US Food and Drug Administration. Guidance for industry. Pharmacokinetics in patients with impaired renal function — study design, data analysis, and impact on dosing and labeling. March 2010. Clinical pharmacology, revision 1.

216. US Food and Drug Administration. March 2008 FDA Pharmaceutical science and clinical pharmacology advisory committee. 2008;http://www.fda.gOv/ohrms/dockets/ac/cder08.html#PharmScience.

217. Vassalotti JA, Stevens LA, Levey AS Testing for chronic kidney disease: a position statement from the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007; 50(2): 169-180.

218. Verbeeck RK, Musuamba FT Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65(8): 757-773.

219. Verhave JC, Fesler P, Ribstein J et al. Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: Influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis. 2005; 46(2): 233-241.

220. Vickery S, Stevens PE, Dalton RN et al. Does the ID-MS traceable MDRD equation work and is it suitable for use with compensated Jaffe and enzymatic creatinine assays? Nephrol Dial Transplant. 2006; 21: 2439-2445.

221. Vilay AM, Churchwell MD, Mueller BA Clinical review: drug metabolism and nonrenal clearance in acute kidney injury. Crit Care. 2008; 12: 235.

222. Wade JR, Edholm M, Salmonson T A guide for reporting the results of population pharmacokinetic analyses: a Swedish perspective. AAPS J. 2005; 7(2): 45.

223. Waller DG Drugs and the kidney: more than a question of dose. Br J Clin Pharmacol. 2007; 64 (6): 719-721.

224. Wani JH, John-Kalarickal J, Fonseca VA Dipeptidyl peptidase-4 as a new target of action for type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Cardiol Clin. 2008; 26(4): 639-648.

225. Wargo K, Eiland E, Hamm W et al. Comparison of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for antimicrobial dosage adjustments. Ann. Pharmacother. 2006; 40: 1248-1253.

226. WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. Devision of Drug Management and Policies. World Health Organisation. Draft 08.09.92.

227. Williams PJ, Ette EI The role of population pharmacokinetics in drug development in light of the Food and Drug Administration's «Guidance for1.dustry: population pharmacokinetics». Clin Pharmacokinet. 2000; 39(6): 385-395.

228. Wolowich W, Raymo L, Rodriguez J Problems with the use of the modified diet in renal disease formula to estimate renal function. Pharmacotherapy. 2005; 25: 1283-1284.

229. Yuan R, Venitz J Effect of chronic renal failure on the disposition of highly hepatically metabolized drugs. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38(5): 245253.

230. Yuji K, Narimatsu H, Tanimoto T et al. Sharing information on adverse events. Lancet. 2011; 377(9778): 1654.

231. Zhang Y, Zhang L, Abraham S et al. Assessment of the impact of renal impairment on systemic exposure of new molecular entities: evaluation of recent new drug applications. Clin. Pharmocol.Ther. 2009; 85: 305-311.

232. Zhao P, Zhang L, Grillo JA et al. Applications of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling and simulation during regulatory review. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89(2): 259-267.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина.

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина.

Оглавление диссертации Тюхменев, Евгений Александрович :: 2011 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Тюхменев, Евгений Александрович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-фармакологические исследования при нарушении функции почек. Фармакокинетика вилдаглиптина."

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Тюхменев, Евгений Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций