Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Информативность клинико-лабораторных тестов у больных с ишемическим инсультом и хронической недостаточностью мозгового кровообращения

На правах рукописи

ЭМАНУЭЛЬ Юлия Владимировна

ИНФОРМАТИВНОСТЬ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.13 - Нервные болезни

14.00.46 - Клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургш Санкт-Петербургского государственного медицинского университет имени академика ИЛ. Павлова

Научные руководители:

завкафедрой неврологии и нейрохиругии СПбГМУ им.акад.ИЛЛавлова, з.д.н.РФ, чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Л.А Скоромец

Официальные оппоненты:

Зав. кафедрой клинической биохимии и лабораторной диагностики Российской Военно-медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор А.И. Карпищенко

доктор медицинских наук, профессор МЛ. Чухловина

Ведущая организация

Защита состоится

доктор медицинских наук, профессор Н.М.Калинина

Российский государственный медицинский университет

С^С^ЫЯ^ 2002 года в часо]

на заседании Диссертационного Совета Д.208.090.06 при Санкг Петербургском государственном медицинском университете им. акад И.П. Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургскоп государственного медицинского университета имени академию ИЛ.Павлова.

Автореферат разослан 2002 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета д.м.н., профессор

МЛДидур

р& 2-?. О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время среди приоритетных проблем клинической неврологии сосудистые заболевания головного мозга прочно удерживают лидирующее положение. Атеросклеротическая ангиоэнцефалопатия, ишемиче-ский инсульт остаются среди частых заболеваний и причин первичной ин-валидизации трудоспособного населения (Скоромец A.A., 2001). При сосудистой патологии головного мозга изменения липидного метаболизма изучены значительно меньше, чем, например, при атеросклеротическом кардиосклерозе. Не отмечено такой тесной корреляции дислипидемии с ишемическим поражением мозга как при коронарной болезни сердца (Со-рокоумов В. А. и др., 2000).

Учитывая системность атеросклеротического процесса (Засмано-вич Ф.Н. и др., 2000; Hansson G.K.,1993), исследования проводятся как путем клинической и инструментальной оценки поражений нервной системы, так и на основе изучения свойств и состава биологических жидкостей. Лабораторные методы обеспечивают значительную часть диагностической информации и являются наиболее перспективными в верификации биологических дефектов для ранней диагностики заболеваний. Однако, одни и те же лабораторные тесты могут иметь разное информационное значение в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической ситуации.

Представление о системах, определяющих индивидуальность течения заболеваний и степень проявления метаболических дисфункций, в том числе при атеросклерозе, в последнее время расширилось новыми взглядами о механизмах саногенеза для поддержания гомеостаза (Эмануэль В.Л., Генкин A.A. и др., 1999). Вместе с тем при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК) и хроническом нарушении мозгового кровообращения (ХНМК) этот вопрос освещен не достаточно.

Прогресс в различных областях медицинской науки зависит не только от внедрения новых технологий, но и от приходящего понимания возможностей медицинской информатики (Меньшиков В.В., 2001; Дток В., Самойленко А., 2001).

Разрыв между возможностями современной медицинской информатики, а также лабораторной медицины, и традиционными подходами к ассортименту и оценке клинико-лабораторных данных (при обследовании пациентов с сосудистой патологией головного мозга) обуславливает актуальность исследований информативности клинико-лабораторных признаков, характеризующих нарушение гомеостаза и активность атеросклеротического процесса у больных при несоответствии между метаболическими

потребностями мозговой ткани и возможностями их обеспечения при нарушении мозгового кровообращения.

Исследование является актуальным и для клинической лабораторной диагностики, поскольку посвящено изучению информационной значимости, в том числе и новых лабораторных технологий.

Цель исследования Улучшить раннюю диагностику острого и хронического нарушения мозгового кровообращения путем , оценки информативности клинико-лабораторных тестов.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений сосудистой патологии головного мозга, создать компьютерную историю болезни, «биохимический портрет» изучаемых нозологий в интеллектуальной информационно-аналитической системе «ОМИС».

2. Разработать комплексы лабораторных тестов для дифференциальной диагностики атеросклеротической ангиоэнцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга другой этиологии по результатам анализа клинико-лабораторных признаков методами медицинской информатики.

3. У больных с нарушением мозгового кровообращения исследовать параметры гомеостаза и функциональное состояние систем его поддержания для выявления лабораторных признаков тяжести течения атеросклеротической ангиоэнцефалопатии с помощью комплекса лабораторных тестов.

4. Провести анализ взаимосвязей биохимических параметров у больных с нарушением мозгового кровообращения при увеличении концентрации липопротеина(а) и С-реактивного белка.

5. Выявить отличия функционального состояния почек, характера распределения значений гликемии у больных с верифицированным атеросклерозом и без признаков атеросклероза по биохимическим параметрам.

6. Определить зависимость между уровнем микроэлементов крови (медь, цинк, магний) и показателями антиоксидантной системы, критериями активности атеросклероза, данными липидограммы у больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией.

7. При гипергомоцистеинемии изучить лабораторные критерии дисфункций печени, почек, параметры гомеостаза и взаимосвязь клинических и биохимических проявлений атеросклероза, в том числе в зависимости от возраста пациентов.

Научная новизна Впервые у больных с нарушением мозгового кровообращения изучена информативность клинико-лабораторных признаков по характеру интервального распределения количественных значений с применением различных стратегий распознавания образов.

Впервые показана прогностическая значимость признаков метаболических нарушений у больных с недостаточностью мозгового кровообращения: особенности азотистого обмена, повышение дискриминанты осмо-лярности, а также дисфункции почек и печени.

Впервые у больных с атеросклеротической анпгоэнцефалопатией продемонстрирована возможность применения методов медицинской информатики для выявления признаков ишемической болезни почек в форме ренальных дисфункций.

Впервые выявлена возможность формирования диагностических алгоритмов по информативности рутинных лабораторных признаков для дифференциальной диагностики атеросклеротической ангиоэнцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга другой этиологии, выявления гипергомоцистеинемии.

Практическая значимость

1. Показана целесообразность и возможность применения методов медицинской информатики для решения диагностических задач у пациентов

с нарушением мозгового кровообращения.

2. Признаки метаболических нарушений, характеризующие индивидуальные особенности течения атеросклеротической ангиоэнцефалопатии, дают основание определить больных с менее благоприятным течением атеросклероза.

3. Продемонстрирована взаимосвязь между концентрацией ионов цинка и уровнем тиоловых соединений в крови у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. На основании полученных данных может быть предложена тактика лечения этого контингента больных.

4. Выявлен комплекс лабораторных признаков, по которым можно с высокой вероятностью предположить наличие гипергомоцистенемии у больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ информативности клинихо-лабораторных признаков по критерию Кульбака с применением стратегий распознавания образов позволяет создавать виртуальный образ заболевания или состояния у больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией.

2. У пациентов с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией течение заболевания является менее благоприятным при наличии метаболических дисфункций, модулирующих гомеостаз.

3. Лабораторные признаки, находящиеся в пределах «нормальных» значений, являются информативными для выявления доклинических нарушений функций почек и печени, проявлений атеросклероза у обследованных пациентов.

4. Информативность рутинных лабораторных признаков позволяет формировать алгоритмы для дифференциальной диагностики больных с недостаточностью мозгового кровообращения и определять показания для применения сложных технологий.

Внедрение результатов в практику

Материалы диссертации используются в диагностическом комплексе в клинике нервных болезней СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и в учебном процессе на кафедре неврологии и нейрохирургии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Апробация работы и публикации

Материалы работы представлены на Европейском конгрессе по лабораторной медицине (Прага, 2001) и на Всероссийской научной конференции «Биохимия - медицине» (СПб, 2002). По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 5 в отечественной и 1 в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 45 таблицами и 75 рисунками. Список литературы содержит 254 источника, в том числе 124 отечественных и 130 зарубежных. Основной текст изложен на 161 странице машинописного текста.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методики

Обследовано 135 больных, находившихся на лечении в клинике нервных болезней СПбГМУ им. академика И.П.Павлова с 1996 по 2000 год, а также наблюдавшихся в Городском ангионеврологическом центре.

Среди обследованных 39 человек страдали ОНМК по ишемическому типу, развившемуся на фоне гипертонической болезни. Лабораторное исследование производилось на 3-4 сутки заболевания. Клиническая картина складывалась из общемозговой симптоматики, различных неврологических синдромов и симптомов, у 87 % больных диагноз подтвержден данными компьютерной томографии. У 29 больных (75 %) инсульт констатирован в каротидном бассейне, у 10 больных (25 %) в бассейне вертеб-рально-базилярной системы. Неврологический статус включал наличие явных дефектов: гемипарез у всех обследованных, гемианопсия у 10 человек (25 %), гемигипостезия у 11 человек (28 %), глазодвигательные нарушения у 11 человек (28 %), различные афазии у 14 человек (35 %) и др.

В группе ОНМК мужчины (15 человек) составляли 40% а женщины -24 человека (60%). Отмеченное преобладание женщин в 1,5 раза статистически незначимо (Р = 0,19212).

Во вторую группу вошли 46 пациентов с ХНМК вследствие атеро-склеротического поражения (А+) магистральных сосудов головы.

Обследованные имели факторы риска атеросклероза: гиперлипидемию, артериальную гипертензию без заболеваний почек, отягощенную наследственность по атеросклерозу и/или пптертензии.

По данным допплерографического исследования и реоэнцефалогра-фии, у больных этой группы имелись гемодинамически незначимые сте-нотические изменения брахиоцефальных артерий.

Третью группу составили 50 пациентов с ХНМК без отчетливых проявлений атеросклероза (А-). У этих больных отмечалось экстравазальное воздействие на позвоночные артерии вследствие остеохондроза и спонди-лоза позвоночника.

У больных третьей группы отсутствовала гиперлипидемия и отягощенная наследственность по атеросклерозу. По данным допплерографического исследования и реоэнцефалографии, кровоток сохранялся в пределах нормы или имелось экстравазальное воздействие.

Сравнение численности мужчин и женщин в группах с ОНМК и ХНМК показало отсутствие различий между группами: Х1Л2,Р=0,68844. В то же время группа больных с ОНМК отчетливо отличалась по возрасту от группы с ХНМК (р = 0,00005).

Артериальное давление как диастолическое, так и систолическое в исследуемых группах статистически не отличалось (р = 0,62893).

Длительность заболевания в среднем составляла 11,9 ± 7,5 года (от 3,5 года до 35 лет). Сопутствующие заболевания были вне обострения и не являлись значимыми в клинической картине.

Лабораторные методы исследования

Стандартная программа лабораторного обследования больных включала традиционные исследования по унифицированным методам: гемограмма и биохимические показатели состава крови - фибриноген, АСТ, АЛТ, глюкоза, билирубин, индекс аминотрансфераз, общий белок, щелочная фосфатаза, резерв связывания альбумина (исследовался флюоресцентным методом).

Биохимическими критериями проявления атеросклеротического процесса и степени его активности служили параметры липидного спектра крови: общая концентрация холестерина, концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов; уровень

липопротеина(а) (ЛП(а)), концентрация С-реактивного белка (С-РБ) (исследовались иммунотурбидиметрическим методом). Концентрация гомо-цистеина оценивалась с помощью иммуноферментного анализа. Концентрация микроэлементов (меди и цинка) в крови определялась атомноаб-сорбционным методом. Параметры перекисного окисления липидов и ан-тиоксидантной активности включали тиоловые соединения, малоновый диальдегид (МДА), продукцию оксида азота (по содержанию нитратов и нитритов) исследовались спектрофотометрическим методом.

Параметры ренального клиренса включали исследование содержания в крови и моче: креатинина, мочевины, калия, натрия, кальция, магния, хлоридов, неорганических фосфатов. При этом определялась величина осмо-лярности, расчитывались клиренсы и экскретируемые фракции этих ингредиентов, оценивалось кислотно-основное состояние и исследовались величины протеинурии и ацидурии, в том числе в форме титруемых кислот и аммония.

Методы математического анализа

Использована компьютерная программа «ОМИС» - оболочка медицинских исследовательских систем (Генкин A.A., 1999; свидетельство Минздрава РФ №051 от 07.07.2000), анализирующая информа-тивность параметра по характеру распределения значений и критерию Кульбака (J). Система наряду с традиционными статистическими методами использует новые, такие как анализ диады средних, интервальных и бинарных структур, вычисление интегральных оценок информативности на основе различных алгоритмов распознавания: стратегии Неймана-Пирсона, Вальда, Байеса, Фишера. Экспертный модуль позволяет использовать весь комплекс математических процедур для верификации конкретного случая с оценкой вероятности того или иного изучаемого состояния.

Результаты и их обсуждение

На основе верифицированного диагноза и лабораторных данных составлена компьютерная история болезни для обследованного контингента больных.

Оценка информативности лабораторных признаков у больных с нарушением мозгового кровообращения методом корреляционного анализа выявила многочисленные взаимосвязи между показателями, характеризующими критерии атеросклеротического процесса и состояние гомео-стаза, а также между параметрами внутрипочечных процессов, характеризующими гомеостатическую функцию почек.

Для пациентов с ОНМК и ХНМК характерны несколько отличные взаимосвязи лабораторных показателей, притом, что, в большинстве они находятся в пределах «нормальных» величин, однако, позволяя достоверно дифференцировать группы (рис. 1).

1.0НМК 2. ХНМК

Прав. Ошиб. 100.0% 0.0% 96.2 % 3.8 %

-20.902 -15.888 -10.874 -5.860 -0.845 4.169

Рис.1. Распознавание групп ОНМК и ХНМК стратегией Неймана-Пирсона по совокупности лабораторных признаков.

Иначе говоря, больным с ОНМК и ХНМК соответствует свой «биохимический портрет», что обуславливает возможность их верификации по признакам, представленным в таблице 1.

Таблица 1

Информативность признаков, дифференцирующих группы ОНМК, ХНМК

Признак Информ Кульбака Уровень значим. Среднее по ОНМК Среднее по ХНМК 1-крит.

Дискриминанта осмолярности 3.25 <0.00001 10.38 5.12 <0.0001

Мочевина 1.40 <0.00001 7.707 5.761 <0.0001

С-РБ 1.56 0.00002 11.26 5.85 <0.0001

Гомоцистеин 0.85 0.00547 23.11 14.42 0.00878

Резерв связывания альбумина 2.60 0.00727 0,71 0,83 <0.0001

Дифференциальная диагностика между атеросклеротической ангиоэн-цефалопатией (А+) и нарушением мозгового кровообращения у пациентов без атеросклероза (А-) возможна по совокупности лабораторных тестов (табл.2).

Таблица 2

Информативность биохимических признаков распознавания групп ХНМК (А-) (правильность 92%) н ХНМК (А+) (правильность 100%) стратегией Неймана-Пирсона

Признак Информ Кульбака Уровень значим. Сред, по А(-) Сред. По А(+) Ькрит.

Холестерин общ. 2.49 <0.00001 5.08 6.46 <0.00001

Коэффициент атерогенности 2.08 <0.00001 2.766 4.516 <0.00001

С-РБ 1.14 0.00002 2.76 5.73 <0.00001

ЛПНП 1.30 0.00019 3.035 4.231 0.00001

Глюкоза 0.70 0.00127 4.540 5.221 0.00038

Триглицериды 0.71 0.00204 1.51 2.04 0.00186

Гомоцистеин 0.61 0.00471 13.60 14.42 0.74204

ЛПОНП 0.83 0.00484 0.610 0.914 0.00047

ЛПВП 0.50 0.00726 1.45 1.25 0.00518

Липопротеин (а) 0.16 0.07664 0.216 0.418 0.01754

Мочевина крови 0.19 0.05656 5.53 5,761 0.06099

При атеросклерозе необходимо учитывать возможность осложнений даже при наличии гемодинамически незначимых стенозов (Пугов-кин А.П.,Сорокоумов В.А., 2001).

Нами выявлена неоднородность исследуемой группы с атеросклероти-ческой энцефалопатией по ряду лабораторных признаков, отражающих нарушения метаболизма, модулирующие гомеостаз. Выделена подгруппа (ХНМК с синдромом интоксикации) из 13 пациентов (28,3 %), характер метаболических дисфункций у которых значимо не отличался от значений, выявленных у пациентов с ОНМК. Результат комплексной оценки совокупности критериев, определяющих тяжесть состояния пациентов с ХНМК, представлен на рис. 2.

Прав. Ошиб.

1.0НМК 100.0% 0.0%

2. ХНМК без синдрома интоксикации 93.8% 6.3%

е.гзг

хо.««

-11.459 -11.197 -6.825

-г.«з

б.гзг

1

10. 66

Прав. Ошиб.

1.0НМК 74,1% 25.9%

2. ХНМК с синдромом интоксикации 69.2 % 30.8 %

Рис. 2. Комплексная оценка информативности признаков метаболических дисфункций, модулирующих параметры гомеостаза, стратегией Неймана-Пирсона

Таблица 3

Информативность признаков метаболических дисфункций, модулируюших параметры гомеостаза

Признак Информ. Кульбака Уровень значим. Среднее по онмк Среднее по ХНМК интокс (-) t-крит.

Дискриминанта осмолярноети 3.20 <0.00001 10.38 1.10 <0.00001

Мочевина 1.37 0.00002 7.71 5.83 <0.00001

С-РБ 1.49 0.00005 11.26 4.01 0.00002

Креатинин 1.00 0.00024 0.097 0.083 <0.00001

Резерв связывания альбумина 2.77 0.00190 0,71 0,83 <0.00001

Триглицериды 0,98 0,05695 2,18 1,38 0,00251

Гомоциетеин 0.91 0.00440 23.11 14.20 0.01816

Клиренс осмотически-свободной воды 0.61 0.04400 -1.06 -1.31 0.06864

Критерии, указанные в таблице 3, можно рассматривать как лабораторные маркеры тяжести течения атеросклеротической ангиоэнцефалопа-тии.

Среди выявленных лабораторных признаков обращает на себя внимание уровень мочевины в крови как маркер нарушений гомеостаза (Еса-ян A.M., 1995; Kraus L.M., Kraus А.Р., 1998; Ward R.A., 1999). Выявленная нами положительная корреляция между уровнем дискриминанты осмо-лярности и мочевины (г = 0,911, р = 0,0001) подчеркивает роль увеличения концентрации мочевины как признака интоксикации.

Интерес к этому показателю отмечен в литературе, посвященной проблемам неврологии. Наряду с этим исследовалась прогностическая значимость этого параметра в оценке тяжести инсульта (Woo J., et al., 1990).

В нашем наблюдении выявлено различие в характере распределения концентрации мочевины в крови. У больных с ОНМК уровень мочевины преобладает в верхнем диапазоне референтных значений (среднее - 7,707 ммоль/л, медиана 7,8 - ммоль/л). В группе с ХНМК без синдрома интоксикации имеет место свойственное обычному распределению преобладание более низких концентраций (среднее - 5,761 ммоль/л, медиана 5,75 -ммоль/л). Выявленные различия распределения носят достоверный характер: критерий Колмогорова-Смирнова р < 0,00001.

По нашему мнению, аммиак, токсичный для мозговой ткани (Behar K.L. et al., 1993; Ашмарин И.П. и др., 1999), свободно проходит через ге-матоэнцефалический барьер и является субстратом для усиленного синтеза мочевины клетками печени. Тенденция увеличения уровня мочевины крови у больных ОНМК и ХНМК при усилении метаболических дисфункций может объясняться как минимум двумя факторами: усилением ее синтеза из-за повышенного выделения аммиака в мозговой ткани (Cohen M.M.,1973;Holownia A. et al., 1994; Zubori S.M. et al., 1998) и нарушением внутринефронного транспорта из-за системности атеросклеротического поражения. Такой точке зрения соответствует выявленная корреляция между экскретируемой фракцией мочевины и ЛПНП (г = -0,529, р = 0,005), ЛПОНП (г = -0,428, р =0 ,03), величиной дискриминанты осмолярности (г = -0,326, р = 0,045).

О тяжести течения атеросклеротической ангиоэнцефалопатии свидетельствует взаимосвязь между уровнем С-РБ и концентрацией мочевины в крови в группе пациентов с ОНМК (г = 0,260, р = 0,044) и у части пациентов с ХНМК (г = 0,387, р = 0,022). Данная трактовка полученных результатов соответствует представлениям об увеличении концентрации С-РБ при тяжелом течении атеросклероза (Heinrich J. et al., 1995; Ridker P. et al., 1998), которое характеризуется риском развития, прогрессирования и рецидивирования осложнений атеросклеротической ангиоэнцефалопатии (Serrano C.V. et al., 1997; Насонов Е.Л., 1999). Зависимость между С-РБ и дискриминантой осмолярности (г =0,448, р = 0,008) отражает значимость определения С-РБ для оценки процессов катаболизма при активности

атеросклероза. Это подтверждается достоверной, положительной корреляцией между уровнем С-РБ в крови и величиной коэффициента атерогенности (г = 0,48, р = 0,0087), особенно при патологических значениях последнего.

Дискуссия о неоднозначности отдельных лабораторных тестов показательна при оценке уровня ЛП(а). Сходство строения апо(а) и белков острой фазы, общность характера физико-химического взаимодействия с ли-попротеинами позволяет считать апо(а) специфичным белком острой фазы деструктивного атеросклеротического процесса (Arnadottir М. et al., 1999). В группе больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией уровень ЛП(а) оказался взаимосвязан: с концентрацией ЛПОНП - корреляция прямая (г = 0,495) и достоверная (р = 0,0056); с концентрацией триглицеридов (г = 0,485, р = 0,003), и с концентрацией ионов магния в крови (г = -0,773, р = 0,0343).

В группе без признаков атеросклероза у 18 % пациентов ЛП(а) тоже оказался повышен. Однако, распределение значений ЛП(а) в группах было различным.

Концентрация ЛП(а) колебалась от 0,07 до 0,86 г/л (средняя 0,216 г/л, медиана 0,120 г/л) в группе А(-); и в группе А(+) от 0,07 до 2,37 г/л (средняя 0,418 г/л, медиана 0,250 г/л). Пациенты обеих групп с повышенной концентрацией ЛП(а) существенно отличаются по параметрам липидного обмена: холестерин общий (J = 2,96; р = 0,00054); коэффициент атерогенности (J = 2,55; р = 0,00467); триглицериды (J = 1,30; р = 0,01119); ЛПОНП (J= 1,37; р = 0,01797); ЛПНП (J= 1,28; р = 0,02357).

Возможно, полученные результаты совпадают с позицией Zampoulakis J.D. et al. (2000), расценивающего ЛП(а) предвестником развивающегося атеросклероза.

Исследование состояния гомеостаза и парциальных функций почек показали проявления ишемической болезни почек у 60 % обследованных больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией (табл.4).

Таблица 4

Параметры гомеостаза н парциальных функций почек распознавания групп ХНМК А(-) (правильность 100%) и ХНМК А(+) (правильность 60%) стратегией Неймана-Пирсона

Экскретируемая фракция калия Аммоннийный коэффициент ацидурии

Клиренс креатинина Суточная экскреция мочевины

Минутная экскреция натрия Экскретируемая фракция натрия

Дискриминанта осмолярности Мочевина крови

Клиренс осмотически свободной воды Креатинин крови

Экскретируемая фракция мочевины Экскретируемая фракция фосфатов

Ишемическая болезнь почек выявляется лабораторными признаками тубулоинтерстициальных нарушений, характеризующих снижение активного транспорта ионов в нефроне (Шулутко Б.И., Макаренко C.B., 2001; Smeda J.S.,1997; Mroczek W.J. et al., 1973).

Изменение величины клиренса осмотически свободной воды при усилении эндогенной интоксикации, судя по уровню дискриминанты осмо-лярности (г = 0,657, р = 0,0008), может быть проявлением повреждающего действия токсинов, обладающих мембранотоксическим действием. Это, в свою очередь, ведет к нарушению синтеза белков, энзимов, активации процессов перекисного окисления липидов и протеолизу (Cohen М.М.,1973).

В результате ослабления энергоемкости внутриклеточных структур нефрона нарушаются внутрипочечные процессы для поддержания осмотического гомеостаза (Savin M., 1998).

Взаимосвязь между «антиатерогенными» ЛПВП и аммонийным коэффициентом (г = 0,657 р = 0,0008) может объясняется нарастающим снижением активности компонентов, участвующих в мочевой экскреции ионов водорода в составе ионов аммония, при прогрессировании атеросклероза.

Представленные результаты имеют патофизиологическое объяснение и характеризуют снижение функционального резерва почки при нарастании эндогенной интоксикации, а также в результате длительной метаболической стадии атеросклероза (Титов В.Н., 2001).

На метаболической, а тем более на деструктивной стадии атеросклероза, из-за нарушения жирнокислотного состава клеточных мембран (уменьшения их ненасыщенности) возникает дисфункция высокодиффе-ренцированных клеток нервной системы, почек и т.д.. Для мембран центральной нервной системы характерно наибольшее структурное разнообразие липидов с определенным жирнокислотным составом. Изменение липидного состава нервной ткани рассматривается как патология, не считая изменения в период развития. Причиной многих дисфункций центральной нервной системы является нарушение целостности мембранных компонентов (нейронов и глиальных клеток) (Ашмарин И.П. и др., 1999).

Поэтому, возможно, начальные проявления атеросклеротической ан-гиоэнцефалопатии (ухудшение памяти, внимания) возникают из-за высокой чувствительности нервных клеток к нарушению липидного состава мембран (Brierley J. et al., 1976).

Проявлением дисфункции клеточных мембран двух элиминационных систем (ХаликовК.М., 1994) - печени и почек - является положительная корреляция между коэффициентом Ритиса (АСТ/АЛТ) и коэффициентом атерогенности (г - 0,399 р = 0,009) в сочетании с уменьшением аммонийного коэффициента ацидурии при увеличении ACT (г = -0,510, р = 0,0370).

Иначе говоря, накопление токсических субстанций при атеросклерозе обусловлено как усилением их образования при деструкции тканей (возможно, при перекисном окислении липидов), так и нарушением детокси-кации и элиминации (Зыбина H.H.,2000; Leray С., 1998).

Обычно оценка состояния здоровья, верификация различных патофизиологических состояний и нозологических форм опирается на сравнение результатов лабораторных исследований индивидуума с «нормальными» величинами, отражающими, как правило, широкий диапазон значений, наблюдаемых в той или иной популяции «здоровых» людей. Зачастую эти величины имеют незначительный индивидуальний диапазон в сравнении с популяционным. Большинство взаимосвязей между лабораторными тестами в нашей работе получены в пределах референтных значений, что позволяет рассматривать их как доклинические проявления снижения функциональных резерва органов или саногенетических систем.

Показательным является различие в распределении концентрации глюкозы в крови у больных с верифицированным атеросклерозом (А+) и без отчетливых признаков этого заболевания (А-). У первой группы больных наблюдается смещение уровня гликемии в верхннй диапазон референтных значений (среднее - 5,1ммоль/л, медиана - 5,0 ммоль/л), что сопровождается положительной корреляцией уровня глюкозы и концентрации ЛПНП (г = 0,394, р = 0,03), С-РБ (г = 0,349, р = 0,015). Вторая группа имеет гаус-совское распределение гликемии (среднее - 4,5 ммоль/л, медиана - 4,5 ммоль/л). Такая взаимосвязь может отражать более тесную, хотя и неодносложную, связь нарушений системы регуляции изогликемии и нарушений транспорта жирных кислот (Титов В.Н.,2001).

Данные литературы свидетельствуют о неспецифической гиперпродукции свободных радикалов на фоне недостаточности антиоксидантного потенциала при атеросклерозе (Halliwell В., 1992; Карагезян К.Г. и др., 1998).

В нашем исследовании показано, что при увеличении коэффициента атерогенности содержание ионов меди и цинка снижается (г=-0,48б, р= 0,009) как проявление или как следствие особенностей функционирования антиоксидантной системы (супероксидднсмутаза, церулоплазмин) при атеросклеротической ангиоэнцефалопатии. Это подтверждается сохранностью физиологической взаимосвязи между компонентами антиоксидантной защиты, содержащими SH-группы, и концентрацией цинка: г= 0,91, р = 0,0005.

Особое место у больных с нарушением мозгового кровообращения занимает «независимый фактор поражения сосудистой стенки» - гомоци-стеин. Как известно, гипергомоцистеинемия приводит к более масштабному поражению стенки сосуда, что проявляется в органных дисфункциях

(Dudman N.P. et al., 1993; Ubbink J.B. et al.,1996). Ингибирование перок-свдазы (Blom H.J. et al.,1995), влияние на эластин или другие механизмы, приводящие к тромбоваскулярной болезни при гипергомоцистеинемии, являются предметом изучения (Boers G.H. et al., 1985; Verhoef P. et al., 1994).

В проведенном нами исследовании выявлены критерии, по которым можно судить о наличии или отсутствии увеличения концентрации гомоцистеина, используя рутинные методы лабораторной диагностики. Диагностический алгоритм, основанный на исследовании концентрации мочевины (J = 1,21, р = 0,02); С-РБ (J = 0,80, р = 0,016); ЛПВП (J = 1,32, р= 0,022), глюкозы (J = 0,93, р = 0,038), триглицеридов (J = 0,88, р = 0,04) и уровня дискриминанты осмолярности (J = 1,22, р = 0,015), позволяет с высокой вероятностью (более 90 %) предположить гипергомоцистеинемию.

Патогенетическая роль повреждающего действия повышенных концентраций гомоцистеина подтверждается анализом возраста пациентов в группе с отчетливой гипергомоцистеинемией, что совпадает с мнением Van den Berg М. et al. (1995). При более высоких значениях концентрации гомоцистеина развитие нарушений мозгового кровообращения наблюдается в достоверно более молодом возрасте по сравнению с пациентами без повышенной концентрации гомоцистеина (табл. 5).

Таблица 5

Анализ возрастного состава пациентов с различной концентрацией гомоцистеина

Группа Средн. Медиана СКО Мин. Макс.

Гомоцистеин>25мкмоль/л 47.0 44.0 6.6 42 58

Гомоцистеин<25мкмоль/л 57.9 58.0 13.6 32 87

Критерий Р Вывод

t-критерий (Стьюдента) 0.00317 Средние значения различны

U-критерий (Вилкоксона) 0.03829 Средние значения различны

Таким образом, проведенное исследование информативности лабораторных параметров, в том числе при их «нормальных» значениях, современными методами медицинской информатики позволило установить отличия «биохимических портретов» больных с ишемическим инсультом, атеросклеротической ангиоэнцефалопатией, хронической недостаточностью мозгового кровообращения другой этиологии, а также выявить признаки ишемической болезни почек у части больных ХНМК.

выводы

1. Анализ информативности клинико-лабораторных признаков по критерию Кульбака с применением стратегий распознавания образов позволяет создавать виртуальный образ, «биохимический портрет» сосудистых заболеваний головного мозга и формировать эффективные диагностические алгоритмы.

2. По совокупности лабораторных исследований с помощью различных стратегий распознавания образов можно дифференцировать атеросклеро-тическую ангиоэнцефалолатию и недостаточность мозгового кровообращения другой этиологии.

3. Сочетание лабораторных признаков метаболических дисфункций (дискриминанта осмолярности, мочевина, С-реактивный белок, креати-нин, гомоцистеин, клиренс осмотически свободной воды, триглицериды, резерв связывания альбумина) одинаково у части пациентов с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией и у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Данный комплекс лабораторных тестов может расцениваться как маркер тяжести течения атеросклероза.

4. Патологическое значение С-реактивного белка у пациентов с нарушением мозгового кровообращения сочетается со смещением уровня содержания мочевины в крови в верхний диапазон референтной зоны и повышением коэффициента атерогенности.

5. В группе больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией уровень липопротеина(а) оказался взаимосвязан с концентрацией липопро-теидов очень низкой плотности, триглицеридов и ионов магния в крови.

6. При верифицированном атеросклерозе у части больных имеются проявления ишемической болезни почек преимущественно тубулоинтер-стициального характера (снижение энергоемкого транспорта ионов в неф-роне, нарушение рециркуляции мочевины).

7. Для больных с недостаточностью мозгового кровообращения без проявлений атеросклеротического поражения характерно нормальное распределение гликемии, в то время как при наличии этих признаков диапазон наблюдаемых величин, не выходя за пределы референтных значений, смещен в зону более высокого уровня гликемии. При этом имеет место положительная корреляция между концентрацией глюкозы в крови и ли-попротеином низкой плотности, С-реактивным белком.

8. У больных с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией при патологическом увеличении коэффициента атерогенности уменьшается содержание меди и цинка в крови, что отражает особенности функционирования антиоксидантной системы.

9. Комплекс рутинных лабораторных признаков позволяет косвенно судить о наличии гипергомоцистеинемии у пациентов с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией.

10. При гипергомоцистеинемии нарушение мозгового кровообращения возникает в достоверно более молодом возрасте по сравнению с пациентами без повышенного уровня гомоцистеина.

Практические рекомендации

1. У больных с нарушением мозгового кровообращения применение «ОМИС» позволяет создавать диагностические алгоритмы на основе рутинных лабораторных признаков и формулировать показания для применения сложных технологий.

2. Для оценки течения атеросклеротической ангиоэнцефалопатии необходимо использовать методы, которые выявляют метаболические дисфункции, модулирующие гомеостаз (особенности азотистого обмена, повышение дискриминанты осмолярности, дисфункции почек и печени).

3. Для выявления признаков ишемической болезни почек у больных атеросклеротической ангиоэнцефалопатией необходимо исследовать ацидурическую функцию, клиренс и экскретируемую фракцию мочевины и транспорт осмотически активных компонентов мочи.

4. В тактике лечения пациентов с атеросклеротической ангиоэнцефалопатией необходимо учитывать снижение компонентов антиоксидант-ной защиты по уровню тиоловых соединений при уменьшении концентрации ионов цинка.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Emanuel V.L., Emanuel Y.V. Statistical analysis of clinical laboratory tests in patients with ischemic insult and chronicle cerebral circulation impairment. // Clinical Chemistry and laboratory medicine. VOL.39. Special supplement. Euromedlab 2001, Prague, Czech Republic, May 26 - 31, 2001.14th IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 5th Czech National Congress of Clinical Biochemistry - P.381.

2. Эмануэль B.JI., Генкин A.A., Носкин Л.А., Эмануэль Ю.В. Интегральные технологии оценки саногенеза //Лабораторная медицина. - 2000.- №3,- С.7-12.

3. Эмануэль Ю.В., Карпищенко А.И. Исследование информативности клинико-лабораторных тестов у больных с ишемическим инсультом и хронической недостаточностью мозгового кровообращения. //Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «БИОХИМИЯ - МЕДИЦИНЕ 31 января - 1 февраля 2002 г. - ООО «СМО групп». - 2002г. - С. 105.

4. Носкин Л,А., Таршицев Д.Л., Довгуша Л.В., Ю.В.Эмануэль. /Оценка факторов профессионального риска с помощью методов донозологической диагностики. Сб. Полисистемный саногенетический мошггоринг, под ред. Кучма В.Р., Комарова Г.Д., Носкина Л.А. -Москва. -2001. «МИПКРО». -С.306-334.

5. Карягина И.Ю., Эмануэль Ю.В. К вопросу о новой теории патогенеза атеросклероза и метаболического синдрома. //Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -2001. -№3. - С.43-46.

6. Ковальчук Ю.П., Эмануэль.Ю.В. Количественное определение С-реактпвпого белка. Диагностические возможности. //Мир медицины. — 2000,-№1-2.-С.40-41.

7. Карягина И.Ю, Эмануэль Ю.В., Мягкова Л.М. Исследование информативности параметров липидного спектра, концентрации С-РБ и ЛП (а) у больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения. // Клиническая лабораторная диагностика. -2002.-№9. (принята в печать).

8. Эмануэль В.Л., Эмануэль Ю.В., Генкин А.А.,Карпищенко А.И. Информативность лабораторных технологий с позиций доказательной медицины. // Клиническая лабораторная диагностика. -2002.-№9. (принята в печать).

9. Эмануэль Ю.В., Скоромец A.A., Катышева Н.С., Пленкова В.Г. Информативность иммунохимического определения гомоцистеина у больных с недостаточностью мозгового кровообращения. // Медицинская иммунология. -2002,-№2.-С.182.

10. Эмануэль В.Л., Эмануэль К).В., Карпищенко А.И. Дифференциальная диагностика больных с недостаточностью мозгового кровообращения с применением экспертных компьютерных систем. // Клиническая лабораторная диагностика. —2002-№9. (принята в печать).