Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Инфекционные осложнения у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах

На правах рукописи

003471835

РЯБУХИНА ЮЛИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА В РАЗЛИЧНЫХ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ГРУППАХ

(14. 00.14 - онкология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ - - ^

Москва-2009

003471835

Работа выполнена в Российском онкологическом Научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов).

Научные руководители:

доктор медицинских наук Е.А. Демина

доктор медицинских наук, профессор В.Б. Ларионова

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.В. Подцубная доктор медицинских наук Н.Ф. Орел

Ведущая организация:

Медицинский радиологический научный центр РАМН Защита диссертации состоится « К ос

200^ г. в ((^Ч часов

на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор /Л J Ю.В.Шишкин

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В 70-х годах XX века лимфома Ходжкина (синонимы лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) стала одним из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым [ТЭеУка У.Т. е1 а1., 2001]. Современные программы лечения позволяют прожить без признаков возврата болезни 80% пациентов. Такая высокая эффективность лечения определяется строгим выполнением лечебных протоколов. Однако запланированное лечение порой вынужденно нарушается из-за развития осложнений, что влияет на непосредственные и отдаленные результаты. Одной из причин нарушения программы лечения у онкологических больных остается инфекция [БеУка У.Т. & а1., 2001]. Инфекция нередко играет важную роль в прогнозе заболевания и является серьезной проблемой для стационара любого профиля. Поэтому поиск рациональных подходов к профилактике инфекционных осложнений у этих пациентов продолжает волновать врачей.

Инфекции возникают на любых этапах течения лимфомы Ходжкина: в дебюте, при проведении индукционной химиотерапии, на стадии миелотоксического агранулоцитоза и восстановления костномозгового кроветворения, в ремиссии, при возникновении рецидива. По данным крупных исследовательских центров до 10% больных лимфомой Ходжкина умирают от инфекционных осложнений [МаисЬ Р. е! а1., 1995].

Данные о частоте, структуре, клинических проявлениях инфекционных осложнений, публикуемые зарубежными авторами, не отражают состояние проблемы в нашей стране, поскольку заболеваемость в России и за рубежом определяется различной эпидемиологической обстановкой, диагностическими подходами и тактикой лечения. Нет единой точки зрения на структуру возбудителей инфекций.

Проблема ранней диагностики инфекционного осложнения, а так же отсутствие стандартных рекомендаций по наблюдению и комплексу методов обследования таких пациентов указывает на необходимость научного исследования.

Анализ полученных результатов позволит, во-первых, оптимизировать мониторинг больных лимфомой Ходжкина, предрасположенных к развитию

инфекционных осложнений. Во-вторых, выявив факторы риска развития инфекций, использовать их для прогнозирования течения и исхода инфекционных осложнений, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Все это, в конечном итоге, будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения.

Цель исследования. Разработка клинико-диагностического мониторинга обследования и наблюдения за больными лимфомой Ходжкина для раннего выявления инфекционных осложнений.

Задачи исследования.

1.Изучить структуру и частоту инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах.

2.Выявить факторы риска развития инфекционных осложнений.

3.Создать алгоритм клинически обоснованного комплекса диагностических мероприятий для ранней диагностики инфекционных осложнений.

4. Оценить отдаленные результаты лечения больных лимфомой Ходжкина при развитии инфекционных осложнений.

5. Внедрить научно-обоснованные практические рекомендации обследования и ведения больных лимфомой Ходжкина в условиях инфекционных осложнений.

Научная новизна. Впервые в России на большом клиническом материале изучены частота возникновения, структура и особенности клинического течения инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах,

Ретроспективно проанализирована адекватность проводимых комплексных методов диагностики развившейся инфекции.

Впервые разработан клинико-диагностический мониторинг обследования для раннего выявления инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина.

Выявлены факторы, способствующие развитию инфекционных осложнений.

Оценены отдалённые результаты лечения больных при развитии инфекционных осложнений, явившихся причиной нарушения противоопухолевых протоколов.

Практическая значимость. На основании полученных результатов исследования разработан клинически обоснованный алгоритм обследования и наблюдения за больными лимфомой Ходжкина при развитии инфекционных осложнений в гематологической клинике и в амбулаторных условиях.

Использование разработанного мониторинга способствовало улучшению отдаленных результатов лечения лимфомы Ходжкина.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены 29 сентября 2008г. на совместной научной конференции с участием сотрудников отделения химиотерапии гемобластозов, лаборатории

микробиологии, диагностики и "лечения инфекций в онкологии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ клинической онкологии, отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования, кафедры онкологии Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав с обзором литературы, изложением материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 27 рисунков. Библиографический указатель включает 25 отечественных и 144 зарубежных источника.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. В исследование включены больные с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина (161 пациент), получившие лечение под наблюдением РОНЦ с 1998 по 2006 год. Мужчин было 66 (41%), женщин - 95 (59%). Все больные, вошедшие в исследование, прослежены от 4 до 103 месяцев. С целью уточнения распространенности опухоли перед началом

лечения всем пациентам было проведено стандартное для больных лимфомой Ходжкина клиническое обследование.

Диагноз и вариант классической лимфомы Ходжкина у 160 больных были верифицированы на основании гистологического исследования удаленного лимфатического узла в соответствии с классификацией ВОЗ, утвержденной в 2001г. [Mauch Р. et al., 1999]. Лишь у одного больного диагноз лимфомы Ходжкина был установлен на основании цитологического исследования лимфатического узла. У большинства пациентов (125) был выявлен вариант нодулярный склероз, из них I тип у 99, II тип у 4 больных. Смешанноклеточный вариант диагностирован у 26 больных. Варианты лимфоидное истощение и лимфоидное преобладание были отмечены у 6 и 3 пациентов, соответственно.

Стадия лимфомы Ходжкина определялась по критериям клинической классификации, принятой на совещании в Ann-Arbor в 1972г. и в соответствии с рекомендациями рабочего совещания в Cotswald - 1989г. [DeVita V.T. et al., 2001; Mauch P. et al., 1999]. Первая стадия заболевания установлена у 9 (5,6%), II - у 80 (49,7%), III - у 30 (18,6%) и IV - у 42 (26,1%) больных. Симптомы интоксикации сопровождали заболевание у 53 (33%) пациентов и отсутствовали у 108 (67%) больных. Особое внимание уделялось трактовке симптома интоксикации «лихорадка выше 38°». Лихорадка выше 38° учитывалась как симптом интоксикации только после исключения инфекционной этиологии гипертермии.

В соответствии с рекомендациями GHSG (German Hodgkin's lymphoma Study Group - Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина) для выбора адекватного объема лечения все больные лимфомой Ходжкина были разделены на три прогностические группы: благоприятную (21 больной), промежуточную (45 больных) и неблагоприятную (96 больных) - табл.1.

Для анализа влияния инфекционных осложнений на течение лимфомы Ходжкина все больные были разделены на две подгруппы (табл.1):

I подгруппу составили 70 (43,5%) больных лимфомой Ходжкина, у которых имели место инфекционные осложнения;

II подгруппу составил 91 (56,5%) больной, у которого за весь период лечения и наблюдения эпизодов инфекции зафиксировано не было.

Таблица 1

Распределение больных лимфомой Ходжкина в прогностических группах

Прогностическая группа больные с инфекцией п=70 (43,5%) больные без инфекции п=91 (56,5%) Всего 161 (100%)

благоприятная группа 7 (33,3) 14 (66,7) 21 (100)

промежуточная группа 15 (33,3) 30 (66,7) 45 (100)

неблагоприятная группа 48 (50,5) 47 (49,5) 95 (100)

Для больных благоприятной прогностической группы запланированная программа лечения включала 4 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD или CVPP и облучение зон исходного поражения в дозе ЗО-ЗбГр.

Больным промежуточной прогностической группы было запланировано 6 циклов полихимиотерапии по схемам ABVD или CVPP и облучение зон исходного поражения в дозе ЗО-ЗбГр,

У больных неблагоприятной прогностической группы план лечения включал 8 циклов полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР-базовый и облучение зон исходно больших опухолевых массивов и/или остаточных опухолевых масс.

При подозрении на инфекцию производился забор образцов патологического клинического материала для микробиологического исследования, которое было произведено у 39 больных. Из них у 27 пациентов была получена верификация возбудителя.

Непосредственные результаты противоопухолевого лечения анализировались в соответствии с дополнениями, принятыми в Cotswald и рекомендациями ВОЗ.

Отдаленные результаты лечения оценивались по следующим критериям:

1. Общая выживаемость (OS - overal survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного.

2. Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF - freedom from treatment failure) рассчитывалась от начала лечения до любой "неудачи" лечения (прогрессирование, прекращение лечения из-за осложнений терапии, недостижение полной ремиссии, рецидив) или до даты последней явки больного.

Оценка непосредственных осложнений лечения проводилась в

соответствии со шкалой токсичности по критериям CTC-NCIC (Common Toxicity Criteria NCIC) [Переводчикова Н.И., 2005].

Статистическая обработка материала производилась при помощи программ математической обработки данных Statistica, версия 6.0 на основе созданной базы данных. Оценка включала корреляционный анализ, построение кривых выживаемости по методике Kaplan-Meier и оценка достоверности различий выживаемости тестом log-rank.

Результаты исследования Характеристика и факторы риска развития инфекционных осложнений в общей группе больных лимфомой Ходжкина

В исследование был включен 161 больной лимфомой Ходжкина. Инфекция была выявлена у 70 (43,5%) пациентов. У 91 (56,4%) больного инфекционные осложнения не отмечались. При анализе были определены факторы риска развития инфекционных осложнений (табл.2). Отмечено, что инфекции возникли у 56,6% пациентов с симптомами интоксикации и реже (37%) - в группе больных без симптомов интоксикации (р=0,019). Особого внимания заслуживает тот факт, что только лихорадка выше 38° сочеталась с последующими эпизодами инфекции (у 72,4% против 37% больных, у которых этого симптома не было - р=0,0006).

При анализе выявлено, что инфекционные эпизоды чаще наблюдались у больных при поражении лимфатических узлов ниже диафрагмы, и реже - при вовлечении в опухолевый процесс лимфатических коллекторов только выше диафрагмы, в 53,7% и 36,2% наблюдений, соответственно (р=0,028).

Инфекции наиболее часто (63%) выявлялись у больных с сопутствующей патологией по сравнению с пациентами без сопутствующих заболеваний (38%), р=0,009. Особого внимания заслуживают сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые имели место у 23% больных с инфекционными осложнениями и у 9,9% пациентов без инфекционных осложнений, р=0,0245 (табл.2).

В исследуемой ipynne пациентов важным фактором риска развития инфекционных осложнений остается нейтропения. Из 161 больного лимфомой Ходжкина нейтропения III-IV степени хотя бы однократно развилась у 30

пациентов и у 25 (83,3%) из них выявлены эпизоды инфекции. У остальных 131 больного нейтропения Ш-1У степени не отмечалась и лечение осложнилось инфекцией лишь у 45 (34,4%) из этих пациентов (р=0,00005).

Таблица 2

Факторы риска развития инфекционных осложнений в общей группе больных

лимфомой Ходжкина

Признак больные с инфекцией п=70 (43,5%) больные без инфекции п=91 (56,4%) Р

симптомы интоксикации нет (А) п=108 есть (Б) п=53 40 (37) 30 (56,6) 68 (63) 23 (43,4) р=0,019

температура выше 38°, расцениваемая как симптом интоксикации есть п=29 нет п=132 21 (72,4) 49 (37) 8 (27,6) 83 (63) р=0,0006

поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы есть п=67 нет п=94 36 (53,7) 34 (36,2) 31(46,3) 60 (63,8) р=0,028

сопутствующие заболевания есть п=35 нет п=126 22 (63) 48 (38) 13 (37) 78 (62) р=0,009

ЖКТ п=25 16 (23) 9(9,9) р=0,0245

Еще одним фактором риска развития инфекции явилось лечение в стационаре. Сведения о стационарном или амбулаторном лечении имелись у 141 из

161 больного. Планово госпитализировались в стационар 75 больных, и инфекционные осложнения отмечались более чем у половины (58,7%) из них, в то время как из 66 больных не лечившихся в стационаре, инфекция была диагностирована лишь у трети пациентов (30,3%), р=0,0009.

На частоту инфекционных осложнений оказывал влияние объем опухолевой массы - инфекции констатированы у половины больных с распространенными стадиями заболевания (50,5%) и только у трети больных с ранними стадиями (33,3%),р=0,03 (см.табл.1).

Запланированную программу комбинированного химиолучевого лечения выполнили 126 (78,3%) больных. Нарушение протокола лечения отмечено у 35 (21,7%) больных по следующим причинам: у 5 пациентов лечение было прекращено из-за развития инфекционных осложнений (1 больной умер от сепсиса); у 10 пациентов отмечалось прогрессирование лимфомы Ходжкина; 10 больных отказались от продолжения лечения; у 4 больных констатирована частичная ремиссия; 6 пациентам лучевая терапия не проводилась в связи с ранним достижением полной ремиссии.

При оценке непосредственного эффекта лечения выявлено, что полная ремиссия достигнута реже (72,9%) у пациентов с инфекционными осложнениями по сравнению с группой без инфекционных осложнений (91,2%), р=0,0024. Неудачи лечения были у 48,6% больных с инфекцией и лишь у 13,2% пациентов без инфекции, р=0,00005 (табл. 3).

Таблица 3

Результаты лечения первичных больных лимфомой Ходжкина

Эффект лечения больные с инфекцией больные без инфекции

п=70 (100%) п=91 (100%) Р

полная ремиссия 51 (72,9) 83 (91,2) р=0,0024

неудачи лечения 34 (48,6) 12 (13,2) р=0,00005

из них:

частичная ремиссия 10(14,3) 2 (2,2)

прогрессирование 8(11,5) 6 (6,6)

рецидив 15(21,4) 4 (4,4)

смерть 1 (1,4) 0

Инфекция повлияла как на течение самого заболевания, так и на выживаемость больных лимфомой Ходжкина. Четырехлетняя выживаемость, свободная от неудач лечения (БРТР) оказалась значительно ниже у больных, имевших хотя бы один инфекционный эпизод - 55,5%, но достигла 86,9% в группе больных без инфекции, р=0,000005, а общая выживаемость (ОБ) составила 84,3% и 98,8% соответственно, р=0,025 (рис.1 и рис. 2).

120

СГ 100 в4

I 80 = 60 я 0

I 40

И 20

100 9г>2 92,2 87,9 86,9 86,9

А,—

—к— —А

100

71,8

р=0,000005 57,4 55,5 55,5 55,5

0 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мес.

"больные с инфекцией

"больные без инфекции

Рис. 1. РРТБ в общей группе больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия инфекционных осложнений

0 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мес.

больные с инфекцией ""Л больные без инфекции

Рис. 2. 08 в общей группе больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия инфекционных осложнений

Больные лимфомой Ходжкина с благоприятным и промежуточным прогнозом

Частота инфекционных осложнений в благоприятной и промежуточной прогностической группе больных лимфомой Ходжкина оказалась одинаковой (33,3%), что позволило объединить этих пациентов для последующего анализа.

Объединенную группу больных лимфомой Ходжкина с ранними стадиями составили 66 больных. Инфекция выявлена у 22 (33,3%) пациентов, а у 44 (66,7%) больных на всех этапах лечения и наблюдения не отмечалось инфекционных осложнений. В этой группе больных среди факторов риска развития инфекционных осложнений необходимо выделить симптомы интоксикации, нейтропению Ш-1У степени и лечение пациентов в стационаре.

Также как и в общей группе, в этой группе больных лимфомой Ходжкина, инфекции чаще возникали у пациентов с наличием симптомов интоксикации (66,7%) по сравнению с пациентами без симптомов интоксикации (28%), р=0,025. Из всех симптомов интоксикации наиболее значимым явилось повышение температуры выше 38°. Инфекционные эпизоды отмечались у 80% больных с наличием этого симптома и у 29,5% пациентов, у которых данного симптома не было (р=0,024).

На развитие инфекционных осложнений также оказала влияние нейтропения: инфекционные осложнения выявлялись чаще у больных, лечение которых осложнилось нейтропенией Ш-1У степени - 66,7%, и лишь у 28% пациентов без нейтропении, р=0,025.

Сведения о стационарном или амбулаторном лечении имелись у 63 из 66 больных этой группы. Планово госпитализировались в стационар 24 пациента, и инфекционные осложнения отмечались у половины (50% - 12 больных) из них, в то время как из 39 больных, лечившихся амбулаторно, инфекция была диагностирована лишь у 8 (20,5%) больных, р=0,018.

При оценке непосредственного эффекта лечения оказалось, что полная ремиссия достигнута одинаково часто в группах больных с инфекцией и без инфекции - 95,5% и 97,7%, соответственно (р>0,05). Также не получено различий при анализе неудач лечения (табл. 4).

13

Таблица 4

Результаты лечения первичных больных лимфомой Ходжкина с благоприятным и

промежуточным прогнозом

Эффект лечения больные с инфекцией больные без инфекции

п=22 (100%) п=44 (100%) Р

полная ремиссия 21 (95,5) 43 (97,7) р>0,05

неудачи лечения 5 (22,7) 5(11,4) р>0,05

из них:

прогрессирование 1 1

рецидив 4 4

При анализе отдаленных результатов лечения, как 4-летняя ОБ, так и БЕТТ, при наличии инфекции оказались хуже (92,9% и 77,3%, соответственно) по сравнению с группой больных без инфекции (100% и 87,5%, соответственно), однако эти различия статистически незначимы (рис.3 и рис.4).

0 н-,-1-Г-1-1-

0 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мес.

'больные с инфекцией бол ьные без инфекции

Рис.3. ОБ в группе больных с благоприятным и промежуточным прогнозом

120 . ,00

§ 80 £ 60

£ 40 X

100____85,9

77,3 77,3 773 77,3

3 20 '--Р=!Ш-

5 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мсс.

'больные с инфекцией ""Л1-больные без инфекции

Рйс.4. ББТР в группе больных с благоприятным и промежуточным прогнозом

При оценке результатов терапии больных лимфомой Ходжкина с ранними стадиями заболевания следует отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимых различий, имеется несомненная тенденция к увеличению числа неудач лечения, снижению частоты полных ремиссий, контроля за заболеванием (РИТР) и выживаемостью больных (ОБ) в группе с инфекционными осложнениями. При планировании терапии у этих больных с целью профилактики инфекционных осложнений следует избегать лечения в стационаре, так как это приводит к увеличению риска инфекционных осложнений и, следовательно, к ухудшению результатов.

Структура, частота, клинические проявления инфекционных осложнений в группе больных лимфомой Ходжкина с благоприятным и промежуточным

прогнозом

Инфекционные осложнения были диагностированы у 22 из 66 больных лимфомой Ходжкина с благоприятным и промежуточным прогнозом. Всего выявлено 33 эпизода инфекции. Проведенный анализ показал, что большинство (19 случаев) инфекционных эпизодов были диагностированы на основании имевшихся клинических признаков. В 3 случаях инфекция выявлялась с привлечением дополнительных диагностических методов, но без проведения микробиологического исследования. В 11 случаях диагноз инфекции подтвержден с помощью микробиологического и вирусологического исследований.

Среди инфекций с верифицированным возбудителем только инфекции грибковой этиологии отмечались на всех этапах лечения и наблюдения, частота их выявления составила от 12,5% до 50%. Вирусные инфекции чаще наблюдались в дебюте и в ремиссии лимфомы Ходжкина. С меньшей частотой диагностировались бактериальные и инфекции смешанной этиологии (рис.5).

Рис.5. Структура возбудителей инфекционных осложнений у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом

Анализ структуры инфекционных осложнений показал, что преобладали инфекции кожи и мягких тканей (22%), основную долю которых составили герпесвирусные инфекции (Herpes simplex и Herpes zoster) (рис.6).

назофарингит

3%

мукозиты 15%

гепатиты 12%

инфекции мочевыдепи-тельной системы 6%

пневмонии

инфекции кожи и мягких тканей 22%

колиты

9%

сепсис

9%

инфекции синусов, придаточных пазух 3%

периостит

3%

Рис.6 Структура инфекционных осложнений в группе больных лимфомой

Ходжкина с благоприятным и промежуточным прогнозом

Мукозиты отмечались в 15% случаев. Пневмонии и гепатиты наблюдались с одинаковой частотой - 12%. По 9% наблюдений составили колиты и сепсис. Остальные инфекции выявлялись реже (см.рис.6).

Характеристика и факторы риска развития инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

В группу больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом было включено 95 больных. Инфекция выявлена у 48 (50,5%) пациентов, у 47 (49,5%) больных инфекционные осложнения не наблюдались.

При анализе факторов риска инфекционных осложнений отмечено, что инфекции возникали у 70,8% больных, имеющих лихорадку выше 38°, расцениваемую как симптом интоксикации, в то время как у больных без данного симптома инфекции выявлялись в 43,7% наблюдений, р=0,024 (табл.5).

Определяющим фактором явилась и локализация опухоли. Инфекции в 58% наблюдений возникали у больных с поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы, т.е чаще чем у больных с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы - 36,4% случаев, р=0,048.

Еще большее влияние на развитие инфекционных осложнений оказала сопутствующая патология: инфекции развились у 77,8% больных с сопутствующей патологией и почти вдвое реже (44,2%) - у больных без сопутствующих заболеваний, р=0,012 (табл.5).

Большое влияние на развитие инфекции оказала и нейтропения Ш-1У степени. Инфекционные осложнения были выявлены у 90,5% больных, лечение которых осложнилось нейтропенией ПНУ степени, и у 39% пациентов без нейтропении 1П-1У степени, р=0,0001 (табл.5).

Также как и у больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина, частота инфекционных осложнений в группе с неблагоприятным прогнозом была выше у больных, получавших лечение в стационаре. Сведения о стационарном или амбулаторном лечении имелись у 66 из 95 пациентов с распространенными стадиями, из них лечение в стационаре получил 51 больной и 15 больных всю программу лечения получили амбулаторно. Инфекции были выявлены более чем у половины пациентов, госпитализировавшихся в стационар хотя бы один раз (у 32

из 51 больного - 62,7%), и лишь у трети (5 из 15 больных - 33,3%), получивших лечение амбулаторно, р=0,022.

Таблица 5

Факторы риска развития инфекционных осложнений в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

Признак больные с инфекцией п=48(%) больные без инфекции п=47(%) Р

температура выше 38°, расцениваемая как симптом интоксикации есть п=24 нет п=71 17 (70,8) 31 (43,7) 7 (29,2) 40 (56,3) 0,024

поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы есть п=62 нет п=33 36 (58) 12 (36,4) 26 (42) 21 (63,6) 0,048

сопутствующая патология есть п=18 нет п=77 14 (77,8) 34 (44,2) 4 (22,2) 43 (55,8) 0,012

нейтропения ПЫУ степени была п=21 не была п=74 19(90,5) 29 (39) 2(9,5) 45 (61) 0,0001

При оценке непосредственного эффекта лечения показано, что полная ремиссия достигнута у 70 (73,7%) из 95 больных, при этом чаще в группе без инфекции по сравнению с группой больных с инфекционными осложнениями -85,1% и 62,5%, соответственно (р=0,01). Неудачи лечения констатированы в 37,9% наблюдений (у 36 из 95 больных). В группе больных с инфекцией неудачи лечения

отмечены в 29 (60,4%) случаях, а в группе без инфекции - лишь в 7 (14,9%) наблюдениях, р=0,00001 (табл.6).

Таблица 6

Результаты лечения первичных больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным

прогнозом

Эффект лечения больные с инфекцией п=48 (100%) больные без инфекции п=47 (100%) Р

полная ремиссия 30 (62,5) 40 (85,1) р=0,01

неудачи лечения 29 (60,4) 7(14,9) р=0,00001

из них:

частичная ремиссия 10 (20,8) 2(4,3)

прогрессирование 7 (14,6) 5 (10,6)

рецидив 11(23) 0

смерть 1(2) 0

Большая частота неудач лечения в группе с инфекционными осложнениями оказала влияние на отдаленные результаты лечения. Четырехлетняя РБТР у больных с инфекцией составила лишь 45,3%, но оказалась вдвое лучше у больных без инфекции - 89%, р=0,00005 (рис.7). Отмечена тенденция к снижению ОБ у больных с инфекцией при длительных сроках наблюдения, но статистически значимого различия не выявлено: 4-летняя ОБ в группе больных с инфекцией составила 79,3%, без инфекции - 97,3%, р=0,29 (рис.8).

120

£ 100

ё 80

1 60 я

I 40

3 20 я

о

100 89 89 89 89 89

100->

64.2

р=0,00005 45,7 45,3 45,3 45,3

0 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мес.

"больные с инфекцией

■больные без инфекции

Рис.7. БЕТБ в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

120

£ loo

fc 80

I 60

m

I40

,3 20

pa

p=0,29

0 мес. 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мес.

•больные с инфекцией

"больные без инфекции

Рис.8. OS в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

Структура, частота, клинические проявления инфекционных осложнений в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным

прогнозом

Инфекционные осложнения отмечены у 48 из 95 больных. Всего было выявлено 99 эпизодов инфекции. В 48 из 99 случаев инфекция была диагностирована на основании только клинических симптомов. В 8 наблюдениях клинические проявления инфекции отсутствовали, что потребовало привлечения дополнительных методов диагностики с учетом выявленного возбудителя. В 24 случаях при наличии клинических проявлений инфекции и проведенных методов диагностики микробиологической верификации возбудителя не получено. Лишь в 19 случаях клинически проявившаяся инфекционная патология была подтверждена диагностическими методами, включая микробиологическую верификацию возбудителя.

Бактериальные инфекции выявлялись на всех этапах лечения и наблюдения: до начала, при проведении противоопухолевой терапии, в ремиссии и рецидиве. На основании микробиологического исследования патологического материала диагностировались грамотрицательные, грамположительные возбудители и в одном случае был выявлен Helicobacter pylori (рис.8).

- 100 s

1 80 -

о

f 60 5

г 40

о

§ 20 3"

0

до лечения

рецидив

Рис.8. Структура возбудителей бактериальных инфекций у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом на этапах лечения и наблюдения

Среди вирусных инфекций только Н.simplex выявлялся на всех этапах лечения и наблюдения - от 33,3% ДО 58,3%. Частота H.zoster на этапе лечения и в ремиссии лимфомы Ходжкина составила 16,7% и 50%, соответственно. Частота инфицированности вирусами гепатитов В и С в анализируемой группе, подтвержденной наличием диагностического титра антител и методом ПЦР (полимеразно-цепной реакции), варьировала от 16,7% до 66,7%. (рис.9).

80

70

■V®

£ 60

£

ы 50

«§■ 40

X

S

ге н 30

о

b

о со 20

У

10

0

I

1

до лечения

EH.simplex ■ H.zoster

□ аденовирусная инфекция

□ вирусные гепатиты 0паротит

рецидив

Рис.9. Структура вирусных инфекций у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом на этапах лечения и наблюдения

В исследовании показано, что важное место в структуре патогенов оставалось за возбудителями грибковых инфекций (рис. 10).

□ P.carlnll

□С. albicans

■ С. поп - albicans

@ Aspergillus spp.

до на фоне ремиссия рецидив лечения лечения

Рис.10. Структура возбудителей грибковых инфекций у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом на этапах лечения и наблюдения

Доминирующую позицию занимала Candida albicans, частота выявления которой составила от 14% до 100%. В 14-40% случаев наблюдалась Candida non-albicans. Мицелиальные грибы диагностировались редко, также как и возбудитель пневмоцистной пневмонии (см.рис.Ю).

Анализ структуры инфекционных осложнений (рис.11) показал, что в 42% наблюдений отмечены инфекции дыхательных путей. Из них 30% составили пневмонии, 12% - инфекции других отделов дыхательных путей (назофарингит, трахеит, бронхит). Инфекции кожи и мягких тканей, основную долю которых составили герпесвирусные инфекции (Н.simplex и Н.zoster), встречались у 20% больных. В 16% случаев отмечались мукозиты с поражением слизистых оболочек рта и пищевода. Инфекции мочевыделительной системы, синусов и придаточных пазух, гепатиты, сепсис, колиты составили от 2 до 7% наблюдений.

инфекции МВС*

4% Л

инфекции СПП" 2%

колиты

1 5%

другие вирусные инфекции 2%

мукозиты 16%

назофарингит, трахеит, бронхит 12%

инфекции кожи и - мягких тканей 20%

Рис.11. Структура инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

Таким образом, проведенный анализ позволил определить структуру и частоту инфекционных осложнений, выявить факторы риска развития инфекционных осложнений и разработать алгоритм их своевременной диагностики у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах.

Показано, что инфекции у этих пациентов выявляются на всех этапах лечения и наблюдения и оказывают значительное влияние на эффективность лечения и прогноз заболевания, а их многообразие заставляет клинициста одновременно с обследованием больного по поводу основного заболевания проводить целенаправленный диагностический поиск при подозрении на инфекционную патологию. Значимость этого факта в том, что своевременная диагностика и раннее начало лечения инфекции позволяет проводить терапию лимфомы Ходжкина без нарушения протокола и, в итоге, улучшает результаты противоопухолевой терапии.

* инфекции мочевыделительной системы ** инфекции синусов и придаточных пазух

Выводы

1. В общей группе первичных больных лимфомой Ходжкина инфекционные осложнения на всех этапах наблюдения выявлены у 43,5% больных. У пациентов неблагоприятной прогностической группы инфекционные осложнения встречались чаще - в 50,5% наблюдений. Частота инфекционных осложнений в группах больных с благоприятным и промежуточным прогнозом была одинаковой и составила 33,3% в каждой из групп.

2. Основную группу риска развития инфекционных осложнений составляют больные с симптомами опухолевой интоксикации. Инфекционные осложнения во время лечения или после его окончания развились у 56,6% больных при наличии симптомов интоксикации и у 37% пациентов - в группе без симптомов интоксикации до лечения. Особого внимания заслуживает тот факт, что преимущественно лихорадка выше 38° сочеталась с последующими эпизодами инфекции (у 72,4% против 37% больных, у которых этого симптома не было). При наличии фебрильной температуры, расцениваемой клиницистом как симптом интоксикации, необходимо тщательно обследовать пациента для исключения сопутствующей инфекции.

3. К факторам риска развития инфекции следует отнести поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, наличие у больных сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и нейтропению ПНУ степени при проведении противоопухолевой терапии.

4. Самостоятельным фактором риска развития инфекции явилось лечение в стационаре. Независимо от прогностической группы инфекционные осложнения отмечались у 58,7% больных, планово госпитализированных в стационар, и лишь у 30,3% пациентов, лечившихся амбулаторно. С целью профилактики инфекционных осложнений противоопухолевая терапия у абсолютного большинства больных должна проводиться в амбулаторных условиях. Лечение в стационаре должны получать только больные с отягощенным анамнезом.

5. В структуре возбудителей инфекций важное место занимают вирусы. Они выявлены одинаково часто у больных неблагоприятной и промежуточной прогностических групп (49% и 50%) и реже у больных с благоприятным прогнозом - 33,3%.

6. Структура инфекционных осложнений у больных разных прогностических групп различалась. У больных с ранними стадиями преобладали инфекции кожи и мягких тканей (22%), преимущественно герпесвирусные - Н.зшр1ех и Н.гс^ег. Мукозиты выявлены у 15% больных. Пневмонии и вирусные гепатиты составили по 17% случаев. Колиты и сепсис диагностированы в 13% наблюдений. Остальные инфекции (кольпит, периостит, отит, назофарингит, инфекции синусов и придаточных пазух, мочевыделительной системы) выявлялись реже и составили от 3% до 6% случаев. У больных с неблагоприятным прогнозом преобладали инфекции дыхательных путей - 42%, из них в-30% случаев - пневмонии, в 12% - инфекции других отделов дыхательных путей (назофарингит, трахеит, бронхит). Инфекции кожи и мягких тканей наблюдались у 20% больных, в основном - герпесвирусные инфекции (Н.зипр1ех и Н.гоз1ег). Мукозиты выявлялись у 16% пациентов. Инфекции мочевыделительной системы, синусов и придаточных пазух, вирусные гепатиты, сепсис, колиты встречались реже - от 2 до 7% наблюдений.

7. Инфекционные осложнения ухудшают непосредственные результаты лечения. Частота полных ремиссий у больных с инфекцией составила 72,9%, у больных без инфекции - 91,2%.

8. Инфекционные осложнения явились самостоятельным прогностическим фактором, снижающим отдаленные результаты лечения: 4-летняя 08 во всей группе больных с инфекцией составила 84,3%, и 98,8% - в группе без инфекции; РРТТ - 55,5% и 86,9%, соответственно. Наибольшее различие отмечено в группе больных с неблагоприятным прогнозом -четырехлетняя РРТБ составила 45,3% у больных с инфекцией и 89% - без инфекции.

Сокращения, используемые в тексте

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

GHSG - German Hodgkin's lymphoma Study Group (Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина) OS (overal survival) - общая выживаемость

FFTF (freedom from treatment failure) - выживаемость, свободная от неудач лечения CTC-NCIC (Common Toxicity Criteria NCIC) - шкала токсичности ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ПЦР - полимеразно-цепная реакция

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Рябухина Ю.Е., Демина Е.А., Ларионова В.Б. Проблема инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН,- 2008.- Т. 19, №2.- С.50-63.

2. Рябухина Ю.Е., Ларионова В.Б., Демина Е.А. и др. Инфекционные осложнения у больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы // Антибиотики и химиотерапия.- 2007.- Т.52, №12,- С.28-37.

3. Ларионова В.Б., Захаров О.Д., Рябухина Ю.Е. и др. Опыт применения вориконазола (Вифенд) у онкогематологических больных // Сопроводительная терапия в онкологии,- 2006.- №3.- С. 17-22.

4. Ларионова В.Б., Фалалеева H.A., Рябухина Ю.Е. и др. Возможности диагностики причин поражений легких у онкогематологических больных // Сопроводительная терапия в онкологии.- 2006.- №1.- С.38-42.

5. Ларионова В.Б., Фалалеева H.A., Рябухина Ю.Е. и др. Опыт применения каспофунгина (Кансидас) у онкогематологических больных // Сопроводительная терапия в онкологии.- 2006.- №4.- С.2-9.

6. Ларионова В.Б., Рябухина Ю.Е., Громова Е.Г. и др. Опыт успешного применения экстракорпоральных методов детоксикации в лечении почечной токсичности у онкогематологических больных // Вестник интенсивной терапии.- 2007.- №2.- С.7-13.

7. Рябухина Ю.Е., Ларионова В.Б., Демина Е.А. Проблема инфекции у больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы // Тез.докл.У-съезд онкологов и радиологов СНГ, г. Ташкент, 2008 г.- С.420-421.

8. Рябухина Ю.Е., Ларионова В.Б., Демина Е.А. Прогностическое значение анализа инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина // Тез.докл.Х Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», г. Москва, 2008 г. - С.ЗЗ.

9. Рябухина Ю.Е., Ларионова В.Б., Демина Е.А. Факторы риска развития инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина // Тез.докл.ХП Российский онкологический конгресс, г. Москва, 2008 г.- С.152.

Подписано в печать 28.0 Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ ¿»О?

Отпечатано в службе множительной техники. РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Вторая половина XX века ознаменовалась целым рядом достижений в области медицины. Достойное место в этом ряду занимают успехи в лечении лимфомы Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина), благодаря которым заболевание стало высококурабельным [50].

Современные терапевтические программы длительны, проводятся с интервалами, а для больных неблагоприятной прогностической группы в них используются интенсифицированные схемы химиотерапии. Эффективность лечения определяется строгим выполнением лечебных протоколов, т.е. соблюдением схем и режимов (разовых и суммарных доз, интервалов в лечении, количества циклов и обеспечение объема облучения). Однако эти положения запланированного лечения иногда вынужденно нарушаются, что влияет на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Одной из причин нарушения программы лечения остается инфекция [51]. Инфекции возникают на любых этапах заболевания: в дебюте, при проведении индукционной химиотерапии, на стадии миелотоксического агранулоцитоза и восстановления костномозгового кроветворения, в ремиссии, при возникновении рецидива. Инфекция, по данным аутопсии, является непосредственной причиной смерти 10-15% больных лимфомой Ходжкина [136]. Благодаря своевременной и точной диагностике инфекционного осложнения и адекватно спланированной терапии можно повысить эффективность лечения и снизить летальность.

Данные о частоте, структуре, клинических проявлениях инфекционных осложнений, публикуемые зарубежными авторами, не отражают состояние проблемы в нашей стране, поскольку заболеваемость у нас и за рубежом определяется различной эпидемиологической обстановкой, диагностическими подходами и тактикой лечения. Нет единой точки зрения на структуру возбудителей инфекции.

По данным литературы, у больных гемобластозами нозокомиальные инфекции могут вызываться как облигагпыми патогепами, так и оппортунистическими возбудителями, а при нейтропении до 50% инфекций вызываются госпитальными штаммами микроорганизмов [135]. Эти микроорганизмы являются более резистентными к большинству используемых антибио тиков.

У 20-70% онкогематологических больных выявляются инфекционные поражения легких. У некоторых больных при развитии пневмонии возникает острая дыхательная недостаточность, которая является причиной перевода в реанимационное отделение каждого четвертого пациента L92]. За последние 5 лет смертность среди этих больных существенно не изменилась и составляет 85%, поэтому необходимость в своевременной диагностике этиологии поражений легочной ткани не вызывает сомнений.

В последние годы у больных гемобластозами отмечен рост нозокомиальных инвазпвных грибковых инфекций, данные об этиологии и частоте выссваемости возбудителей которых разнятся [13, 85]. Например, если в нашей клинике в большинстве случаев высеваются грибы Candida spp., то по данным зарубежных авторов в последние годы у больных гемобластозами преобладают поражения легких грибами Aspergillus spp. Прогноз и тактика лечения аспергиллезных пневмоний отличаются от поражений легких, вызванных грибами Candida spp.

Частота выявления грибковых пневмоний составляет от 1,5 до 16% случаев. Пневмоцистная пневмония в общей популяции больных гемобластозами отмечена в 2% случаев, а пневмонии, вызванные цитомегаловирусом, - в 8,6% случаев.

Существование проблемы ранней диагностики и терапии развившегося инфекционного осложнения, а так же отсутствие стандартных рекомендаций наблюдения и комплекса методов обследования таких пациентов указывает на необходимость научного исследования.

Анализ полученных результатов позволит, во-первых, оптимизировать мониторинг больных лимфомой Ходжкина, предрасположенных к развитию инфекционных осложнений на этапах химиотерапии. Во-вторых, выявив факторы риска развития инфекций, использовать их для прогнозирования течения и исхода инфекционных осложнений, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Все это, в конечном итоге, будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась разработка клинически и диагностически обоснованного алгоритма обследования и наблюдения за больными лимфомой Ходжкина для раннего выявления инфекционных осложнений.

Задачи исследования

Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить структуру и частоту инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах.

2. Выявить факторы риска развития инфекционных осложнений.

3. Создать алгоритм клинически обоснованного комплекса диагностических мероприятий для ранней диагностики инфекционных осложнений.

4. Внедрить научно-обоснованные практические рекомендации наблюдения и обследования по ведению больных лимфомой Ходжкпна в условиях инфекционных осложнений.

5. Оценить отдаленные результаты лечения больных лимфомой Ходжкина.

Научная новизна

Впервые в России на большом клиническом материале изучены частота возникновения, структура и особенности клинического течения инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах.

Ретроспективно проанализирована адекватность проводимых комплексных методов исследования в диагностике развившейся инфекции.

Впервые разработан клинико-диагностический мониторинг больных лимфомой Ходжкина при развитии инфекционных осложнений.

Практическая значимость

На основании полученных результатов исследования разработан клинически обоснованный алгоритм обследования и наблюдения за больными лимфомой Ходжкина при развитии инфекционных осложнений в гематологической клинике и в амбулаторных условиях.

Использование практических рекомендаций в период мониторинга инфекционных осложнений, в конечном итоге, будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения лимфомы Ходжкина.

Выводы

1. В общей группе первичных больных лимфомой Ходжкина инфекционные осложнения на всех этапах наблюдения выявлены у 43,5% больных. У пациентов неблагоприятной прогностической группы инфекционные осложнения встречались чаще - в 50,5% наблюдений. Частота инфекционных осложнений в группах больных с благоприятным и промежуточным прогнозом была одинаковой и составила 33,3% в каждой из групп.

2. Основную группу риска развития инфекционных осложнений составляют больные с симптомами опухолевой интоксикации. Инфекционные осложнения во время лечения или после его окончания развились у 56,6% больных при наличии симптомов интоксикации и у 37% пациентов - в группе без симптомов интоксикации до лечения. Особого внимания заслуживает тот факт, что преимущественно лихорадка выше 38° сочеталась с последующими эпизодами инфекции (у 72,4% против 37% больных, у которых этого симптома не было). При наличии фебрильной температуры, расцениваемой клиницистом как симптом интоксикации, необходимо тщательно обследовать пациента для исключения сопутствующей инфекции.

3. К факторам риска развития инфекции следует отнести поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, наличие у больных сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и нейтропению Ш-1У степени при проведении противоопухолевой терапии.

4. Самостоятельным фактором риска развития инфекции явилось лечение в стационаре. Независимо от прогностической группы, инфекционные осложнения отмечались у 58,7% больных планово госпитализированных в стационар, и лишь у 30,3% пациентов, лечившихся амбулаторно. С целью профилактики инфекционных осложнений противоопухолевая терапия у абсолютного большинства больных должна проводиться в амбулаторных условиях. Лечение в стационаре должны получать только больные с отягощенным анамнезом.

5. В структуре возбудителей инфекций важное место занимают вирусы. Они выявлены одинаково часто у больных неблагоприятной и промежуточной прогностических групп (49% и 50%) и реже у больных с благоприятным прогнозом - 33,3%).

6. Структура инфекционных осложнений у больных разных прогностических групп различалась. У больных с благоприятным прогнозом отмечались вирусные гепатиты С (20%), сепсис (20%) и -локализованные инфекции (кольпит, назофарингит, периостит, отит, стоматит, гайморит) — по 10%. У больных с промежуточным прогнозом преобладали инфекции кожи и мягких тканей (31%), преимущественно герпесвирусные - Н.зппр1ех и Н.20Б1ег. Пневмонии и мукозиты наблюдались одинаково редко по 17% случаев. Колиты выявлены у 13% больных. На вирусные гепатиты, инфекции мочевыделительной системы пришлось по 9% наблюдений и сепсис наблюдался у 4% больных. У больных с неблагоприятным прогнозом преобладали инфекции дыхательных путей - 42%, из них в 30% случаев - пневмонии, в 12% - инфекции других отделов дыхательных путей (назофарингит, трахеит, бронхит). Инфекции кожи и мягких тканей наблюдались у 20% больных, в основном - герпесвирусные инфекции (Н.зппр1ех и Н.гоз1ег). Мукозиты выявлялись у 16% пациентов. Инфекции мочевыделительной системы, синусов и придаточных пазух, вирусные гепатиты, сепсис, колиты встречались реже - от 2 до 7% наблюдений.

7. Инфекционные осложнения ухудшают непосредственные результаты лечения. Частота полных ремиссий у больных с инфекцией составила 12,9%, у больных без инфекции - 91,2%).

8. Инфекционные осложнения явились самостоятельным прогностическим фактором, снижающим отдаленные результаты лечения: 4-летняя ОБ во всей группе больных с инфекцией составила 84,3%, и 98,8% - в группе без инфекции; БРТР - 55,5% и 86,9%), соответственно. Наибольшее различие отмечено в группе больных с неблагоприятным прогнозом - четырехлетняя БРТР составила 45,3% у больных с инфекцией и 89% - без инфекции.

Практические рекомендации Алгоритм обследования включает: 1. Сбор анамнеза, с обязательным расспросом больного о наличии у него каких - либо сопутствующих заболеваний. При отсутствии таковых, но выявлении при расспросе больного жалоб, а при осмотре симптомов, свидетельствующих о возможной сопутствующей инфекции, желательно проведение дополнительного обследования, включающего ЭГДС, бронхоскопию, ФЛС, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза; исследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, ЭХО-КГ). Важно выполнить анализ мочи. При выявлении очага инфекции выполнить микробиологическое исследование патологического материала.

2. При наличии у больного повышения температуры, особенно выше 38°С, расцениваемого клиницистом как симптом интоксикации, необходимо дообследовать пациента для исключения инфекционной природы лихорадки.

3. Тщательный осмотр больного на всех этапах противоопухолевого лечения и наблюдения, включащий в себя осмотр слизистых полости рта и ротоглотки, области крестца и периректальной зоны, кожи (включая поврежденные ногти), области стояния сосудистых катетеров, а после проведения лучевой терапии зон облучения.

4. Обязательное исследование общих показателей крови, включая определение количества нейтрофилов (сегментоядерных, палочкоядерных), СОЭ, лимфоцитов. При выявлении повышенного количества палочкоядерных нейтрофилов в сочетании с ускорением СОЭ необходимо исключить инфекцию.

5. Исследование показателей функции печени. При выявлении повышенных печеночных ферментов в сыворотке крови необходимо провести дифференциальную диагностику токсических и вирусных гепатитов обязательно методом ПЦР. Эти мероприятия должны выполняться как до начала противоопухолевого лечения, так и на всех этапах.

6. При первичном обращении больного необходимо проведение комплекса инструментальных методов обследования, включающего в себя методы рентгенографии и КТ, направленные на уточнение диагноза, определение степени распространенности опухоли, и на раннее выявление инфекционной патологии.

7. Если возникло инфекционное осложнение, независимо от этапа лечения, следует начать противовоспалительную терапию, отложив или прервав противоопухолевое лечение до купирования инфекции. При быстром прогрессировании опухоли возникает необходимость в одновременном проведении и противоопухолевого лечения и противовоспалительной терапии.

8. При подозрении на поражение легких у данной группы пациентов необходимо КТ-исследование, при наличии мокроты - ее бактериологическое исследование. При выявлении патогена необходимо начать этиотропную антимикробную терапию, при отсутствии культуральной верификации возбудителя назначается эмпирическая антимикробная терапия. Если этиотропная терапия недостаточно эффективна, а результаты микробиологического исследования отделяемого из бронхов отрицательны, показаны бронхоскопия и БАЛ.

9. До принятия решения о выполнении диагностического БАЛ необходимо определить показания для его проведения, оценить состояние больного и попытаться ответить на вопрос, что можно получить при исследовании лаважной жидкости, могут ли полученные " данные существенно изменить проводимую терапию?

10. Проведение фибробронхоскопии с БАЛ необходимо осуществить в максимально короткие сроки, возможно, и на фоне тромбоцитопении. Исследование лаважной жидкости должно включать выявление всех наиболее возможных возбудителей.

11. Интерпретируя результаты БАЛ, диагноз бактериальной пневмонии устанавливается при выявлении в посеве лаважной л жидкости роста микроорганизмов 10 и выше КОЕ/мл. Диагностически значимым считается и выявление в любом количестве высокопатогенных бактерий. Диагноз грибковой пневмонии устанавливается при росте грибов в лаваже в титре 10" и выше КОЕ/мл, либо при обнаружении их фрагментов при микроскопии. Пиевмоцистная пневмония диагностируется при обнаружении в лаважной жидкости пневмоцист, учитывается их количество, а также вегетативные формы. Цитомегаловирусная пневмония устанавливается при выявлении ЦМВ в лаважной жидкости в сочетании с высоким уровнем ^ М сыворотки крови. Туберкулез легких подтверждается исследованием лаважной жидкости методом ПЦР. Выявление опухолевых клеток при исследовании мазка-цитоспина с большой долей вероятности свидетельствовует об опухолевом поражении легких, хотя не исключается необходимость гистологического подтверждения.

12. При подозрении на наличие инфекции синусов и придаточных пазух носа выполняется рентгенография придаточных пазух носа и синусов, осмотр отоларинголога, взятие патологического отделяемого для микробиологического исследования.

13. При болях в кишечнике, энтеропатии необходимы осмотр хирурга, микробиологическое исследование кала на клостридиальный токсин, флору, а в ряде случаев выполнение радиологических методов исследования и колоноскопии.

14. При появлении неврологической симптоматики необходим осмотр невропатолога, окулиста, выполнение КТ головного мозга, исследование крови на антигены криптококка, аспергилл (галактомананн), вирус простого герпеса 1, 2 типа, ЦМВ, посев крови на флору и чувствительность.

15. В клинических ситуациях, когда единственным симптомом является фебрильная лихорадка, необходимо провести весь комплекс обследования с целью поиска очага инфекции, включая микробиологическое исследование подозрительных на инфекцию участков. У больных с нейтропенией в подобных ситуациях необходимо начать эмпирическую противомикробную терапию, не дожидаясь результатов микробиологического исследования.

После получения результатов, при необходимости, модифицировать проводимую терапию.