Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Инфекционные осложнения при системных заболеваниях соединительной ткани у детей и пути оптимизации противоинфекционной терапии

На правах рукописи

ДРОНОВ Иван Анатольевич

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Галина Афанасьевна Лыскина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Марина Юрьевна Щербакова кандидат медицинских наук Ирина Петровна Никишина

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится « » 2005г. В « » часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.10 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119992, Москва, ул. М. Трубецкая, 8 стр. 2

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский бульвар, д. 49)

Автореферат разослан

«// »и/йрАМСС- 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) входят в группу ревматических болезней и характеризуются системным поражением соединительной ткани и сосудов, обусловленным аутоиммунными механизмами В основе патогенеза СЗСТ лежит продукция широкого спектра аутоантител, которые могут самостоятельно реализовывать цитотоксические реакции или приводить к образованию иммунных комплексов с последующим развитием иммунного воспаления во многих органах и системах При развитии в детском возрасте эти заболевания обычно носят хронический прогрессирующий характер, что нередко приводит к инвалидности и значительному снижению качества жизни Тяжелое течение заболевания, обусловленное нарушением иммунитета и поражением различных органов, ведет к увеличению частоты и тяжести инфекций у больных с СЗСТ (В А Насонова, Е Л Насонов, 2003, М Juarez et al, 2003)

При отсутствии адекватного лечения прогноз при СЗСТ, как правило, неблагоприятный Основными препаратами в лечении СЗСТ являются глюкокорти-коиды (ГК) - единственная группа лекарственных средств, обладающая сочетанием противовоспалительного и иммуносупрессивного эффектов В случае по-лисиндромного тяжелого течения заболевания и при недостаточном эффекте ГК в дополнение к ним применяют другие иммуносупрессивные средства, в том числе - цитостатики (ЦС), такие как циклофосфамид и метотрексат (Я А Сиги-дин, 1994) По показаниям, в тяжелых случаях проводят плазмаферез или другие методы экстракорпоральной детоксикации (ВИКарташева и соавт, 1994, ГА Лыскина и соавт, 2003) Современная терапия, включающая перечисленные методы, значительно улучшила прогноз СЗСТ Однако, длительная им-муносупрессивная терапия нередко приводит к развитию ятрогенных инфекционных осложнений (РИМаслиева, ГА Лыскина, 2004, В Н Segal, М С Sneller, 1997) Необходимо отметить, что присоединившаяся инфекция не только утяжеляет состояние больного, но и существенно лимитирует проведение терапии ос-

новного заболевания (В В Трофимова, 2000) Хроническое течение заболеваний и необходимость проведения специфических методов лечения обусловливают длительное пребывание больных с СЗСТ в стационаре, что в сочетании с другими факторами повышает риск развития нозокомиальной инфекции (J Wongchmsn et al, 2002) До настоящего времени инфекционные осложнения остаются одной из основных причин смерти больных СЗСТ (М Juarez et al, 2003)

Существуют определенные трудности в диагностике инфекционных осложнений при СЗСТ С одной стороны, основное заболевание часто имеет черты, характерные для инфекционных процессов - лихорадка и интоксикация, а с другой стороны, массивная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия может маскировать проявления инфекционных осложнений

На кафедре и в клинике детских болезней ММА им И М Сеченова более 40 лет изучаются вопросы этиопатогенеза, клинической картины, течения, диагностики, лечения, возможности улучшения качества жизни при СЗСТ у детей Ряд научных работ, особенно в последнее десятилетие, затрагивали отдельные аспекты инфекционных осложнений при СЗСТ у детей Определялось влияние вирусной инфекции на течение ревматических заболеваний (С Г Левина, 1994) Рассматривались критические состояния, обусловленные инфекцией при различных СЗСТ (В И Карташева, 1995) Изучались инфекционные осложнения, связанные с применением циклофосфамида у детей с СКВ (Н С Подчерняева, 1999) Была показана высокая эффективность ВВИТ в лечении инфекционных осложнений при СЗСТ у детей (ГА Лыскина, В В Трофимова, 2000) Однако, целенаправленных исследований, посвященных изучению инфекционных осложнений у детей с СЗСТ на кафедре и в клинике детских болезней ММА им И М Сеченова не проводилось

Ни в отечественных, ни в зарубежных источниках мы не встретили работ, посвященных комплексному изучению (особенностям этиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики) инфекционных осложнений при различных нозологических формах СЗСТ у детей Большинство исследований в этой облас-

та относятся только к СКВ у взрослых больных. Кроме того, в научной литературе практически отсутствуют специфические рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций у больных СЗСТ.

Все вышесказанное явилось основанием для проведения данной работы, направленной на изучение инфекционных осложнений при различных нозологических формах СЗСТ у детей и оптимизации подходов к лечению и профилактике данных состояний. Работа является фрагментом комплексной темы: «Системные заболевания соединительной ткани у детей (системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, системные васкулиты) и ювенильные артриты раннего возраста, вопросы патогенеза, диагностики, эндокринного статуса, лечения, прогноза, качества жизни» (номер госрегистрации: 01.200.1104.96). Цель исследования

Определить структуру инфекционных осложнений у детей с СЗСТ и разработать методы их диагностики, лечения, профилактики в условиях стационара. Задачи исследования

1. Изучить структуру (частоту, локализацию, этиологию) инфекционных осложнений при СЗСТ у детей в условиях стационара.

2. Определить значение клинических и лабораторных изменений в диагностике инфекционных осложнений при СЗСТ у детей.

3. Определить зависимость частоты и тяжести инфекционных осложнений от нозологической формы, активности и характера иммуносупрессивной терапии основного заболевания.

4. Определить уровень резистентности основных бактериальных возбудителей инфекций к антимикробным препаратам.

5. Оценить эффективность и безопасность используемых антимикробных препаратов и ВВИТ.

6. Обосновать выбор антиинфекционных препаратов для эмпирической терапии различных инфекционных осложнений при СЗСТ у детей в условиях стационара.

Научная новизна

Впервые детально изучена структура инфекционных осложнений при различных СЗСТ у детей. Установлено, что наиболее частая локализация инфекции - верхние дыхательные пути и ЛОР-органы. Впервые проведен мониторинг видового состава и резистентности бактериальных возбудителей инфекций у данного контингента больных, в том числе в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Установлено, что основные возбудители - грампо-ложительные бактерии, среди которых часто выделяются метициллин-резистентные стафилококки. Определена зависимость частоты и тяжести инфекций от нозологической формы, активности и характера терапии основного заболевания. Впервые в отечественной практике изучена ценность прокальци-тонинового теста для дифференциальной диагностики между обострением СЗСТ и вторичной бактериальной инфекцией. Обоснована целесообразность проведения данного исследования для уточнения генеза лихорадки у ревматологических больных. Впервые оценена эффективность и безопасность различных антимикробных препаратов при СЗСТ у детей. Впервые в отечественной практике было показано, что профилактическое назначение антимикробных препаратов у детей с СЗСТ, получающих массивную иммуносупрессивную терапию, ведет к снижению частоты и тяжести инфекционных осложнений.

Практическая значимость

1. Показана необходимость проведения мониторинга видового состава и резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей инфекции при СЗСТ у детей.

2. Предложено использование определения уровня прокальцитонина крови в дифференциальной диагностике лихорадки при СЗСТ у детей.

3. Разработаны схемы антиинфекционной терапии и профилактики при СЗСТ у детей.

4. Определены показания для профилактического применения антибактериальных препаратов при СЗСТ у детей.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота и тяжесть инфекций у детей с СЗСТ зависит от нозологической формы, активности и характера терапии основного заболевания. Частота и тяжесть инфекционных осложнений нарастают по мере увеличения активности основного патологического процесса и усиления иммуносупрессивной терапии.

2. Наиболее частая локализация инфекционных осложнений при СЗСТ у детей - верхние дыхательные пути и ЛОР-органы. Среди возбудителей инфекций в настоящее время преобладают грамположительные бактерии. Уровень резистентности бактериальных возбудителей зависит от отделения, в котором находится больной.

3. Эмпирическая антимикробная терапия у детей с СЗСТ должна проводиться с учетом данных локального мониторинга видового состава и резистентности бактериальных возбудителей. Профилактическое применение антимикробных препаратов оправдано у детей с высокой активностью СЗСТ, получающих им-муносупрессивную терапию и инвазивные методы лечения.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на: Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей», Москва, 2001г.; IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002г.; I Конгрессе педиатров-инфекционистов, Москва, 2002г.; VIII Конгрессе педиатров России, Москва, 2003г.; X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003г.; II Конгрессе педиатров-инфекционистов, Москва, 2003г.; Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2003г.; научно-методической конференции кафедры детских болезней ММА им. И.М.Сеченова, Москва, 2004г.

Внедрение в практику

Мониторинг видового состава и резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей инфекции, определение уровня прокальцитонина

крови, разработанные схемы антиинфекционной терапии и профилактики используют у детей с СЗСТ в клинике детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 295 источников: 34 отечественных и 261 зарубежный.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Диссертационная работа выполнена на кафедре детских болезней лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова (Заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор А.А.Баранов).

Объектом исследования были 299 больных в возрасте от 2 до 17 лет с различными нозологическими формами СЗСТ, при этом преобладали девочки подросткового возраста. За время исследования больные поступали в клинику от 1 до 5 раз (всего 724 случаев госпитализации). Из этих больных были сформированы 2 группы: основная и группа сравнения. Основную группу составили 97 больных (32,4%), у которых наблюдали инфекционные осложнения при 129 случаях госпитализации (17,8%). Группа сравнения (202 больных без инфекций) использована для анализа зависимости частоты инфекции от различных факторов. Нередко больные при разных случаях госпитализации имели различную активность заболевания и получали принципиально различную терапию. Поэтому при проведении анализа структуры инфекционных осложнений мы использовали случаи госпитализации в качестве единицы наблюдения (таблица 1).

Таблица 1. Количество больных и число случаев госпитализации.

Количество больных Число случаев госпитализации

Диагноз Основная Группа С инфекционными Без инфекционных

группа сравнения осложнениями осложнений

Всего: 97 202 129 595

-СКВ 41 (42,3%) 50 (24,8%) 65 (50,4%) 189(31,8%)

-ЮДМ 23(23,7%) 30(14,9%) 28(21,7%) 111 (18,7%)

-ПСС 26(26,8%) 108(53,5%) 28 (21,7%) 255(42,9%)

-СВ 7 (7,2%) 14(6,9%) 8 (6,2%) 40(6,7%)

Диагноз СКВ устанавливали на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (1997), диагноз ПСС - на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (1980) в модификации НИИ ревматологии РАМН, диагноз ЮДМ - на основании критериев ТапшОо К. и соав. (1995), а диагнозы СВ - на основании данных Лыскиной ГА. (2002).

Активность основного патологического процесса оценивали в степенях, традиционных для ревматологии: I - низкая, II - умеренная и III - высокая активность. При клинико-лабораторной ремиссии активность оценивали как 0.

С целью выявления зависимости инфекционных осложнений от характера проводимой терапии мы разработали шкалу оценки характера терапии в баллах: терапия без применения ГК и ЦС - 0 баллов,

терапия «поддерживающими» дозами ГК (до 0,3 мг/кг в сутки в расчете на пероральный преднизолон, обычно не более 15 мг в сутки) -1 балл,

терапия ПС в «подавляющих» дозах (более 0,3 мг/кг в сутки в расчете на пероральный преднизолон) и/или применение ЦС - 2 балла,

плазмаферез в сочетании с мегадозами ПС и ЦС («синхронная» терапия) - 3

балла.

У всех детей проводили стандартное для больных СЗСТ обследование. Для верификации возбудителя инфекции проводились микроскопические, микробиологические и серологические исследования. Кроме того, у тяжелых больных, на-

холившихся в ОРИТ, проводили микробиологическое исследование мочи, мазков со слизистой носа и ротоглотки, крови и венозных катетеров. Микробиологический метод включал в себя культуральное исследование и определение чувствительности выделенных микроорганизмов к антимикробным препаратам. С целью дифференциальной диагностики лихорадки применяли полуколичественный метод определения прокальцитонина плазмы крови (при помощи экспресс-теста фирмы Brahms AG) у 9 детей с СЗСТ.

Наличие инфекционного очага обычно устанавливали при бесспорных клинических признаках инфекционного заболевания, реже - только по результатам лабораторного обследования. В течение одного случая госпитализации наблюдали от 1 до 3 очагов инфекции - всего выявили 162 очага. Очаги инфекции были разделены на группы в зависимости от локализации процесса.

Для оценки тяжести инфекционных осложнений, а также для оценки динамики инфекционных процессов был использован предложенный в нашей клинике (В.В.Трофимова, 2000) инфекционный индекс в баллах: отсутствие признаков инфекции - 0 баллов, локальный очаг нетяжелой инфекции -1 балл,

локальный очаг тяжелой инфекции или несколько локальных очагов нетяжелой инфекции - 2 балла,

генерализованная инфекция (сепсис) или несколько локальных очагов тяжелой инфекции - 3 балла.

На основании данных микробиологических анализов в ходе исследования проводили мониторинг видового состава и резистентности бактериальных возбудителей инфекции. При выделении условно-патогенных микроорганизмов из непораженных биотопов их рассматривали как потенциальных возбудителей инфекции и учитывали их чувствительность к антибактериальным препаратам. Всего за время исследования было выделено 116 штаммов бактериальных возбудителей инфекции. С учетом этого мониторинга строилась политика проведения эмпирической антибактериальной терапии.

Для оптимизации терапии инфекционных осложнений мы оценили частоту применения, клиническую эффективность и безопасность антимикробных препаратов, а также внутривенных иммуноглобулинов (ВВИТ), в открытом, нерандомизированном, проспективном исследовании.

Для оценки эффективности антимикробных препаратов в лечении и профилактике инфекций использовали различные критерии. Критерии эффективности лечения:

полный клинический эффект - клиническое излечение от инфекции, неполный клинический эффект - частичное разрешение симптомов инфекционного осложнения,

отсутствие эффекта - сохранение или усиление симптомов инфекции. Критерии эффективности профилактики:

полный клинический эффект - отсутствие инфекционных осложнений на фоне применения антимикробной профилактики и в ближайшие 2 суток после ее завершения,

отсутствие эффекта - развитие инфекции на фоне применения или в ближайшие 2 суток после завершения антимикробной профилактики.

Статистическая обработка результатов, полученных в ходе работы, проводилась на персональном компьютере в операционной среде Windows 98 с использованием программных пакетов Primer of Biostatistics (версия 4.03) и STADIA (версия 6.2). Для анализа количественных данных использовали параметрический метод - критерий Стьюдента или непараметрический метод - критерий Манна-Уитни. Для анализа качественных данных использовали непараметрический метод - критерий Хи-квадрат. Для выявления зависимостей использовали регрессионный анализ с определением коэффициента корреляции. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Расчет чувствительности, специфичности и диагностической точности клинических маркеров и лабораторных показателей проводили по методу, описанному D.GAltman и JMBland (1994).

Результаты исследования и их обсуждение

Характеристика инфекционных осложнений

Среди 162 выявленных очагов преобладали инфекции верхних дыхательных путей (ВДП) и ЛОР-органов - 69 (42,6%). Реже отмечались инфекции кожи и мягких тканей - 24 очага (14,8%), мочевыводящих путей (МВП) - 17 очагов (10,5%), полости рта -16 очагов (9,9%) и половых органов - И очагов (6,8%). В небольшом числе встречали инфекции глаз - 8 очагов (4,9%), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - 5 очагов (3,1%) и сердечно-сосудистой системы - 6 очагов (3,7%). В единичных случаях наблюдали инфекции нижних дыхательных путей (НДП) - 3 очага (1,9%) и туберкулез - 3 случая (1,9%).

Установить этиологию инфекционного осложнения у детей с СЗСТ нам удалось для 93 (57,7%) из 162 очагов (рисунок 1). В 88 случаях был выявлен единственный возбудитель инфекции, тогда как в 5 случаях наблюдали бактериальные ассоциации.

Рисунок 1. Этиология инфекционных осложнений СЗСТ у детей (п=162)

■ Этиология не установлена (п=69) Ш Этиология установлена (п=93)

Среди установленных возбудителей инфекции преобладали бактерии - в 66 (71%) из 93 случаев. Среди них чаще встречались грамположительные микроорганизмы (п=41). Реже наблюдали инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями (п=9), внутриклеточными бактериями (п=8), микобактериями (п=3) или бактериальными ассоциациями (п=5). В 20 (21,5%) случаях возбудителями инфекционных осложнений являлись грибы. Вирусная этиология инфекций установлена только в 5 случаях (5,4%), но необходимо отметить, что в задачи работы не входил поиск вирусных возбудителей. В связи с этим можно предположить, что истинное число инфекций вирусной этиологии было существенно больше.

Среди инфекций ВДП и ЛОР-органов практически в половине случаев отмечали ОРЗ с явлениями ринита, фарингита, ларингита и трахеита (в 34 случаях), реже выявляли ангину или обострение хронического тонзиллита (в 28 случаях). Синуситы и средние отиты встречались у детей с СЗСТ редко (4 и 3 случая, соответственно), однако, эти инфекции всегда носили тяжелый характер. В большинстве случаев (в 19 из 34) нам не удалось установить этиологию ОРЗ, в 11 из остальных 15 случаев возбудителем был S.pneumoniae. Наиболее частыми (в 13 из 28 случаев) возбудителями тонзиллита являлись гемолитические стрептококки, что подтверждалось результатами бактериологического исследования или повышением уровня антистрептолизина О.

Проявлениями инфекций кожи и мягких тканей были паронихии и панариции - 7 случаев, фурункулы - 6, орофациальный герпес - 4. Также отмечались единичные случаи грибкового поражения кожи, нагноение эрозивных поверхностей (при тромбоваскулите, обусловленным АФС), лимфаденита, гидроаденита и демодекоза. В 2 случаях отмечали осложненные инфекции - абсцесс в месте фурункула и флегмону, связанную с гидроаденитом. Наиболее частыми возбудителями инфекций кожи и мягких тканей были стафилококки - 6 раз они были выделены в качестве единственного возбудителя и 2 раза в ассоциации с грамотрица-тельными бактериями. Реже возбудителями инфекций кожи и мягких тканей были вирусы семейства Herpesviridae - 5 раз и грибы - 4 раза.

Из инфекционных осложнений МВП у детей с СЗСТ чаще всего диагностировали пиелонефрит - у 8 больных, реже наблюдался цистит - у 4. Этиология этих процессов была установлена в 7 случаях: в четырех возбудителем была E.coli и в трех - Enterococcus spp. Уретрит во всех 5 случаях был установлен на основании выявления в соскобе со слизистой оболочки уретры - Chlamydia tra-chomatis(4 раза) и Ureaplasma urealyticum (1 раз).

Инфекции полости рта были представлены одонтогенными и пародонталь-ными поражениями - в 9 случаях, а также стоматитом - в 7. Этиологию одонто-генных и пародонтальных инфекций установить не удавалось. Возбудителями

стоматита во всех случаях были грибы рода Candida. В ходе исследования единственной нозологической формой инфекций со стороны половых органов был вульвовагинит - в 11 случаях. Основным возбудителем вульвовагинита являлись грибы рода Candida - 8 раз. Инфекции глаз мы наблюдали в 8 случаях: в пяти из них клинически был конъюнктивит, а в 3 - обострение хронического блефарита. В трех случаях конъюнктивита из очага была выявлена Chlamydia trachomatis, в остальных этиология не была установлена. За время наблюдения у детей с СЗСТ отмечено 5 случаев кишечной инфекции, протекавших по типу кратковременного гастроэнтерита с «водянистой» диареей. Выявить этиологию этих инфекций ни в одном случае не удалось.

Инфекции НДП наблюдали только в 3 случаях: у одного больного была пневмония, у второго - обострение хронического бронхита, у третьего - легочный токсокароз. У трех больных с СЗСТ был диагностирован активный туберкулез: у двух - бронхоаденит, у третьего - инфильтративный туберкулез легких.

Инфекционные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы мы наблюдали в 6 случаях: в двух - инфекционный эндокардит, в одном - криптоген-ный сепсис, в трех - инфекции, связанные с катетеризацией сосудов. Инфекционный эндокардит протекал остро с явлениями инфекционно-токсического шока или подостро и, несмотря на повторные бактериологические посевы крови, в обоих случаях не удалось выделить возбудитель. Этиологическим агентом крип-тогенного сепсиса был стафилококк. Клинически катетер-ассоциированные инфекции проявлялись только воспалительными изменениями в месте катетеризации, в двух из трех случаев возбудителями явились стафилококки (1 раз - в ассоциации с Acinetobacter Iwoffii).

Сепсис был диагностирован у 5 детей: в 4 случаях он развился на фоне первичного очага бактериальной инфекции (гидроаденита, пиелонефрита, пневмонии или синусита), а еще в 1 случае был криптогенным. Во всех трех случаях, когда удалось подтвердить этиологию сепсиса, возбудителями являлись стафилококки (2 раза - Saureus и 1 раз S.epidermidis).

Значение клинических и лабораторных изменений в диагностике инфекционных осложнений

Проанализированы такие вероятные маркеры инфекции, как лихорадка, положительный прокальцитониновый тест, лейкоцитоз и увеличение СОЭ, повышение СРБ и лейкоцитурия. С целью определения диагностической ценности этих показателей оценивали их чувствительность, специфичность и точность.

Таблица 2. Диагностическая ценность клинико-лабораторных показателей.

Маркер инфекции Чувствительность Специфичность Точность

Лихорадка для всех СЗСТ 28,7% 98,2% 85,7%

при высокой активности СЗСТ 42,9% 50% 46,2%

Увеличение прокальцитонина при лихорадке 75% 100% 88,9%

Лейкоцитоз при бактериальных инфекциях 53,2% 76,7% 64,7%

Увеличение СОЭ при бактериальной инфекции 68,8% 78,1% 73,3%

Увеличение СРБ при всех инфекциях 25,7% 91,4% 72,8%

Лейкоцитурия при инфекции МВП 88,2% 72,3% 74,4%

Лихорадка отмечалась в 37 из 129 случаев госпитализации больных с инфекционными осложнениями, и в 11 из 595 случаев госпитализации больных без инфекционных осложнений. На основании этих данных (таблица 2), чувствительность лихорадки как маркера инфекции составила 28,7%, а специфичность -98,2%. Низкая чувствительность при высокой специфичности обусловливает сложность трактовки наличия или отсутствия лихорадки у больных с СЗСТ. Это подтверждает и снижение специфичности лихорадки, как маркера инфекции до 50% у больных с высокой активностью СЗСТ (у половины из которых отмечалась лихорадка иммунного генеза). С целью дифференциальной диагностики лихорадки у 9 детей мы определяли уровень прокальцитонина крови. У 3 из 4 больных с лихорадкой инфекционного генеза уровень прокальцитонина был повышен (чувствительность - 75%), тогда как у 5 больных с лихорадкой неинфекционного генеза показатель оставался в норме (специфичность -100%).

Сравнительный анализ количества лейкоцитов в анализе крови и СОЭ проведен у больных с инфекциями и у больных без инфекционных осложнений. При бактериальной инфекции лейкоцитоз отмечали в 41, а ускорение СОЭ - в 53 из 77 случаев. У больных без инфекционных осложнений лейкоцитоз встречался в 17, а ускорение СОЭ в 16 из 73 случаев. Таким образом, чувствительность лейкоцитоза и ускорения СОЭ составила 53,2% и 68,8%, а специфичность - 76,7% и 78,1%, соответственно. Следует отметить, что истинная ценность этих двух показателей как маркеров бактериальных инфекций у детей с СЗСТ существенно ниже, так как лейкоцитоз может быть обусловлен не только инфекцией, но и терапией ПС, а ускорение СОЭ - основным заболеванием.

Анализ уровня СРБ проводили у больных с инфекциями и у больных без инфекций. Повышение СРБ было выявлено в 19 из 74 случаев у больных с инфекцией и в 6 из 70 случаев у больных без инфекций. Чувствительность СРБ как показателя инфекции составила 25,7%, а специфичность - 91,4%.

Лейкоцитурию выявляли при большинстве инфекций МВП (чувствительность - 88,2%). В тоже время лейкоцитурию наблюдали и у больных, не имевших инфекции МВП, чаще при волчаночном нефрите (специфичность - 72,3%).

Зависимость инфекционных осложнений от нозологической формы, активности и характера терапии основного заболевания

У детей с СЗСТ инфекции в среднем выявляли в 17,8% случаев госпитализации: чаще - при СКВ (25,6%) и ЮДМ (20,1%), реже - при СВ (16,75) и ПСС (9,9%). Тяжесть инфекции также зависела от нозологии. Средний ИИ составлял 1,4±0,05. При СКВ и СВ этот показатель был выше (1,52±0,08 и 1,5±0,19, соответственно), а при ПСС и ЮДМ ниже (1,32±0,1 и 1,14±0,07) соответственно. Необходимо отметить, что генерализованные инфекции (сепсис, бактериальный эндокардит) в 6 из 7 случаев развивались у больных СКВ.

Частота инфекционных осложнений достоверно увеличивалась по мере нарастания активности основного заболевания. У детей с ремиссией СЗСТ инфекции наблюдали в 10,4%, при активности I степени в 17%, при активности П

степени в 46,3% и при активности III степени в 53,6% случаев госпитализации (рисунок 2). Тяжесть инфекции у детей с СЗСТ также зависела от активности основного патологического процесса (р<0.001). У больных с ремиссией заболевания ИИ составлял 1,17±0,06, при I степени активности -1,32±0,08, при II степени активности -1,57±0,1 и при III степени активности -1,64±0,23 балла (рисунок 3). Рисунок 2. Частота инфекционных ос- Рисунок 3. Тяжесть инфекционных осложнений при различной активности. ложнений при различной активности.

Активность Активность

При терапии, равной 0 баллов, частота инфекций была - 9,9%. В дальнейшем, по мере усиления иммуносупрессивной терапии, наблюдали рост частоты инфекций: при терапии в 1 балл - 15,1% и в 2 балла - 38,1%. Однако, у детей с терапией в 3 балла было констатировано небольшое снижение частоты инфекций - 36,7% (рисунок 4). Также мы выявили, что по мере усиления терапии основного заболевания увеличивалась тяжесть инфекций: при терапии, оцененной в 0 баллов, ИИ составил 1,14±0,1, а при терапии равной 1 и 2 баллам ИИ повышался до 1.33+0,07 и 1.56±0.1, соответственно. Однако, у больных, получавших наиболее «агрессивную» терапию (3 балла), ИИ снижался до 1,26±0.15 (рисунок 5). Рисунок 4. Частота инфекционных ос- Рисунок 5. Тяжесть инфекционных осложнений при различной терапии. ложнений при различной терапии.

Характер терапии (в баллах) Характер терапии (в баллах)

Следует отметить, что все больные с 3 степенью активности заболевания получали интенсивную терапию (в том числе «синхронную) в условиях ОРИТ. По нашему мнению, снижение частоты и тяжести инфекции у этих больных связано с тем, что им проводили антимикробную профилактику, а при лечении инфекций использовали наиболее эффективные антибиотики, а также ВВИТ. Роль мониторинга видового состава и резистентности бактериальных возбудителей инфекции в выборе эмпирической терапии

Наиболее частыми возбудителями инфекций у наблюдаемых больных являлись стафилококки (таблица 3). Кроме того, стафилококки значительно чаще, чем другие бактерии, выделялись из непораженных биотопов. Среди этих бактерий преобладал S. aureus.

Таблица 3. Частота выделения бактериальных возбудителей.

Бактерии Выделено штаммов

Из очага Со слизистых Всего

Staphylococcus spp. 15 58 73

Streptococcus spp. (гемолитический): 6 0 6

S.pneumomae И 6 17

Семейство Enterobacteriaceae И 0 11

Прочие 8 0 8

Нам удалось выявить следующие особенности локальной резистентности бактериальных возбудителей инфекции у детей с СЗСТ:

1. Крайне высокий уровень резистентности стафилококков к большинству антибиотиков, в том числе в 41,9% случаев к оксациллину. В ОРИТ отмечается более выраженная резистентность стафилококков, чем в специализированным отделении. In vitro в отношении стафилококков сохраняют активность ванкомицин, ри-фампицин, фтрхинолоны, а также цефепим.

2. Сохранение у стрептококков чувствительности in vitro к В-лактамным антибиотикам во всех случаях, а к эритромицину и тетрациклину - в большинстве случаев. Высокий уровень резистентности стрептококков к линкомицину.

3. Сохранение у пневмококка чувствительности in vitro к ингибиторо-защищенным пенициллинам, цефалоспоринам Ш поколения во всех случаях, а к эритромицину - в большинстве случаев. Высокий уровень резистентноссти пневмококков к бензилпенициллину (35,3%), а также к линкомицину и тетрациклину.

4. Сохранение чувствительности in vitro всех штаммов грамположительных бактерий к хинолону III поколения левофлоксацину при высокой резистентности грамположительных бактерий (за счет пневмококков и стрептококков) к хиноло-ну II поколения - ципрофлоксацину.

5. Сохранение у бактерий семейства Enterobacteiiaceae чувствительности in vitro к цефотаксиму, цефтазидиму, имипенему и ципрофлоксацину. Высокий уровень резистентности бактерии семейства Enterobacteriaceae к гентамицину, ампициллину и тетрациклину.

Эффективность и безопасность антиинфекционной терапии

Применение системной антимикробной терапии по поводу инфекционного осложнения потребовалось в 72 случаях. При проведении «синхронной» терапии 30 больным назначали антибиотики (или продолжали курс после купирования инфекции) с профилактической целью. Обычно было достаточно 1 курса монотерапии антимикробным препаратом, реже требовалось применение комбинации препаратов или проведение нескольких курсов. В ходе нашей работы наиболее часто из антибиотиков использовали фторхинолоны (ФХ), обычно ципрофлокса-цин, цефепим (ЦС IV), цефалоспорины Ш поколения (ЦС Ш) и амоксицил-лин/клавуланат (АЛК). Реже назначали аминогликозиды и макролиды, меропенем, ванкомицин, цефуроксим аксетил. Для терапии грибковых инфекций практически всегда применяли флуконазол.

Проведенный анализ показал, что все часто используемые нами антибактериальные препараты обладают хорошей клинической эффективностью, но фторхинолоны и цефепим были наиболее эффективны (рисунок 6). Мы предполагаем, что в ряде случаев недостаточный эффект антимикробного препарата мог быть обусловлен не низкой активностью в отношении возбудителя, а тяжелыми нару-

шениями в иммунной системе больного. Применение флуконазола при грибковых инфекциях всегда приводило к полному клиническому эффекту. Рисунок 6. Клиническая эффективность различных антибиотиков

Нежелательные реакции на фоне применения этих антибиотиков в среднем наблюдали у 14% больных (несколько чаще при использовании амоксицилли-на/клавуланата). В большинстве случаев нежелательные реакции проявлялись аллергической сыпью или грибковым поражением слизистых оболочек. Принципиально, что изменений со стороны опорно-двигательной системы при использовании фторхинолонов мы не наблюдали.

ВВИТ назначали в 15 случаях при тяжелых инфекциях на фоне высокой активности основного заболевания. Наши результаты показали, что использование ВВИТ у детей с СЗСТ повышает эффективность антимикробной терапии: 92,9% у больных, получавших ВВИТ, против 69,6% у больных, не получавших ВВИТ. Также, в ходе работы мы подтвердили ранее полученные в нашей клинике данные о том, что ВВИТ способствует предотвращению рецидивов инфекции: через 6 месяцев после тяжелой инфекции у больных, которые получали ВВИТ, инфекционный индекс снижался до 0,45 баллов, тогда как у больных, не получавших ВВИТ, он был достоверно выше - 0,92 балла (р=0 045).

Оптимизация антимикробной терапии инфекционных осложнений Анализ данных об эффективности и безопасности антибиотиков, а также результаты мониторинга видового состава и резистентности бактериальных возбудителей инфекции позволили нам выработать рекомендации по выбору антибактериальных препаратов для эмпирической терапии наиболее частых инфекционных осложнений при СЗСТ у детей (таблица 4).

Таблица 4. Выбор антибактериальных препаратов для эмпирической терапии

11м|]сь I Отделение PCKiV„[n4 > il Не рекомендуются

ОРБИ*, РИТ СЗСТ '"тминные лишни i iH ны, цефалоспорины II-III, макролиды цефалоспорины I, линкоза-миды, тетрациклины, хи-нолоны II

Кгскии '.г » ' * г S 1МГКИЧ РИТ (|ЧЧ[ \HlllM 411 [ 1 IHK 41' Ш1 цьфич[ рниЧПЧ ß-лактамы, линкозамиды, тетрациклины, макролиды

СЗСТ Ш И HllIHhK IlwlIHIll] I DI ll> 1 IlL jlLllLIli | IIIIII II [II линкозамиды, тетрациклины, макролиды

МВП РИТ СЗСТ фюрчИ1||1 ГОН11, hjp'XIIUri,.-- Mii цеф in iL пори мм IV «защищенные» пеницил-лины, цефалоспорины II-III

* Острые респираторные бактериальные инфекции

ВЫВОДЫ

1. Инфекционные осложнения у детей с СЗСТ в условиях стационара развиваются в 17,8% случаев, что превышает средний показатель для педиатрических стационаров. Самая частая локализация инфекций у детей с СЗСТ - ВДП и ЛОР-органы (42,6%). В настоящее время основными возбудителями инфекционных осложнений у детей с СЗСТ являются бактерии, с преобладанием грамположи-тельной кокковой флоры.

2. Диагностика инфекций у больных с СЗСТ представляет сложность, обусловленную схожестью симптомов инфекции и основного процесса. Многие клинико-лабораторные признаки инфекции при СЗСТ обладают невысокой диагностической точностью: лихорадка (при высокой активности основного заболевания) - 46,2%, лейкоцитоз - менее 64,7%, увеличение СОЭ - менее 73,3%, повышение СРБ - 72,8%. Для дифференциальной диагностики инфекционной и неинфекционной лихорадки полезно определение уровня прокальцитонина крови.

3. Частота и тяжесть инфекционных осложнений нарастают по мере увеличения активности основного патологического процесса и усиления иммуносупрес-сивной терапии. У детей с СКВ частота и тяжесть инфекционных осложнений

выше, чем при других СЗСТ. При системной склеродермии инфекции встречаются реже, чем при других нозологических формах.

4. Резистентность бактериальных возбудителей зависит от отделения, в котором находится больной. В ОРИТ отмечается более высокий уровень резистентности, чем в специализированном отделении. Существенной проблемой для лечения инфекционных осложнений является высокая частота метициллин-резистентных стафилококков (41,9%), которые не чувствительны к большинству антибактериальных препаратов.

5. Наиболее клинически эффективные и безопасные препараты для лечения и профилактики инфекционных осложнений у детей с СЗСТ в настоящее время -фторхинолоны и цефалоспорины IV поколения в отношении бактериальной флоры, а также флуконазол в отношении грибов. Назначение при инфекции ВВИТ повышает эффективность антимикробной терапии.

6. Профилактическое применение антимикробных препаратов у детей с высокой активностью СЗСТ, получающих иммуносупрессивную терапию и инва-зивные методы лечения, ведет к снижению частоты и тяжести инфекционных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении эмпирической антимикробной терапии у детей с СЗСТ необходимо учитывать данные локального мониторинга видового состава и резистентности бактериальных возбудителей. В настоящее время предпочтительно назначение антимикробных препаратов или их комбинаций с широким антимикробным спектром, обладающих высокой активностью в отношении грамположи-тельной кокковой флоры.

2. При терапии инфекционных осложнений установленной этиологии предпочтение следует отдавать наиболее потенциально эффективным и безопасным антимикробным средствам В настоящее время у детей с СЗСТ при бактериальных инфекциях в качестве препаратов выбора нужно рассматривать фторхиноло-ны и цефалоспорины IV поколения, а при грибковых инфекциях - флуконазол.

3. При тяжелых инфекционных осложнениях на фоне высокой активности СЗСТ у детей показано сочетание антимикробной терапии с ВВИТ.

4. У детей с СЗСТ, получающих массивную иммуносупрессивную терапию в сочетании с плазмаферезом, целесообразно профилактическое применение антибактериальных препаратов. В настоящее время с профилактической целью предпочтительно использовать цефалоспорины Ш-1У поколения, ципрофлоксацин или амоксициллин/клавуланат.

5. Для дифференциальной диагностики лихорадки, связанной с инфекцией, и лихорадки, обусловленной основным заболеванием, у детей с СЗСТ полезно определение уровня прокальцитонина крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лыскина ГА, Донов Г.И., Рабиева Г.М., Дронов И А. Вторичная инфекция и возможности ее лечения и профилактики при системных заболеваниях соединительной ткани у детей// Тез. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2002. - С. 268.

2. Лыскина ГА, Рабиева Г.М., Дронов И А. Пентаглобин и стандартные иммуноглобулины в комплексном лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей// Материалы I Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М. - 2002. - С. 100-101.

3. Дронов И А Структура инфекционных процессов у детей с системными заболеваниями соединительной ткани// Детские инфекции. - N3 - 2003. - С. 70-72.

4. Дронов И А . Маслиева Р.И. Влияние инфекционных факторов на развитие и течение системной красной волчанки и ювенильного дерматомиозита у детей// Научно-практическая ревматология. - 2004 - N2. - С. 128.

5. Лыскина ГА, Дронов И А. Донов Г.И, Рабиева Г.М., Фоменко Т.М, Круг-лов А.Н., Семенова И.Г. Эффективность и безопасность фторхинолонов при инфекционных осложнениях у детей и подростков с системными заболеваниями соединительной ткани// Вопросы современной педиатрии. - 2004 - Т. 3, прил. 3. -С. 34-35.

6 Дронов И А. Рабиева Г М, Фоменко Т М, Тугаринова Г В Опыт применения прокальцитонинового теста при системных заболеваниях соединительной ткани у детей// Материалы Ш Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - М -2004 -С 606

7 Lyskina G А, Dronov IA Infection in systemic connective tissue diseases in children, effectiveness of intravenous immunoglobulins (IVIG)// Clinical and experimental rheumatology - 2004 - Vol 22, N4 - P 544

8 Лыскина ГА. Дронов И А. Тугаринова Г В Диагностическая ценность лабораторных показателей при бактериальных инфекциях у детей с системными заболеваниями соединительной ткани// Вопросы современной педиатрии - 2005 -Т4,прил 1 -С 315

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФС - антифосфолипидный синдром СВ - системные васкулиты

ВВИТ - внутривенные иммуноглобулины СЗСТ - системные заболевания со-

ВДП - верхние дыхательные пути единительной ткани

ГК - глюкокортикоиды СКВ - системная красная волчанка

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт СОЭ - скорость оседания эритроци-

КНС - коагулазо-негативные стафилококки тов

МВП - мочевыводящие пути СРБ - С-реактивный белок

НДП - нижние дыхательные пути ЦС - цитостатики

ОРБИ - острая респираторная бактериаль- ЮДМ - ювенильный дерматомиозит

ная инфекция Е coh - Escherishia coh

ОРЗ - острое респираторное заболевание Saureus - Staphylococcus aureus

ОРИТ - отделение реанимации и интен- Sepidermidis - Staphylococcus epi-

сивной терапии dermidis

ПСС - прогрессирующий системный скле- Spneumoniae - Streptococcus pneu-роз (системная склеродермия) тотае

Заказ № 271 Подписано в печать 22.12.04 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. 741-18-Л, 505-28-72 wtmucfr.ru

»

*■ J

! U

ü

V I\\ '

T i»' 3 -Г

V Д * : ,

2 2 «AP 2005 ' 1520

Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) входят в группу ревматических болезней и характеризуются системным поражением соединительной ткани и сосудов, обусловленным аутоиммунными механизмами. Согласно Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра СЗСТ включают: системную красную волчанку (СКВ), дерматопо-лимиозит (ДМ/ПМ), прогрессирующий системный склероз (ПСС) или системную склеродермию, системные васкулиты (СВ) - узелковый полиартериит и родственные состояния, некротизирующие васкулопатии, а также другие системные поражения соединительной ткани.

В основе патогенеза СЗСТ лежит продукция широкого спектра аутоанти-тел, которые могут самостоятельно реализовывать цитотоксические реакции или приводить к образованию иммунных комплексов с последующим развитием иммунного воспаления во многих органах и системах [12].

При развитии в детском возрасте эти заболевания обычно носят хронический прогрессирующий характер, что нередко приводит к инвалидности и значительному снижению качества жизни. Тяжелое течение основного заболевания, обусловленное нарушением иммунитета и поражением различных органов, ведет к увеличению частоты и тяжести инфекционных процессов у больных с СЗСТ [6, 22, 137].

При отсутствии адекватного лечения прогноз при СЗСТ, как правило, неблагоприятный. Основными препаратами в лечении СЗСТ являются глюкокорти-коиды (ГК), поскольку это единственная группа лекарственных средств, обладающая сочетанием противовоспалительного и иммуносупрессивного эффектов. В случае полисиндромного тяжелого течения заболевания и при недостаточном эффекте ГК в дополнение к ним применяют другие иммуносупрессивные средства, в том числе - цитостатики (ЦС), такие как циклофосфамид и метотрексат [27]. В тяжелых случаях показано проведение плазмафереза или других методов экстракорпоральной детоксикации [6, 12, 22]. Современная терапия СЗСТ, включающая перечисленные методы, значительно улучшила прогноз у этих больных. Однако, длительная (часто многолетняя) иммунодепрессивная терапия, в том числе с использованием инвазивных методик, нередко приводит к развитию ят-рогенных инфекционных осложнений [109, 234]. Необходимо отметить, что присоединившаяся инфекция не только утяжеляет состояние больного, но и существенно лимитирует проведение терапии основного заболевания [32]. Хроническое течение заболеваний и необходимость проведения специфических методов лечения обусловливают длительное пребывание больных с СЗСТ в стационаре, что в сочетании с другими факторами повышает риск развития нозокомиальной инфекции [283]. До настоящего времени инфекционные осложнения остаются одной из основных причин смерти больных с СЗСТ [138].

Существуют определенные трудности в диагностике инфекционных осложнений СЗСТ. С одной стороны, основное заболевание часто имеет черты, характерные для инфекционных процессов - лихорадка и интоксикация, а с другой стороны, массивная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия может маскировать проявления инфекционных осложнений [12].

На кафедре и в клинике детских болезней ММА им. И.М.Сеченова более 40 лет изучаются вопросы этиопатогенеза, клинической картины, течения, диагностики, лечения, возможности улучшения качества жизни при СЗСТ у детей. Ряд научных работ, особенно в последнее десятилетие, затрагивали отдельные аспекты инфекционных осложнений при СЗСТ у детей. Определялось влияние вирусной инфекции на течение ревматических заболеваний (С.Г.Левина, 1994). Рассматривались критические состояния, обусловленные инфекцией при различных СЗСТ (В.И.Карташева, 1995). Изучались инфекционные осложнения, связанные с применением циклофосфамида у детей с СКВ (Н.С.Подчерняева, занные с применением циклофосфамида у детей с СКВ (Н.С.Подчерняева, 1999). Была показана высокая эффективность ВВИГ в лечении инфекционных осложнений при СЗСТ у детей (Г.А.Лыскина, В.В.Трофимова, 2000). Однако, целенаправленных исследований, посвященных изучению инфекционных осложнений у детей с СЗСТ на кафедре и в клинике детских болезней ММА им. И.М.Сеченова не проводилось.

Ни в отечественных, ни в зарубежных источниках мы не встретили работ, посвященных комплексному изучению (особенностям этиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики) инфекционных осложнений при различных нозологических формах СЗСТ у детей. Большинство исследований в этой области относятся только к СКВ у взрослых больных. Кроме того, в научной литературе практически отсутствуют специфические рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций у больных СЗСТ.

Все вышесказанное явилось основанием для проведения данной работы, направленной на изучение инфекционных осложнений при различных нозологических форм СЗСТ у детей и оптимизации подходов к лечению и профилактике данных состояний. Работа является фрагментом комплексной темы: «Системные заболевания соединительной ткани у детей (системная красная волчанка, дерма-томиозит, склеродермия, системные васкулиты) и ювенильные артриты раннего возраста, вопросы патогенеза, диагностики, эндокринного статуса, лечения, прогноза, качества жизни» (номер госрегистрации: 01.200.1104.96).

Цель исследования

Определить структуру инфекционных осложнений у детей с СЗСТ и разработать методы их диагностики, лечения, профилактики в условиях стационара.

Задачи исследования

1. Изучить структуру (частоту, локализацию, этиологию) инфекционных осложнений при СЗСТ у детей в условиях стационара.

2. Определить значение клинических и лабораторных изменений в диагностике инфекционных осложнений при СЗСТ у детей.

3. Определить зависимость частоты и тяжести инфекционных осложнений от нозологической формы, активности и характера иммуносупрессивной терапии основного заболевания.

4. Определить уровень резистентности основных бактериальных возбудителей инфекций к антимикробным препаратам.

5. Оценить эффективность и безопасность используемых антимикробных препаратов и ВВИТ.

6. Обосновать выбор антиинфекционных препаратов для эмпирической терапии различных инфекционных осложнений при СЗСТ у детей в условиях стационара.

Научная новизна

Впервые детально изучена структура инфекционных осложнений при различных СЗСТ у детей. Установлено, что наиболее частая локализация инфекции -верхние дыхательные пути и JlOP-органы. Впервые проведен мониторинг видового состава и резистентности бактериальных возбудителей инфекции у данного контингента больных, в том числе в отделении реанимации и интенсивной терапии. Установлено, что основные возбудители - грамположительные бактерии, среди которых часто выделяются метициллин-резистентные стафилококки.

Определена зависимость частоты и тяжести инфекций от нозологической формы, активности и характера терапии основного заболевания.

Впервые в отечественной практике изучена ценность прокальцитонинового теста для дифференциальной диагностики между обострением СЗСТ и вторичной бактериальной инфекцией. Обоснована целесообразность проведения данного исследования для уточнения генеза лихорадки у ревматологических больных.

Впервые оценена эффективность и безопасность различных антимикробных препаратов при СЗСТ у детей. Впервые в отечественной практике было показано, что профилактическое назначение антимикробных препаратов у детей с СЗСТ, получающих массивную иммуносупрессивную терапию, ведет к снижению частоты и тяжести инфекционных осложнений.

Практическая значимость

1. Показана необходимость проведения мониторинга видового состава и резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей инфекции при СЗСТ у детей.

2. Предложено использование определения уровня прокальцитонина крови в дифференциальной диагностике лихорадки при СЗСТ у детей.

3. Разработаны схемы антиинфекционной терапии и профилактики при СЗСТ у детей.

4. Определены показания для профилактического применения антибактериальных препаратов при СЗСТ у детей.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота и тяжесть инфекционных осложнений у детей с СЗСТ зависит от нозологической формы, активности и характера терапии основного заболевания. При СКВ частота и тяжесть инфекционных осложнений выше, чем при других нозологических формах. Частота и тяжесть инфекционных осложнений нарастают по мере увеличения активности основного патологического процесса и усиления иммуносупрессивной терапии.

2. Наиболее частая локализация инфекционных осложнений при СЗСТ у детей - верхние дыхательные пути и JlOP-органы. Среди возбудителей инфекций при СЗСТ у детей в настоящее время преобладают грамположи-тельные бактерии. Уровень резистентности бактериальных возбудителей зависит от отделения, в котором находится больной.

3. Эмпирическая антимикробная терапия у детей с СЗСТ должна проводиться с учетом данных локального мониторинга видового состава и резистентности бактериальных возбудителей. У детей с СЗСТ, получающих массивную иммуносупрессивную терапию, оправдано профилактическое назначение антимикробных препаратов.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены на:

- Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей», Москва, 2001г.;

- IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002г.;

- I Конгрессе педиатров-инфекционистов, Москва, 2002г.;

- VIII Конгрессе педиатров России, Москва, 2003г.;

- X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003г.;

- II Конгрессе педиатров-инфекционистов, Москва, 2003г.;

- Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2003г.;

- научно-методической конференции кафедры детских болезней ММА им.

И.М.Сеченова, Москва, 2004г.

Внедрение в практику

Мониторинг видового состава и резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей инфекции, определение уровня прокальцитонина крови, разработанные схемы антиинфекционной терапии и профилактики используют у детей с СЗСТ в клинике детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.

Публикации

По теме диссертации работы опубликовано 8 печатных работ.

Автор выражает глубокую признательность за участие в осуществлении данной диссертационной работы научному руководителю д.м.н., профессору Г.А.Лыскиной, сотрудникам клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова к.м.н. Г.И.Донову, Г.М.Рабиевой и Т.М.Фоменко, заведующим лабораториями ММА им. И.М.Сеченова к.б.н. А.Н.Круглову и Г.В.Тугариновой.

ВЫВОДЫ

1. Инфекционные осложнения у детей с СЗСТ в условиях стационара развиваются в 17,8% случаев, что превышает средний показатель для педиатрических стационаров. Самая частая локализация инфекций у детей с СЗСТ -ВДП и ЛОР-органы (42,6%). В настоящее время основными возбудителями инфекционных осложнений у детей с СЗСТ являются бактерии, с преобладанием грамположительной кокковой флоры.

2. Диагностика инфекций у больных с СЗСТ представляет сложность, обусловленную схожестью симптомов инфекции и основного процесса. Многие клинико-лабораторные признаки инфекции при СЗСТ обладают невысокой диагностической точностью: лихорадка (при высокой активности основного заболевания) - 46,2%, лейкоцитоз - менее 64,7%, увеличение СОЭ - менее 73,3%, повышение СРБ - 72,8%. Для дифференциальной диагностики инфекционной и неинфекционной лихорадки полезно определение уровня прокальцитонина крови.

3. Частота и тяжесть инфекционных осложнений нарастают по мере увеличения активности основного патологического процесса и усиления иммуно-супрессивной терапии. У детей с СКВ частота и тяжесть инфекционных осложнений выше, чем при других СЗСТ. При системной склеродермии инфекции встречаются реже, чем при других нозологических формах.

4. Резистентность бактериальных возбудителей зависит от отделения, в котором находится больной. В ОРИТ отмечается более высокий уровень резистентности, чем в специализированном отделении. Существенной проблемой для лечения инфекционных осложнений является высокая частота ме-тициллин-резистентных стафилококков (41,9%), которые не чувствительны к большинству антибактериальных препаратов.

5. Наиболее клинически эффективные и безопасные препараты для лечения и профилактики инфекционных осложнений у детей с СЗСТ в настоящее время - фторхинолоны и цефалоспорины IV поколения в отношении бактериальной флоры, а также флуконазол в отношении грибов. Назначение при инфекции ВВИГ повышает эффективность антимикробной терапии.

6. Профилактическое применение антимикробных препаратов у детей с высокой активностью СЗСТ, получающих иммуносупрессивную терапию и инвазивные методы лечения, ведет к снижению частоты и тяжести инфекционных осложнений.

Практические рекомендации

1. При назначении эмпирической антимикробной терапии у детей с СЗСТ необходимо учитывать данные локального мониторинга видового состава и резистентности бактериальных возбудителей. В настоящее время предпочтительно назначение антимикробных препаратов или их комбинаций с широким антимикробным спектром, обладающих высокой активностью в отношении грамположительной кокковой флоры.

2. При терапии инфекционных осложнений установленной этиологии предпочтение следует отдавать наиболее потенциально эффективным и безопасным антимикробным средствам. В настоящее время у детей с СЗСТ при бактериальных инфекциях в качестве препаратов выбора нужно рассматривать фторхинолоны и цефалоспорины IV поколения, а при грибковых инфекциях - флуконазол.

3. При тяжелых инфекционных осложнениях на фоне высокой активности СЗСТ у детей показано сочетание антимикробной терапии с ВВИГ.

4. У детей с СЗСТ, получающих массивную иммуносупрессивную терапию в сочетании с плазмаферезом, целесообразно профилактическое применение антибактериальных препаратов. В настоящее время с профилактической целью предпочтительно использовать цефалоспорины III-IV поколения, ципрофлоксацин или амоксициллин/клавуланат.

5. Для дифференциальной диагностики лихорадки, связанной с инфекцией, и лихорадки, обусловленной основным заболеванием, у детей с СЗСТ полезно определение уровня прокальцитонина крови.