Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Индивидуальная оценка риска развития заболеваний в проблеме мониторинга здоровья персонала нефтехимических производств

РГ6 од

На правах рукописи УДК 613.62 : 616 - 07:665.55

БОВТЮШКО Василий Григорьевич

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ПРОБЛЕМЕ МОНИТОРИНГА ЗДОРОВЬЯ ПЕРСОНАЛА НЕФТЕХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

14,00.20 — токсикология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Диссертация выполнена в Военно-медицинской академии.

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук

профессор Г.А.Софронов доктор медицинских наук Г.А.Поддубский доктор медицинских наук А.Е.Сосюкин

Официальные оппоненты: доктор медицинскихирук профессор Барышников И.И. доктор медицинских наук профессор Бонитснко Ю.Ю. доктор медицинских наук профессор Ливанов Г.А.

Ведущая организация: Институт токсикологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится — " " 1996 г.

в часов на заседании диссертационного совета

Д 106.03.02 в Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

Автореферат разослан " " 1996 гг.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Чурсин Иван Георгиевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Загрязнение густонаселенных промышленных районов токсичными химическими соединениями продолжает увеличиваться (Г.А.Софронов, 1994). Платой человечества за высокие темпы прогресса химической и нефтеперерабатывающей индустрий является существенный рост общей заболеваемости, инвалидизации, смертности, уменьшение рождаемости, повышение уровня генетических дефектов и т. д. (И.И.Барышников, Ю.И.Мусийчук, 1994). Этот рост является результатом влияния комплекса неблагоприятных факторов, среди которых наиболее значимым является химический (С.Н.Голиков, Л.А.Тиунов, 1990).

Анализ сложившейся ситуации свидетельствует, что интермитирующее действие низких концентраций токсичных соединений опасно не только и не столько тем, что может вызывать профессиональные заболевания, сколько способностью провоцировать клиническое начало и (или) осложнять течение многих других болезней: атеросклероза, эссенциальной гипертензии, гепатитов, заболеваний органов внешнего дыхания, желудочно-кишечного тракта и т. д. (Л.Н.Грацианская, В.Е.Ковшило, 1981; В.И.Дильман, 1985).

Таким образом, одной из медицинских характеристик современной цивилизации является рост неспецифических эффектов химических соединений. Это обстоятельство определяет актуальность проблемы биологических эффектов химических воздействий малой интенсивности. Основным путем борьбы с эффектами малых доз токсикантов является технический: перестройка промышленности на основе создания безотходных технологий, замкнутых циклов и других мероприятий, требующих зачастую значительных инвестиций и длительного времени. Безусловно, такие технические решения важны и необходимы, но до технического перевооружения промышленности и создания комфортных условий для персонала врачи не могут оставаться безучастными к фактам повышения заболеваемости.

Анализ способов медицинской защиты от неблагоприятных профессиональных факторов показывает, что значимое снижение заболеваемости может быть достигнуто только при использовании индивидуального профилактического подхода. В то же время его реализация сдерживается из-за недостаточности методологической базы раннего доклинического выявления развивающейся патологии, предрасположенности организма к болезням, особенностей гомеостаза, определяющих риск развития клинических проявлений. Необходимо подчеркнуть, что существующие оценки уровня здоровья

относятся к категории популяционных и не позволяют реализовать индивидуальный профилактический подход в полном объеме.

В связи с этим разработка основ индивидуальной количественной оценки состояния здоровья может быть выделена в одну из ключевых проблем профилактической медицины. Ее решение необходимо как для совершенствования системы профотбора и профпригодности (что особенно важно, например, при формировании профессиональной армии), так и для повышения эффективности диспансеризации личного состава частей и подразделений, обеспечивающих уничтожение химического оружия, либо дислоцированных в экологически неблагоприятных регионах. Кроме того, количественная оценка здоровья может существенно упростить решение задачи определения индивидуальных показаний к применению средств и методов повышения резистентности организма, а также контроля реабилитационных процессов после перенесенных заболеваний.

В настоящее время над разработкой методов оценки состояния здоровья работает большинство ведущих медицинских научно-исследовательских учреждений страны. Наиболее значимыми успехами в разработке этой проблемы являются, по-видимому, внедрение в практику способов оценки адаптационных реакций организма, основанных на регистрации функционального состояния сердечно-сосудистой системы организма с различными вариантами нагрузочных тестов (В.В.Парин, 1967; Р.М.Баевский, 1987; А.П.Берсенева, 1991 и др.), методов исследования состояния иммунной системы с определением активности ее элементов, а также изучение уровня хромосомных аберраций клеток периферической крови (М.П.Захарченко, В.Г.Морозов, 1991; М.П.Захарченко и др., 1992; В.М.Михельсон, 1993). Оценка функционального состояния указанных систем иногда проводится параллельно с определением отдельных биохимических констант. Однако такие подходы, как правило, не позволяют получать индивидуальные количественные характеристики риска развития заболеваний. Это обстоятельство свидетельствует о недостаточности методологической и методической баз доклинической диагностики, которая безусловно должна охватывать всю область состояния организма от полного здоровья до начала клинических проявлений болезни. Решение проблемы количественной оценки состояния здоровья в значительной мере зависит от разработки методов определения меры риска развития конкретных заболеваний. Однако эта проблема до сих пор не решена (М.П.Захарченко, 1992; Н.Ф.Кошелев и др., 1993).

Указанные обстоятельства определили цель настоящего исследования: научное обоснование и разработка методологии индивидуальной оценки степени риска развития клинических проявлений заболеваний у персонала химических производств.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

1) Обосновать методологию решения проблемы доклинической диагностики заболеваний лиц, подвергающихся интермитти-рующему влиянию комплекса химических соединений низких концентраций;

2) Разработать методы количественной оценки риска развития клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы у лиц, подвергающихся воздействию химического фактора малой интенсивности;

3) На основе полученного материала обосновать алгоритм разработки методов доклинической диагностики болезней, составляющих основу структуры заболеваемости персонала химических объектов;

4) Разработать метод анализа условий развития клинических стадий заболеваний с целью обоснования индивидуальных схем лечебно-профилактической помощи;

5) Обосновать, разработать и внедрить в практику систему количественной оценки уровня здоровья лиц, находящихся в условиях влияния химического фактора малой интенсивности.

На защиту выносятся следующие научные положения:

1. Индивидуальный профилактический подход, сущностной основой которого служит диагностика заболеваний в доклинических стадиях у персонала химических объектов для обоснования, лечебно-профилактических мероприятий, является новым перспективным направлением в профилактической токсикологии.

2. Развитие патологии при интермиттирующем влиянии комплекса химических соединений низкой концентрации сопровождается активной перестройкой сопряжения регуляторных и функциональных систем организма. Значительное количество связей, характеризующее оптимальное состояние гомеостаза в организме здорового человека, в условиях патологии разрушается и одновременно образуется ряд новых связей.

3. Диагностика доклинических стадий заболеваний, развитие которых стимулируется влиянием химического фактора малой интенсивности, может быть основана на статусметрическом анализе

сопряжения направлений влияний, значимости и величины информативных, в отношении исследуемой патологии, показателей функционирования систем обеспечения гомеостаза с последующим индивидуальным количественным определением величины риска и условий развития клинических проявлений исследуемых заболеваний.

4. Целью мониторинга здоровья персонала химических объектов должно быть выявление доклинических стадий болезнен, составляющих основу структуры заболеваемости обслуживаемого контингента. Общий алгоритм разработки методов доклинической диагностики может базироваться на интегрированной информации об индивидуальных характеристиках сопряжения функциональных систем организма.

Научная новизна исследования заключается в разработке нового перспективного направления в профилактической токсикологии: методологии диагностики доклинических стадий заболеваний, развитие которых стимулируется неспецифическими эффектами химических соединений низкой концентрации.

Впервые теоретически обоснована и на большом информационном массиве подтверждена диагностическая значимость изменений структуры сопряжения показателей состояния функциональных систем организма при интермиттирующем влиянии комплекса химических соединений на уровне ПДК.

Разработаны методы доклинической диагностики гипертонической болезни и атеросклероза, которые основаны на статусметрическом анализе взаимосвязи показателей деятельности функциональных систем организма с последующим количественным определением индивидуальной меры риска и анализом внутренних условий развития этих заболеваний (портрета состояния организма) у персонала нефтеперерабатывающего производства.

Определен структурный состав групп повышенного риска клинического проявления гипертонической болезни и атеросклероза и исследованы изменения в сопряжении функциональных систем организма при развитии этих заболеваний.

Научно обоснованы, сформулированы и апробированы основные этапы алгоритма разработки методов доклинической диагностики заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Усовершенствованная методология статусметрического анализа состояния организма и структуры сопряжения в деятельности функциональных систем рекомендована для использования при:

♦ разработке методов биологической индикации;

♦ нормировании влияния вредных факторов внешней среды;

♦ определении эффективности новых лекарственных препаратов.

Методология индивидуальной количественной оценки здоровья рекомендована для совершенствования системы профотбора и профпригодности персонала химических объектов, а также для повышения эффективности диспансеризации личного состава частей и подразделений, находящихся в условиях воздействия комплекса химических соединений низкой концентрации.

Алгоритм разработки методов доклинической диагностики используется научной группой медицинского сопровождения нефтепереработки для построения системы мониторинга здоровья, специалистами НИЛ перфторуглеродных соединений Военно-медицинской академии, а также при выполнении НИР "Рассвет I" и "Рассвет II" по заказу Главного Военно-медицинского Управления.

Теоретические разработки и практические рекомендации, обоснованные проведенным исследованием, используются в учебном процессе кафедр военной токсикологии и медицинской защиты, военно-полевой терапии Военно-медицинской академии, научных исследованиях кафедры РХБ защиты Военно-морской академии и научно-исследовательского института Военной медицины.

На основе разработанных методов доклинической диагностики атеросклероза и гипертонической болезни создана автоматизированная статусметрическая экспертная система на базе ПЭВМ, позволяющая в диалоговом режиме оперативно оценивать величину риска развития клинических проявлений этих заболеваний и анализировать "портреты" состояния обследованных лиц с целью построения индивидуальных схем лечебно-профилактической помощи.

Система внедрена в практику работы медицинской службы АООТ "Киришипефтеоргсиптез" и успешно эксплуатируется.

Апробация работы. Основные материалы исследования доложены на Международном симпозиуме "Экология и прикладная токсикология" (1991), Всесоюзной научной конференции "Токсикологические проблемы химических катастроф" (1991),

Научной конференции НИИ Гигиены и профпатологии МЗ РФ, Военно-медицинской академии, НИИ военной медицины, Петровской академии наук и искусств, Санкт-Петербургского научного общества токсикологов "Проблемы медицинской экологии" (1992), Всероссийской научной конференции "Экологическая безопасность городов" (1993), совместном совещании научно-медицинской общественности г.Санкт-Петербурга и г.Кириши (1994), научном семинаре профессорско-преподавательского состава Воешю-медицинской академии "Оценка функционального состояния организма" (1994), Юбилейной конференции НИИ военной медицины МО РФ "Проблемы профилактики, диагностики, лечения экстремальных состояний" (1994), совместном совещании проблемных комиссий НИИ военной медицины МО РФ (1995), Первой всероссийской научной конференции токсикологов "Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии" (1995).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликована 21 работа.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 9 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Она изложена на 426 страницах машинописного текста, включающего 41 таблицу, 24 рисунка и 20 страниц приложений. Список литературы содержит 332 работы отечественных и иностранных авторов.

Содержание работы.

В течение последних 7-10 лет определено, что наиболее ранними неспецифическими проявлениями влияния низких концентраций токсикантов являются изменения сопряжения различных функциональных систем организма (С.Н.Голиков и др., 1986; И.Е.Ковалев, 1990; Л.А.Шпагина и др., 1991; Г.А.Софронов, 1994 и др.). Показано, что нарушения структуры взаимосвязи показателей состояния систем обеспечения гомеостаза выявляются раньше, чем значения этих показателей выходят за пределы нормальных физиологических колебаний (Л.А.Тиунов и др., 1994), то есть они опережают клинические проявления заболеваний (В.М.Дильман, 1982).

Для использования информации об изменениях взаимосвязей показателей обеспечения гомеостаза при индивидуальной

количественной оценке риска развития клинических проявлений неспецифического действия токсикантов необходимо было провести исследование объема, структуры и динамики этих изменений.

Структура выполненного исследования включала следующие этапы:

1) Анализ химической обстановки на нефтеперерабатывающем предприятии АООТ "КНОС";

2) Анализ заболеваемости на предприятии за период 1985 - 1995 гг. и выбор заболеваний, требующих первоочередного решения вопроса доклинической диагностики;

3) Выполнение комплексных обследований сотрудников предприятия и формирование базы данных;

4) Исследование сопряжения функциональных систем организма на субпопуляционном уровне методом корреляционного анализа;

5) Отбор информативных показателей и построение статусметрических моделей для выявления лиц с повышенным риском клинического проявления гипертонической болезни и атеросклероза;

6) Формирование групп риска и анализ их структуры;

7) Построение и анализ индивидуальных портетов состояния лиц с повышенным риском проявления гипертонической болезни и атеросклероза;

8) Исследование индивидуальной динамики риска;

9) Обоснование алгоритма разработки методов доклинической диагностики заболеваний.

Материалы и методы исследования. Обследование внешней среды завода, в частности, воздуха рабочей зоны и питьевой воды осуществлялось с помощью хроматографических и хромато-масс-спектрометрических методов, а также методов атомно-адсорбционной и атомно-эмиссионной спектрофотометрии.

Популяционной оценкой влияния токсикантов и других неблагоприятных производственных факторов служили результаты ретроспективного анализа заболеваемости с временной утратой трудоспособности.

Материалом основных исследований служили результаты комплексных обследований персонала АООТ

"Киришинефтеоргсинтез". Всего за период с 1990 по 1996 годы было

проведено 7 экспедиционных выездов, во время которых было выполнено 1221 обследование (мужчин - 1094, женщин - 127). С целью уточнения результатов, а также для получения новых данных об особенностях динамики состояния работников АООТ "КНОС" многие мужчины были подвергнуты повторным обследованиям. Основную массу обследованных составляли мужчины в возрасте до 50 лет и проработавшие на предприятии до 15 лет.

Анализ состояния обследованных лиц проводился с помощью доступных, унифицированных и широко распространенных в клинической и лабораторной практике методик. В обследованиях принимали участие специалисты медицинской службы АООТ "КНОС", НИИ кардиологии, института Экспериментальной медицины, НИИ водных коммуникаций и НИИ военной медицины.

У каждого обследованного было зарегистрировано по 215 показателей, характеризующих деятельность различных систем организма. Все эти показатели сгруппированы в функциональные блоки (табл. 1).

Таблица 1.

Перечень групп показателей, характеризующих состояние обследованных лиц.

Группы показателей Число показат.

Анамнестические и антропометрические 34

Гематологические 11

Биохимические 47

Иммунологические 10

Электрокардиографические 17

Электроэнцефалографические 9

Характеризующие артериотензию 8

Полученные при выполнении ИРГТ 75

Характеризующие функциональное состояние 4

ВСЕГО: 215

Анализ современных методов прикладной математики и многомерной статистики позволил прийти к выводу о том, что достаточное надежное и статистически обоснованное заключение о состоянии организма в целом можно получить с помощью метода статусметрии [Г.И.Разоренов, Г.А.Подцубский, 1985, 1986), способного оперировать понятием "сопряженность показателей

функционирования систем организма" и количественно ее оценивать. Этот метод был разработан специально для количественной интегральной оценки состояния организма в целом, по большому количеству показателей и показал свою состоятельность при решении ряда задач дифференциальной диагностики.

Химическая обстановка и заболеваемость. Определено, что питьевая вода полностью отвечает санитарным требованиям, а воздух содержит около 200 соединений, из которых идентифицировано восемнадцать. Содержание каждого из идентифицированных соединений не превышало регламент (табл. 2).

Таблица 2.

Содержание химических примесей в воздухе рабочей зоны АООТ "КНОС"

Соединение Концентрация (мг/м3)

Цеха технологической сферы Цеха нетехнологической сферы

Сероводород 1.3 - 2.7 0 - 0.3

Аммиак 0 - 1.7 -

Пропан 0.02 - 0.04 0.01 - 0.03

Гексан 0.7- 14 0.4 - 1.2

Гептан 0.016 - 2.6 0.01 - 0.7

Октан 0.012 - 9.7 0.09 - 3.1

Нонан 0 - 20 0.012 - 1.7

Делан 0.017 - 0.1 0.02 - 0.1

Ундекан 0 - 0.062 0

Додекан 0 - 0.04 0

Метилциклогексан 0.011 - 2.8 0.03 - 1.0

4 децен, 8 метил 0.001 - 0.002 0

1 пентанол, 4 метил 0 - 0.001 0

Толуол 0.03 - 0.7 0.03 - 0.3

Сумма ксилолов 0.02 - 0.6 0.002 - 0.3

Этилбензол 0.01 - 0.5 0 - 0.03

1-пентанол,4-метил,2-пропил 0 - 0.02 0

Диметилфталат 0- 0.07 0 - 0.1

Следует подчеркнуть, что общая масса химических соединений, поступающая во внешнюю среду от этого предприятия, составляет порядка 260 тысяч тонн в год.

Из других неблагоприятных факторов следует отметить психоэмоциональное напряжение, которое испытывают сотрудники АООТ "КНОС", вследствие повышенной пожаро- и взрывоопасности производства, непрерывности технологического процесса (сменные работы) и его напряженности.

Результатом этого воздействия совокупности неблагоприятных производственных факторов является рост заболеваемости персонала АО "КНОС".

В частности, если в 1985 году показатели собственно заболеваемости составляли 69.2 случая и 734,7 дня потери трудоспособности на 100 работающих в год, то в 1995 - 88.2 случая и 1016,5 дней, причем, болезни сердечно-сосудистой системы в структуре заболеваемости находятся на 3-м месте. Для сравнения отметим, что заболеваемость сотрудников ГРЭС-19, расположенной в Киришском районе, составила в 1995 году 57.1 случаев и 707,9 дней нетрудоспособности на 100 работающих.

С точки зрения практического врача здоровье - это отсутствие болезней плюс хорошая адаптированность организма к внешним воздействиям, то есть отсутствие повышенного риска развития заболеваний. Именно такое представление о здоровье было принято в настоящем исследовании в качестве концептуального прежде всего потому, что количественное измерение риска развития заболевания автоматически означает количественное измерение здоровья, причем последнее должно рассматриваться не как абстрактная категория, но применительно к данной конкретной патологии.

Оценка сопряжения функциональных систем организма от состояния здоровья к патологии с помощью корреляционного анализа. В соответствии с теоретическими представлениями о ведущей роли изменений в стуктуре сопряжения функциональных систем организма при формировании внутренних условий, необходимых для клинического проявления заболевания, были изучены изменения качественных особенностей этого сопряжения па субпопуляционном уровне - с помощью метода полного корреляционного анализа по всем возможным парным сочетаниям показателей в группах здоровых и больных атеросклерозом и гипертонической болезнью.

При сопоставлении результатов корреляционного анализа в группах здоровых и больных было обнаружено существование трех типов связей между показателями:

• устойчивые сзязи, имеющиеся и у здоровых, и у больных;

• распавшиеся связи, то есть такие, которые имеются у здоровых, но исчезают у больных;

• новые связи, появившиеся у больных и отсутствующие у здоровых.

Последние два типа связей можно рассматривать как свидетельство глубоких изменений в структуре сопряжения, происшедших в организме при развитии патологического процесса (рис. 1).

Рис. 1. Структура корреляционных связей (цифрами обозначены количества соответствующих связей):

^^ -Гипертоническая болезнь ^^-Атеросклероз

Выяснилось, что 23 устойчивые связи, общие у здоровых и больных атеросклерозом, полностью вошли в состав 33-х таких же устойчивых связей, выявленных при сопоставлении здоровых с больными гипертонической болезнью. По-видимому, устойчивые связи хзрактсри зуют деятельность тех функциональных систем организма, которые не вовлекаются в формирование исследуемых патологических процессов. Примеры таких связей: отрицательная корреляция между возрастом и величиной минутного объема, положительные корреляции между гемоглобином и числом эритроцитов, между содержанием триглицеридов и ХС ЛПОНП, МДА и МДА инициированного железом, между рСОг и НСОз и др.

Распавшиеся связи уже в некоторой степени несут информацию о нозологической специфике. Хотя большинство (49) таких связей являются общими в сопоставляемых парах "здоровые -больные гипертонической болезнью" и "здоровые - больные атеросклерозом", обнаруживаются и различия. Так, 13 распавшихся связей оказались специфичными только для атеросклероза (примеры: ЛДГ печен. - ACT, молекулы средней массы Д254 - мочевая кислота, РС02 - ГГТ, ХС ЛПОНП - аполипопротеин В и др.), и 2 - только для гипертонической болезни (отношение молекул средней массы Д280/Д254 - трансферрин и сердечный индекс - сахар крови).

Еще больше нозологическая специфика проявилась при рассмотрении составов новых связей, образовавшихся в организме больных и отсутствовавших у здоровых. Только 13 связей были общими в парах "здоровые - больные гипертонической болезнью" и "здоровые - больные атеросклерозом" (примеры: индекс "масса-тело" -МДА, МДА - холестерин, рСОг - BE и др.). Остальные новые связи (29 в паре "здоровые - больные атеросклерозом" и 57 в паре "здоровые - больные гипертонической болезнью") оказались специфичными для той или иной болезни, свидетельствуя об их патогенетическом различии.

В целом проведенный корреляционный анализ позволил выявить у обследованных работников АООТ "КНОС" состояние напряжения гомеостатических регуляторных механизмов и адаптационных процессов при действии экстремальных факторов окружающей среды на организм человека. Однако результаты, полученные с помощью этого метода, позволяют лишь в самом общем плане, на субпопуляционном уровне, сделать заключение о том, что при развитии атеросклероза или гипертонической болезни в организме существенно изменяется структура сопряженности в деятельности различных функциональных систем. Для того, чтобы выяснить, каким образом структура сопряжения изменяется у каждого конкретного человека и тем самым реализовать идеи индивидуального

профилактического подхода, необходимо было перейти от традиционных одномерных методов статистического анализа к многомерным.

Индивидуальная количественная оценка сопряжения показателей состояния функциональных систем для выявления лиц с повышенным риском клинического проявления гипертонической болезни и атеросклероза. Для

решения этой задачи были составлены три обучающие выборки: здоровые (58 человек), в которую были включены лица с отсутствием клинических проявления патологии и факторов риска; больные гипертонической болезнью 1-Н стадии с клинически подтвержденным диагнозом (78 человек); больные с клинически подтвержденным диагнозом атеросклероза (76 человек). Диагностика этих заболеваний проводилась специалистами НИИ кардиологии.

В результате количественной оценки информативности 215 показателей для построения модели оценки риска проявления гипертонической болезни было оставлено 36, а для аналогичной модели в отношении атеросклероза - 37 информативных показателей, причем 19 из них оказались общими (в табл. 3 и 4 общие показатели выделены темным фоном).

Таблица 3.

Список информативных показателей в модели по определению риска клинического проявления гипертонической болезни.

Показатели Вес

П-с-рифйрииеско(?:сопрот1:вл<:Ние ;. -5:-:: ■ V.""'-"-'.г. 0.643

Дефицит или избыток оснований •• * • 0.226

а-амилпзи / "-.л" .. . 0.204

• Трйнсферрии. Я ['.--у. . - 1'; ' 0.170

Гемоглобин 0.165

0Л64

Аспарагинтрансаминаза 0.154

Напряжение кислорода в крови 0.154

Кислая фосфатаза 0.147

Наличие адренергич. варианта нормальной ЭКГ 0.144

Продолжение таблицы 3

Показатели Вес

Показатель стабилизации тонуса в покое 0.132

Иммуноглобулин 0.129

Калий 0.128

ХС лпнп 0.127

Молекулы средней массы Д280 О.ПО

Моасиити (абс.) 0.094

Мочевина 0.094

; гфеятинсросфогыналл 0.094 :

П.злочкоядерные нейтрофилы (абс ) 0.092

у-глобулин 0.084

Л актатдегидрогеназа-1 0.082

Наличие увелич. объемов крови и внеклет. жидк. 0.079

Гшмаглугашнтрансяешшаза ; 0.078

Лимфоциты (абс.) 0.074

' Малоновый диальдегид. ' - 0.074

а-2-глобулив ' 0.071

Каталаза эритроцитов - , . 0,064

Коэффициент дыхательных изменений в покое. . 0,062

Щелочная фосфатаза 0.062

Мочевая кислота . . 0.061

Протромбий 0.057

Показатель напряженности дыхания в покое 0.052

: Лактат 0.047

Наличие холинергич. варианта нормальн. ЭКГ 0.043

Строго говоря, патогенетической значимостью эта информация не обладает, и до проведения специальных исследований представленные показатели и их веса рассматриваются лишь как условия, в которых могут разыгрываться клинические проявления болезни.

Таблица 4.

Список показателей в модели по определению риска клинического проявления атеросклероза.

Показатели Вес

Индекс физического состояния 0.352

; Молекулы средней- массы Д280У У У у'Л* ЛУ1 V"■ ■ ■ '■ 0.327

Сегментоядерные нейтрофилы (абс.) 0.312

ХС ЛПВП 0.260

Периф^жческое: сопротивление сосудов Л ЛЛ.Л Л 0.239

Креатинин 0.214

Триглицериды 0.208

Крсатинфоофокиназа > ■ у;.,ц::.-* <у'-у'-^ ; 0.201

Дефицит или избыток оснований :•.;■ г' - у 0.191

Лизосомально-катионный тест 0.187

Ударный индекс в покое (ИРГТ) 0.185

Иммуноглобулин 1дМ 0.157

Лактзт- УЛ;ЛУ;/ У Л .'Л :ЛЛ"-У: ''.' % Л •' 0.157

Относительная длительность интервала рТ на.ЭКГ 0.150

Иммуноглобулин - '.у;Л 'Л у Л;.;Л Л 0.141

* Гатпмзглутймнн.транспептпдаза • • . у 0.141

Кальций 0.139

Натрий 0.138

Налочкоядерныё нейтрофилы (абс.) : : У^Л."-'^'-^-- 0.137

Фибриноген 0.135

Д^алоновыи д и 2 л ьд с г г* д ............ ....^ IV-1***7 .....

'Коаффикиецт.:. дыха?едызыхт,зг*еке1шй .ТЮБОВ -л А 111 • ' * *.....

•Траксфсрряи 0.107

Моиоииты (абс.) 0.100

Пульсовое давление 0.094

Продолжение таблицы 4

Показатели Вес

Мочеаая югслота. 0.092

Альбумин (абс.) 0.084

(3-глобулин (абс.) 0.083

Эозинофилы (абс.) 0.081

Циркулирующие иммунные комплексы 0.080

а-2-глобулин ' 0.076

Парциальное давление углекислого газа в крови (¿.-амилаза Каталазз эритроцитов 0.072

0.070 0,064

Коэффициент резерва в покое 0.057

Иммуноглобулин 1дА 0.056

Протромбин ', ' 0.049

По этим наборам показателей были построены две соответствующие статусметрические модели общего вида:

У = Ь0 + Е Ь; * X!

где х; . величина показателя (1 = 1, 2, ... , к, к - общее число показателей) , измеренная у данного тестируемого объекта, Ьо и -коэффициенты, а У - интегральная оценка сопряжения, учитывающая одновременно вес, численное значение и направление влияния каждого показателя на величину риска клинического проявления указанных заболеваний.

Надежность альтернативной классификации обследованных лиц по группам с низким и высоким риском, выполненной с помощью построенных моделей, оценивается 92%-й и 88%-й вероятностью правильного заключения для гипертонической болезни и атеросклероза соответственно.

Обе модели были испытаны при обследовании персонала АООТ "КНОС", и в результате из числа лиц с нормальным артериальным давлением и при полном отсутствии иных клинических признаков гипертонической болезни у 18.8% риск клинической реализации этой патологии оказался повышеным. Доля лиц с высоким риском клинического проявления атеросклероза составила 24.3% от числа обследованных, не имеющих клинических признаков этого заболевания.

Анализ состояния людей с повышенным риском клинического проявления гипертонической болезни и атеросклероза. В концептуальном смысле понятие повышенного риска отождествляется с понятием доклинической стадии заболевания. Поэтому представлялось целесообразным провести статистическое сопоставление основных показателей гемодинамики у людей, имеющих гипертоническую болезнь в доклинической стадии со здоровыми, с одной стороны, и с имеющими клинические проявления этого заболевания (1Т1 стадии), с другой. Результаты этого сопоставления представлены в Табл. 5, причем в нее включены лишь те показатели, которые обнаружили достоверные межгрупповые различия (р<0.05).

Таблица 5.

Показатели состояния гемодинамики у здоровых и больных гипертонической болезнью в доклинической и клинической стадиях.

Показатели Здоровые ГБ доклин.ст. ГБ клин.ст.

Систол, давление (мм рт. ст.) 119 + 1 124 ± 1 142 ± 1

Диастол, давление (мм рт. ст.) 77 ± 1 81 ± 1 96 ± 1

Среднее динамическое давление 94.8 ±0.8 99.0 ± 0.7 112.8 ± 0.9

Ударный объем (мл) 57.17 ± 0.93 50.77 ± 1.02 44.17 ± 0.74

Периф. сопротивление (...... /___ 2057 ± 63 2435 ±82 2895 ± 59

Удовлетворит, адаптация (%) 93.1 ±4.2 56.5 ±7.3 14.9 ±4.1

Индекс физического состояния 0.693 ± 0.016 0.584 ± 0.020 0.481 ± 0.016

Количесто лиц в группах 58 48 74

Из данных таблицы следует, что лица, имеющие повышенный риск проявления гипертонической болезни, по среднегрупповым значениям основных показателей гемодинамики занимают промежуточное положение между здоровыми и клинически больными. При этом необходимо подчеркнуть, что средние величины всех этих

показателей при наличии доклинической стадии заболевания не выходят за пределы физиологических норм.

Аналогичное сопоставление было проведено и в отношении лиц с доклинической стадией атеросклероза (табл. 6). В таблицу были включены только те показатели липидного обмена, с помощью которых были выявлены статистически значимые (р<0.05) межгрупповые различия как со здоровыми, так и с больными.

Таблица 6.

Показатели состояния липидного обмена у здоровых и больных атеросклерозом в доклинической и клинической стадиях.

Показатели Здоровые Группа риска Больные

Холестерин (ммоль/л) 4.62 ±0.10 4.96 ± 0.09 6.24 ±0.10

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1.3010.04 1.20 + 0.03 1.14 ±0.03

ХС ЛПНП (ммоль/л) 2.94 ± 0.08 3.16 ± 0.07 4.47 ± 0.08

ХС ЛПОНП (ммоль/л) 0.37 ± 0.02 0.50 ± 0.05 0.57 ± 0.03

Коэффициент атерогенности 2.62 ± 0.08 3.96 ±0.14 4.66 ±0.17

Аполипопротеин В (мг/дл) 118 ± 3 148 ± 3 155 ± 3

Количество лиц в группах 58 70 76

Вновь можно отметить, что доклиническая стадия атеросклероза занимает промежуточное положение между состоянием здоровья и клинической стадией этого заболевания. Тем самым доказывается монотонность изменений в сопряжении показателей деятельности функциональных систем при переходе от состояния здоровья к болезни.

Поскольку состояние каждого из обследованных оказалось охарактеризованным численными значениями риска клинического проявления одновременно обоих заболеваний - гипертонической болезни и атеросклероза, - представилась возможность более детально проанализировать состав (структуру) соответствующих групп риска.

При просмотре пофамильных списков обеих групп риска было обнаружено, что они в значительной степени совпадают. Частично совпадающими оказались и списки больных гипертонической болезнью и атеросклерозом. Другими словами, как среди людей, болеющих гипертонией или атеросклерозом, имеются такие, у которых выявлены клинически выраженные стадии обеих болезней

одновременно, так и среди людей, входящих в группы риска по гипертонии или по атеросклерозу, имеются такие, у которых высок риск клинической реализации этих заболеваний. Структура распределения клинических стадий оказалась подобной структуре распределения доклинических.

Схематически ситуация с распределениями обследованных по группам здоровых, больных и риска представлена на рис. 2.

Рис. 2. Схема распределения обследованных лиц по группам: НР - лица с низким риском по обоим заболеваниям, А - больные атеросклерозом, Г - больные гипертонической болезнью, РА - группа риска по атеросклерозу, РГ - группа риска по гипертонической болезни.

Можно видеть, что обе группы больных взаимно пересекаются, то есть часть людей болеют только гипертонической болезнью, часть -только атеросклерозом, а у некоторой части имеются оба заболевания одновременно. Таким же образом имеют общую зону и две. группы риска, то есть часть людей имеют повышенный риск по гипертонии, часть - по атеросклерозу, и часть - по обоим заболеваниям.

В табл. 7 приведены данные по распределению численных составов каждой из 9 групп, выраженные в процентах от общего числа обследованных.

Таблица 7.

Распределение обследованных по доклиническим и клиническим стадиям гипертонической болезни и атеросклероза (в процентах от общего числа обследованных: обозначения групп см. рис. 2).

НР Г А Г+А РГ РА РГ+РА Г+РА А+РГ

47.7 5.2 9.9 6.9 6.9 8.8 2.2 8.3 4.1

Из данных табл. 7 следует, что лиц, не имеющих повышенного риска проявления гипертонической болезни и атеросклероза, немного менее половины всех обследованных. Другая почти половина - это группы риска и больные. "Чистых" клинических форм гипертоническом болезни и атеросклероза (не отягощенных сопутствующими доклиническими формами атеросклероза и гипертонической болезни соответственно) 5.2% и 9.9%, и довольно много лиц - 6.9%, имеющих оба заболевания в клинической стадии одновременно. Всего "чистых" клинических форм обеих болезней 22%. Немного меньше - 17.9% лиц, у которых обнаружен высокий риск по гипертонической болезни или по атеросклерозу, или по обоим заболеваниям, но они не имеют клинических форм этих болезней. Интересно отметить, что случаев совместного риска значительно меньше, чем случаев совместного заболевания (2.2% против 6.9%). Наконец, заслуживает внимания тог факт, что имеется 8.3% лиц, у который клиническая форма гипертонической болезни сочетается с повышенным риском проявления атеросклероза и вдвое меньше -4.1% тех, у которых клинической форме атеросклероза сопутствует повышенный риск развития гипертонической болезни.

Вышеизложенные заключения основаны на результатах статистического анализа на субпопуляционном уровне.

Индивидуальный анализ состояния людей, имеющих повышенный риск проявления атеросклероза или гипертонической болезни, проводился с помощью одного из направлений статусметрии, позволяющего строить графические портреты состояния в виде так называемого статусметрического дерева.

Последнее представляет собой график, на котором изображен "ствол" дерева - вертикальная ось, по обе стороны от которого горизонтально протянуты "ветви", каждая из которых соответствует одному из оставленных в наборе для построения модели информативных показателей. Длина каждой ветви пропорциональна произведению Ь; * X; где X; - закодированная в интервале от -1 до + 1 величина ¡-го показателя, измеренного у тестируемого человека, а Ь; - ¡-й коэффициент уравнения модели в кодированных переменных.

(Напомним, что при таком кодировании величина данного показателя оказывается положительной, если она больше середины нормального диапазона, и отрицательной, если она меньше этой середины). Если такое произведение положительно, а это случается тогда, когда знаки и коэффициента, и кодированной величины показателя одинаковы -оба плюс или оба минус, - то "ветвь" направлена вправо, в сторону низкого риска. Если же знаки коэффициента и кодированной величины показателя разные - плюс и минус или минус и плюс, то их произведение получается отрицательным, ветвь инвертируется, и она оказывается направленной влево, в сторону высокого риска. Итоговая величина - алгебраическая сумма всех отрицательных и положительных "ветвей" - определяет интегральную оценку состояния объекта и, после соответствующего пересчета, индивидуальную величину риска. Таким образом, каждая "ветвь" отражает реальный вклад данного показателя в формирование состояния организма и соответствующей ему величины риска. В длине и направлении "ветви" находят одновременное отражение информативность, направление влияния и конкретная величина показателя.

Сумма разнонаправленных влияний всех показателей, сильных и слабых, положительных и отрицательных, прямых и инвертированных, трансформируется в количественную оценку меры риска развития патологии. Величина этой оценки позволяет диагностировать наличие или отсутствие доклинической стадии заболевания и по существу является численной характеристикой той индивидуальной структуры сопряжения показателей, которая существует у тестируемого человека. Однако взаимно однозначного соответствия здесь нет. Если структура портрета полностью определяет строго индивидуальную величину риска, то величина риска не определяет однозначной структуры портрета. Можно найти много людей с одной и той же величиной риска, у которых детальная структура их "деревьев" будет различной.

В результате такого графического анализа предоставляется возможность не только продемонстировать, какие показатели и каким образом более всего ответственны за формирование данного, риска, но и сформулировать рекомендации для коррекции этого состояния с целью снижения величины риска.

Перечисленные общие принципы построения статусметрических "деревьев" (графических портретов состояния) рассмотрим на конкретных.примерах.

Первый пример - представитель группы здоровых в отношении гипертонической болезни и атеросклероза - обследованный Е-в 27 лет, с низким риском проявления гипертонической болезни 8.4% (рис. 3).

rs,__®Н

135) ®— -® —ш шг

ш (Е— т-— © & Jll -а —® —© —ш —® ® ни

(Т LL й

-а

ID [D— ЧЕ

Высокий риск Низкий риск

Рис. 3. Портрет состояния Е-ва, 27 лет. Низкий риск развития клинических проявлений гипертонической болезни (8.4%). Обозначения: толстые линии - показатели с положительными коэффициентами, тонкие - с отрицательными. Номера показателей:

123456789-

Гемоглобин

Палочкояд.нейтр.

Лимфоциты

Моноциты

ЛДГ-1

Лактат

МДА

Каталаза

Молекулы Д280

10- Калий 1911- р02 2012- BE 2113- ACT 2214- Щел.фосфатаза 2315- ГГТ 2416- «-амилаза tail- Кисл.фосфатаза 2618- КФК 27-

Мочевина Мочевая к-та ХС ЛПНП Альбумин а-2-глобулин Р-глобулин у-глобулин 1еЕ

Трансферрин

28- КДИ

29- ПНД

30- ПСТ

31- Увел .объем ВКЖ

32- Холинерг.вар.ЭКГ

33- Адренерг.вар.ЭКГ

34- (5Т/1Ш

35- Периф.сопротивл.

36- Протромбин

Можно видеть, что по обе стороны "ствола" дерева располагаются 36 "ветвей", каждая из которых соответствует информативному показателю, включенному в уравнение модели. Заметно, что "благоприятных" правых "ветвей", то есть тех, которые смещают оценку риска в меньшую сторону, значительно больше, чем "неблагоприятных" левых, к тому же последние чаще всего более короткие, и в целом это определило низкую величину риска, так как суммарное влияние правых "ветвей" очевидно сильнее, чем левых.

На этом рисунке и на аналогичных последующих те ветви, которые соответствуют показателям с положительными коэффициентами, изображаются толстыми линиями, а те, которые соответствуют показателям с отрицательными коэффициентами -тонкими линиями.

Чтение графических портретов состояния облегчают следующие правила:

Обольщая, выше середины нормы, величина показателя с положительным коэффициентом благоприятна, так как способствует снижению риска ("ветвь" не инвертирована и направлено вправо);

2) малая, ниже середины нормы, величина показателя с положительным коэффициентом неблагоприятна и способствует повышению риска ("ветвь" инвертирована и направлена влево);

3) большая, выше середины нормы, величина показателя с отрицательным коэффициентом неблагоприятна и способствует повышению риска ("ветвь" не инвертирована и направлена влево);

4) малая, ниже середины нормы, величина показателя с отрицательным коэффициентом благоприятна и способствует снижению риска ("ветвь" инвертирована и направлена вправо);

5)чем больше длина "ветви", тем сильнее благоприятный или неблагоприятный вклад соответствующего показателя в формирование низкого или высокого риска.

В целом соотношение длин "ветвей" и их направлений уникально для каждого человека, и поэтому подобное "дерево" можно рассматривать как графический "портрет" его состояния относительно величины риска развития данного заболевания. Противонаправленными "ветвями" все "дерево" растягивается вдоль шкалы риска в разные стороны, и преобладание одной из сторон в конце концов определяет величину риска. Анализ структуры "ветвей" при этом позволяет выяснить конкретные причины формирования конкретной величины риска.

Приведенный пример анализа портрета состояния показывает, что этот метод довольно информативен и позволяет вскрывать тонкие

детали в той сложной взаимосопряженности различных систем организма, структура которой определяет наличие или отсутствие доклинической стадии заболевания, в данном случае гипертонической болезни.

На рис. 4 представлен портрет состояния обследованного Ж-ва 34 лет, у которого установлено наличие повышенного риска развития клинических проявлений гипертонической болезни на уровне 95.1%.

На этом рисунке можно видеть, что структура статусметрического "дерева" данного обследованного весьма характерна для состояния организма с повышенным риском клинического проявления этого заболевания. Прежде всего это проявляется в очевидной "однобокости" дерева: положительных ветвей, способствующих формированию низкого риска, очень мало -всего 8 из 36. При этом почти все положительные ветви инвертированы, поскольку численные значения соответствующих им показателей оказались близкими к нижней границе нормы. Интересно отметить тот факт, что даже такой специфический для гипертонической болезни показатель, как величина общего периферическолго сопротивления, в данном случае играет благоприятную роль, хотя коэффициент в модели, соответствующий этому показателю, имеет отрицательный знак, и по существу он неблагоприятный, но здесь его величина оказалась намного ниже средней величины нормы, и в структуре статусметрического дерева он инвертировался, внося положительный вклад в формирование статуса организма. Тем не менее, его положительнеого влияния явно недостаточно для противодействия большому числу отрицательных и инвертированных положительных влияний других показателей, в результате чего общая интегральная величина риска клинического проявления гипертонической болезни оказалась высокой.

Рассмотренный пример демонстрирует одно из основных теоретических положений предлагаемой методологии доклинической диагностики заболеваний, гласящее о том, что только весь ансамбль отобранных информативных показателей, со всем многообразием их значений, направлений влияния и "удельных весов" определяет ту или иную величину риска. Но. доклинической стадии развития болезни не существует одного показателя, по величине которого можно было бы ее диагностировать.

Далее обратимся к рассмотрению примера портрета состояния человека с повышенным риском проявления атеросклероза.

На рис. 5 представлен портрет состояния обследованного О-ва 28 лет, у которого установлено наличие риска развития атеросклероза

---@

а

Дт-

ДбЬ

ИбЬ

ТЗ-

шъ —®

©

®-

пг

Ги-

№ Гс и

Щ-

Е— а

И

ш—

Высокий риск Низкий риск

Рис. 4. Портрет состояния Ж-ва, 34 лет. Высокий риск развития клинических проявлений гипертонической болезни (95.1%). Обозначения: толстые линии - показатели с Положительными коэффициентами,

тонкие - с отрицательными. Номера показателей - те же, что на Рис. 3.

а-

риск развитр

Рис. 5. Портрет состояния О-ва, 28 лет. Высокий клинических проявления атеросклероза (99.9%).

Обозначения: толстые линии - показатели с положительными коэффициентами, тонкие - с отрицательными. Номера показателей:

123456789-

Палочкояд.нейтр.

Сегментояд.нейтр.

Эозинофилы

Моноциты

Лактат

МДА

Каталаза

Молекулы Д280

Натрий

101112131415161718-

рСОо ВЕ " ГГТ

а-амилаза КФК

Креатинин Мочевая к-та Кальций ХС ЛПВП

192021222324252627-

Триглицериды

Альбумин

а-2-глобулин

Р-глобулин

ЦИК

ЛКТ

1КЕ

1вА

1ем

28293031323334353637-

Трансферрин

УИ

КДИ

КР

Пульсов.давлени

Периф.сопротиа;

Протромбин

Кардио-респ.коэс]

Инд.физич.сост.

на чрезвычайно высоком уровне 99.9%, хотя никаких внешних проявлений этого заболевания зарегистрировано не было.

Вновь статусметрическое дерево выглядит однобоким: большинство "ветвей", принадлежащих положительным и инвертированным отрицательным показателям, расположено слева от "ствола", и суммарный неблагоприятный вклад этих показателей довольно высок. Общий баланс сложился в пользу высокого риска, свидетельствуя о том, что произошла глубокая перестройка структуры сопряжения показателей деятельности функциональных систем. Особенно значительный вклад в формирование состояния доклинической стадии атеросклероза внесли инвертированные сильные положительные показатели, значения которых оказались на уровне нижней границы нормы: 2 - сегментоядерные. нейтрофилы, № 14 - креатинфосфокиназа, № 18 - липополипротеиды высокой плотности, № 29 - ударный индекс (ИРГТ) и № 37 - индекс физического состояния. Несколько сильных отрицательных показателей, значения которых оказались близкими к верхней границе нормы, также способствовали формированию доклинической стадии атеросклероза: № 11 - избыток оснований, № 15 - креатинин. Следует еще раз подчеркнуть, что явных проявлений этой патологии у обследованного О-ва еще нет. Даже показатели липидного обмена в целом нормальны (общий холестерин 5.0, ХС ЛПВП - 0.86, триглицериды - 1.33, ХС ЛПНП - 3.53 ммоль/л). Тем не менее риск проявления атеросклероза высок, и необходимость в коррекции состояния обследованного О-ва очевидна. В руках практического врача "портрет" состояния такого человека может служить основанием для построения схемы конкретных и строго индивидуальных мероприятий, нацеленных на предотвращение перехода доклинической стадии болезни в клиническую.

Исследование динамики риска проявления

гипертонической болезни и атеросклероза. Состояние людей с доклинической стадией гипертонической болезни или атеросклероза, как и в периоде клинических проявлений этих заболеваний, подвержено постоянным изменениям во времени.

Для исследования динамики риска была составлена выборка численностью 116 человек, которые прошли повторное обследование в 1992 и в 1995 годах. При этом был использован следующий принцип. Вся шкала риска от 0% до 100%, была условно разбита на две зоны -область низкого риска (от 0% до 50%) и область высокого риска (от 50% до 100%). Тогда в зависимости от того, в каких зонах оказывались значения риска, измеренные в 1992 и в 1995 годах, каждый человек попадал в одну из пяти подгрупп:

1) Низкий риск остался низким (Н => Н);

2) Низкий риск стал высоким (Н В);

3) Высокий риск стал низким (В Н);

4) Высокий риск остался высоким (В В);

5) Высокий риск реализовался и перешел в болезнь (В => Б).

На рис. 6 представлена диаграмма распределения обследованных по этим пяти подгруппам.

« £ м А а н=>н н=>в

о к и

о |ГБ н=>н н=>в 1

I I 1 1 1 1 1 1 1

СР/о ЮР/о Ж Ж «р/с ЗУ/о 60% ХР/о 8СР/о ЗУ/о ЮОР/о

Рис. 6. Диаграмма изменения риска проявления гипертонической болезни (ГБ) и атеросклероза (А) у обследованных за трехлетний период.

Две нижние полосы представляют динамику риска у тех лиц, у которых исходно, то есть в 1992 году, риск проявления гипертонической болезни или атеросклероза был низким (численности этих подгрупп приняты за 100% каждое). Можно видеть, что за три года у 85% лиц, имевших низкий риск проявления гипертонии в 1992 году, этот риск остался низким (Н => Н), а у 15% низкий риск стал

повышенным (Н => В). За тот же период времени 65% лиц, не имевших в 1992 году повышенного риска проявления атеросклероза, сохранили свое состояние неизменным (Н => Н), а 35% лиц перешли из группы здоровых в отношении атеросклероза в группу повышенного риска (Н => В).

На двух верхних полосах рис. 6 представлена динамика риска у лиц, имевших в 1992 году исходно высокие значения риска проявления гипертонической болезни или атеросклероза (численности этих групп также приняты за 100%). Оказалось, что у одной трети таких лиц высокий риск проявления гипертонической болезни так и остался высоким (В => В), у другой трети стал низким (В => Н), и у последней трети - реализовался в форме клинической стадии заболевания, то есть перешел в болезнь (В Б). Динамика повышенного риска проявления атеросклероза была более монотонной: из числа лиц, имевших исходно повышенный риск проявления заболевания, одна половина сохранила повышенный риск на том же уровне (В => В), а у другой половины - он проявился клинически в форме ишемической болезни сердца или цсрсбро-васкулярной ишемии.

Характерно, что высокий риск проявления атеросклероза не стал низким ни у кого из обследованных. По-видимому, это связано с более монотонным, чем в случае с гипертонической болезнью, прогрессированием атеросклероза. Одновременно необходимо подчеркнуть, что переходы в погруппу больных наблюдались только из подгруппы высокого риска, Случаев перехода в болезнь из подгруппы низкого риска не было.

Далее был проведен анализ изменения портретов состояния людей, у которых состояние повышенного риска, выявленное при обследовании в 1992 году, перешло в клиническую стадию заболевания.

В качестве примера рассмотрим портреты состояния обследованного Т-ва, 41 года, который в 1992 году имел доклиническую стадию атеросклероза без внешних его проявлений, но с риском клинической его реализации 89.6%, и которому в феврале 1996 года, через 7 месяцев после повторного обследования в июле 1995 года, когда риск проявления атеросклероза достиг почти 100%-й отметки, был поставлен ИБС с атеросклерозом коронарных артерий.

На рис. 7 представлен исходный графический портрет состояния Т-ва, обследованного в 1992 году. Можно отметить две особенности: во-первых, статусметрическое дерево очень "развесистое" и имеет много длинных ветвей, а, во-вторых, большинство ветвей инвертировано. Следовательно, структура сопряжения

Обозначения: толстые линии - показатели с положительными коэффициентами,

тонкие - с отрицательными. Номера показателей - те же, что на Рис. 5.

функциональных систем организма к этому времени уже сильно изменена, существование доклинической стадии атеросклероза несомненно, и это находит свое проявление в высоком значении риска.

Наибольший вклад в формирование доклинической стадии внесли инвертированные ветви таких положительных показателей, как близкое к нижней границе нормы содержание сегментоядерных нейтрофилов (2.06* Ю9 /л при норме 2.0-5.5 *109 /л), сниженное количество а-амилазы (19 ед./л при норме до 85 ед./л), значительно уменьшенная концентрация антиатерогенного фактора - ХС ЛПВП (0.60 ммоль/л при норме свыше 1.0 ммоль/л), меньшая, чем в норме, величина а-2-глобулина (4.0 г/л при номе 5.4-7.1 г/л), трансферразы (0.82 г/л при корме 2.3-4.0 г/л), а также невысокий ударный индекс (44 мл/м2) и небольшая относительная длительность интервала С^Т на электрокардиограмме.

Значения нескольких отрицательных показателей оказались превышающими средние величины нормы, и в результате они образовали длинные левые "ветви", наличие которых также способствовало повышению риска. В этом ряду находятся лактат (на уровне 6.40 ммоль/л при норме 0.5-2.2 ммоль/л), триглицериды 0.90 мммоль/л при норме 0.55-1.65 ммоль/л) и общее периферическое сопротивление сосудов (2890 дин-с/см5 при норме до 2500 дин • с/см5).

Совместное действие положительных, но инвертированных показателей и неинвертированных отрицательных, которые образуют длинные однонаправленные левые ветви, оказалось столь сильным, что ему не смогли противостоять менее многочисленные и в основном более короткие правые ветви, образованные неинвертированными положительными и инвертированными отрицательными показателями. В итоге общий баланс взаимовлияний оказался в пользу высокого риска клинического проявления атеросклероза - почти 90%. По-видимому, состояние обследованного Т-ва летом 1992 года было очень близким к переходу от доклинической стадии заболевания к клинически выраженной, о чем, помимо высокого риска, прямо свидетельствовали данные о наличии дислипопротеидемии и некоторых нарушений гемодинамики. Вероятно, условия для реализации высокого риска практически созрели, и, действительно, спустя три года клинический диагноз атеросклероза был констатирован.

Повторное обследование, выполненное за полгода до этой констатации, выявило еще более значительные отрицательные изменения в структуре сопряжения функциональных систем в организме Т-ва, которому в это время стало уже 44 года (рис.8).

Рис. 8. Портрет состояния Т-ва, 44 лет, в июле 1995 г. Диагноз - ИБ< атеросклероз коронарных артерий - установлен в феврале 1996 г. Обозначения: толстые линии - показатели с положительными коэффициентами,

тонкие - с отрицательными. Номера показателей - те же, что на Рис. 5.

Можно видеть, что статусметрическое "дерево" стало практически односторонним, состоящим в основном из длинных левых "ветвей", соответствующих сильным инвертированным положительным и неинвертированным отрицательным показателям. К числу особенностей, присущих описанному выше портрету состояния этого человека тремя годами ранее, прибавился отрицательный вклад сниженного количества средних молекул Д280 (0.185 ед. при норме 0.28-0.38 ед.) и дальнейшего уменьшения содержания трансферрина (до 0.61 г/л), ударного индекса (до 41 мл/м2 ) и пульсового давления (до 25 мм рт. ст.). Значительно возросла величина общего сопротивления сосудов (до 3740 дин• с/см5), хотя артериальное давление осталось почти нормальным (115/90 мм рт. ст.). Кроме того, увеличилась сила неблагоприятного влияния таких отрицательных показателей, кзк п ыс о ко с с одержан и с и м м у н о г л о б у л и к а IgE (до 11S1 кЕ/л) и возросшая величина КДИ - коэффициента дыхательных изменений (до 1.53 ед. при норме 1.14-1.24 ед.). Немногочисленные и короткие правые "ветви", соответствующие в основном инвертированным слабым отрицательным показателям, не в состоянии противодействовать мощному отрицательному влиянию длинных левых "ветвей", ответственных за формирование высокого риска клинического проявления атеросклероза. Фактически состояние сопряжения функциональных систем у обследованного Т-ва летом 1995 года, соответствует скорее уже клинически начавшейся патологии, а не высокому риску, и, как оказалось в действительности, клиническая констатация диагноза стала делом непродолжительного времени.

Алгоритм диагностики заболеваний в доклинической стадии.

Проблема неспецифического действия химического фактора малой интенсивности в настоящее время рассматривается токсикологами и терапевтами-профпатологами как особенно актуальная (Голиков С.Н., Тиунов Л.А. и др., 1981, Софронов Г.А., 1994). Не вызывая специфической картины интоксикаций, химические соединения действуют в комплексе с другими производственными факторами и стимулируют развитие непрофессиональных (общих) заболеваний. В частности, влияние низких концентраций предельных и непредельных углеводородов, сероуглерода, свинца, фтора и ряда других соединений вызывают нарушения холестеринового обмена и вегетативные расстройства с ангиодистоническим синдромом, что способствует развитию атеросклероза и гемодинамических расстройств, вплоть до инсультов и инфарктов миокарда (Тиунов Л.А., 1979). Актуальность проблемы борьбы с неспецифическими

эффектами токсикантов подчеркивает включение раздела "Гипертоническая болезнь" в справочник по профессиональной патологии (Грацианская Л.Н., Ковшило В.Е., 1981).

Продолжающийся и постоянно усиливающийся химический прессинг малой интенсивности отчетливо потребовал заниматься здоровьем здоровых, и заниматься индивидуально. Однако ниша, существующая между идеей индивидуального профилактического подхода и ее практической реализацией, все еще практически не заполнена, и прежде всего вследствие сложности проблемы. В этой проблеме просматриваются два основных аспекта.

Первый - это конкретное определение того субстрата, на который должен быть нацелен индивидуальный профилактический подход, второй - выбор метода, с помощью которого этот подход может быть реализован.

Рассмотрим эта два положения подробнее. В качестве основного субстрата, к которому должна быть приложена практическая реализация идеи индивидуального профилактического подхода, предлагается категория "доклиническая стадия" данного заболевания, или, что то же самое, "повышенный риск клинического проявления" патологии.

В соответствии с существующими в настоящее время представлениями организм, подвергающийся систематическому воздействию вредных факторов среды, даже на подпороговых уровнях, реагирует прежде всего напряжением адаптивных механизмов и физиологической перестройкой деятельности взаимосвязанных функциональных систем, в результате чего достигается сохранение нормального гомеостаза, и состояние здоровья остается неизменным. При продолжающемся воздействии вредной среды резервы компенсаторно-приспособительных реакций могут истощаться, напряжение адаптивных процессов нарастать и соответствующее изменение структуры сопряженности в деятельности функциональных систем организма может приобретать уже не физиологический характер, проявляясь в сдвигах значений показателей к границам нормальных диапазонов и даже за их границы. Состояние организма в этот момент можно рассматривать как такое, которое характеризуется наличием достаточных условий для развития патологического процесса. По существу, это уже доклиническая стадия заболевания. Внешних проявлений патологии еще нет - отсутствуют жалобы и специфические симптомы болезни, основная часть лабораторных показателей находится в границах физиологической нормы, а те показатели, значения которых в той или иной степени выходят за эти границы, еще не рассматриваются как специфические признаки клинической стадии заболевания. В зависимости от индивидуальных

особенностей организма (комплекса его наследственных, конституциональных и онтогенетических характеристик) изменения в сопряжении деятельности функциональных систем могут достигать той или иной степени выраженности, и это находит свое отражение в неодинаковой количественной мере риска перехода доклинической стадии болезни в клиническую. Доминирующим признаком состояния организма с повышенным риском клинической реализации болезни является перестройка структуры сопряжения в деятельности функциональных систем не физиологического характера. Поэтому методологически проблема диагностики доклинической стадии заболевания сводится к выявлению именно нефизиологического статуса сопряженности, а в чисто практическом смысле - к констатации наличия повышенного риска клинического проявления

пцптли потл ПАГШ1 тд т/ /лгтгча гтл гтлттптгк т/лниплтттлг» г>л ттт*цтхттт т лфагл гм1л1-л ¿4,11111 никОшинш ч 1» иипп^«. 1 11ип -У I кл и

Вторым аспектом проблемы диагностики доклинических стадий заболеваний является выбор конкретного вычислительного инструмента, способного количественно оценить состояние структуры сопряженности функциональных систем организма с повышенным риском клинической реализации заболевания и выразить меру этого риска одним числом. После изучения большого перечня алгоритмов, в той или иной степени удовлетворяющих требованиям решаемой задачи, предпочтение было отдано теории и программному обеспечению статусметрии как методу, позволяющему проводить не только альтернативную классификацию состояний с практически приемлемой надежностью, но прежде всего количественно оценивать индивидуальную меру риска.

Анализ полученных в данном исследовании результатов и последовательности решения проблемы доклинической диагностики двух конкретных заболеваний - гипертонической болезни и атеросклероза - у работников нефтеперерабатывающего предприятия АООТ "КНОС" позволил обосновать и сформулировать общий алгоритм решения подобных задач применительно к любой патологии, развитие которой стимулируется интермиттирующим влиянием комплекса химических соединений низких концентраций, либо каким-то другим неблагоприятным внешним фактором малой интенсивности.

Предлагаемый алгоритм диагностики доклинических стадий заболеваний складывается из ряда последовательных этапов.

1-й этап. Выбор заболевания.

Этот выбор необходимо осуществлять на основе оценки социальной значимости заболеваний, присущих данному коллективу. Прежде всего оно должно находиться в списке достаточно распространенных, и, кроме того, необходимо, чтобы имелись

основания для связи выбранного заболевания с производственными или экологическими особенностями жизнедеятельности коллектива. Конкретно выбор заболевания осуществляется на основе результатов анализа структуры заболеваемости, причин инвалидизации и смертности.

2-й этап. Отбор и формирование групп обследуемого контингента.

Для успешного решения задачи диагностики доклинической стадии выбранного заболевания из персонала предприятия необходимо сформировать две альтернативные группы (так называемые обучающие выборки здоровых и больных), которые, в соответствии с требованиями теории статусметрии, должны отвечать следующим требованиям:

♦ группы должны быть примерно равночисленными и включать не менее 50 объектов в каждую;

♦ к группе здоровых в отношении выбранного заболевания должны быть отнесена лица, не имеющие ни одного признака наличия и даже повышенной вероятности наличия данной патологии;

♦ в группу больных следует включать только тех людей, у которых документально, с учетом анамнеза, факторов риска и данных лабораторного обследования, зарегистрировано существование выбранного заболевания в начальных клинических формах;

♦ обе группы должны быть репрезентативными и соответствовать возрастному и половому составу персонала химического предприятия.

3-й этап. Определение начального перечня показателей.

При первом обследовании список показателей, необходимых для описания состояния объектов обеих групп, должен представлять собой предельно широкий спектр данных, получаемых с помощью всех доступных иммунологических, гематологических, биохимических и функциональных методов с включением необходимых анамнестических и антропометрических данных. В списке должны присутствовать как специфические показатели, патогенетически связанные с данным заболеванием, так и неспецифические, характеризующие состояние гомеостаза в целом. Обязательным условием является периодический "слепой" контроль качества исполнения лабораторных методик с целью исключения или замены тех из них, которые недостаточно воспроизводимы и дают большой процент ошибок.

4-й этап. Минимизация набора показателей.

Очевидно, что обследование, включающее несколько сот показателей, требует значительных материальных затрат. Кроме того, чаще всего оказывается, что далеко не все изначально отобранные показатели необходимы для требуемого описания состояния объектов в избранной альтернативе "здоровые - больные". Многие из них оказываются неинформативными. Аппарат статусметрического анализа позволяет уже по результатам первого обследования количественно оценить информативность всех показателей и оставить в наборе только достаточно информативные. В итоге чаше всего начальный набор показателей сокращается в 3 - 5 раз.

5-и этап. Повторность обследовании.

Поскольку доклиническая стадия заболевания, как и клиническая, динамична, и состояние пациента может быстро изменяться во времени, необходимо предусмотреть проведение периодических повторных обследований одних и тех же лиц по сокращенному перечню показателей. При выполнении этого требования становится возможной оценка динамики скрытого патологического процесса и проведение своевременной коррекции состояния пациентов с целью предотвращения перехода доклинической стадии заболевания в клиническую.

6-й этап. Построение статусметрической модели.

С помощью программного обеспечения статусметрии строится статусметрическая модель, связывающая численные значения показателей, измеренные у конкретного человека, и количественные меры их информативности с интегральной оценкой состояния здоровья индивидуума;

7-й этап. Формулирование решающего правила альтернативной классификации.

На основании испытания построенной статусметрической модели на объектах обеих обучающих выборок определяются численные значения зоны неопределенных решений и формулируется решающее правило, позволяющее классифицировать объекты, не входившие в состав обучающих выборок, по альтернативным классам (низкий риск - высокий риск).

8-й этап. Оценка надежности альтернативной классификации.

Этот этап выполняется с помощью контрольной выборки, представляющей собой группу обследованных, которые не вошли в состав обучающих выборок, но состояние которых строго верифицировано, то есть заранее известно, здоровы они или больны,

либо по алгоритму скользящего контроля. В обоих случаях по числу ошибок классификации судят о надежности альтернативной классификации с помощью решающего правила, причем под надежностью понимается вероятность правильного заключения о наличии или отсутствии повышенного риска у данного обследованного лица.

9-й этап. Определение индивидуальных величин риска клинического проявления заболевания.

Путем квалиметрического преобразования интегральных оценок состояния каждого обследованного лица он получает численную, выраженную в процентах, индивидуальную величину риска, или, что то же самое, вероятности клинической реализации заболевания.

10-й этап. Построение и анализ "портретов" состояния обследованных лиц.

Если у данного обследованного лица обнаружено наличие повышенного риска клинического проявления заболевания, программное обеспечение статусметрии позволяет проводить оперативный графический анализ "портрета" его состояния с целью оценки качества сопряжения в деятельности функциональных систем и выявления основных изменений, обусловивших наличие доклинической стадии заболевания. Знание этих изменений позволяет врачу сформулировать строго индивидуальную схему корригирующих лечебно-профилактических мероприятий, направленных на уменьшение риска клинической реализации заболевания.

11-й этап. Разработка статусметрической экспертной системы.

Под статусметрической экспертной системой понимается программа для персональной ЭВМ, работающая в диалоговом режиме и позволяющая интерактивно воспринимать результаты обследования пациента по минимуму информативных показателей с выводом величины риска клинического проявления заболевания и графического "портрета" состояния. В сущности, статусметрическая экспертная система является конечным и практическим результатом исследования, нацеленного на диагностику доклинической стадии избранного заболевания. Будучи переданной в медицинскую службу предприятия, она становится рабочим инструментом активного мониторинга здоровья работников, подвергающихся

интермиттирующему влиянию химического фактора малой интенсивности.

ВЫВОДЫ

1. Определено, что следствием сочетания интермиттирующего влияния комплекса химических соединений, основу которого составляют углеводороды, с действием других неблагоприятных производственных факторов на персонал АО "КНОС" является рост общей заболеваемости (с 1985 по 1995 г. примерно на 30%) и, в частности, стабильное (с 1992 г.) увеличение количества сердечнососудистых заболеваний, являющихся одной из ведущих причин инвалидизации и смертности.

2. С помощью корреляционного анализа большого массива данных о состоянии организма сотрудников нефтеперерабатывающего предприятия на субпопуляционном уровне установлено, что в процессе развития патологии происходит сложная перестройка сопряжения регуляторных и функциональных систем организма. Значительное количество связей, характеризующих оптимальное состояние гомеостаза в организме здорового человека, в условиях патологии разрушается и одновременно образуется ряд новых связей, что в целом свидетельствует о переходе на иной, напряженный уровень функционирования.

3. Разработана новая методология диагностики доклинических стадий заболеваний у работников химических объектов, основанная на статусметрическом анализе взаимосвязи показателей функционирования систем обеспечения гомеостаза с последующим индивидуальным количественным определением степени риска развития клинических проявлений конкретных болезней и определением причин формирования этого риска ("портретом" состояния) с целью выработки индивидуальных лечебно-профилактических мер.

4.Разработаны методы доклинической диагностики гипертонической болезни и атеросклероза, которые основаны на статусметрическом анализе взаимосвязи 36 и 37 показателей (соответственно) состояния функциональных систем организма. Из их числа 20 показателей являются общими, что свидетельствует о патогенетической близости условий формирования доклинических стадий обоих заболеваний. Обоснованы решающие правила определения принадлежности каждого обследованного к одному из альтернативных классов "низкий риск - повышенный риск" с количественным определением степени риска развития клинических проявлений заболеваний. Надежность определения составляет соответственно 92% и 88%.

5. Определено, что 18,8% числа обследованных сотрудников нефтеперерабатывающего предприятия, не имеющих симптомов

гипертонической болезни, составляют группу риска их развития. В группу риска проявления атеросклероза включено 24,3% числа обследованных, не имеющих клинических проявлений атеросклероза. Показана структура объединенной группы риска: 22,7% лиц из этой группы составляют подгруппу повышенного риска развития клинических проявлений только гипертонической болезни ("чистого" риска по гипертонии); 29,1% - подгруппа "чистого" риска проявления атеросклероза; 7,3% - подгруппа "смешанного" риска; 13,6% - подгруппа лиц, у которых повышенный риск развития симптомов гипертонической болезни сочетается с клинически выраженным атеросклерозом; 27,2% - подгруппа обследованных, которые больны гипертонической болезнью I - II стадии в сочетании с доклинической стадией атеросклероза.

6. С помощью отобраных информативных показателей для каждого обследуемого построеные статусметрические "портреты" состояния -качественные и количественные характеристики сопряжения функциональных систем при той или иной степени приближения к клиническим проявлениям атеросклероза и гипертонической болезни. Отмечено, что даже при одинаковом состоянии организма (точном совпадении величин риска клинического развития заболеваний) структура "портретов" различна и строго индивидуальна. Показано, что построение и анализ таких портретов позволяет выявлять основные изменения в организме, ответственные за формирование повышенного риска клинических проявлений указанных болезней, для разработки индивидуальных схем профилактических мероприятий с целью предотвращения перехода доклинической стадии заболевания в клиническую.

7.Методом статистического среднегруппового анализа установлено, что состояние организма в доклинической стадии существенно отличается от состояний как здоровых людей, так и больных любой из исследуемых нозологических форм. Обнаружены статистически достоверные различия между тремя подгруппами риска (две подгруппы "чистого" и одна "смешанного"). Определено, что лица имеющие смешанный риск находятся ближе представителей других подгрупп к моменту перехода доклинической стадии в клиническую. Показано, что при любом варианте повышенного риска колебания средних значений показателей не выходят за границы диапазонов физиологической, климато-географической нормы.

8. При повторных обследования групп лиц с исходно низким и исходно высоким риском развития клинических проявлений гипертонической болезни и атеросклероза установлено, что в течение 3-х лет ни у кого из обследованных с исходно низким риском не развились клинические проявления этих заболеваний. У 30% лиц с исходно

высоким риском развития гипертонической болезни и у 50% лиц с исходно высоким риском проявления атеросклероза доклиническая стадия трансформировалась в клинически выраженную.

9. Научно обоснованы, построены и апробированы основные этапы алгоритма доклинической диагностики заболеваний, развитие которых стимулируется интермитирующим влиянием комплекса химических соединений низких концентраций и других неблагоприятных производственных факторов. На основе разработанных по этому алгоритму методов доклинической диагностики создана статусметрическая экспертная система, которая внедрена в практику медслужбы нефтеперерабатывающего комплекса и активно используется при проведении профотбора, опенки профпригодности и профосмотрах.

Практические рекомендации.

1.Для мониторинга здоровья персонала химических объектов целесообразно применять предложенный в диссертации подход, основанный на индивидуальной количественной оценке степени риска развития клинических проявлений патологии, составляющей основу структуры заболеваемости обслуживаемого контингента.

2. В качестве основы индивидуального профилактического подхода рекомендуется использовать разработанную в диссертационном исследовании методологию доклинической диагностики: совокупность методов статусметрического анализа изменений взаимосвязи информативных показателей функционирования систем обеспечения гомеостаза при переходе состояния организма от полного здоровья к клиническим проявлениям заболеваний.

3. Усовершенствованные в ходе настоящего исследования методы оценки структуры сопряжения функциональных систем организма могут быть использованы также при разработке методов-биологической индикации, нормировании влияния вредных факторов внешней среды и определении эффективности новых лекарственных препаратов.

4. Алгоритм индивидуальной количественной оценки здоровья может быть рекомендован для совершенствования системы профотбора и профпригодности персонала химических объектов, а также для повышения эффективности диспансеризации персонала предприятий, находящегося в условиях постоянного воздействия комплекса химических соединений низкой концентрации.

5. Разработанная на основе материалов диссертационного исследования автоматизированная статусметрическая экспертная

система, позволяющая в диалоговом режиме оперативно оценивать величину риска развития клинических проявлений атеросклероза и гипертонической болезни, а также анализировать структуру "портретов" состояния обследованных лиц с целью построения индивидуальных схем лечебно-профилактической помощи, рекомендуется для широкого использования в учреждениях медицинской службы нефтеперерабатывающих предприятий страны.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Влияние неблагоприятных производственных факторов, а также сильнодействующих и ядовитых веществ на персонал нефтеперерабатывающего завода: Отчет о НИР / Науч. рук. Б.А.Маркин, В.Г.Бовтюшко; НИИ Военной медицины. - JL, 1991. -107 с.

2.Регламентация реактивности живых систем и токсического воздействия: Тез. докл. на I междунар. сими, токсикологов. М., -1991. - 2 с. (соавтор В.Б.Прозоровский)

3. Разработка системы мероприятий по совершенствованию медицинского обеспечения работников ПО КНОС: Отчет о НИР / Науч. рук. В.Г.Бовтюшко; НИИ Военной медицины. - Л., 1992. -260 с. (соавторы Н.Б.Андрсева, В.А.Курылев, Г.А.Поддубский Г.А.)

4. Индивидуальная количественная оценка риска развития заболеваний / / Экологическая безопасность городов: Тез. докл. -Спб., 1993. - С.235-236. (соавторы Г.А.Поддубский, Н.Б.Андреева,

B.А.Курылев)

5. Основные принципы и критерии регламентировании содержания высокотоксичных химических веществ в питьевой воде в экстремальных ситуациях / / Экологическая безопасность городов: Тез.докл. - СПб., 1993. - С.187. (соавторы Б.А.Маркин,

C.Н.Богданов)

6. Обобщение данных о типовых источниках и факторах экологической вредности от элементов вооруженных сил и военных объектов: Отчет о НИР. Шифр "Анализ"/"Чаща" // Науч. рук. А.В.Иванченко. - Спб., 1993. - 80 с. (Р-680. Хранится в архиве НИИ Военной медицины), (соавтор Г.А.Поддубский)

7. Обоснование подходов к разработке методов доклинической диагностики / / Военная медицина. Проблемы профилактики,

диагностики, лечения экстремальных состояний: - М., - 1994. -С. 195-201. (соавторы Н.Б.Андреева, В.А.Курылев, Г.А.Поддубский)

8.Разработка методических основ оценки допустимости воздействия на личный состав войск питьевой воды, зараженной высокотоксичными химическими веществами: Отчет о НИР / Науч. рук. В.Г.Бовтюшко. - Спб., 1994. - С.56-86. (7814. Хранится в архиве НИИ Военной мндицины)

9. Обоснование максимально допустимых концентраций токсичных соединений в питьевой воде//Актуальные проблемы разработки медицинских средств и методов сохранения и восстановления боеспособности личного состава Вооруженных Сил: Тез.докл. -Спб., 1994. - С.95. (соавторы В.И.Антонова, С.Н.Богданов и др.)

10.1 Управления разработки биологического метида индикации // Актуальные проблемы разработки медицинских средств и методов сохранения и восстановления боеспособности личного состава Вооруженных Сил: Тез.докл. - Спб., 1994. - С.96. (соавторы Г.А.Поддубский, С.Н.Богданов)

11.Определение необходимого уровня чувствительности методов обнаружения карфентанила в питьевой воде: Сб. реф. деи. рукописей / Центр. - М., Центральный справочно-информационный фонд МО, 1994. - Серия А. - Вып.З (44). - 32 с. (соавторы Г.А.Поддубский, В.С.Добрянский, Т.А.Климова)

12.Оценка опасности отравлений / /Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: Тез.докл. - Спб., 1994. - С.33 (соавторы В.А.Чепурнов, Г.А.Поддубский, С.Н.Богданов)

13.Изучение возможности использования метода "открытое поле" для биологической индикации производных фентанила: Сб. реф. деп. рукописей / Центр. - М., Центральный справочно-информационный фонд МО, 1994. - Серия А. - Вып.4 (45). - 33 с. (соавтор Г.А.Поддубский, Ю.Б.Коновалова)

14.Совершенствование системы химического контроля и химико-токсикологической экспертизы воды и продовольствия в подразделениях военно-медицинской службы: Отчет о НИР/ Рук. В.Г.Бовтюшко; НИИ Военной медицины (Инв. №1010). - СПб., 1994. - 218с. (соавторы С.Н.Богданов, В.Э.Фельд, Г.А.Поддубский)

15.Определение количественой меры риска развития атеросклероза у людей, работающих в экологически неблагоприятных условиях//Междунар. мед. обзоры. - 1994. - Т.2, №4. - С. 273-278. (соавтор Г.А.Поддубский)

16.Степень сопряжения функциональных систем как индикатор состояния здоровья человека / / Физиол. журн., 1994. - Т.80, № 6. - С.99-105. (соавтор Г.А.Поддубский)

17.Исследование взаимосвязей между гематологическими, биохимическими, физиологическими и иммунными показателями для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у работников нефтехимического предприятия / / Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез.докл. 1 Всерос. конф. токсикологов. - СПб., 1995. - Т. 1. - С.35 (соавторы Г.А.Поддубский, Н.Г.Бровкин)

18.Разработка системы медицинского сопровождения нефтепереработки: Отчет о НИР (1 этап) / Науч. рук. Г.А.Софронов, В.Г.Бовтюшко; ВМедА. - СПб., 1995. - 67 с. (соавторы Ю.А.Абдуль, Г.А.Поддубский, В.А.Чепурнов и др.)

19.Внедрение новых автоматизированных методов в практику медицинского обслуживания персонала АООТ "КНОС": отчет о НИР / Науч. рук. В.Г.Бовтюшко; - СПб., 1995. 4.1. - 272 е.; 4.2. -87 с. (соавторы Ю.А.Абдуль, Г.А.Поддубский, В.А.Чепурнов и др.)

20.Разработка системы медицинского сопровождения нефтепереработки: Отчет о НИР (II этап) / Науч. рук. Г.А.Софронов, В.Г.Бовтюшко; ВМедА. - СПб., 1995. - 101 с. (соавторы Ю.А.Абдуль, Г.А.Поддубский, В.А.Чепурнов и др.)

21.Разработка системы медицинского сопровождения нефтепереработки: Отчет о НИР (III этап) / Науч. рук. Г.А.Софронов, В.Г.Бовтюшко; - ВМедА. - СПб.. 1996. - 57 с. (соавторы Ю.А.Абдуль, Г.А.Поддубский, В.А.Чепурнов В.А.)