Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Индивидуализация лечения больных раком яичников

9 15-14/659

На правах рукописи

ХОХЛОВА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2015

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина» (директор - академик РАН М.И. Давыдов)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук,

профессор Горбунова Вера Андреевна

Официальные оппоненты

Урманчеева Адилия Феттеховна, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-западный государственный медицинский университет имени. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Воэный Эдуард Кузьмич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением химиотерапии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №57 Департамента здравоохранения города Москвы»

Семиглаэова Татьяна Юрьевна, доктор медицинских наук, заведующая научным отделом - ведущий научный сотрудник отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентге-норадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации

________________________¡азеФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», 115478

г.Москва Каширское шоссе д.23

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», 115478 г.Москва Каширское шоссе д.24 и на сайте www.ronc.ru

2015 года в у/ часов на заседании

Автореферат разослан «.

£1» 2о^?о

года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

РОС ГОСУД/

АКТУАЛЬНОСТЬ И РАЗРАБОТАННОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ—^^

Актуальность темы

Ежегодно в мире заболевает и погибает от прогрессировал™ рака яичников (РЯ) более 210000 и 14000 женщин соответственно. В России в 2012 г. зарегистрировано 12935 новых случаев заболевания РЯ и за период с 2007 по 2012 гг. отмечается прирост абсолютного числа заболевших на 2,6% [М.И.Давыдов, Е.М.Аксель, 2012].

Стандартным подходом к первичному лечению рака яичников уже два десятилетия продолжает оставаться хирургическое лечение и химиотерапия с включением производных платины и таксанов. Анализ клинических исследований зачастую демонстрирует противоречивые данные, которые связаны с разнородностью популяций пациенток по своим клини-ко-морфологическим характеристикам. Гетерогенность РЯ как по биологическим характеристикам, так и по ответу на стандартное лечение, диктует необходимость проведения исследований отдельно для каждого морфологического варианта опухоли. До сих пор не определено рациональное сочетание циторедуктивной операции и химиотерапии при П1-1У стадиях РЯ.

Выбор II и последующих линий терапии уже более 20 лет основан на 6-месячном интервале от окончания предшествующего лечения, разработанный в то время, когда в арсенале химиотерапевта из цитостатиков были только препараты платины. С расширением лекарственных возможностей и появлением большого количества активных препаратов, роль препаратов платины требует пересмотра с определением группы больных, в которой польза от их применения будет максимальная.

В подходах к лечению платинорезистентного рецидива РЯ мало что изменилось за последние годы, непосредственная эффективность всех активных цитостатиков схожа (10-30%) и прогноз больных остается неблагоприятным, что, во-первых, создает острую необходимость в новых препаратах с отличным от цитотоксического механизмом действия, и, во-вторых, требует использования более щадящего в отношении переносимости лечения.

В последние годы основные научные направления при РЯ связаны с попыткой индивидуализации лечения на основании не только клинико-морфологических факторов, но и моле-кулярно-биологических и генетических прогностических и предиктивных маркеров. Пока не до конца понятна роль многих генов, функция которых изменяется при РЯ, какой уровень экспрессии считать гиперэкспрессией, а также как эти знания могут служить ориентиром для назначения селективной терапии.

Таким образом, с развитием науки возросло наше понимание биологии РЯ и назрела необходимость изучения клинически значимых молекулярных мишеней. Значительная разнородность самой нозологии диктует необходимость поиска реальных возможностей инди-

видуализации терапии, совершенствования лекарственных подходов с оптимизацией лечебных алгоритмов и внедрения как новых цитостатических, так и таргетных препаратов в клиническую практику.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных РЯ за счет индивидуализации лекарственного лечения, с помощью выявления клинических и молекулярных прогностических маркеров эффективности и внедрения новых противоопухолевых препаратов.

Задачи исследования

1. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ, получавших различные платиновые режимы химиотерапии (ХТ) I линии и проанализировать взаимосвязь клинических и морфологических факторов с результатами лечения.

2. По результатам многофакторного анализа выделить независимые клинические, морфологические и биологические параметры, с помощью которых сформировать прогностическую модель эффективности химиотерапии I линии у больных РЯ.

3. Оценить частоту выявления рецепторов сосудистого (УБОРЯ), эпидермального фактора роста (ЕСРЯ), статуса НЕ112, р53, Кл-67, рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) в опухолевой ткани больных РЯ иммуногистохимическим методом (ИГХ) и изучить прогностическую значимость данных показателей.

4. Определить частоту терминальных мутаций в генах ВЯСА1,2 у больных РЯ и изучить прогностическое и предикторное значение данного показателя при проведении лекарственного лечения.

5. Разработать новые схемы I линии лечения светлоклеточной и муцинозной адено-карциномы яичников.

6. Разработать оптимальную последовательность лекарственного лечения у больных с рецидивами РЯ и определить оптимальное время от окончания первичного лечения до прогрессирования, влияющее на отдаленные результаты лечения при платиновой реиндук-ции.

7. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных РЯ при использовании новых препаратов (трабектедин, бевацизумаб).

Научная новизна

В результате анализа лечения 724 больных РЯ стандартными комбинациями химиотерапии достоверно доказано большее влияние на продолжительность жизни адекватности лечения, а не характеристик опухолевого процесса. Подтверждена целесообразность первичной максимально агрессивной циторедуктивной операции. В I линии лечения боль-

ных со светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников доказано преимущество комбинации иринотекана с цисплатином.

Проведенное исследование позволило оптимизировать алгоритм лечения пациенток с рецидивами РЯ. При частично платиночувствительном рецидиве РЯ показано преимущество назначения бесплатиновых комбинаций, при платинорезистентном рецидиве - высокая эффективность антрациклин-содержащих режимов и необходимость включения бевацизумаба в программы лечения.

Выявлена корреляция между клиническими проявлениями заболевания и результатами лечения больных с первым рецидивом РЯ, что свидетельствует о необходимости четкого соблюдения алгоритма наблюдения в виде обследований объективными методами и измерения маркера СА-125 после окончания первичного лечения для более раннего выявления рецидива болезни.

Достоверно доказано восстановление платиновой чувствительности при повторном ее назначении в случае развития рецидива через 12,5 месяцев, а не через б месяцев после завершения ХТI линии, как принято в настоящее время.

Впервые в России проанализирована частота выявления УЕОРЯ, ЕвРЯ, статуса НЕЯ2 рецептора, р53, Кь67, РЭ и РП и их прогностическая роль. Определены значимые пороговые уровни пролиферативной активности опухоли (Кл-67) и РЭ, негативно влияющие на отдаленные результаты лечения больных РЯ, что позволит в дальнейшем использовать эти маркеры для выбора терапии. Остальные вышеуказанные молекулярные маркеры не продемонстрировали своего влияния на прогноз жизни больных.

На Российской популяции пациенток проанализирована частота мутаций в гене ВЯСА1,2. Проведенный молекулярно-генетический анализ Российской популяции больных не продемонстрировал более высокой эффективности платиносодержащих режимов I линии ХТ при ВЯСА-ассоциированном раке яичников.

Доказана высокая эффективность новых препаратов (трабектедин и бевацизумаб) в лечении рецидивов РЯ.

Практическая значимость

На основании полученных в исследовании данных сформулирована современная стратегия комбинированного лечения рака яичников. Доказано, что на продолжительность жизни больных не влияют ни возраст, ни стадия, ни общесоматический статус пациенток, ни характеристика опухоли перед лечением, а лишь качество и сроки проводимого лечения (агрессивность первичной циторедуктивной операции, соблюдение сроков и доз ХТ I линии). Полученные данные не рекомендуют отказывать в лечении, в том числе и хирургиче-

ском, пациенткам пожилого возраста и больным с неблагоприятными прогностическими факторами.

Предложен к практическому применению новый интервал для платиновой реиндук-ции при первом рецидиве РЯ (свыше 12,5 месяцев), что дает основание при меньшем его значении рекомендовать применение во П линии не платиновых комбинаций препаратов. Бе-вацизумаб предложен для лечения больных с платинорезистентным рецидивом РЯ в составе комбинированных режимов. На основании общедоступного ИГХ анализа выделены прогностические факторы выживаемости без прогрессирования больных (РЭ и Ki-67), которые могут быть использованы в повседневной практике.

Сформулированы рекомендации по комбинированному первичному лечению РЯ и оптимизирована лекарственная терапия рецидивов заболевания. Изученные лечебные и лекарственные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию как в специализированных центрах, так и в районных и областных диспансерах РФ в повседневной практике лечения больных РЯ.

Личный вклад

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, определены цели и задач исследования. Самостоятельно проводилась работа в архиве ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина», а также проспективный набор пациенток в исследование. Математико-статистическая обработка данных проводилась с личным участием автора. Автором осуществлен анализ, интерпретация собранных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа.

Результаты представленной исследовательской работы неоднократно докладывались на Российских конференциях по лечению онкогинекологических больных и на Международном конгрессе онкогинекологов (IGCS 2012 г. в Ванкувере).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 «онкология», конкретно пунктам 2,6.

Положения выносимые на защиту

1. Клинико-морфологические особенности больных раком яичников IC-IV стадиями, которым проводилось комбинированное лечение в РОНЦ им. H.H. Блохина за период с 1995 г. по 2013 г.

2. Результаты лечения различными платиносодержащими режимами химиотерапии I линии больных РЯ в зависимости от клинико-морфологических прогностических факторов.

3. Прогностические модели, предложенные на основании выявления независимых факторов прогноза, позволяющие индивидуализировать риск прогрессирования и смерти при первичном лечении пациенток РЯ.

4. Роль и место циторедуктивной операции в первичном лечении РЯ.

5. Оптимизация алгоритма лечения пациенток при рецидивах РЯ.

6. Эффективность и токсичность новых режимов химиотерапии (трабектедина с доксорубицином и цисплатином) в лечении частично платиночувствительного и платиночувствительного рецидивов РЯ.

7. Алгоритм лечения первого рецидива РЯ, основанный на определении нового интервала времени от окончания первичного лечения платиносодержащими режимами до возникновения рецидива, когда оптимальна платиновая реиндукция.

8. Рекомендации по времени начала терапии первого рецидива.

9. Анализ ряда молекулярно-биологических факторов как прогностических маркеров выживаемости больных.

10. Результаты генетического анализа на носительство терминальных мутаций у пациенток РЯ. Результаты лечения пациенток РЯ в зависимости от статуса ВЯСА1 и ВЯСА2.

Внедрение результатов в клиническую практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», отражены в рекомендациях Ассоциации онкологов России, Российского общества клинических онкологов.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены 26 марта 2015 г. на совместной научной конференции отделений химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, гинекологического, хирургического отделения №2 (диагностики опухолей), опухолей женской репродуктивной системы научно-исследовательского института (НИИ) клинической онкологии, отделения радиохирургии НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 31 научная работа, из них 15 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 130 таблицами и 90 рисунками. Библиографический список включает 249 источников: 40 отечественных и 209 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общие материалы и методы исследования

В основу работы положен анализ клинических наблюдений 724 больных с впервые выявленным раком яичников IC-IV стадиями заболевания. Всем больным с 1995 г. по 2013 г. в РОНЦ им.Н.Н.Блохина проводилось лекарственное и хирургическое лечение. Эффективность различных режимов химиотерапии изучена у 460 пациенток с первым рецидивом РЯ и отдельно проанализировано лечение больных в зависимости от сроков возникновения рецидива заболевания. Противоопухолевая активность и токсичность новых комбинаций трабек-тедина с доксорубицином и с цисплатином изучена у 83 пациенток с платиночувствитель-ным и частично платиночувствительным рецидивами РЯ. Схемы химиотерапии, применяемые в качестве I линии лечения и при рецидивах, представлены в приложении 1.

Исследовались следующие молекулярно-генетические факторы, имеющих потенциальное прогностическое и предикторное значение: наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 (154 пациентки), уровень Ki-67 (п=175), РЭ (п=190) и РП (п=186), уровни EGFR (n=167), VEGFR (n=172), HER2neu (п=177), р53 (п=167).

Мутации в генах BRCA1.2 определяли методом секвенирования либо методом аллель-специфической полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени (iCycleri Q5 Real Time Detection System (Bio-Rad). В качестве источника ДНК исследовались лимфоциты пациенток. Экспрессии РЭ, РП, EGFR,VEGFR и р53 оценены ИГХ методом путем подсчета процента четко окрашенных ядер клеток; экспрессии белка HER2 в опухолевых клетках рака яичников - ИГХ методом с помощью бальной шкалы оценки - 0, 1+, 2+, 3+; про-лиферативный маркер Ki-67 - ИГХ методом, определяя четкое окрашивание клеточных ядер на 100 учтенных опухолевых клеток в 10 репрезентативных полях зрения.

Статистический анализ данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica software release 8.0 (StatSoftlnc), SPSS software release 17.0 (SPSSInc).

Оценка непосредственных и отдаленных результатов комбинированного первичного лечения больных РЯ

Материалы и методы

В структуре гистологических подтипов преобладал серозный вариант рака, составивший 71,7%. В 99,6% случаев первичная опухоль локализовалась в яичнике (табл. 1, рис. 1).

Таблица 1- Характеристика больных РЯ при проведении ХТI линии

Число больных, %

п=724

Возраст (медиана, лет) 53(16-87)

<65 601 83,0

>65 123 17,0

Локализация первичной опухоли

Яичники 721 99,6

Брюшина 2 0,3

Маточные трубы 1 0,1

Степень дифференцировки

высокодифференцированная 93 12,8

умереннодифференцированная 102 14,1

низкодифференцированная 224 30,9

смешанная 23 3,2

неизвестно 282 38,9

FIGO на момент постановки диагноза

1С 58 8,0

II 101 14,0

III 381 52,6

IV 177 24,4

неизвестно 7 1,0

Статус ECOG

0 149 20,6

1 520 71,8

2 49 6,8

неизвестен 6 0,8

светлоклеточный

эндометриоидный 10,9%

муцинозный

7,7%

серозный рак 71,7%

Рисунок 1 — Гистологическая структура рака яичников (п=724)

У большинства больных (п=529/724, 73,1%) перед началом лечения отмечалось наличие асцита. Сочетание гидроторакса и асцита наблюдалось у 120/724 пациенток (16,6%). Метастатическое поражение забрюшинных, надключичных, паховых и подмышечных лимфоузлов диагностировано в 15,3% (п=111/724), 2,5% (п= 18/724), 3,0% (п=22/724) и в 0,8% (п=6/724) случаев соответственно. Редко встречались метастазы в печень (п=35/724, 4,8%), легкие (п=21/724, 2,9%), кости (п=1/724, 0,1%), пупок (п=18/724, 2,5%) и в переднюю брюшную стенку (п=16/724, 2,2%). Повышение уровня маркера СА-125 выше 500 МЕ/мл перед началом лечения выявлено у 355/724 (49,0%) больных, а более 1000 МЕ/мл - у каждой третьей пациентки (п=232/724, 32,0%). Медиана уровня СА-125 перед началом лечения составила 769,5 МЕ/мл (диапазон 6-21734). Максимальный размер первичной опухоли свыше 10 см перед началом лечения, включая оперативное, имел место у 500/724 (69,1%) больных.

Были отдельно проанализированы характеристики пациенток с редкими гистологическими формами РЯ (муцинозная, светлоклеточная, эндометриоидная аденокарцинома). При всех гистологических типах самым частым клиническим проявлением опухолевого процесса было наличие асцита (при муцинозной аденокарциноме у 35/59 (59,3%) больных, при свет-локлеточной — у 15/28 (53,6%), а при эндометриоидной аденокарциноме — у 48/80 (60,0%) пациенток). Метастазы в забрюшинные лимфоузлы чаще встречались при эндометриоидной аденокарциноме (п= 9/80, 11,9%), а метастазы в передней брюшной стенке в виде инфильтрации мышцы чаще отмечались у больных с муцинозной аденокарциномой (п=3/59, 5,1%).

В различные сроки 677 из 724 (93,5%) больным была произведена циторедуктивная операция различного объема. Первичная циторедукция выполнена 458/724 (63,3%) больным, интервальная — 219/724 (30,2%). Оперативное вмешательство не было проведено 38/724 (5,2%) пациенткам. Оперативное вмешательство в субоптимальном объеме (остаточная опу-

холь более 1 см) проведено более половины больным (п=389/724, 53,7%) и только 272/724 (37,6%) пациенткам удалось выполнить оптимальную циторедукцию (остаточная опухоль менее 1 см). У пациенток с Ш-1У стадиями заболевания операцию на первом этапе удалось выполнить лишь в 59,3% (п=313/558) случаев, в том числе в оптимальном варианте в 25,9% (п=128/495).

Операции при всех редких гистологических вариантах опухоли в большем проценте случаев были проведены в оптимальном объеме (при муцинозной аденокарциноме в 55,9% (п=33/59) случаев, при свеглоклеточной — в 78,6% (п=22/28) и при эндометриоидной аденокарциноме оптимальная циторедукция была проведена 41/80 (51,3%) пациентке). На момент начала лечения у большинства больных при всех редких гистотипах наблюдались большие размеры опухоли перед началом лечения (более 10,0 см).

Всем пациенткам ХТ проводилась в рамках международных и внутренних клинических исследований. Для удобства анализа результатов лечения по аналогии с опытом иностранных коллег пациентки были разделены по вариантам ХТ I линии на две основные группы: получавшие платиновую химиотерапию без таксанов (бестаксановая терапия) (п=407) и пациентки, получавшие платиновую и таксановую химиотерапию (таксановая терапия) (п=303). У 57 женщин в качестве таксанового производного использовали доцетаксел. Из-за недостатка информации об эффективности химиотерапии 14 пациенток были исключены из анализа результатов лечения.

В группе пациенток, получивших бестаксановую терапию, был достоверно меньше процент больных с серозной аденокарциномой по сравнению с группой больных, которые получали таксаны в рамках комбинированной терапии (п=267/407, 65,6% по сравнению с п=250/303, 82,5%, р=0,03). Муцинозная аденокарцинома яичников, наоборот, чаще отмечалась у пациенток, получивших бестаксановую терапию, чем у больных, которые лечились комбинацией платиновых производных с таксанами (п=43/407, 10,6% по сравнению с п=13/Э03, 4,3%, р=0,05).

Больным с Ш-ГУ стадиями чаще назначали таксаны и препараты платины (п=262/300, 87,3% - с таксановой терапией и п=294/406, 72,4%- с бестаксановой терапией), хотя различия не носили достоверный характер (р=0,07), однако этот факт мог отразиться на частоте выполнения интервальных циторедукций. Интервальная циторедукция выполнена у 39,1% (п=117/299) больных в группе с таксанами и у 25,1% (п=101/402) в группе без таксанов (р=0,06). Первичные циторедуктивные операции произведены у 56,1% (п=148/264, п=165/294, р=0,67) больных и в таксановой и в бестаксановой подгруппах. В группе с такса-новой терапией практически всем больным выполнялось оперативное лечение: не было операций только у 3/264 (1,1%) больных, а в бестаксановой труппе 11,2% (п=33/294) больных

не получали оперативного лечения (р=0,001). По объему первичной опухоли, степени диф-ференцировки, статусу ECOG и распространенности заболевания группы были распределены равномерно.

У 710 пациенток был проведен детальный анализ I линии ХТ. Химиотерапию в нео-адъювантном режиме получили 214/710 женщин, что составило 30,1% от всех больных. При III-IV стадиях 212 из 556 (38,1%) пациенток получали ХТ в неоадьювантном режиме с последующей циторедукгивной операцией.

Был проведен анализ I линии ХТ в зависимости от количества проведенных курсов химиотерапии. В большинстве случаев больные получили 6 курсов химиотерапии (п=450/710, 63,7%). Более 6 курсов получили 260 из 710 (36,6%) женщин. Большинство больных с эндометриоидной аденокарциномой получили 6 курсов ХТ (п=54/411, 13,1%), более 6- 4,2% (п=9/184), р=0,02. Свыше 6 циклов ХТ получили 9,5% (п=4/42) больных со свет-локлеточной аденокарциномой яичников. А больные серозной аденокарциномой лечились более агрессивно: свыше 6 циклов проведено 36,3% (п=171/471) данной категории больных. По числу проведенных первичных циторедуктивных операций (72,5% (п=300/414) - при проведении 6 циклов и 39,9% (п=77/193) - более 6, р=0,05) и по выполнению оптимальной циторедукгивной операции (46,7% (n=192/411) при проведении 6 циклов и 20,2% (п=39/193)— более 6, р=0,04) группы больных статистически значимо отличались. Таким образом, большее количество курсов ХТ I линии лечения получали пациентки с более неблагоприятным прогнозом.

Поддерживающую терапию после ХТ I линии получили 105/710 (14,8%) женщин, из которых 68 принимали дикарбамин по 100 мг/супси до прогрессирования болезни (гемато-протектор, позиционирующийся как дедифференцирующий агент), остальные получали гек-сален или антиангиогенные препараты в рамках клинических исследований. 67,6% (п=71/105) больным поддерживающая терапия назначена после режимов ХТ с таксанами и 29,5% (п=178/605, р=0,04) больных без таксанов. Поддерживающая терапия чаще была назначена больным с серозной аденокарциномой (п=89/98, 90,8% с поддерживающей терапией по сравнению с 420/578 (72,7%) больными, которые получали лечение без поддерживающей терапии, р=0,04). По всем остальным характеристикам женщин в зависимости от применения поддерживающего лечения (возраст больных, статус ECOG, объем первичной опухоли перед началом лечения) различия не носили достоверного характера.

Анализ характеристик пациенток в зависимости от сроков оперативного вмешательства проведен отдельно для больных III-IV стадиями заболевания. Достоверные различия отмечались только в отношении статуса больных (ECOG 0 наблюдался у 49/286 (17,1%) пациенток с первично проведенной циторедуктивной операцией по сравнению с 6/209 (2,9%)

больными, которым проводилась интервальная циторедукция, р=0,04). Процент больных с более тяжелым соматическим статусом (ECOG 2) был достоверно выше в группе пациенток, которым проводилась интервальная циторедуктивная операция (п=32/209, 15,3%) по сравнению с больными которым операция была проведена на первом этапе (n=3/286, 1,0%, р=0,04). По всем другим характеристикам группы пациенток были сбалансированы.

Результаты первичного лечения больных РЯ

Эффективность терапии

Из 710 пациенток РЯ, оцененных по эффективности первичного лечения РЯ, полная регрессия была зарегистрирована у 428/710 (60,3%) больных, частичная регрессия — у 127/710 (17,9%). Еще у 64/710 (9,0%) пациенток отмечалась стабилизация болезни длительностью >3 мес. У 12,8% (п=91/710) пациенток было зафиксировано прогрессирование заболевания.

Медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП) болезни для всей группы больных составила 19,2 мес. При медиане времени наблюдения 40,3 мес. медиана продолжительности жизни (МПЖ) достигла 70,5 месяцев. Продолжают наблюдаться 175 больных. При III-IVстадии заболевания МВБП составила 14,7 мес. при МПЖ 54,1 мес.

Эффективность первичного лечения в зависимости от гистологической структуры

опухоли

МВБП (все стадии) при серозной аденокарциноме яичников составила 17,0 мес., при муцинозной — 29,5 мес., при эндометриоидной аденокарциноме — 34,8 мес., при светлокле-точной — 31,3 мес. При других и смешанных гистологических вариантах МВБП равнялась 24,2 мес. (р=0,001). МПЖ при серозной аденокарциноме достигла 63,1 мес., при муцинозной — 70,0 мес., при эндометриоидной аденокарциноме — 90,8 мес. (р=0,046). При III-IV стадиях процесса МВБП составила: при светлоклеточной аденокарциномы яичников -14,2 мес., при муцинозной аденокарциноме - 8,9 мес., при эндометриоидной - 24,5 мес., при серозной -16,8 мес. (р=0,15). А МПЖ при III-IV стадиях заболевания при светлоклеточной аденокарциноме еще не достигнута, при муцинозной аденокарциноме составила 31,7 мес., при эндометриоидной" 66,0 мес., а при серозной аденокарциноме - 51,0 мес. (р=0,16).

Таким образом, из всех редких форм РЯ III-IV стадии процесса эндометриоидная аде-нокарцинома характеризуется самыми высокими показателями как выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и продолжительности жизни (ПЖ) больных, а муцинозная адено-карцинома — самыми низкими.

В нашем исследовании 16 пациенткам с муцинозной и светлоклеточной аденокарци-номой яичников в I линии ХТ проводилось лечение цисплатином 40 мг/м2 в 1,8 дни в комбинации с иринотеканом — 65 мг/м2 в 1,8 дни 21-дневного курса. Группой сравнения являлись 68 больных с аналогичными морфологическими вариантами РЯ, которые получали другие платиносодержащие режимы (паклитаксел с карбоплатином, цикпофосфамид с цисплатином, циклофосфамид с антрациклинами и с цисплатином, монотерапия карбоплатином). В анализ были включены все больные как с 1-П, так и с Ш-1У стадиями заболевания, поэтому мы видим достаточно высокие показатели отдаленных результатов лечения. Из-за малого числа больных провести сравнение эффективности комбинаций отдельно при Ш-ГУ стадии не представляется возможным. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение в I линии лечения комбинации иринотекана с цисплатином достоверно улучшает ВБП по сравнению с стандартными комбинациями, хотя достоверных различий в ПЖ не было показано (табл. 2).

Таблица 2- Сравнение эффективности лечения комбинацией иринотекана и цисплатина с другими стандартными комбинациями при муцинозной и светлоклеточной аденокарциноме яичников

Схема Число больных МВБП, мес. Р МПЖ, мес. Р

иринотекан + цисплатин 16 (100%) не достигнута 0,02 не достигнута 0,26

другие платиновые комбинации 68 (100%) 23,3 93,7

Эффективность первичного лечения в зависимости от сроков проведения ииторедуктивной операиии и размера остаточной опухоли после операиии Самые высокие цифры как МВБП, так и МПЖ в общей популяции больных наблюдались при выполнении первичной циторедуктивной операции (27,3 и 91,6 мес. соответственно), что достоверно превышало аналогичные параметры выживаемости у пациенток, которым оперативное вмешательство проводили после нескольких курсов химиотерапии (14,0 и 41,4 мес., р<0,0001 и р< 0,0001 соответственно). Та же закономерность была выявлена при анализе результатов лечения в зависимости от сроков проведения операции у женщин с Ш-ГУ стадиями болезни (МВБП при первичной циторедукции составила 17,9 мес. по сравнению с 14,0 мес. при интервальной циторедукции, р<0,0001, а МПЖ — 66,0 мес. и 41,4 мес. соответственно, р<0,0001).

При Ш-ГУ стадиях процесса при оптимально проведенной циторедуктивной операции МВБП составила 31,2 мес., а МПЖ — 56,3 мес., что было достоверно выше, чем при субо-

птимальной циторедуктивной операции (13,8 мес. и 43,2 мес., р=0, 001 и р=0,013 соответственно).

Таким образом, первым этапом лечения предпочтительно оперативное и размер остаточной опухоли после оперативного вмешательства остается одним из важных прогностических признаков эффективности лечения пациенток РЯ.

Проанализировали эффективность лечения в зависимости от срока проведения оперативного вмешательства и от размера остаточной опухоли. МВБП при размере остаточной опухоли менее 1 см после первичной циторедукции составила 30,9 мес. по сравнению с 14,4 мес. — при интервальной циторедукции (р=0,0004), МПЖ — не достигнута и 43,2 мес. (р=0,009) соответственно. Та же тенденция отмечается и при размере остаточной опухоли более 1 см (МВБП при первичной циторедукции составила 15,7 мес., а при интервальной — 11,9 мес., р=0,009, МПЖ при первичной циторедукции была 56,8 мес. по сравнению с 34,2 мес. при интервальной циторедукции, р=0,00006).

Таким образом, проведение первичной циторедукции достоверно улучшает отдаленные результаты лечения независимо от размера остаточной опухоли.

Эффективность первичного лечения в зависимости от варианта ХТ

(таксановая и бестаксановая) и дозового режима

Различий в ВБП у больных, получавших комбинацию платиновых препаратов без таксанов и комбинацию с таксанами не наблюдалось (19 мес. и 18 мес., соответственно, р=0,65). При сравнении ПЖ отмечено достоверное преимущество в выживаемости у пациенток, леченных комбинацией с таксанами, хотя различия в абсолютных цифрах и были минимальными (72,9 мес. и 70,0 мес., р=0,03).

При оптимально проведенной циторедуктивной операции различий в эффективности таксановой и бестаксановой терапии не было получено ни в ВБП (25,2 мес. в сравнении с 37,4 мес. соответственно, р=0,25) ни в ПЖ (124,6 и 121,7 мес. соответственно, р=0,7). В случае субоптимально проведенной операции при отсутствии различий в ВБП (МВБП при лечении таксановой терапией составила 15,0 мес. против 13,7 мес. при лечении бестаксановой терапией, р=0,53) были продемонстрированы достоверно более высокие показатели ПЖ при включении таксанов в режим ХТ (51,1 мес. по сравнению с 43,7 мес. соответственно, р=0,049). Среди больных, которые получали лечение препаратами платины с таксанами была подгруппа пациенток, которых лечили схемой: доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 раз в 21 день. Различий в ВБП болезни отмечено не было (МВБП при лечении паклитакселом с карбоплатином составила 18,0 мес., а при лечении доцетакселом с цисплатином — 19,0 мес., р=0,92), однако комбинация паклитаксела с карбоплатином демонстрировала достоверное

преимущество по ПЖ больных (МПЖ при лечении комбинацией паклитаксела с карбопла-тином составила 72,9 мес. по сравнению с 51,1 мес. у больных, получивших комбинацию до-цетаксела с цисплатином р=0,02).

Таким образом, комбинация препаратов платины с таксанами дает преимущество у больных, которым была проведена операция в субоптимальном объеме и предпочтение следует отдавать комбинации паклитаксела с карбоплатином. Пациенткам с оптимально проведенной циторедуктивной операцией бестаксановые и таксановые комбинации равноэффек-тивны.

В XT I линии наиболее часто использовались дозы карбоплатина AUC 4, 5, 6 и 7, дозы цисплатина 75, 80 и 100 мг/м2, паклитаксела 135,150 и 175 мг/м2. Проведен сравнительный анализ дозы карбоплатина AUC 4-5 и AUC >6, цисплатина 75-80 мг/м2 и 100 мг/м2 и паклитаксела 135-150 мг/м2 и 175 мг/м2.

При сравнительном анализе отдаленных результатов лечения карбоплатином в зависимости от величины разовой дозы отмечены лучшие цифры МВБП и МПЖ при использовании дозы карбоплатина AUC 6, по сравнению с AUC 4-5, но имеется лишь тенденция к достоверности в отношении ПЖ. Не было достоверных различий при сравнении разовых доз цисплатина 100 мг/м2 и 75-80 мг/м2 (табл.3). Достоверные различия в отношении ПЖ были отмечены при сравнении эффективности разных доз паклитаксела (МПЖ больных при лечении паклитакселом в дозе 175 мг/м2 составила 76,4 мес., а при дозе 135-150 мг/м2 — 23,0 мес.,р=0,001).

Резюмируя полученные результаты, можно заключить, что для I линии лечения пациенток РЯ дозы цисплатина 75-80 мг/м2 и карбоплатина AUC 4-5 вполне адекватны, а вот использование дозы паклитаксел меньше 175 мг/м2 недопустимо, так как назначение препарата в меньших дозах может привести к сокращению ПЖ больных (табл. 3).

Таблица 3- Сравнение отдаленных результатов лечения больных в I линии XT в

зависимости от дозы используемых цитостатиков

Препараты Число больных МВБП, мес. Р МПЖ, мес. Р

карбоплатин AUC6 AUC 4-5 247 (100%) 128 (100%) 19.5 14.6 0,32 76.4 70.5 0,08

цисплатин 100 мг/м2 75-80 мг/м2 95 (100%) 97 (100%) 24,6 28,0 0,72 84,9 88,7 0,15

паклитаксел 175 мг/м2 135-150 мг/м2 227 (100%) 17(100%) 19,4 12,9 0,11 76,4 23,0 0,001

Эффективность лечения в зависимости от количества проведенных курсов

химиотерапии I линии и поддерживающей терапии

Отдаленные результаты были достоверно лучше у больных, которым было проведено 6 курсов ХТ по сравнению с больными, которым проводили более длительное лечение ( более б курсов) с большим преимуществом как по ВБП (МВБП составила 25,6 мес. по сравнению с 17,4 мес. соответственно, р=0,0007), так и по ПЖ ( МПЖ - 94,8 мес. и 47,6 мес. соответственно, р<0,0001). Возможно причиной таких различий в отдаленных результатах лечения был меньший процент оптимальных (20,2% против 46,7%, р=0,04) и первичных (39,9% против 72,5%, р=0,05) циторедукций у пациенток, которым проводили более 6 циклов ХТ и больший процент больных с Ш-1У стадиями заболевания (90,2% против 76,0%, р=0,07). Вероятной причиной может быть и чувствительность опухоли к ХТ. Больным, с чувствительной к ХТ опухолью, удавалось добиться полной ремиссии 6 циклами лечения, а больным с химиорезистентной опухолью не удавалось достигнуть эффекта лечения 6 циклами и лечение продолжали.

В нашем исследовании 105 пациенток получали различного рода поддерживающую терапию. Достоверных преимуществ в отдаленных результатах лечения между группами больных не наблюдалось (МВБП с поддерживающей терапией составила 19,5 мес., без поддерживающей терапии — 17,0 Мес., р=0,7, МПЖ - 51,3 мес. против — 71,2 мес. соответственно, р=0,58), несмотря на разницу в МПЖ в 19,9 мес. в пользу больных без использования поддерживающего лечения.

Таким образом, использованная нами поддерживающая терапия после первичного лечения не улучшила отдаленные результаты лечения пациенток РЯ.

Клинические факторы, прогнозирующие эффективность первичного лечения

больных РЯ

Факторы, влияющие на выживаемость без прогрессиоования

Многофакторный анализ позволил выделить независимые факторы, негативно влияющие на ВБП при проведении первичного лечения больных РЯ. Ими оказались: статус по ЕСХЮ-1, наличие метастазов в забрюшинные л/у на момент постановки диагноза, сроки выполнения циторедуктивной операции (интервальная или отсутствие операции) и неполный эффект лечения к моменту окончания лечения (частичный, стабилизация или прогрессирова-ние). Каждому фактору было присвоено определенное количество баллов на основании отношения рисков (табл.4,5).

Таблица 4 - Результаты многофакторного анализа и независимые факторы, про-

гнозирующие ВБП больных РЯ на момент постановки диагноза

Признак Относительный риск HR Доверительный интервал 95%С1 Значение Р

Возраст <65 лет (п=586) >65 лет (п= 114) 0,998 0,46-1,21 0,74

FIGO стадия I-II (п=159) III-IV (п=544) 0,63 0,34-1,055 0,076

Гистологический вариант серозная (п=510) муцинозная (п=53) эндометриоидная (п=78) светлоклеточная (п=28) другие (п=42) 0,91 0,00 1,15 0,45 0,59-1,42 0,00-1,39 0,52-2,51 0,19-1,08 0,73 0,95 0,72 0,07

ECOG 0 (п=144) 1 (п=514) 2 (п=49) 1,72 1,06 1,16-2,55 0,47-2,37 0,007 0,87

Степень дифференцировки опухоли Gl (п=92) G2 (п=100) G3 (п=218) 1,28 1,04 0,90-1,88 0,66-1,64 0,28 0,84

Размер опухоли перед началом лечения < 10,0 см (п=178) > 10,0 см (п=500) 1,00 0,69-1,33 0,78

Локализация метастазов перед лечением забрюшинные л/у да (п=109) нет (п=441) 1,5 1,06-2,13 0,004

печень да (п=35) нет (п=685) 1,50 0,85-2,65 0,16

Одновременно и плеврит и асцит да (п=120) нет (п=246) 1,41 0,90-2,19 0,13

СА-125 перед лечением <200 >200 1,39 0,97-1,98 0,20

Таблица 5- Результаты многофакторного анализа и независимые факторы, прогнозирующие ВБП больных РЯ на момент окончания первичного

лечения

Признак Относительный риск HR Доверительный интервал 95%С1 Значение Р

Эффект лечения полный эффект неполный эффект 6,69 2,58-17,29 0,001

СА-125 после лечения норма повышен 1,34 0,98-2,54 0,06

Сроки проведения оперативного вмешательства первичная циторедукция (п=457) интервальная циторедукция (п=217) нет операции (п=35) 0,03 0,31 0,006-0,15 0,004-0,22 0,001 0,001

Остаточная опухоль после операции <1 см (п=280) >1 см (п=385) 1,85 0,76-4,51 0,17

Вариант химиотерапии производные платина+таксаны (п=303) производные платины без таксанов (п=407) 0,76 0,43-2,31 0,48

Количество циклов ХТ 6 циклов (п=417) >6 циклов(п=1930 0,53 0,26-1,34 0,18

В зависимости от количества баллов больные были распределены на 3 группы: 0-1 баллов — группа благоприятного прогноза, МВБП — 43,9 мес. 2-3 балла — группа промежуточного прогноза, МВБП — 15,9 мес. 4-7 баллов — группа неблагоприятного прогноза, МВБП — 9,3 мес. (р<0,00001)

Другие клинические факторы - возраст пациенток, стадия заболевания, степень диф-ференцировки опухоли, исходный уровень маркера CA-125, вариант химиотерапии, гистологическая структура опухоли в нашем исследовании не влияли на ВБП больных РЛ.

Факторы влияющие на продолжительность жизни больных

Многофакторный анализ позволил выделить независимые прогностические факторы ПЖ больных. Решающими оказалась эффективность и адекватность первичного лечения.

Независимыми негативными факторами прогноза ПЖ стали: размер остаточной опухоли после операции (более 1 см), число курсов химиотерапии (более 6), эффект первичного

лечения (частичный, стабилизация или прогрессировать) и сроки выполнения циторедук-тивной операции (интервальная или отсутствие операции) (табл.6,7).

Таблица 6- Результаты многофакторного анализа и независимые факторы, про-

гнозирующие ПЖ больных РЯ на момент постановки диагноза

Признак Относительный риск HR Доверительный интервал 95%С1 Значение Р

Возраст <65 лет (п=586) >65 лет (п=114) 1,29 0,70-2,38 0,41

FIGO стадия I-II (п=159) III-IV (п=544) 1,86 0,87-4,00 0,11

Гистологический вариант серозная (п=510) муцинозная (п=53) эндометриоидная (п=78) светлоклеточная (п=28) другие (п=42) 1,12 0,00 1,31 0,44 0,59-2,11 0,00-1,16 0,42-4,07 0,12-1,53 0,71 0,96 0,64 0,19

ECOG 0 (п=144) 1 (п=514) 2 (п=49) 1,40 1,83 0,88-2,17 0,67-4,98 0,17 0,23

Степень днфференцировки опухоли Gl (п=92) G2 (п=100) G3 (п=218) 0,96 0,98 0,77-1,20 0,50-1,91 0,71 0,96

Размер опухоли перед лечением < 10,0 см (п=178) > 10,0 см (п=500) 1,09 0,66-1,79 0,72

Мтс в забрюшинные л/у да (п=109) нет (п=441) 1,30 0,80-2,12 0,28

Мтс в печень да (п=35) нет (п=685) 1,22 0,60-2,45 0,59

Одновременно и плеврит и асцит да (п=120) нет (п=246) 1,07 0,58-1,94 0,84

CA-125 перед лечением <200 >200 1,77 0,99-3,16 0,053

На основании отношений рисков был определен прогностический удельный вес каждого из выявленных факторов и соответствующее ему количество баллов. При наличии у па-

циентов 0-1 балла МПЖ не достигнута, при наличии 2-4 баллов — МПЖ составила 91,1 месяц, при 5 и более баллов МПЖ составила 27,6 мес. (р<0,00001).

На основании многофакторного анализа удалось выявить независимые факторы прогноза и построить прогностическую модель, позволяющую индивидуализировать риск про-грессирования и смерти больных, оценив его у каждой конкретной пациентки. Показана ведущая роль в судьбе больной не характеристика опухолевого процесса, а именно адекватное лечение.

Таблица 7- Результаты многофакторного анализа и независимые факторы, прогнозирующие ПЖ больных РЯ на момент окончания первичного лечения

Признак Относительный риск HR Доверительный интервал 95%С1 Значение Р

Эффект лечения полный эффект неполный эффект 19,26 5,17-71,8 0,001

CA-125 после лечения норма повышен 1,44 0,11-1,98 0,051

Сроки проведения оперативного вмешательства первичная циторедукция (п=457) интервальная циторедукция (п=217) нет операции (п=35) 7,67 24,4 1,86-31,59 1,61-368,67 0,005 0,021

Остаточная опухоль после операции < 1 см (п=280) >1 см (п=385) 3,39 1,07-10,77 0,04

Вид химиотерапии производные платины+гаксаны (п=303) производные платины без таксанов (п=407) 1,32 0,71-3,19 0,55

Количество циклов ХТ 6 циклов(п=417) >6 циклов (п=193) 3,19 1,12-9,03 0,03

РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РЯ

Для анализа результатов лечения рецидивов рака яичников были сформированы группы больных по характеру рецидива: платиночувствительный (> 12 месяцев от окончания первичного лечения), частично платиночувствительный (6-12 месяцев от окончания первичного лечения) и платинорезистентный (< 6 месяцев от окончания первичного лечения). В виду того, что у многих пациенток наблюдалось развитие нескольких рецидивов болезни, то в зависимости от характера рецидива одна и та же больная была включена сразу в несколько анализируемых групп. В связи с этим суммарное число больных, вошедших во все группы, превышает абсолютное число пациенток с рецидивами заболевания. Таким образом общее число рецидивов составило 815 больных.

Лечение пациенток с первым рецидивом РЯ

Характеристика паииенток с первым реиидивом РЯ

Первый рецидив был зарегистрирован у 460 пациенток. У 166/460 (36,1%) больных к моменту выявления рецидива РЯ отмечена триада признаков прогрессирования процесса: появление жалоб, повышение СА-125 и объективизация опухолевых очагов при УЗИ или КТ. Только у 11/460 (2,4%) прогрессирование было зафиксировано по росту маркера. Появление жалоб без объективных признаков болезни не отмечалось ни у одной больной.

Первый рецидив чаще развивался у женщин моложе 65 лет (п=405/460, 88,0%) с исходно III-IV стадией болезни (п=376/460, 83,0%), в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1 — 96,2%, п=442/456). Рецидив чаще развивался у больных с серозной аденокар-циномой (п=364/460, 79,3%) после платиносодержащей терапии, без включения таксанов (п=244/390, 62,6%). Характеризуя рецидив по сроку возникновения, можно отметить почти одинаковую частоту развития платинорезистентного (п=178/453, 39,3%) и платиночувстви-тельного рецидивов (п=173/453, 38,2%), частично чувствительный рецидив встречался несколько реже (п=102/453, 22,5%). В 37,5% (п=170/453) случаев наблюдался местный рецидив заболевания в малом тазу. Наиболее частой локализацией метастазов явились брюшина (п=372/451, 82,5%), в 39,2% (п=176/449) случаев сопровождающаяся асцитом, забрюшинные л/узлы (п=146/447, 32,7%), реже — печень (п=71/453, 15,7%), плевра (п^7/450, 10,4%), легкие (п=30/452, 7,6%), надключичные (п=25/450, 5,6%) и паховые (п=21/442, 4,8%) л/узлы. Метастазы в пупок, мягкие ткани передней брюшной стенки, подмышечные л/узлы отмечены у менее 3% больных.

Все режимы ХТ при первом рецидиве были комбинированными. Из схем химиотерапии, назначенных по поводу рецидива, доминировали режимы с включением препаратов платины и таксанов (71,9% (п=330/459) и 46,6% (п=214/459) соответственно). Таксаны с платиновыми производными получили 46,6% больных, без таксанов - 25,3%. Далее наиболее часто использовали режимы с различными видами антрациклинов и с гемцитабином (14,4% (п=б6/459) и 12,4% (п=57/459) соответственно). Гемцитабин с антрациклинами получили 12,4% пациенток, гемци-табин с другими препаратами - 2,0%. Новые режимы химиотерапии при платиночувствительном и частично платиночувствительном рецидивах, содержащих трабектедин, получили 51/459 (11,1%) женщина.

При оптимально проведенной циторедукции на первом этапе лечения процент пациенток у которых развился платиночувствительный рецидив почти в 2 раза превышал процент больных с платинорезистентным рецидивом (52,1% (п=85/163) и 23,3% (п=38/163) соответственно, р=0,027). При субоптимальной циторедукции ситуация меняется в обратную сторону, процент развития платинорезистентного рецидива почти в 2 раза больше, чем пла-тиночувствительного (46,9% (п=122/260) и 29,6% (п=77/260) соответственно, р=0,03). Частично платиночувствительный рецидив развивался у равного процента больных после субоптимальной, и оптимальной циторедуктивной операции (23,5% (п=61/260) и 24,5% (п=40/163) соответственно, р=0,8).

Таким образом, размер остаточной опухоли после проведения операции на первом этапе влияет на время возникновения рецидива.

Характеристика паииенток в зависимости от варианта ХТ

(платиновая или бесплатиновая) при первом реиидиве РЯ

При первом рецидиве РЯ пациентки получали как платиновую (Р1), так и неплатиновую (не Р1) терапию. В группе пациенток, получавших комбинированную химиотерапию с производными платины, преобладали больные с платиночувствительным рецидивом (52,1%, п=105/305), в группе пациенток, получавших неплатиновую ХТ, платиночувствительный рецидив были отмечен только у 4% (п=5/125) больных, р=0,001 (табл. 8).

В группе больных, которые получали платиновую терапию, частота платинорезистентного рецидива составила 25,6% (п=78/305). При частично платиночувствительном рецидиве РЯ в равном проценте случаев (22,3% (п=68/305)и 22,4%, п=28/125, р=0,99) была назначена и платиновая, и неплатиновая терапию.

Таблица 8- Характеристика пациенток с первым рецидивом РЯ в зависимости

от варианта ХТ

Число больных Число больных Р

Характеристика пациенток с П терапией с не Р1 терапией

п=311 п=126

< 65 лет 279/311 (89,7%) 97/126 (77,0%) 0,07

> 65 лет 32/311 (10,3%) 29/126 (23,0%) 0,09

Гистологический вариант

серозная 236/303 (77,9%) 111/124(89,5%) 0,07

эндометриоидная 35/303 (11,6%) 7/124 (5,6%) 0,11

муцинозная 20/303 (6,6%) 4/124 (3,2%) 0,12

светлокл сточная 12/303 (4,0%) 2/124 (1,6%) 0,41

Статус ЕССЮ

0 77/311 (24,8%) 19/126(15,1%) 0,08

1 222/311 (71,4%) 101/126 (80,2%) 0,42

2 12/311 (3,9%) 6/126 (4,8%) 0,86

Размер опухоли перед началом лечения

>59 мм 163/308 (52,9%) 55/126 (43,7%)

<59 мм 145/308 (47,1%) 71/126 (56,3%) 0,10

0,21

Время от окончания I линии ХТ

<6 мес. 78/305 (25,6%) 92/125 (73,6%) 0,01

6-12 мес. 68/305 (22,3%) 28/125 (22,4%) 0,99

>12 мес. 105/305 (52,1%) 5/125 (4,0%) 0,01

Локализация метастазов

печень 4/311 (0,03%) 22/126 (17,5%) 0,01

легкие 16/306 (5,2%) 12/113(10,6%) 0,03

плеврит 26/306 (8,5%) 19/113 (16,8%) 0,18

асцит 108/308 (35,1%) 58/126 (46,0%) 0,71

забрюшинные л/у 94/306 (30,7%) 43/118 (36,4%) 0,98

брюшине 244/311 (78,5%) 108/126 (85,7%) 0,64

периферические л/у 40/297 (13,5%) 11/109(10,1%) 0,76

рецидив в малом тазу 122/310 (39,4%) 42/125 (33,6%) 0,86

Надо отметить, что по распространенности заболевания группа пациенток, которые получили неплатиновую терапию, была более тяжелая, процент поражения висцеральных органов был выше. По всем остальным параметрам когорты пациенток были сбалансированы.

Характеристика паииенток в зависимости от наличия клинических проявлений заболевания перед началом лечения первого реиидива

Начинали лечение при наличии клинических проявлений заболевания 288 больным и без клинических проявлений — 167. Больных с проявлением рецидива в виде появления асцита и плеврита было значительно больше в группе пациенток с наличием жалоб перед

началом лечения (44,4% (п=128/288) и 14,7% (п=41/279) по равнению с 28,9% (п=48/166, р=0,04) и 3,8% (п=6/156, р=0,02) соответственно. Наличие жалоб прямо коррелировало со статусом больных (ЕССЮ-0 был зарегистрирован у 9,4% (п=27/288) больных с наличием жалоб и у 45,5% (п=76/167) больных с их отсутствием, р=0,001). По остальным параметрам группы были сбалансированы.

Результаты лечения в зависимости от наличия клинических проявлений

заболевания при первом рецидиве РЯ

По данным исследования Ядойп й а1., предлагается начинать лечение рецидива только с момента появления клинических проявлений заболевания или жалоб у больных, без учета признаков прогрессирования по объективным методам обследования и по маркеру СА-125. Мы проанализировали преимущество такой тактики ведения больных при лечении первого рецидива. Учитывались жалобы, характерные для прогрессирования РЯ такие как боли, чувство дискомфорта в животе, слабость, увеличение живота в объеме, появление увеличенных периферических лимфоузлов, то есть отражающие прогрессирование процесса.

При сравнении ВБП получено достоверное преимущество в случае начала лечения при отсутствии жалоб: МВБП больных без жалоб составила 14,5 мес., с жалобами — 7,2 мес., р=0,0004, то есть при меньшей распространенности процесса. ПЖ пациенток также достоверно отличалась: при начале лечения с момента появления жалоб МПЖ составила 23,4 мес., в случае начала ХТ при отсутствии жалоб, но по результатам УЗИ/КТ или росту СА-125 МПЖ составила 47,8 мес., р<0,0001.

Таким образом, игнорирование данных о прогрессировании по маркеру или по объективным методам обследования и начало лечения только с момента появления клинических признаков болезни ведет к сокращению ВБП и ПЖ пациенток с первым рецидивом РЯ.

Эффективность лечения в зависимости от варианта химиотерапии (\платиновая

или неплатиновая) при первом реиидиве РЯ

Произведен анализ эффективности платиновой и неплатиновой терапии в зависимости от срока возникновения рецидива (табл. 9).

Таблица 9- Эффективность платиновой и неплатиновой терапии при первом

рецидиве РЯ

П-терапия Не П Р П-терапия Не П Р

МВБП, мес. МВБП, мес. МПЖ, мес. МПЖ, мес.

Р1чувст., П=110 13,0 12,2 0,38 41,0 39,2 0,76

ЧастЛЧ-чувст., п=96 11,1 8,0 0,057 34,1 25,6 0,69

Р1 резист., п=170 6,8 6,9 0,91 18,1 24,3 0,48

ВБП и ПЖ больных, леченных платиновой и неплатиновой терапией в зависимости от вида рецидива не отличались.

Таким образом, платиновая и неплатиновая терапия демонстрирует схожие отдаленные результаты лечения и при платиночувствительном, и при платинорезистентном рецидиве РЯ, и при частично платиночувствительном рецидиве. Попытались выявить пороговый интервал без прогрессирования заболевания больных с первым рецидивом РЯ, при котором отмечалось бы достоверное преимущество платиновой терапии. Согласно ЯОС анализу, интервал без прогрессирования достоверно влияет на ВБП при лечении платиновой терапией в первом рецидиве (р<0,0001) и пороговое значение интервала составило 12,5 мес.

То есть, при длительности интервала от окончания первичной платиносодержащей ХТ до прогрессирования 12,5 мес. и более назначение препаратов платины приводит к достоверному увеличению ВБП больных. При равных результатах лечения первого рецидива платиновыми и неплатиновыми режимами химиотерапии, вероятно, при интервале от окончания первичного лечения до прогрессирования менее 12,5 мес. лучше назначать неплатиновые комбинации.

Лечения больных со всеми рецидивами РЯ

Эффективность лечения паииенток со всеми реиидивами РЯ

При оценке значимости различных клинических и лабораторных показателей в прогнозировании эффективности терапии мы проанализировали их влияние на ВБП и ПЖ отдельно для больных с платинорезистентным (п=402), частично платиночувствительным (п=175) и платиночувствительным рецидивами (п=220) РЯ. МВБП больных при платинорезистентном рецидиве составила 6,4 месяца, при частично платиночувствительном — 9,1 мес., а при платиночувствительном рецидиве — 13,6 месяцев (р<0,00001) (рис. 2).

Рисунок 2 — Выживаемость больных без прогрессирования процесса в зависимости от вида рецидива

МПЖ пациенток при платинорезистентном рецидиве составила 18,0 мес., при частично платиночувствительном — 29,0 мес. и при платиночувствительном рецидиве —41,6 мес. (р<0,00001) (рис. 3).

продолжительность жизни

Рисунок 3 — Продолжительность жизни больных в зависимости от вида рецидива

Лечение больных с рецидивами РЯ, возникшим в сроки < 6 месяцев от окончания первичного лечения ( ппатинорезистентный)

Характеристика паииенток с платинорезистентным рецидивом РЯ

Развитие платинорезистентного рецидива отмечено в 402 случаях. По гистологическому строению в большинстве случаев пациентки были с серозным гистотипом опухоли (86,3%, п=347/402), гораздо реже с эндометриоидным (5,7%, п=23/402), муцинозным (6,0%, 24/402) и светлоклеточным гистотипом (1,2%, 5/402). Характер метастазирования соответствовал характеру поражения при раке яичников, в 87,6% (п=352/402) случаев метастазиро-вание проявлялось в виде поражения брюшины, при этом у 45,5% (п=183/402) больных был выявлен асцит. Рецидив в малом тазу был выявлен у 37,7% (п=151/401) пациенток, и в 7,0% (п=28/401) случаев отмечалось метастазирование в виде поражения культи резецированного сальника. Метастатическое поражение печени отмечено в 21,9% (п=88/402), легких- в 9,7% (п=37/382) случаев, забрюшинных л/узлов - у 40,9% (п=155/379) и периферических л/у- у 12,2%, п=44/362) больных, таких как надключичные, подмышечные, паховые. Проявления прогрессирования заболевания в виде плеврита наблюдалось у 13,4% (п=51/382) пациенток.

По поводу рецидива заболевания, несмотря на тот факт, что рецидив платинорези-стентный, 37,8% (п=152/402) больных получили ХТ с препаратами платины и 31,6% (п=127/402) — ХТ, содержащую таксаны (комбинированные режимы таксанов с платиновыми производными получили 14,9% ( п=60/402) больных). В почти равном процентном соотношении больные получили антрациклины (28,4%, п=114/402) и гемцитабин (26,4%,

п=106/402), комбинацией антрациклинов с гемцитабином лечились 14,2% (п=57/402) пациенток. Иринотекан и топотекан использовали крайне редко, только у 5,5% (п=22/402) женщин. Бевацизумаб в комбинации с другими цитостатиками при платинорезистентном рецидиве РЯ применялся у 10,0% (п=40/402) больных. Другие режимы в виде перорального это-позида, циклофосфамида с метотрексатом и гормонотерапия назначались 4,2% (п=17/402), 3,2% (п=13/402) и 7,7% (п=31/402) пациенток соответственно.

Результаты лечения больных с платинооезистентным рецидивом РЯ

Проанализировали эффективность лечения больных в зависимости от варианта цито-статиков при платинорезистентном рецидиве РЯ. Сравнивали каждый цитостатик, который использовался либо в монотерапии либо в комбинации с другими препаратами, которые также использовали либо в комбинациях либо в монотерапии. Проанализировали эффективность лечения в зависимости от включаемых в комбинированные режимы (76,3%, п=30б/401) или в виде монотерапии (23,9%, п=96/401) цитотоксических агентов. При первом рецидиве все больные получили комбинированные режимы, при втором- 49,3% (п=36/73) больных лечили монотерапией и 50,7% ( п=37/73)- комбинированными режимами. При 3-м и более рецидивах - 48,6% (п=68/140) лечились различными вариантами комбинированных режимов и 51,4% (п=72/140) пациенток получили монотерапию. МВБП при лечении монотерапией составила 5 мес., а комбинированной терапией- 7 мес. (р=0,004), при МПЖ- 13,4 мес. и 18,6 мес. соответственно, р=0,003. Кажется, что комбинированные режимы предпочтительны для лечения платинорезисгентного рецидива РЯ, но пока такой вывод делать нельзя из-за того, что монотерапия, в основном, назначалась при более поздних рецидивах заболевания.

Результаты лечения в зависимости от использованного цитостатиха представлены в табл.10. Продемонстрировано преимущество в ВБП при использовании комбинаций с бева-цизумабом (при лечении с бевацизумабом МВБП составила 8,2 мес., а при использовании комбинаций без бевацизумаба — 6,0 мес., р=0,002) и при лечении больных с использованием антрациклинов (ПЖ была достоверно выше при лечении с антрациклинами — 43,9 мес., чем без антрациклинов — 21,5 мес., р=0,008). Стоит отметить, что метрономная терапия (цик-лофосфамид+ метотрексат и пероральный этопозид) и гормонотерапия вызывала схожие с применением других активных цитостиков результаты.

Таблица 10 - Эффективность лечения в зависимости от применяемых цитостати-

ков при платинорезистентном рецидиве РЯ

Схемы ХТ п=402 МВБП, мес. Р МПЖ, мес. Р

Гемзар 106 6,9 0,42 20,8 0,27

Ув Ув Ув Ув

другие 296 6,3 15,9

антрациклины 114 7,4 0,23 43,9 0,008

Ув Ув Ув Ув

другие 288 5,6 21,6

бевацизумаб 40 8,2 0,002 28,0 0,70

Ув Ув Ув Ув

другие 362 6,0 17,6

иринотекан/топотекан 22 10,0 0,41 26,8 0,58

Ув Ув Ув УЯ

другие 380 8,8 23,3

таксаны 127 5,0 0,3 16,1 0,24

Ув Ув Ув УБ

другие 275 6,9 19,6

платиновые производные 152 6,3 0,98 15,9 0,75

Ув Ув УБ Ув

другие 250 6,5 20,8

гормонотерапия 31 6,3 0,39 16,0 0,24

Ув Ув Ув УБ

другие 371 8,7 27,4

этопозид р.о + 30 8,3 0,46 23,7 0,45

цикпофосфамид+метотрексат

Ув Ув Ув Ув

другие 372 8,8 26,7

Хотя продолжительность жизни пациенток, не получавших препаратов платины достоверно не отличалась от больных, которые лечились платиновыми комбинациями (р=0,75), но все же различия в медиане составили 4,9 месяцев, что говорит о предпочтении в назначению! неплатиновых агентов а этой группе больных.

Лечение пациенток с рецидивом рака яичников, возникшим в сроки 6-12 месяцев после окончания первичного лечения (частично платиночувствительный)

Характеристика паииенток с частично платиночмвствитепьным рецидивом РЯ

С рецидивом, возникшим в сроки 6-12 месяцев от окончания первичного лечения, проанализированы 175 больных. В основном пациентки были с первоначально установленным диагнозом уже в ПИУстадии заболевания (87,6%, п=149/170). По гистологическому строению в большинстве случаев рецидив был представлен серозной (82,3%, п=144/175), гораздо реже эндометриоидной (7,4%, п=13/175), муцинозной (4,0%, п=7/175) и светлоклеточ-

ной аденокарцнномой (2,4%, п=5/175). В значительном проценте случаев распространенность рецидива проявлялась в виде поражения брюшины у 76,7% (п=134/175) пациенток, асцит отмечался у 29,7% (п=52/175) больных. Рецидив в малом тазу был выявлен в 37,1% (п=65/175) случаев. Метастатическое поражение печени и легких встречалось у 15,4% (п=27/175) и у 9,9% (п=16/161), плеврит - у 9,9% (п=16/161) пациенток.

Более половины больных (56,0%, п=98/175) получили ХТ с платиновыми производными и 41,1% (п=72/175) — ХТ, содержащую таксаны (все режимы были с препаратами платины). Антрациклины и гемзар использовали в 34,9% (п=62/175) и 13,7% (п=24/175) случаев (10,2% ( п=18/175) больных лечили комбинацией гемзара с антрацгаслинами). Трабектедин как с препаратами платины, так и с антрациклинами получали 31,4% (55/175) больных.

Результаты лечения больных с частично платиночувствителъным уеиидивом РЯ

Монотерапия цитостатиком проведена 18/175 (10,2%) больным, а комбинированными режимами лечили 156/175 (89,7%) пациенток. Проанализировали эффективность лечения в зависимости от варианта цитостатика на эффективность при частично платиночувствитель-ных рецидивах РЯ (табл. 11).

Таблица 11- Эффективность лечения в зависимости от применяемых цитостати-

ков при частично платиночувствительном рецидиве РЯ

Схемы ХТ п=175 МВБП, мес. Р МПЖ, мес. Р

Гемзар 24 9,5 0,31 32,2 0,15

Ув Ув Ув Ув

другие 151 9,1 24,8

антрациклины (келикс) 53+8 7,2 0,06 18,7 0,12

Ув УЭ Ув Ув

другие 114 10,1 36,0

таксаны 72 9,3 0,43 32,2 0,38

Ув Ув Ув УЭ

другие 103 9,0 25,7

платиновые производные 98 9,1 0,85 32,3 0,51

УБ УБ Ув УБ

другие 77 9,0 25,0

трабектедин 42 10,3 0,95 25,6 0,47

УБ Ув Ув Ув

другие 133 8,7 28,4

Все цитостатики, используемые в лечении частично платиночувствительного рецидива РЯ, показали равные результаты лечения.

Таким образом, предпочтительных препаратов, включенных в режимы химиотерапии при частично платиночувсвителъном рецидиве РЯ, которые бы демонстрировали лучшие результаты лечения нашим данным не оказалось.

Лечение пациенток с рецидивом рака яичников, возникшим в сроки > 12 месяцев

от окончания первичного лечения (платиночувствительный)

Характеристика пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ

В анализ включено 220 больных с платиночувствительным рецидивом РЯ.

По гистологическому строению преобладала серозная аденокарцинома (71,2%, п=151/212). Достаточно чаще, чем при платинорезистентном рецидиве РЯ, платиночувствительный рецидив возникал у больных с эндометриоидной аденокарциномой (23,1%, п=49/212,- 7,4%, п=13/175 соответственно, р=0,027). Муцинозная и светлоклеточная аденокарцинома встречались редко (2,8%, п=6/212 и 2,8%, п=6/212 соответственно). Распространение процесса в основном было ввиде поражения брюшины в 73,6% (п=162/220) случаев, с наличием асцита у 30,9% (п=68/220) больных. Рецидив в малом тазу был выявлен у 44,5% (п=98/220) пациенток. Метастатическое поражение печени и легких у больных с платиночувствительным рецидивом встречались реже, чем при платинорезистентном (4,1% (п=9/220) и 13,6%(п=30/220) случаев против 21,9% (п=88/402), р=0,03 и 9,7%(п=37/382), р=0,05, соответственно. Метастазирование по лимфоузлам было достаточно частым проявлением прогрес-сированием процесса: метастазы в забрюшинные л/у выявлялись у 32,3% (п=71/220) пациенток, а в периферические лимфоузлы в 15,5% (п=34/220) случаев. Проявление прогрессирова-ния заболевания в виде плеврита наблюдалось у 5,9% (п=13/220) пациенток. По поводу лечения рецидива заболевания практически все пациентки (89,1%, п=196/220) получили ХТ с платиносодержащими препаратами и 48,6% (п=107/220) — ХТ, содержащую таксаны ( все режимы были с платиновыми производными). Химиотерапия с трабектедином проведена 12,7% (п=28/220) больных, в то время как другие цитостатики, такие как гемцитабин, антра-циклины, топотекан и иринотекан использовали крайне редко - у 2,7%, 5,9% и 1,8% больных соответственно.

Результаты лечения пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ При лечении пациенток с платиночувствительным рецидивом РЯ все режимы были комбинированными и применение всех цитостатиков, как и при частично платиночувстви-тельном рецидиве, продемонстрировали равные отдаленные результаты лечения .

Лечение платиносодержащей терапией в этой группе больных не дает достоверных преимуществ перед применением неплатиновых комбинаций (это может быть связано с малым числом больных в группе с неплатиновой терапией), но все же МПЖ больных при лечении платиновыми комбинациями на 4,8 месяцев превосходит МПЖ больных в случае лечения неплатиновыми комбинациями, что подтверждает целесообразность назначение платиновых комбинаций в данной группе больных (табл.12).

Таблица 12- Эффективность лечения в зависимости от применяемых цитосгати-

ков при платиночувсгвительном рецидиве РЯ

Схемы ХТ Число б-х п=220 МВБП, мес. Р МПЖ, мес. Р

Гемзар 6 12,9 0,40 30,8 0,64

Ув Ув Ув Ув

другие 214 13,6 41,6

антрациклины 13 24,0 0,34 39,2 0,12

Ув Ув Ув УЭ

другие 207 10,6 39,9

таксаны 107 12,1 0,57 41,5 0,37

Ув УБ Ув Ув

другие 113 15,4 41,5

платиновые производные 196 17,4 0,50 45,8 0,81

Ув УБ Ув Ув

другие 24 12,8 41,0

Трабектедин 28 24,1 0,12 39,2 0,8

Ув Ув Ув УЯ

другие 192 12,9 45,8

Оценка эффективности и токсичности трабектедии-содержащих режимов

Было проведено изучение эффективности и токсичности 2-х комбинаций -трабектедина с доксорубицином и трабектедина с цисплатином, при частично платиночув-ствительном и платиночувсгвительном рецидивах РЯ и сравнении с платано- и таксано-содержащими комбинациями. Частота опухолей различной гистологической структуры в группе больных, которые получали трабектедин, была одинаковой (эндометриоидная адено-карцинома составила 8,3%, п=3/Э6 в группе трабектедина с цисплатином и 8,5%, п=4/47 в группе трабектедина с антрациклинами). А вот в группе сравнения, в которой больные получали другую платиносодержащую терапию, немного был выше процент пациенток с эндо-

метриоидной аденокарциномой ( 15,5%, п=44/284). Частота частично платиночувствительного рецидива и платиночувствительного отмечены у 33,3% (п=12/36 и п=98/284) пациенток в группах, леченных трабекгедином с цисплатином и в группе сравнения, а вот в группе женщин, которые получали трабектедин с антрациклинами, большинство больных (91,5%, п=43/47) были с частично платиночувствительным рецидивом рака яичников. По размеру опухоли перед началом лечения и по локализации распространения метастазов, группы пациенток были равномерно распределены. МВБП больных при лечении комбинацией трабек-тедина с цисплатином не достигнута, при лечении трабектедином с антрациклинами МВБП составила 10,3 мес. (р=0,007), а при лечении другими платиносодержащими комбинациями — 9,7 мес., р=0,037. МПЖ женщин, леченных комбинацией трабекгедина с цисплатином не достигнута, у больных, которые получали комбинацию трабектедина с антрациклинами составила 39,2 мес., р=0,9б, а при лечении другими платиносодержащими комбинациями МПЖ составила 39,5 мес., р=0,69.

Проанализировали самые распространенные виды как гематологической, так и негематологической токсичности. Среднее количество курсов проведенных трабекгедином и с антрациклинами и с цисплатином составило 6,1. Наиболее выраженная токсичность отмечалась в случае лечения комбинацией трабектедина с цисплатином: нейтропения Ш-ГУ степени — у 26/36 (72,2%) больных, анемия Ш-ГУ степени— у 11/36 (30,6%), тошнота и рвота ПНУ степени — у 11/36 (86,1%) пациенток, повышение трансаминаз Ш-ГУ степени было отмечено у 12/36 женщин (33,3%), слабость Ш-1У степени — у 5/36 (13,8%) пациенток. Повышение КФК как маркера возможного рабдомиолиза наблюдалось у 13/36 (36,1%) пациенток, что потребовало отсрочки лечения до нормализации данного показателя с дальнейшей редукцией дозы трабектедина.

Комбинация трабектедина с цисплатином демонстрирует высокие результаты по ВБП у пациенток с платиночувствительным и частично платиночувствительным рецидивом РЯ, но при этом режим обладает очень высокой токсичностью. По всей видимости, до внедрения в клиническую практику требуется дальнейшее изучение режима с подбором дозового режима препарата.

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ РЯ

Определение мутаций гена ВИСА!.2

Анализ на носительсгво мутаций в гене ВЯСА1 и ВЯСА2 было проведено 154 пациенткам РЯ, вне зависимости от наличия семейного онкологического анамнеза, и у 34 (22,1%) были обнаружены мутации (рис. 4).

В11СА1 ТЗОО в

3%

ВЯСА1 2080 с!е1А

9%

ВЯСА2 174 (1е1 Т

ВЯСА1 4153 ёе1 А 12%

ВЯСА 1 М1У ^ВЯСА1 185

Рисунок 4 — Частота встречаемости различных вариантов мутаций в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 (34 больные)

Из 34 ВЯСА-позитивных пациенток 22/34 (64,7%) имели отягощенный семейный онкологический анамнез, 8/34 (23,5%) не имели семейного онкоанамнеза.

Преобладающим гистологическим вариантом опухоли у больных с наличием мутаций была серозная аденокарцинома (п=29/34, 85%) с умеренно и низкой степенью дифференци-ровки (п=25/34, 74%). Все тестированные больные в I линии ХТ получали платиносодержа-щую химиотерапию. Из больных с наличием ВЯСА1,2 мутации 7 — получили монотерапию платиновыми производными и 27 — химиотерапию препаратами платины с таксанами.

Таким образом, мутации в гене ВЛСА1 и ВЯСА2 встречаются у 22,1% больных, вне зависимости от семейного онкоанамнеза. РЯ, который развивается вследствие нарушений генов ВКСА 1 или 2, в основном, представлен серозной аденокарциномой низкой и умеренной степенью дифференцировки.

Эффективность лечения в зависимости от статуса ВЯСА у больных РЯ

МВБП составила 23,5 месяцев у больных с позитивным статусом ВЯСА1,2 и 20,1 месяцев у пациенток с отсутствием мутаций (р=0,38). При оценке ПЖ больных результаты оказались одинаковыми (МПЖ ВЯСА-позитивных больных составила 90,8 месяцев против 88,6 месяцами у пациенток с отсутствием мутаций, р=0,86).

То есть, пациентки с ВЯСА-позитивным РЯ не демонстрируют лучших результатов лечения в сравнении с больными с ВЛСА-негативным раком в Российской популяции больных.

Роль EGFR, VEGFR, HER2, pS3, Ki-67, РЭ и РП

Определение EGFR. VEGFR. HER2. p53. Ki-67. РЭ и РП

Целью нашего исследования было и определение частоты выявления EGFR,VEGFR, HER2, р53, Ki-67, РЭ и РП в зависимости от клинико-морфологической характеристики больных и определение значимого уровня экспрессии этих показателей, влияющий на прогноз прогрессирования и жизни больных РЯ.

При серозной аденокарциноме яичников (п=55/76, 72,4%) и при субоптимально проведенной циторедукции (п=41/74, 55,4%) отмечался самый высокий процент больных с Ki-67 выше 50%. Число больных с наличием мутаций в генах BRCA при Ki-67 выше 50% составил 23,7% (п=9/38), при низкой степени дифференцировки опухоли Ki-67 выше 50% был отмечен у 33/76 (43,4%) пациенток.

Мы сравнили группы больных с РЭ-0% и с РЭ-> 20%. Оказалось, что в 1-ой группе больных был выше процент муцинозной аденокарциномы (50%, п=22/44), больший процент первичных и оптимальных циторедуктивных операций (73%, п=32/44, 57%, п=25/44) и ниже процент больных с низкой степенью дифференцировки (9%, п=4/44), чем в группе пациенток с уровнем РЭ выше 20% (муцинозной аденокарциномы встречалась у 2% ( п=1/60) больных, первичная и интервальная циторедукция проведена 68,3% (п=41/60), и 43,3%, ( п=26/60) больным соответственно, и низкая степень дифференцировки была отмечена у 40% (п=24/60) пациенток).

При уровне РЭ выше 20% из 42 тестируемых больных на носительства мутаций в гене BRCA отмечено максимальное число пациенток с наличием той или иной мутации (п=10/42, 23,8%). То есть, можно предположить, что пациентки с носительством мутаций в генах BRCA характеризуются высоким уровнем и Ki-67 и РЭ.

Самый высокий уровень РП выше 20% (28,6%, п=2/7) наблюдался у пациенток эндо-метриоидной аденокарциномой ичников. У одной пациентки, которой был определен статус BRCA с уровнем экспрессии рецепторов выше 20%, была выявлена мутация, а при уровне экспрессии 0% из 46 тестируемых на носительство мутаций, мутации обнаружены только у 4/46 (8,7%) больных.

Медиана уровня экспрессии VEGFR составила 86,7% (0-100%). Основной гистологический вариант опухоли был представлен серозной аденокарциномой яичников вне зависимости от уровня экспрессии. При уровне экспрессии выше 80% определен статус BRCA 45 пациенткам и у 8/45 (17,7%) отмечено носительство мутации.

Медиана уровня экспрессии р53 составила 68% (0-100%). Муцинозная аденокарцинома яичников в большим проценте (21,4%, п=9/42) случаев встречалась при отсутствии экспрессии р53, при уровне экспрессии р53 выше 50% у большего числа больных была эндометрио-

идная аденокарцинома (19,5% п=1б/82). Мутации в гене BRCA встречались в 22,7% (п=5/22) случаев у пациенток с отсутствием экспрессии белка р53.

HER 2-3+ был зарегистрирован только у одной больной (0,6%, п=1/177) с муциноз-ной аденокарциномой яичников, две больные имели HER2 - 2+ (1,3%, n=2/177). HER2- 1+ был зафиксирован у 36 пациенток (20,4% п=36/177). Из 39 пациенток с HER2 (3+, 2+, 1+) позитивным уровнем 8 пациенток представлены муцинозной аденокарциномой, что составляет 20,5%. У пациенток с HER2-0 отмечался достаточно высокий процент больных с наличием мутаций в гене BRCA1 (п=10/71,14,1%).

Медиана уровня экспрессии EGFR составила 12% (0-100%). Муциноэная аденокарцинома яичников в равном проценте случаев (16,7%, п=2/12) встречалась как при высоком уровне экспрессии (более 80%), так и при его отсутствии (14,9%, п=14/97). При эндомегрио-идной аденокарциноме у 25,0% (п=3/12) больных отмечался уровень экспрессии EGFR от 50% до 80%. Мутации в гене BRCA1 отмечались у 8/37 (21,6%) пациенток с отсутствием экспрессии рецептора.

Эффективность лечения в зависимости от уровня Ki-67. РЭ. РП. экспрессии VEGFR. EGFR. HER2. р53

При проведении анализа значимый пороговый уровень, влияющий на ВБП, был выявлен только для Ki-67 и РЭ. Для других маркеров выявить этот уровень не удалось.

Для Ki-67 пороговый уровень составил 19,5%. Медиана выживаемости без прогрес-сирования при уровне Ki-67 выше 19,5% составила 18,0 мес., а при Ki-67 ниже 19,5% — 55,7 мес. (р=0,0004). Для РЭ пороговый уровень составил РЭ-13%.При уровне рецепторов эстрогенов менее 13% МВБП составила 12,9 мес., а при уровне рецепторов выше 13% МВБП составила уже 25,6 мес. (р=0,017).

Таким образом, уровень Ki-67 и РЭ продемонстрировали прогностическое значение на ВБП больных РЯ . Другие маркеры не показали своего влияния на отдаленные результаты лечения.

ВЫВОДЫ

1. Непосредственный объективный эффект первичного лечения больных РЯ платаносо-держахцими режимами составил 78,2%, медиана выживаемости без прогрессирования — 19,2 мес. (при III-IV ст. — 14,7 мес.), медиана продолжительности жизни — 70,5 мес. (при III-IVct. — 54,1 мес.). Самые низкие показатели как выживаемости без прогрессирования, так и продолжительности жизни при III-ГУстадии заболевания отмечены при муцинозной аденокарциноме (8,9 мес. и 31,7 мес. соответственно).

Режимы на основе таксанов и производных платины в качестве I линии химиотерапии РЯ демонстрировали достоверное преимущество в продолжительности жизни больных перед только платиновыми комбинациями (карбоплатин в монорежиме, САР, СР) (медианы, 72,9 мес. и 70,0 мес., р=0,03 соответственно).

В I линии лечения РЯ не было показано влияния дозового режима введения карбопла-тина (в пределах доз А1)С 4-5 против А11С 6) и цисплатина (75-80 мг/м2 против 100 мг/м2) на отдаленные результаты лечения, но отмечены лучшие результаты продолжительности жизни при дозе паклитаксела 175 мг/м2 по сравнению с меньшей (135-150 мг/м2) (76,4 мес. и 23,0 мес., р=0,001). Проведение 6 циклов химиотерапии оказалось оптимальным для получения эффекта от I линии лечения больных РЯ по сравнению с более длительной терапией (медиана выживаемости без прогрессировать при проведении 6 циклов составила 25,6 мес. и 17,4 мес. при проведении более длительного лечения, р=0,0007, медиана продолжительности жизни — 94,8 мес. и 47,6 мес., соответственно, р<0,0001).

Поддерживающая терапия, используемая нами, не оказала влияния на отдаленные результаты лечения больных (медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни при проведении поддерживающей терапии составила 19,5 мес. против 17,0 мес. в случае лечения без поддерживающей терапии, р=0,7, медиана продолжительности жизни составила 51,3 мес. и 71,2 мес. соответственно, р=0,58).

В I линии терапии больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников комбинация цисплатина 40 мг/м2 в 1,8 дни и иринотекана 65 мг/м2 в 1,8 дни каждые 3 недели демонстрирует преимущество по медиане выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими платиносодержащими режимам (паклитаксел + карбоплатин, САР, карбоплатин в монорежиме) (не достигнута и 23,3 мес., р=0,02 соответственно). Независимыми прогностическими факторами, негативно влияющими на выживаемость без прогрессирования болезни при проведении I линии ХТ, оказались: статус по ЕССЮ — >1 , наличие метастазов в забрюшинных лимфоузлах, неполный эффект первичного лечения, интервальная циторедукция или отсутствие операции. С учетом отношения рисков каждому фактору было присвоено определенное количество баллов. При наличии у пациенток 0-1 балла МВБП составила 43,9 мес., в подгруппе с 2-3 баллами — 15,9 мес., а при наличии 4 и более баллов — 9,3 мес. (р<0,00001).

Факторами риска, ассоциированными со снижением показателей продолжительности жизни больных РЯ, получавших I линию ХТ, в нашем исследовании оказались: неполный эффект лечения, субоптимальная циторедукция, интервальная циторедукция или отсутствие операции, проведение свыше 6 циклов химиотерапии. У пациенток с благо-

приятным прогнозом (0-1 балл) медиана продолжительности жизни не достигнута. В группе больных с промежуточным (2-4 балла) прогнозом она составила 91,1 мес., а при неблагоприятном (5 и более баллов) данный показатель составил 27,6 мес. (р<0,00001). Ни один из неблагоприятных факторов на момент начала лечения не повлиял на продолжительность жизни больных. Решающее значение оказывали эффективность и адекватность проводимого лечения.

8. Медина выживаемости без прогрессирования 402 больных с платинорезистентным рецидивом РЯ (вне зависимости от номера рецидива) составила 6,4 мес., частично плати-ночувствительным (п=175) — 9,1 мес., платиночувствительным (п=220) — 13,6 мес., р<0,00001) с медианой продолжительности жизни при платинорезистентном рецидиве — 18,0 мес., частично платиночувствительном — 29,0 мес., платиночувствительном — 41,6 мес., р<0,00001).

9. Наличие симптомов прогрессирования заболевания перед началом лечения первого рецидива явилось негативным фактором, влияющим на выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных РЯ (7,2 мес. при наличии симптомов и 14,5 мес. при их отсутствии, р=0,00004; 23,4 мес. и 47,8 мес., р<0,0001 соответственно).

10. Терапия II линии на основе производных платины не имела преимуществ перед неплатиновой терапией вне зависимости от срока возникновения рецидива (при платинорезистентном — медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 мес., и 6,9 мес., р=0,91 соответственно и медиана продолжительности жизни 18,1 мес., и 24,3 мес., р=0,48, при частично платиночувствительном — медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 мес., и 8,0 мес., р=0,057 соответственно, и медиана продолжительности жизни 34,1 мес., и 25,6 мес., р=0,69, и при платиночувствительном рецидиве медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,0 мес., и 12,2 мес., р=0,38 соответственно, и медиана продолжительности жизни 41,0 мес., и 39,2 мес., р=0,76).

11. Определен значимый интервал (12,5 мес.) от окончания первичного лечения до прогрессирования заболевания при достижении которого достоверно увеличивается выживаемость без прогрессирования в случае повторной платиновой терапии II линии лечения, что при равной эффективности платиновой и неплатиновой терапии, свидетельствует в пользу назначения неплатиновых режимов в случае развития первого рецидива ранее этого временного интервала.

12. При платинорезистентном рецидиве РЯ, вне зависимости от его порядкового номера, продемонстрировано преимущество добавления бевацизумаба к режимам ХТ (медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,2 мес., по сравнению с 6,0 мес., без не-

го, р=0,002) и лечение комбинациями с включением антрациклинов (медиана продолжительности жизни 43,9 мес., по сравнению с 21,6 мес., без них, р=0,008).

13. Комбинации метрономной терапии (циклофосфамида с метотрексатом и пероральный этопозид) демонстрируют схожие результаты лечения по сравнению с терапией с включением других цитостатиков при платинорезистентном рецидиве РЯ (медиана выживаемости без прогрессирования 8,3 мес. против 8,8 мес., р=0,46 и медиана продолжительности жизни 23,7 мес., и 26,7 мес., р=0,45). Гормонотерапия показывает схожие результаты и по выживаемости без прогрессирования (6,3 мес., по сравнению с 8,7 мес., р=0,39) и по продолжительности жизни (16,0 мес., по сравнению с 27,4 мес., р=0,24) по сравнению с режимами ХТ с включением других препаратов при платинорезистентном рецидиве РЯ.

14. Комбинация трабектедин с цисплатином при частично платиночувствительном и плати-ночувствительном рецидивах РЯ демонстрирует лучшие результаты выживаемости без прогрессирования, но не продолжительности жизни по сравнению с комбинацией трабектедина с антрациклинами (медиана выживаемости без прогрессирования не достигнута и 10,3 мес., р=0,007, и медиана продолжительности жизни не достигнута и 39,2 мес., р=0,97). При лечении трабектедином с цисплатином отмечена выраженная токсичность (гематологическая и печеночная). При сравнении комбинации трабектедина и цисплатина с другими платиносодержащими комбинациями продемонстрировано преимущество режима по выживаемости без прогрессирования (не достигнута и 9,7 мес., р=0,037) без статистически значимых различий по продолжительности жизни.

15. Мутации в генах BRCA1,2 были выявлены у 22,1% (п=34/154) больных РЯ. BRCA1, 2 мутации чаще встречались у больных с серозной аденокарциномой (85%), при умеренно и низкодифференцированных опухолях (74%). Различий в выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни между пациентками с BRCA-позитивным и негативным статусом не было отмечено (медиана выживаемости без прогрессирования — 23,5 мес. против 20,1 мес., р=0,38 и медиана продолжительности жизни — 90,8 мес. против 88,6 мес., р=0,86).

16. При изучении значения экспрессии Ki-67, VEGFR, EGFR,HER2, р53, РЭ и РП, порогово - значимый уровень выявлен только для Ki-67 и он составил 19,5% (медиана выживаемости без прогрессирования при Ki-67 выше 19,5% — 18,0 мес. против — 55,7 мес. при Ki-67 ниже 19,5%, р=0,0004) и для РЭ-13% (медиана выживаемости без прогрессирования при РЭ выше 13% — 25,6 мес. против 12,9 мес. при РЭ ниже 13%, р=0,017).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Рекомендации по первичному лечению РЯ

1. Стандартом лечения остается комбинация производных платины с паклитакселом с большим преимуществом у пациенток с субоптимально выполненной циторедукцией. При выборе таксанов в режиме ХТ I линии лечения больных РЯ предпочтение следует отдавать паклитакселу.

2. Циторедуктивная операция должна быть максимально агрессивной и выполняться на первом этапе при первичном лечении больных РЯ.

3. Для достижения эффекта лечения достаточно проведения 6 курсов ХТ1 линии.

4. Поддерживающая терапия, применяемая нами, после I линии лечения больных РЯ не оказывает влияние на отдаленные результаты лечения и не рекомендуется к применению.

5. Возможно использование меньших доз карбоплатина (АиС 4-5) и цисплатина (75 мг/м2) в режимах комбинированного первичного лечения РЯ, но не следует снижать дозу паклитаксела ниже 175 мг/м2.

6. Комбинация иринотекана с цисплатином может рассматриваться как вариант I линии лечения больных РЯ с муцинозной и светлоклеточной аденокарциномами яичников.

7. Уровень РЭ выше 13% и Ю-67 — ниже 19,5% может служить предиктором выживаемости без прогрессирования больных РЯ в I линии лечения и границей для селекции пациенток, которым либо не показана последующая химиотерапия либо выбор лечения может быть сделан в пользу менее агрессивного.

/

Рекомендации по лечению рецидивов РЯ

1. При назначении лечения больным с первым рецидивом РЯ не следует дожидаться появления клинических симптомов заболевания, а начинать терапию рекомендуется при про-грессировании процесса, зафиксированному по объективным методам обследований.

2. Рекомендованный интервал, при котором отмечается возобновление чувствительности к препаратам платины, составил 12,5 месяцев. При возникновении рецидива РЯ ранее чем через 12,5 месяцев после окончания I линии ХТ можно рекомендовать проводить лечение комбинацией неплатиновыми агентами, а возобновлять платиновую терапию следует более чем через 12,5 месяцев после окончания I линии терапии.

3. Бевацизумаб с ХТ и назначение антрациклинов в режимах комбинированного лечения предпочтительны для пациенток с платинорезистентным рецидивом РЯ.

4. Для лечения платинорезистентного рецидива РЯ возможно применение метрономных режимов (циклофосфамид с метотрексатом, вепезид пероральный) и гормонотерапии.

5. Несмотря на высокую эффективность лечения, комбинация трабектедина с цисплатином у больных с платиночувствительным и частично платиночувствительным рецидивом РЯ пока не рекомендуется к применению в клинической практике в связи с высокой токсичностью.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Режимы химиотерапии I линии Режимы химиотерапии I линии

паклитаксел — 135-175 мг/м + карбоплатин-АиС 4-6 в 1 день раз в 21 день; доцегаксел — 75 мг/м2 + цисплатин — 75 мг/м2 в 1 день раз в 21 день; цисплатин — 100 мг/м2 + циклофосфамид — 600 мг/м2 в 1 день раз в 28 дней; цисплатин — 50 мг/м2 + доксорубицин — 50 мг/м2 + циклофосфамид — 500 мг/м2 в 1 день раз в 21 день; карбоплатин — А11С-6 в 1 день раз в 21 день; иринотекан — 65 мг/м2 + цисплатин — 40 мг/м2 в 1,8 дни каждые 21 день; паклитаксел — 175 мг/м + карбоплатин — AUC 6 в 1 день раз в 21 день + дикарбамин — 100 мг/сутки с первого дня начала химиотерапии и до прогрессирования; паклитаксел — 135 мг/м2 + карбоплатин — AUC 5 в 1 день раз в 21 день + гексален 400 мг/ сутки с первого дня начала химиотерапии до прогрессирования; паклитаксел — 175 мг/м2 + карбоплатин — AUC 6 в 1 день раз в 21 день + антиангио-генные препараты (бевацизумаб — 15 мг/кг раз в 21 день, AMG — 10 мг/кг раз в 21 день) с первого дня начала химиотерапии, далее антиангиогенные препараты до прогрессирования.

Режимы ХТ, применяемые при рецидивах Режимы ХТ, применяемые при рецидивах

паклитаксел — 135-175 мг/м2 + карбоплатин — АиС 4-6 , в 1 день каждые 21 день; доцегаксел — 75 мг/м2 + цисплатин — 75 мг/м2', в 1 день каждые 21 день; цисплатин — 75 мг/м2 + циклофосфамид — 600 мг/м , в 1 день каждые 28 дней; цисплатин — 50 мг/м2 + доксорубицин — 50 мг/м2 + циклофосфамид — 500 мг/м2 , в 1 день каждые 21 день; карбоплатин — АБС — 6, в 1 день каждые 21 день; кринотекан — 65 мг/м2 + цисплатин — 40 мг/м2 в 1,8 дни каждые 21 день; паклитаксел — 175 мг/м2 + карбоплатин — АиС 4-5, в 1 день каждые 21 день+ антиан-гиогенные препараты, далее антиангиоген-ные препараты до прогрессирования; гемцитабин — 800 мг/м2 в 1,8 дни +доксорубицин — 30 мг/м2 в 1 день каждые циклофосфамид — 50 мг в сутки ежедневно + бевацизумаб — 7,5-15 мг/кг в 1 день каждые 21 день; трабектедин — 1,1-0,7 мг/м2 + цисплатин — 75-65 мг/м2, в 1 день каждые 21 день; трабектедин — 1,1-0,7 мг/м2 + доксорубицин — 50-30 мг/м2, в 1 день каждые 21 день; гемцитабин — 1000-800 мг/м2 в 1,8 дни + цисплатин — 75 мг/м2 каждые 21 день; гемцитабин — 1000-800 мг/м2 в 1,8 дни + карбоплатин-АиС 4-5, в 1 день каждые 21 день; гемцитабин — 1000-800 мг/м2 в 1,8 дни + карбоплатин — АиС 4-5 + бевацизумаб — 7,5 мг/кг, в 1 день каждые 21 день; этопозид — 100-50 мг в сутки 10-14 дней каждые 21 день; тамоксифен — 40 мг/сугки либо летрозол — 2,5 мг/сутки ежедневно;

Окот. табл. режимы химиотерапии, применяемые при рецидивах

21 день; топотекан — 1,25-1,5 мг/м2 с 1-3/5 дни

гемцитабин — 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни каждые каждые 21 день;

21 день; келикс — 40-50 мг/м2 , в 1 день каждые

циклофосфамид — 50 мг в сутки ежедневно + 28 дней;

метотрексат — 2,5 мг в 1,2 дни каждой недели; келикс — 30-20 мг/м2 + трабектедин —

1,1-0,6 мг/м2, в 1 день каждые 21 день.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горбунова, В.А. Эффективность и токсичность комбинации таксотера и цисплатина в первой линии химиотерапии у больных распространенным раком яичников / В.А. Горбунова, C.B. Хохлова. Н.С. Бесова, Н.Ф. Орел // Вопросы Онкологии. — 2001. — №5. — С. 1-6.

2. Горбунова, В.А. Сравнительный фармакоэкономический анализ схемы доцетаксела с цисплатином и цикпофосфана с цисплатином в первой линии химиотерапии при распространенном раке яичников / В.А. Горбунова, C.B. Хохлова. В.П. Комарова, Н.Ф.Орел, Н.С.Бесова // Вопросы Онкологии. — 2002. — №6. — С.695-699.

3. Горбунова, В.А. Возможности использования таксотера при различных солидных опухолях / В.А. Горбунова, Н.Ф.Орел, Т.А.Борисова, Н.С. Бесова, А.Ф. Маренич, М.Б. Бычков, C.B. Хохлова. Д.Р. Насхлеташвили // Онкология. — 2003. — №1. — С. 36-42.

4. Хохлова, C.B. Новые тенденции в лечении распространенного рака яичников / С.В.Хохлова // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2008. — №4. — С. 64-72.

5. Хохлова, C.B. Роль топотекана в лечении рецидивирующего рака яичников: особенности и перспективы еженедельного режима введения / C.B. Хохлова. В.А. Горбунова // Российский Медицинский журнал. — 2009. — №13. — С. 870-873.

6. Хохлова, C.B. Роль ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в лечении рака яичников / C.B. Хохлова // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. — №3. — С. 35-44.

7. Хохлова, C.B. Новый взгляд на лечение рака яичников / C.B. Хохлова // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. —№1. — С.68-71.

8. Хохлова, C.B. Изменение подхода к лечению платиночувствительных рецидивов рака яичников / C.B. Хохлова. В.А. Горбунова // Современная онкология. — 2011. — №1. — С. 26-32.

9. Жордания, К.И. Ранний рак яичников: наш взгляд на проблему / К.И. Жорданиа, C.B. Хохлова // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2011. — №3. — С. 56-64.

10. Пузин, С.Н. Определяющее влияние стадии заболевания на прогноз и реабилитацию больных в онкогинекологии / С.Н. Пузин, Е.В. Коржевская, Ю.Г. Паяниди, Д.С. Огай, С.В.Хохлова. А.Ю. Кашурник // Медико-социальная экспертиза и реабилитация: квартальный научно-практический журнал. — 2013. — №1. — С. 3-8.

11. Колядина, И.В. Изолированное метастатическое поражение мягких тканей грудной стенки при раке яичника: клиническое наблюдение / И.В. Колядина, Д.В. Комов, М.В. Черкасова, C.B. Хохлова. Н.Ф. Орел, И.В. Поддубная II Российский онкологический журнал. — 2013. — №3. — С. 36-37.

12. Хохлова, C.B. Каким больным раком яичника показана комбинация трабектедина с пе-гилированным липосомальным доксорубицином / C.B. Хохлова. М.В. Черкасова, Н.Ф. Орел, C.B. Лимарева, И.Я. Базаева, В.А. Горбунова // Вестник российской академии медицинских наук. — 2013. — №11. — С. 115-121.

13. Черкасова, М.В. Токсичность трабектединсодержащих комбинаций в терапии различных злокачественных новообразований / М.В. Черкасова, C.B. Хохлова. C.B. Лимарева, Н.Ф. Орел, В.А. Горбунова, И.В. Поддубная, Н.В. Любимова // Современная онкология. — 2013.—№2, —С. 1-4.

14. Черкасова, М.В. Эффективность препарата трабектедин в монотерапии и комбинированных режимах в терапии распространенного рака яичников / М.В. Черкасова, C.B. Хохлова. C.B. Лимарева, И.Я. Базаева, Н.Ф. Орел, В.А. Горбунова, И.В. Поддубная // Современная онкология. — 2013. — №4. — С. 28-32.

15. Хохлова, C.B. Выбор антиангиогенной терапии для лечения первой линии распространенного рака яичников / C.B. Хохлова // Современная онкология. — 2014. — №1. — С. 13-17.

ДРУГИЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бесова, Н.С. Принципы лечения распространенного рака яичников / Н.С. Бесова, C.B. Хохлова // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. — 2006. — №1. — С. 23-28.

2. Хохлова. C.B. Новый противоопухолевый антиметаболит пеметрексед (Алимта) в лечении рака яичников: Гемзар и Алимта в клинической практике / C.B. Хохлова; под ред. профессора М.Б. Бычкова. — М., 2009. — С. 179-188.

3. Хохлова. C.B. Роль гемцитабина при лечении злокачественных опухолей яичников: Гемзар и Алимта в клинической практике / C.B. Хохлова; под ред. профессора М.Б. Бычкова. — М., 2009. — С. 9-23.

4. Хохлова. C.B. Индивидуализация лечения больных раком яичников: Этюды химиотерапии / C.B. Хохлова; под ред. В.А. Горбуновой. — М., 2011. — С. 257-287.

5. Khokhlova. S.V. Trabectedin — based combinations in treatment of platinumsensitive recurrence epithelial ovarian cancer (EOC). Pilot study / S.V. Khokhlova, M.V. Cherkasova, V.A. Gorbounova, N.F. Orel // Abstractbook, IGCS. — 2012. — P. 77

6. Khokhlova. S.V. Expression profiles in ovarian cancer (ОС) / S.V. Khokhlova // Abstractbook, IGCS. — 2012. — P. 78.

7. Хохлова, C.B. Оптимизация лечения рецидивирующего рака яичников / C.B. Хохлова // Тезисы общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы; под ред. В.А. Горбуновой — М„ 2011 — С. 79-81.

8. Хохлова, С. В. Эпителиальные опухоли яичников / C.B. Хохлова // Рациональная фармакотерапия в онкологии: под ред. Академика РАН М.И. Давыдова, проф. В.А. Горбуновой — Л., 2015 — С. 415-426.

9. Хохлова, C.B. Злокачественные опухоли женских половых органов / C.B. Хохлова.

B.А.Горбунова // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний: под ред. проф. Н.И. Переводчиковой, проф. В.А. Горбуновой — М.: Практическая медицина, 2015 —

C. 258-294.

Подписано в печать 03.07.15. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 471. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

2015673232

2015673232