Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Индивидуализация иммунокорригирующей терапии больных раком молочной железы в процессе лучевого лечения.

М1Н1СТЕРСТВ0 ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Л УКРА1НИ УКРАШСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛ1ДНИЙ ШСТИТУТ ОНКОЛОГИ ТА РАДЮЛОГП

' , 3 V .-1

СОРОЧАН ПАВЛО ПАВЛОВИЧ

УДК 618.19-006.6-085.849+615.37

1НДИВ1ДУАЛ13АЦ1Я 1МУН0К0РИГУЮЧ01 ТЕРАПП У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1 ЗАЛОЗИ У ПРОЦЕС1 ПРОМЕНЕВОГО Л1КУВАННЯ

14.01.23 - променева д1агностика, променева тератя

Автореферат дисертацп на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КИ'1'В - 1999

Дисертац1ею с рукопис.

Робота виконана у Харювському науково-досл1дному i нститут! медичноУ радюлогп ¡м. С П. Григор'ева МОЗ УкраТни.

Науковий KcpiBHiiK

доктор медичних наук, професор Микола 1ванович Пилипенко, Харювський науково-досл1дний ¡нститут медичноУ радюлогп ¡м. С.П. Григор'ева МОЗ УкраУни, директор.

Офщ1Йш опоненти:

доктор медичних. наук, професор Анатолш Пилипович Лазар, УкраУнський медичний ушверситет iм. акад. О.О. Богомольця МОЗ УкраУни, зав1дувач кафедри медичноУ радюлогп;

доктор медичних наук, професор Михайло 1ванович Хворостенко, Днтропетровська державна медична акаделпя МОЗ УкраУни, завщувач кафедри медичноУ радшлопУ".

Провщна установа:

КиУвська медична академия гпслядипломноУ осв1ти ¡м. П.Л. Шупика МОЗ УкраУни, м. КиУв.

Захист вщбудеться "___"_________1999 р. о___годин1 на

запданш спещал1зованоУ ВченоУ ради Д 26.619.01 при УкраУнському науково-досл1дному ¡нститут1 онкологи та радюлогП МОЗ УкраУни (252022, КиУв, вул. Ломоносова, 33/34).

3 дисертащею можна ознайомитися у б1блютещ УкраУнського НД1 онколопУ та рад1ологп МОЗ УкраУни (252022, КиУв, вул. Ломоносова, 33/34).

Автореферат роз^лано "___"_________1999 р.

Вчений секретар спец1ал1зованоУ ВченоУ ради доктор медичних наук

I.M. Дикан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА 1'ОБОТИ Актуалынсть теми. Статнстичш /rani сшдчать, що показник захворюваност1 на рак молочнсн залози (РМЗ) серел жжочого населения УкраГни сягнув 53,7 на 100000 i 36cpirae тенденщю до подальшого зростання [Канцер-реестр Укра'жи, 1997]. У структур} загалыю: жшочоУ онколопчноУ захворюваносп РМЗ посщае перше мюце (18,6 %). Аналопчна ситуашя спостер!гасться у bcix кршнах Свропи та П1вшчноУ Америки [Miles O.W., 1996; Repetto L., Gianessi P.G., 1996]. Пезважаючи на значш зусилля щодо удосконалення методов терагш РМЗ ix ефектиашсть залишаеться недостатньою. Загальна 5-р1чна виживажсть складае близько 60 %, а 10-р1чна - 40 % [Летягин В.П., 1998; Ariel I., Ciery J., 1997]. Беручи до у ваг и те, що важливим компонентом лшувания хворих на РМЗ е променева тератя, необхщно максимально використовувати iT резерви [Пилипенко M.I., 1998; Семиглазов В.Ф., 1997; Pierce S., Harris J., 1995]. Перснектившш напрямком тдвищення ефехтивност1 променевого лкування слщ вважати застосування ¡мунокорекцн, яка дозволить бшьш повно реал1зувати протипухлинну даю променевого фактора та зменшити негативш поб!чн1 ефекти [Barcelo Galindes J., 1992].

Однак патогснетичний принцип призначення ¡мунокоригуючоУ терапн у онколопчних хворих е вщсутмм. Ключей до виршення ц:сУ проблеми може бути Д1 агностика тишв пперсенснтивних реакций (ГР) за Geel та Coombs (1975). 1снують переконлив1 дан! про негативну роль ГР щодо nepeoiry протипухлинного л!кування [Коноплянников А.Г., 1993, Weiss R., 1992]. KpiM того, доведено, що опромшення циркулюючого пулу л1мфоцил'в та периферичних л1мфоУдних оргашв провокуе виникнення ГР на власш антигени оргашзму [Sakaguchi N., Miyai К., 1994]. Незважаючи на великий досв1д використання меднкаментозноУ корекци ГР у р1зних галузях медицини, до шшшшього часу даний ¡мунотерапевтичний пщхщ з метою пщвищення якост1 променевого лкування у клнпчшй онкологи не використовувався.

Потребують розробки методичЕл пщходи до шдив^уалгзацй корекци ГР ¡з урахуванням ¡муногенегичних особливостей хворих, критер1ем яких е фенотип HLA (Human Leukocyte Antigens). Недостатньо вивчено HLA-характеристики хворих на РМЗ, вплив нроменево'У Tepanii" на експресш HLA та виникнення ГР. Не проводилась оцшка взасмозв'язку М1Ж nepeöiro.M гострих променевих реакцш та наявш'стю ГР.

Все вищенаведене визначае актуальшсть та науково-практичну значущ1сть обраного напрямку дослщження.

Зв'язок з науковими програмами, планами, темами Роботу виконано у рамках дсржавноУ науковоУ программ «Здоров'я людини». Дисертацшне дослщження грунтуеться на ряд! науково-дослщних po6iT, що виконувались у Харк1вському НД1 медичноУ радюлопУ iM. С.П. Григор'ева МОЗ УкраГни (№№ держ. реестрацн UA0100370P, 0I95U022881, 0195U022883, 0195U022886, 0196U018226, 0197U0132672, 0198U003 i 59,0198U003160).

Мета дослщження. Розробити науково обгрунтоваш шдходи до шдивщуашзащУ схем ¡мунокорнгуючо'У Tepanii' у хворих на рак молочно'У залози ¡з урахуванням HLA-фенотипу для пщвищення ефективност! променевого ;лкування та усунення раншх променевих реакцш. Виходячи ¡з мети робота було визначено наступш завдання:

1. Досл1Дити особливосп HLA-фенотипу та стану ¡мунноТ системи хворих на РМЗ.

2. Вивчити вплив ироменевоУ Tepanii' на експреаго HLAI класу та розвиток ГР у хворих на РМЗ.

3. Розробити схеми медикаментозноУ корекцн р1зних тип ¡в ГР у онколопчних хворих.

4. Ощнити ефектившсгь ¡мунокорекца у залежносп вщ способу д1агностики ¡мунних порушень.

5. Вивчити вплив кугирування ГР на nepeöir paHHix променевих реакцш у тсляпроменевому перюдг

6. Дослщити асощативш зв'язки HLA-фенотипу хворих на РМЗ та ефективност! ¡мунокоригуючоУ Tepanii.

Наукова новизна

Вперше встановлено що променева терашя призводить до зниження експреси окремих антигешв HLA I класу локуав А та В у 39 % хворих на РМЗ.

Виявлено таю особливосп HLA-фенотипу хворих на РМЗ як виражена дефщитшсть за антигенами локусу А та пщвищена часто сть зустр1часмосто антигешв А10, All, В7, В12, В14, В27.

Показано, що у 70 % хворих на РМЗ теля променевого лкування формуються ГР, домшуючими серед яких е реакци гуморального типу (¡мунокомплексна та реагшова) i, при цьому, у хворих гомозиготних за HLA переважають ГР реапнового типу, а у гетерозиготних -¡мунокомплекеш реакцн.

Розроблено схеми медикаментозноУ корекцн ршшх TuniB ГР у онколопчних хворих, призначення яких проведено на засад) шдивi дуа:ю оваjiоУ, i3 урахуванням HLA, диагностики тигпв ГР.

Доведено, що кугирування ГР призводить до нормал1зацп кшьюсних та функцюнальних параметр!в ¡мунограми.

Вперше показано, що вщеутшеть ГР корелюе 3i зменшенням у 2-2,5 разу тривалосп раншх загальних та мгсцевих променевих реакцш.

Встановлено асощащйний зв'язок гомозиготносто за локусом А (ABB) та присутносп крос-реактивних антигешв В8-В14-В18 ¡з низьким р!внем вщповш на ¡мунокоригуючу терапно у хворих на РМЗ.

Практичне значення одержаних результатов. Розроблено та впроваджено у практику схеми корекщУ ГР теля променевоУ Tepanii' у хворих на РМЗ та критерГУ шдивщуалвашУ ¡мунокоригуючоУ Tepanii. Медикаментозш препарата, яю входять до схем лжування, с загальновщомими та доступними, що дозволяс легко запровадити даний метод ¡мунокорекцй' у лшувальних установах практичноУ охорони здоров'я онколопчного профшо.

Запропонований метод зменшуе медикаментозне навантаження на значку юльюсть хворих на РМЗ, що мшм1зуе ризик виникнення ускладнень та знижуе варл'сть лжування. Досягнуте куга'рування ГР у 2-2,5 разу скорочуе трива;псть рашпх променевих реакцш та сгут'нь У.х виражепости що дозволяе пщвищити якють життя та скоротити строки непрацездатност1 оаб, що отримували променеве л1кування, 1 сприяе шдвищенню ефсктивносп променевоУ терапп у хворих на РМЗ.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто розроблено схеми меднкаментозноУ корекцп ГР, проведено курацпо хворих на стагп ¡мунокоригуючого л1кування та виконано зюгавлення даних ¡шшчних, шструментальних та лабораторию метод1'в дослщження. Самостшно проведено статистичну обробку даних за методом Стьюдента-Фнлера, а математичне прогнозування стану 1мунноУ систем» проведено у ствпращ ¡з кафедрою техшчноТ кибернетики ХД1ТУ (нрофесор Л.Г. Раскт). Здобувачем особисто написано уа роздши дисерташйно'У роботи та шдготовлено до друку у фахових наукових виданнях матер1али дослщжень. Автор висловлюе велику подяку старшому науковому сшвробтшку ХНД1МР Т.М. Поповсьюй за консультативну допомогу.

Апробац'ш результа™ дисертацн. Основш положения дисертацшноТ роботи було викладено на медичнш секц11 м1жнародного семшару «Оргашзашя наукових дослщжень та вищоУ осглти в ЬраУш та УкраУт» (м. Харюв, 1994 р.); I УкраУнському конгреа радюлопв (КиУв, 1995 р.); иауково-практичшй конференщУ «Науков1 та оргашзацшш проблеми променевоУ терапп в УкраУт» (Хармв, 1995 р.); I М1жнародному конгреа студента та молодих вчених (Тернопшь, 1997 р.); I УкраУнському з*1зд терапевтичних радюлопв та онколопв (Харм'в, 1999 р.).

Публжацп за темою дисертацй'. На ш'дсташ' викладених у дисертацн результате опублковано 12 праць, у тому числк 6 статей, 5 тез доповщей та 1 ¡нформацшний лист. Зареесгровано 2 заявки на винаходи: № 98105656 вщ, 03.11.98 р. «Споаб 1мунокорекци у комплексному лкуванш онколопчного хворого» та № 99042017 вщ 09.04.99 р. «Споаб профшакти-ки ускладнень у процес1 комбшованого лп<ування онколопчного хворого».

Структура та обсяг дисертацн. Диссрташя викладена на 167 стор1нках машинописного тексту, складасться з вступу, огляду Л1тератури, чотирьох роздинв власних дослщжень, заключения, висновюв, списку використаних джерел, що включае 172 публкаци та додатюв А (6 стор.) 1 Б (15 стор.). Робота ¡люстрована 19 таблицами та 14 рисунками.

ЗМ1СТ РОБОТИ Матер1али та метод» дослщження

У процеа виконання роботи сбстежено 144жшки, хворих на РМЗ, та 40 практично здорових жшок, ям склали контрольну трупу. 1мунолопчне обстеження проводили тричк перед початком шсляоперцшноУ променевоУ терапп, на 2-5 добу теля заюнчення променевоУ терапп та теля курсу ¡мунокоригуючоУ терапп (через 4 тижш шел я заюнчення променевого л'кування). У залежносп вщ використовуваного вар1анту ¡мунокорекци

хворих на РМЗ було розподшено на 3 групи. Розподш жшок дослщжуваних та контрольноГ груп за вком наведено у таблиц! 1.

Таблиця1

Склад дослщжуваних груп за вком

Група Вж хворих (повних роюв)

33-39 40-49 50-59 60-66 Середнш

1 3 20 23 2 48,9

2 4 24 19 3 51,2

3 2 21 19 4 50,4

Контроль 4 17 16 3 49,6

Оперативне втручання у пациенток, яких обстежено, полагало у радикальшй мастектоми за ПсйтьДисоном (115 о ел б) та квадрантектомй' молочноТ залози п регюнарною л1мфаденектом1ею (29 ос!б).

Розподшення кшцевого диагнозу за класифшащею ТОМ наведено у таблиц! 2.

Таблиця 2

Склад груп хворих на РМЗ за ТЫМ

Група Кшьюсть пашенток

Т|ЫоМо Т21чтоМо Т^оМо Т1№Мо Т2Ы,М0 ТзМ,Мо

1 8 11 1 8 17 3

2 10 14 - 7 18 1

3 10 13 - 6 16 1

При пстолопчному дослщженш видаленоТ пухлини було отримано розпод1л за пстолопчною класифжащею ВООЗ (Женева, 1981 р.) який показано у таблиц! 3.

Таблиця 3

Часпсть зусцйчаемосп пстолопчних форм РМЗ у обстежених хворих

Пстолопчна форма Юльюсть хворих %

Внутршньопротоковий рак 2 1,4

Аденокарцинома 109 75,6

Ск1р 24 16,7

Медулярний рак 8 5,6

Слизовий рак 1 0,7

Шсляоперацшна променева терагия основнш кшькосп пац1енток (94 хворим) проводилась класичним методом дробного фракцюнування но 2 Гр 5 разш на тиждень до СВД 40-45 Гр на дшянки парастернальних, над-та шдключичних л1мфовузл1в. Пашснтки (29 жшок), яким було виконано органозбернальну операцпо, додатково отримували опромшення молочно! залози класичним фракщонуванням до СВД 60 Гр. 1н1Ш (21 жшка) отримували тшьки шеляоперацпший курс промепевоТ терапп методом дробного фракцюнування на л1гво видаленоТ пухлини та зони репонарного л1мфов1Дтока (но 2 Гр до СВД 40-50 Гр). Променева терашя проводилась гамма-випромшюванням 60Со на апарат1 РОКУС-АМ.

Кров для ¡мунололчного обстеження брали у ранков! часи натщесерце. Для оцшки стану ¡мунноУ системи використано наступш методики: реакция спонтанного розеткоутворювання з еригроцитами барана (Т-л1мфоцитн) та мин» (Р>-Л1мфоцитн), реакщя бласттрапсформацп (РБ'ГЛ) з фпогемаглготиншом (ФГА), визначення вмюту ¡муноглобулнпв (ig) G, А та М за Манчиш, ¡муноферментне визначення р1вня Ig Е, визначення р1вня циркулюючих ¡мунних комплексов (Ц1К) селективною прецигптащсю у 4%-ному розчиж пол1етиленгл1'колю 6000 та метод завершеного фагоцитозу ¡з стафшококом (штам 37В) для визначення функцтналыюУ активное^ нейтрофшв. У 46 пашенток 3-У групп визначалися HLA I класу за методикою комплимеитзалежноУ цитотоксичносп (за Терасаю) ¡з використанням аптисироваток виробництва С.-Петербурзького НД1 гематологи та переливання кровг

Тип ГР д1агностовано шляхом обробки даних ¡мунограм за допомогою комп'ютеризованоУ експертноУ системи (Поповська Т.М., 1994).

Одержан! даш п1ддано статистичнш обробц! за Стьюдентом-Фшером.

Результати дослщження та Yx обговорення

Ус1х хворих на РМЗ було розподшено на 3 групи у залежносп вщ пщходу до ¡мунокоригуючо'У терапи, який було застосовано. Першу групу склали 48 oci6, яким ¡мунокорекщя проводилася на основ! традицшноУ оц1нки стану ¡мунноУ системи шляхом пор1вняння окремих параметр1в ¡мунограми ¡з середньостатистичними нормами. Друга група утворена з 50 nauieHTOK, ¡мунокоригуюча терашя яких базувалася на д1агностиц1 тишв ГР за Gee! га Coombs. Хвор! на РМЗ (46 жшок), котрим д1агностика тишв ГР проводилась ¡з урахуванням генетично обумовлених шдивщуальних меж нормальних значень параметр1в ¡мунограми, маркером яких е HLA, ув1йшли до третьоУ групи. Значения показшшв ¡мунограми хворих на РМЗ до початку шеляоперащйного курсу променевоУ терапи, у пор1внянш з даними здорових жшок, наведено у таблищ 4.

Анал1з клшчного значения виявлених на даному еташ змш дае досить бщп результати. Вони полягають у тому, що ми можемо констатувати деяку юльмсну недостатшсть Т- та В-л1мфоцит1в, яка у Т-л!мфощтв снолучена ¡з зменшенням рецепторноУ навантаженост1 клтшноУ мембрани та зниженням вщповщ на мггогенний стимул. HaTOMicTb функциональна активнкть гуморальноУ ланки ¡муштету компенсована, оскшьки piBHi Ig G, А та М майже не в1др1зняготься вщ аналопчного показника у контрольшй rpyni, а р1вень Ц1К зазнав росту, що зумовлено надходженням у циркуляцда продукта некрозу тканин у зош оперативноУ травми (та використанням медикаментозних засоб)в). Тут не зайвим буде нагадати думку деяких автор1в, що гуморалып мехашзми вадграють пробластомну роль [Гриневич Ю.А., 1991; Phillips Т., 1989; Ионов И.Д., 1987]. Тобто терапевтична тактика, що випливае ¡з висновку про Т-клтшннй ¡мунодефщит, який можна зробити виходячи з традицшного пор1внялыюго анал!зу, повинна спрямовуватись на тдвищення кшьюсних та функцюнальних показникш Т-ланки ¡муштету.

Таблица 4

Показники ¡мупогрям до початку шсляоперацшного курсу променевоУ терагш

Дослщжуваний показник 1 трупа 2 група 3 трупа Контроль

Лейкоцита х 10б /л 5,39+0,19 4,76±0,16* 5,38±0,43 5,67+0,26

.ГПмфоцити % 23,83±1,17* 22,61±1,08* 20,01+1,01* 29,8+0,7

Еозинофши % 2,68±0,29 2,85+0,3 2,35+0,26 2,2+0,3

Т-;пмфоцитн загальш % 54,39±1,32* 53,57±1,38* 51,32±1,63* 59,5+1,1

Т-л1мфоцити заг. х 106 /л 0,67±0,05* 0,58+0,04* 0,54±0,05* 1,0+0,03

Т-пгантсьи % 21,21 ± 3,18 17,88±1,06* 18,82+1,13 20,9+0,9

Т-пгантськ1 х 106 /л 0,144±0,013* 0,105+0,012* 0,11+0,016* 0,28±0,02

Т-супресори % 19,88+1,14* 22,24+0,94* 21,45+1,18* 16,4±0,5

В-л1мфоцити % 7,81±0,49 9,45+0,72 8,59+0,71 8,6+0,3

В-л1мфоцити х 106 /л 0,101±0,01* 0,099+0,009* 0,089+0,013* 0,17±0,01

-ФГА ¡мп/хв./Ю6 л1мф. 125+7,8 143,6+8,44* 156+42,3* 109+5,0

+ФГА ¡мп/хв./106 л1мф. 10162+893* 11039+1236 10617±1312 13392+533

1ндекс стимулящУ 85,7±7,98 76,04+7,62* 58,38+10,89* 110,0+9,9

Фатцит. нейтрофши % 90,5+1,38 88,2+1,55 83,73+1,83 85,8±0,98

Фагцит. нейтр. х 106 /л 3,28+0,196 2,74+0,12 3,26+0,28 3,11±0,22

Фагоцитарне число 5,25+0,28* 4,45+0,21 4,19+0,26 3,8±0,2

Бак. активн. нейтроф.% 29,75+1,04 31,51+1,51 32,39+1,12 35,8±1,6

Ьщ.заверш. фагоцитозу 0,57±0,026* 0,703+0,037* 0,69+0,032* 1,3±0,08

Ц1К умовних одиниць 134,1 ±7,51* 112,3+6,34* 119,7+7,07* 80,8+4,1

О г/л 11,21+0,44 11,75+0,56 10,99+0,49 10,2+0,2

lgA г/л 1,3+0,066* 1,33+0,107* 1,2±0,057* 1,6±0,06

Ц М г/л 0,872±0,039 0,864±0,041 0,854+0,045 0,8±0,04

* - показники, як1 в1ропдно в1др1зняються в'щ аналопчних у контрольна груш; р<0,05.

Оцшка стану ¡мунноУ системи хворих на РМЗ на допроменевому еташ з позицн використовуваного нами методу д!агностики типу ГР надае значно бшьше клшчноУ ¡нформащ'У. Результата д1агностики тишв ГР у динамщ! спостсреження наведено у таблиц! 5.

Заметь усереднених параметр1в ¡мунограми, яю швелювали особливоал стану ¡мунноУ системи кожноУ ¡з пащенток, ми отримали структурну картину сгнвшдношення ¡ндивщуальних вар1ан™ функцюнального стану ¡мунноУ системи, яка пщтверджуе неспроможнкть тези про тотальну наявшсть ¡мунодепресГУ у онколопчних хворих. У 2/3 жшок 1-У та 2-У труп та 1/2- З-Угрупи було даагностовано ГР.

У 1-й та 2-й трупах найпоширешшою була ¡мунокомплексна реакция, д1агностована у 47,9 % та 56 % хворих вщпошдно. Реапновий тип визначався у 14,6 % пащенток 1-У та у 12% - 2-1 груп; Т-клгтинно-опосередкованареакщя зустр1чалася значно рщше- 8,3 та 4 % вщповщно, а цитотоксичну д1агностовано лише у 1 пащентки 1-1 групи. Картина сшввщношення тишв ГР у 3-й груп! дещо в1др1зняеться. Реапновий тип ГР

встановлено у 30,4%, ¡мунокомплексний - у 10,9% та Т-клпинно-опосередкований - у 8,7% випадюв.

Таблиця5

Розподш хворих на РМЗ за типами ГР у динамвд л1кування

Тип гшерсенситивноУ реакцп Вщсоток хворих

1 трупа (и = 48) 2 трупа (п = 50) 3 трупа (п = 46)

До променевоУтерапп

I Реапнова Г 14,6 12 30,4

II Цитотоксична 2,1 - -

III 1мунокомплексна 47.9 56 10,9

IV Т-клтгинна 8,3 4 8,7

Вщсутшсть реакцГУ 27,1 28 50

Пюля променевоУ те{ эашУ

I Реапнова 14,6 24 21,7

11 Цитотоксична 2,1 - 4,3

III 1мунокомплексна 72,9 68 37

1УТ-клт1нна 6,3 6 6,5

Вщсуттсгь реакцУУ 4,1 2 30,5

Шел я проведения ¡мунокорекци

I Реапнова 16,7 20 6,5

II Цитотоксична 4,1 - 2,2

III 1мунокомплексна 35,5 32 4,3

IV Т-кштинна 4,1 2 6,5

Вщсутшсть реакцп 39,6 46 80,5

При з1ставленш результате даагностики тигив ГР у 3 трупах привертае увагу переважання реакцш гуморального типу (реапновоУ та ¡мунокомплексно'У), найбшыл несприятливих для переб1гу онколопчного процесу у хворих на РМЗ. Якщо врахувати сумарну чагасть цих двох реакцш тшьки серед хворих ¡з наявшстго ГР, дат по 3 трупах виявляються дуже близькими: 86, 94 та 83 % вцщовщно. Уточнена ¡ндивщуал1зована д1агностика у 3-й груш хворих дозволила точшше диференцповати реапновий та ¡мунокомплексний типи ГР I виключити можливють г1перд1агностики ¡мунопатолопчного стану.

ГПсля проведения променевоУ терапп розподш ГР у хворих на РМЗ ¡стотно змшюеться у б!к зростання. ГР було д1агностовано майже у вах хворих 1-1 та 2-У груп, а також 2/3 пащенток 3-Т. У вах трьох трупах переважав ¡мунокомплексний тип ГР, який складав 72,9, 63 та 37 % вщповщно. Часпсть зустр1чаемост1 реапновоУ реакцп залишилася досить високою (14,6, 24 та 21,8%). Представництво Т-кштинно-опосередкованоУ реакщУ практично не змшилося 1 склало ириблизно 6 % в у ах трупах. Цитотоксичну реакц1ю знову було д1агностовано лише у 1 пащентки.

Як бачимо, у бшьшосл хворих на РМЗ глсля променевоУ тератУ мае писце над\приа та порушена ¡мунна вщповщь. Якщо спиратися на

максимально шдпвщуалгзованл дан! по 3-й гругн, так1 хвор1 складають 2/3 в1д ус!х, хто отримав променеве лжування. Кр1м того, збер1гаеться переважне формування гуморальних ГР. Сумарна часткть ¡мунокомплексноУ та реагшовоУ реакцн серед пациенток ¡з наявшетю ГР була: у 1-й груш - 92,3, у 2-й - 93,8 та у 3-й - 84,3 %.

Якщо наведет дат щодо диагностики ГР евщчать про те, що променева терагпя додатково ¡идукус Ух розвиток, то результати аналву окремих показниюв ¡мунограми вказують на подальше зниження кшькосп ¡мунощтв (на 50-60% вщ норми), пщвищення р1вня спонтанно) прол1ферацп л1мфоци™ у РБТЛ при незмшному р!вн1 ФГАЧндукованоУ вщповщ та зростання р1вня Ц1К. Показники ¡мунограм хворих на РМЗ шеля променевоУтерагш з1браш у таблицю 6.

Таблиця 6

Показники ¡мунограми хворих на РМЗ июля променевоУтерапи

Дослщжуваний показник 1 група 2група 3 група

Лейкоцити х 10б /л 3,86±0,17* 3,4610,12* 5,38+0,43*

Л1мфоцити % 16,96+0,69* 15,3410,74* 20,01+1,01*

Еозинофши % 3,0±0,32 3,4110,35 2,3510,26

Т-лУмфоцити загальш % 53,08±1,41 46,02+1,51* 51,32+1,63*

Т-л1мфоцити заг. х106 /л 0,3410,018* 0,2510,018* 0,5410,05*

Т-пгантсью % !8,62±0,98 17,5311,18 18,82+1,13*

Т-г1гантськ1 х 106 /л 0,062+0,005* 0,04410,005* 0,1110,016*

Т-супресори % 21,0+1,01 21,610,98 21,45+1,18

В-Л1Мф0ЦИТИ % 6,77+0,62 9,2110,61 8,5910,71

В-л1мфоцити х 106 /л 0,044+0,005* 0,05+0,005* 0,089+0,013*

-ФГА ¡мп/хв./106 л!мф. 247,4+30,9* 254,6+19,5* 156142,3*

+ФГА ¡мп/хв./106л1мф. 10899+1025 986411254 1061711312

1ндекс стимуляц1У 53,1314,57* 40,96+4,3* 58,38+10,89*

Фагцит. нейтрофши % 2,39+0,12* 83,14+1,44* 83,73+1,83

Фагцит. нейтрофиш х 106/л 2,06+0,081* 2,06+0,081* 3,2610,28*

Фагоцитарне число 5,32±0,39 4,1710,22 4,1910,26

Бак.активн. нейтроф.% 28,211,02 30,110,89 32,3911,12

1нд. заверш. фагоцитозу 0,6±0,046 0,6210,03 0,69+0,032

Ц1К умовних одиниць 159,2+6,62* 147,4+6,77* 119,717,07*

^ в г/л 11,3±0,39 11,7+0,53 10,99+0,49

А г/л 1,21+0,071 1,13±0,072* 1,210,057

¡Я М г/л 0,811+0,035 0,83310,031 0,854+0,045*

* - показники, яю в1ропдно вщр1зняються В1Д аналопчних до променево'У терапГУ; р<0,05.

Спустошення циркулюючого пулу л1'мфоц1тв снричинясться не тшьки за рахунок прямого рад1ацшного впливу, а й декотрою м1рою обумовлено лигращао ¡мунокомпетентних клтш у вогнище деструкцп та

запалення, тобто у зону мкпсвих променевих рсакцш. KpiM того, на та променевоТ терапи додатково гндвищуються piaciib та р1зномаштшстъ антигснно! стимуляцн за рахунок продукпв тканинно'Г деструкцп та ендотоксишв рад!ацшного генезу, що призводить до шдвищення р!вня спонтанно! прол1фсраци у РБТЛ та подальшого накопичення Ц1К. 1нформащя, яка отримана традицшним шляхом не дозволяе виробити ращональну терапевтичну тактику. Навпаки, типолопчний диагноз е патогенетичним тому, що окреслюе ¡нднвщуальш мехашзми ¡мунних реакцш i це дае грунт для диферешцйованоУ ¡мунокорекци.

Виходячи ¡з даних, отриманих на першому eTani, зозумшо, що доцшьно зробити прюритетним завданням кутрування ГР з метою повернення ¡мунно1 системи у режим адекватного функщонування. У зв'язку з цим було розроблено схеми патогенетично обгрунтовано!" медикаментозноГ корекцл ГР, адаптоваш для використання у онколопчних хворих. При реакци реапнового (I) типу призиачали:

1. Астем1зол по 0,01 per os 1 раз на добу протягом 21 дня;

2. Кетотифен по 0,001 per os дв!ч1 на добу протягом 21 дня;

3. Тимоген по I мл-0,01 %, внутр1'шньом'язово, щодобово, N 10.

При реакци цитотоксичного (II) типу:

1. Шрикарбат по 0,25 per os 4 рази на добу протягом 21 дня;

2. TpioBiT по I капсул! per os трич1 на добу протягом 21 дня;

3. Тактивш по 100 мкг, т'дшмрно, через день, N 10.

При реакци ¡мунокомплексного (III) типу:

1. Сорбогель або ен геросгель по 5 г per os грич'1 на добу протягом 21 дня;

2. Метилурацил по 0,5 per os 3 рази на добу протягом 21 дня;

3. Тимоген по 1 мл-0,01 %, внутрадньом'язово,щодобово,N 10.

При реакци Т-клггинного (IV) типу:

1. Гактивш по 100 мкг, пщшюрно, через день, N 10;

2. Циклоферон по 2 мл - 12,5%, внутр1шньом'язово, через день, N 10.

1мунокоригуючу терашю, тпдповино запропоноваиим схемам, отримували 98% пащенток 2-1 групп та 69,5% - 3-1 групи, тобто тшьки ti XBopi,y яких було д1агностовано наявнюгь ГР теля променевого л1кування. Пац1ентки l-'i групи лкувались за традицшним принципом корекцп окремих показниюв ¡мунограми. Осюльки у Bcix хворих nici групи визначалися вщхилення В1д середньостатистичних норм, вони Bei отримували окрем! ¡мунотропн! препарата. Окремо або у певних сполученнях у даннш rpyni прязначалися тимоген, тактивш, спленш, метилурацил та гемодез.

Показники ¡мунограм пащенгок трьох груп теля ¡мунокорекци наведено у таблищ 7.

У Bcix групах огримано безперечну позитивну динамжу, yci ocuoBui показники наближеш до контрольных навпъ бшьше, шж при обстеженш до променево'1 терапи. До того ж дан! за трупами майже ¡дентичш. Треба мати на уваз1, що ¡мунокорекщя ГР у 2-й та 3-й групах не мала за мету вщновлення нормальних napawerpiB ¡мунограми, до того ж у 3 rpyni 1/3 хворих не отримувала ¡мунокоригугочоТ терапп. Зважаючи на це, можна

зробити висновок, що вщсутнкть або усунення ГР призводить до активного саморегульованого вщновлення юльюсних та функцюнальних показниюв окремих ланок ¡муштету, тобто система ¡муштету, перебуваючи у режим1 адекватного функцюнування, мае значш репаративш можливосп. Але картина ¡мунолопчного стану хворих на РМЗ теля ¡мунокорекци, яку огримано шляхом диагностики ГР (табл. 5) е принципово вадмшною у трьох трупах.

Таблиця 7

Показники ¡мунограм хворих на РМЗ теля ¡мунокорекци

Дослщжуваний показник 1 група 2 група 3 група контроль

Лейкоцити х 106 /л 4,89+0,17* 4,84±0,1* 4,79+0,16* 5,67±0,26

Л1мфоцити % 23,5±0.93* 21.53+0.66* 23,95+0,55* 29,8+0,7

Еозинофши % 2,1+0,32 1,796+0,154 1,89±0,15 2,2±0,3

Т-л1мфоцити загальш % 56,65±0,89 56,4+1,03 56,2+1,08 59,5+1,1

Т-л1мфоцити заг. х 106 /л 0,67+0,042* 0,59+0,024* 0,68+0,024* 1,0±0,03

Т-пгантсью % 25,52±1,11 22,1+0,93 21,9+0,86 20,9±0,9

Т-пгантсью х 106/л 0,137+0,012 0,14±0,01 0,132+0,008 0,28+0,02

Т-супресори % 17,5±0,85 18,27+0,802 18,32±0,715 16,4+0,5

В-л1мфоцити % 9,56±0,55 10,6+0,58 10,9+0,53 8,6+0,3

В-л1мфоцитих 106/л 0,117+0,01 0,112±0,008 0,119+0,006 0,17+0,01

-ФГА ¡мп/хв./Ю6 л1мф. 139,1±9,7* 145,7±5,7* 131,3+18,9 109+5,0

+ФГА ¡мп/хв./106 лшф. 10562+915 9969±582 10924+1273 13392±533

1ндекс стимуляци 87,4+9,2 7 ] ,3+4,56* 90,1+5,06 110,0+9,9

Фагцит. нейтрофки % 91,31+1,25* 91,6+0,99* 89,0± 1,23 85,8±0,98

Фагцит.нейтроф. х 106/л 2,96+0,12 3,02±0,1 2,96+0,1 3,11 +0,22

Фагоцитарне число 5,16±0,23* 4,59±0,15* 4,54+0,19* 3,8+0,2

Бак. активн.нейтроф.% 34,7+1,0 4 41,4+0,93* 37,8+1,02 35,8+1,6

1нд. заверш. фагоцитоза 0,81+0,027* 0,846+0,016* 0,81+0,016* 1,3+0,08

Ц1К умовних одиниць 112,9+4,52* 88,8+3,03 91,3+4,93 80,8+4,1

в г/л 12,0±0,35* 12,3+0,29* 11,2+0,39 10,2±0,2

1й А г/л 1.45±0,058 1,46+0,06 1,43+0,06 1,6+0,06

Ь>М г/л 0,88±0,039 0,89±0,04 0,87+0,04 0,8±0,04

* - показники, як! в1ропдно вщр1зняються вщ аналопчних у контрольны груш;р<0,05

У 1-й груш отримано найприп результата, про це евщчить те, що ¡мунокомплексний тип ГР д!агностовано у 35,4 % пащенток, реапновий - у 16,7 %, Т-кл|'тинно-опосередкований та цитотоксичний - по 4,2 %. ГР була вщеутня у 39,5 % хворих щй групп. Ефектившсть ¡мунокорекц1-1 у 2-й груш теж була досить низькою: ¡мунокомплексна реакщя була наявною у 32 %, реапнова - у 20 %, Т-кл1тинна - у 1 хворой Вщсоток пащенток з вщеутшетю ГР дещо вищий - 46 % (у 3-й груш - 80,5 %). Д1агностоваш реакцп у 3-й груш розподшилися таким чином: ¡мунокомплексна - 4,3 %, реагшова - 6,5 %, Т-клпинно-опосередкована - 6,5 % та цитотоксична - 2,2 %.

Пор1вняння результат ¡мунокорекщУ показуе переваги ¡мунотерапевтичпого т'дходу з урахуванням НЬА, засгосованого у 3 грут. Однак, оскшьки у 2-й та 3-й трупах ¡мунотропги препарата отримували тшькн т1 пацкнтки, у якнх було д1агностовано ГР, ¡, кр1м того, внаслщок лкування можливе не лише придушення, але й перехи наявноТ ГР в шший тип реакцп, розрахунки було виконано тшьки у гидгрупах хворих, як1 отримували ¡мунокорекцпо. Результати наведено у таблиц! 8, де враховано 3 можливих результат ¡мунотропного лкуванни I ц1 дат наочшше демонструють бшьшу ефектившсть, оскшьки у 3/4 пацкнток досягнуто придушення ГР, та високу специф1чтсть, тому що неадекватний результат було отримано тшьки у 15,6 % випадк^в, ¡ндивщуал1зованоУ ¡мунотерапп.

Таблиця 8

Результати корекцн'ГР пкля променевоУ тераш'У

Результати ¡мунокорекци пперсенситивноУ реакцУУ Вщсоток хворих у груш

1 група (п = 48) 2 група (п = 49) 3 група (п = 32)

Збереглась того ж типу 27,1 33,3 9,4

Змшилась на ¡нший тип 35,4 22,9 15,6

Кушрувана 37,5 43,8 75

Д1агностика типу ГР за допомогою комп'ютеризованоУ експертно'У системи дае можливкгь лрогнозування стану ¡мунноУ системи хворих через певш ¡нтервали часу, за умови вщсутносп екзогенних втручань. Такий прогноз для пащенток дослщжуваних груп наведено у таблиц! 9.

Таблиця 9

1мовфш'сть виникнення ГР через 1 та 3 мкяц! теля ¡мунокоригуючоУ терапИ'

Тип ГР 1 група 2 група Зг, рупа

1 мк. 3 мю. 1 М1С. 3 мк. 1 М1С. 3 мк.

I 0,15 0,16 0,16 0,11 0,04 0,02

II 0,02 0,01 0,00 0,00 0,01 0,00

III 0,41 0,53 0,33 0,30 0,09 0,07

IV 0,10 0,09 0,14 0,19 0,10 0,09

Вщсутшсть 0,32 0,21 0,37 0,40 0,76 0,82

Отримаш таким чином даш вказують на спйшсть нормалпашУ стану ¡мунноУ системи, досягнутоУ шляхом шднв1дуал1зованоУ корекщУ ГР, оскшьки прогноз для 3-1 групи с найбшьш сприятливим (¡мов1'рш'сть виникнення ГР через 3 мюящ сумарно складае лише 0,18).

Оскшьки система ¡муштету бере участь у формуванш загальних та мкцевих гострих променевих реакцш 1 левною «¡рою визначае Ух вираженкть та тривалкть, було проведено оц1нку динамки цих реакщй серед пашенток ¡з рпним результатом ¡мунокорекци. 3 шею метою хворих доапджуваних груп було перерозподшено у дв1 групи. Першу трупу склали хвор1 па РМЗ, у яких ГР не було кутрувано (65 оаб), а до 2-У групи увшшли жшки, як1 не мали ГР пкля ¡мунотерашУ (79 оо'б). Оскшьки ¡мунокорекшя тривала близько 1-го мюяця, спостереження вкладаеться у рамки шсляиро-

меневого перюду, термш якого оцшюеться у 8-12тижшв [Иваницкая В.И., 1989]. Даш за часто стю зустр1чаемосто найбтьш важливих гострих променевих реакщй до та шсля ¡мунокорекцн зведсно до таблиц! 10.

Таблиця 10

Зустр1чаем1сть гострих променевих реакцш до та шсля ¡мунокорекцн

Характер гостро! про мен ев о! реакцп До¡мунокорекцн (%) П1сля ¡мунокорекци (%)

1 трупа (п = 65) 2 трупа (п = 79) 1 трупа (п = 65) 2 група (п=79)

1. Астеноневротичш порушення 72,3 70,9 38,5 19

2. Вегетативш порушення 32,3 34,2 ¡5,4 7,6

3. Гострий променевий дерматит: I стуненя (еритематозний) II ступеня (сухий) III ступеня (вологий) 100 26,2 44,6 29,2 100 29,1 40,5 30,4 36,9 18,5 15,4 3,1 13,9 8,9 5,1 0

4. Локальний набряк 33,8 31,6 27,7 21,5

5. Гострий плечевий та шийний плексит 21,5 19 16,9 6,3

6. Гострий променевий пульмонгг 16,9 17,7 12,3 6,3

Внасл1док зктавлення отриманих даних з'ясувалося, що у пациенток ¡з вщсутшсгю ГР частость зустр1чаемосп через 1 мюяць астеноневротичних, вегетативних порушень та гострого променевото пульмон1ту нижче у 2 рази, променевото дерматиту - у 2,6 разу, плекпту - у 2,7 разу i локального набряку -у 1,3 разу. Це дозволяс зробити висновок, що адекватш, збалансоваш реакцп ¡мунноТ системи скорочують термш ¡снування гострих променевих реакцш. Навпаки, ГР сприяють гадтримщ запалення та розвитку локальних аутснмунних процес1в у зон1 м1сцевих променевих реакцш i пролонгують загальш променев1 реакцп внаслщокдестабишугочоТ ди велико! ылькосто цитоюшв та мед!атор1в запалення на центральну та вегетативну нервову систему.

KpiM урахування HLA-феногипу для ¡ндивщуашацн д1атнозу у хворих на РМЗ 3-1 трупи, було проведено зктавлення масиву HLA 46 пащенток uie'i групи ¡з даними, яю отримапо при HLA-типуванш 40 жшок контрольно! групи. При зютавленш кшькосто антигешв у HLA-фенотиш з'ясовано, що вщносна кшьюсть фенотишв з 5 антигенами серед здорових жшок складае 17,5%, а серед хворих лише 4%, тод1 як феногипи з 2 антигешв значно частше зустр1чаються у хворих на РМЗ - 32,6%, проти 12,5% у контроль Частость зустр1часмосп 4 та 3 антигешв у фенотиш icTOTHO не вщр1знялась i склала 28,3% га 34,8%о серед хворих i 32,5% та 37,5% - у контроль

При а нал hi частосто зустр1чаемосп окремих антигешв системи HLA було виявлено cyrreBi розб1жносто м1ж групою хворих на РМЗ та здоровими жшками. За локусом А р1зниця с найбшын вщчутною для специф1чностей А10 (10,9% серед хворих на РМЗ проти 5% серед контролю), All (6,5% серед хворих, а у здорових не зафшсовано) та А 25

(6,5% серед хворих при 20% у контролыпй груп1). Найяскравша вщмнппсть двох труп за локусом В вщлпчаеться по антигенах В7 (36,9% серед хворих та РМЗ проти 12,5% у кон-фолО, В12 (28,3 %-- 10 %), В14 (10,9 % - 2,5 %), В27 (21,7 % - 12,5%) та В51 (15,2 %- 5 %). Значно рщше у груш хворих на РМЗ визначалися антигени локусу С: С\\2 (2,2 % - 20 %), С\уЗ (2,2 % - 10 %), Cw4 (19,6 % - 37,5 %). Кр1м того, з'ясовано, що дефщитшсть за локусом А при повному В (АВВ) бшьш притаманна хворим на РМЗ (23,9 % проти 15 % у груш контролю) ¡, навпаки, розподкп у трупах вар1антт фенотипу ¡з двома антигенами А та одним В (ААВ) мае зворотний характер (17,4%- у хворих та 22,5% у здорових). Також встановлено, що пащентки гомозиготж за НЬА, у яких визначено лише 2 антигени (АВ), бшьш схильш до формування ГР реапнового типу п1сля променевоУ терашУ - у 67% випадов, а у хворих, як1 мають у фенотит 4 антигени (ААВВ, АВВС, ААВС), переважно виникаготь ¡мунокомплекеш ГР (89%).

При порпзнянш результата НЬА типування у пащенток ¡з РМЗ до та шеля променевоУ терапи встановлено, що у 39 % з них теля променевоУ тератУ мае м)сце зниження або вщеутшеть експресй' деяких антигешв локуав А та В на л1мфоцитах периферичноУ кровь Причому часпсть зниженоУ експресп е бпыиою для локусу В (18,6 % шд загальноУ юлькост1 антитен1в цього локусу у груш) шж для локусу А (6,3 %). Найчутлившими виявились 3 антигени: В15 (40 % вщ загальноУ кщькосп антигешв даноУ спещфчност! у групО, В18 (33 %) та В 27 (50 %).

Зважаючи на значущ;'сгь урахування НЬА хворих на еташ дгагностики ГР, було проанал1зовано НЬА-фенотип пащенток, як1 отримували ¡мунокорекцно (32 особи) з метою пошуку особливостей, пов'язаних з шдивщуальним вщгуком на ¡мунокоригуючу терапио. Дослщження показало, що низький ефект ¡мунокорекщУ асоцшований ¡з наявшетю у НГЛ-фенотиш одного з групи крос-реактивних антигешв В8-В14-В18 (куп1рування ГР досягнуто лише у 37,5 %). У носив цих антигешв шдвищена актившеть гуморальноУ ланки ¡муштету, 1 тому ГР реапнового та ¡мунокомплексного типу носять у них бшьш стшкий характер [Шабалин В.Н., 1988]. Пор1вняльну характеристику 4 когорт, сформованих за ознакою наявносп у фенотит специфнжостей, що належать до загальновизнаних груп крос-реактивних антигешв (А1-АЗ-А11; В5-В-15-В21-В35; В7-В13-В27-В40; В8-В14-В18) щодо результата ¡мунокорекцп наведено на рисунку 1. Також встановлено зв'язок гомозитотност1 за локусом А (АВВ) з незадовшьною ефектившетю (у 50 % нипадюв) корекцп ГР, у той час як у оаб з ¡ншими вар1антами фенотипу за локусами А та В (ААВВ, ААВ та АВ) незадовьтьний результат ¡мунокорекщУ склав приблизно 17%. Даш про ефективнкть ¡мунокорекщУ у залежносп вщ сшввщношення юлькост1 антигешв А та В у фенотит пац1енток представлен! на рисунку 2. Навпаки, сприятливою виявилася присутшсть у фенотит антигену В7 - у пах носУУв даного антигену ¡мунокорекщя була уешшною. Цей факт викликае щкавють тому, що дан1 наукових публжацш говорять про асощащю В7 ¡з схильнюпо до аутчнмунних та пухлинних захворювань [Сароянц Л.В., 1994]. Певно, присутшсть у геном1 В7

забезпечуе високу лабшьшсть ¡мунних процеЫв, що призводить до значного вщгуку на зовшшш впливи як сприяглив1, так 1 несприятливь

Рисунок 1

Результата ¡мунокорекцп ГР у носив антигешв крос-реактивних труп %

100

30

60 -

40

20

0 4-

83,3

71,5

28,5

77,8

16,7

А1-А:3-А11 В5-В15Л52ГВ35 В7-В13-Ё27-В4

62,5

37,5

22,2

0

В8-В14-В18

■ досягнуто кушрувания ГР

I | - ГР не кушровано

Рисунок 2

Результата шунокорекцп ГР у залежиосп тд сшввщношення антигешв локуив А та В

%

100 -,

80 •

60

40

20-

83,3

85,7

.......

- 50 50

16,7 14,3 г 18,2

/

ААВВ ААВ

53- досишуто кушрування ГР

АВВ АВ

п - ГР не кушровано

О

Таким чином, нагш дошдження свщчать, що НЬА-фенотип можна використовувати для ирогнозування шдивщуальноУ вщповщ1 на ¡мунокорекщю. Урахування виявлених асощацш при планувашн ¡мунокоригуючо! терапп дозволяс додатково пщвищити и ефектившсть.

висновки

1. Встановлепо, що у хворих на РМЗ вдапчаеться пщвищення частосп неповних фенотишв ¡з б1льш вираженим дефщитом за локусами А та С, висока 4acTÍcTb зустр1часмосп антигешв А10, Al 1, В7, В12, В14, В27, В51 та низька - А25.

2. Пюляоперашйна променева терапш призводить до зниження експресн окремих антигешв HLA локуав А та В у 39 % хворих на РМЗ, тому HLA-типування необхщно проводити до початку нроменевого лжування.

3. II i с ля променевоУ терапн у 70% хворих на РМЗ д!агностуються ГР, переважаючими серед яких е реакцн гуморального типу (¡мунокомплексна та реагшова), вдапчеш у 64% пац1енток, причому у хворих гомозиготних за HLA переважають ГР реагшового типу, а у гетерозиготних - ¡мунокомплексш реакцп.

4. Розроблено схеми медикаментозноУ корекцн чотирьох тишз ГР у онколопчних хворих. Використання цих схем, спираючись на ¡ндивщуал1зовану з урахуванням HLA д1агностику типа ГР, с найб1лыи ефективним i призводить до придушення ГР теля променевоУ терапГУ у 75 % хворих на РМЗ.

5. Кушрування ГР призводить до нормал1зацп кшьюсних та функц1ональних показнию'в ¡мунноУ системи i у 2-2,5 разу знижуе тривалктъ та виражешеть раншх променевих реакцш.

6. Встановлено асощацшний зв'язок гомозиготност1 за локусом А при повному Ha6opi антигешв локусу В (ABB) та присутност1 одного з крос-реактивних антигешв В8-В14-В18 у феиогиш хворих на РМЗ ¡з низьким р1внем вщповвд на ¡мунокоригуючу терагпю.

7. 1ндив1дуал1защя ¡мунокореющ ГР шеля променевоУ терашУ повинна складатися з двох еташв - д1агностики типу ГР ¡з урахуванням шдивщуальних показниюв норми та шдивщуального вибору схеми трмвалостУ та штенсивноиУ i м у 11 окоригу го ч оУ герап i У.

Список опублкованих праць за темою дисертаци

1. Поповська Т.М., Сорочан П.П., Прохач Н.С. 1мунш реакщУ онколопчних хворих у nponeci комбшованого лжування II УкраУнський радюлопчний журнал,- 1998.-т.VII,-№ 2,-С. 188-191.

2. Сорочан П.П. 1ндивщуал1защя шунокорекцп пперсенситивннх реакцш шел я променевоУ терапн у хворих на рак молочноУ залози //УкраУнський радюлопчний журнал,- 1998.-t.VII.-№ 1,- С. 81-83.

3. Поповская Т.Н., Сорочан П.П., Никифорова H.A. Комплексная диагностика иммунных реакций у онкологических больных в процессе комбинированного лечения II Журнал практического врача,- 1998 -№ 1.-С. 24-26.

4. Москаленко 1.П., Поповська Т.М.,Старенький В.П., Сорочан П.П., Копосова С.А. PiaHi ¡муноглобулшу Е у сироватц1 Kpoei i динамжа пухлинного нроцесу шсля променевоУ терапн хворих на рак легень II УкраУнський радюлопчний журнал - 1997 - T.V.- № 3 - С. 277-279.

5. Поповська Т.М., Никифорова H.A., Cyxina О.М., Сорочан П.П., М1хановський O.A., Старенький В.П., Пономарьов I.M. Типи ¡мунних реакщй у онколопчних хворих у npoueci оперативно-променевого лжування // УкраУнський радюлопчний журнал.- 1996,- т. IV- № 3-С.260-263.

6. Поповська Т.М., Никифорова H.A., Губський B.I., Калмикова 1.Я., Сорочан П.П., Москаленко 1.П. Методичш шдходи до д1агностики стану ¡мун!тету у ociö, як! брали участь у л[квдащУ наслщюв аварГУ на Чорнобильсьмй AEC II УкраУнський радюлопчний журнал- 1994.-T.H.-JSo3.-C. 158-160.

7. Сорочан П.П. Зв'язок мЬк ефективн1стю ¡мунокоригуючоУ Tepani'i та HLA-фенотипом хворих на рак молочноУ залози // I М1жнародний конгрес студен™ i молодих вчених. Тези доповщей - Тернопшь: МОЗ УкраУни, Тернопшьська ДМА ¡м. 1.Я. Горбачевского- 1997.- С. 264.

8. Метода чн1 гадходи до корекцп пперсенситивних реакцш у залежноеп вщ HLA-фенотипу на еташ' променевоУ терат'У онколопчних хворих / Т.М. Поповська, H.A. Никифорова, П.П. Сорочан// Укрмедпатент-¡иформ, Випуск 2 по проблем! «Медична радюлопя»; Протокол № 4/97 вщ 24.11.97.1нформац1Йнии лист№ 136-97- 2с.

АННОТАЦИЯ

Сорочан П.П. Индивидуализация иммунокоррнгирующей терапии больных раком молочной железы в процессе лучевого лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.23 - лучевая терапия и лучевая диагностика. Киевский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии МЗ Украины, Киев, 1999.

Защищается диссертация, которая содержит данные о коррекции гиперсенситивных иммунных реакций после лучевой терапии у больных раком молочной железы.

Проведено клинико-имиунологическое обследование 144 больных раком молочной железы I-IIIA стадий (Ti-з No-i Mo) на этапе послеоперационной лучевой терапии.

Показано, что умеренный дефицит Т- и В-лимфоцитов до начала лучевой терапии и дополнительное снижение количественных показателей иммунограммы после лучевого лечения не препятствуют формированию гиперсенситивных реакций, которые диагностированы у 50 % больных раком молочной железы до лучевого лечения, и у 70 % - после.

Разработаны схемы медикаментозной коррекции 4 типов гиперсенситивных реакций у онкологических больных. При реакции реагинового типа назначали:

1. Астемизол по 0,01 per os 1 раз в сутки - 21 день;

2. Кетотифен по 0,001 per os 2 раза в сутки - 21 день;

3. Тимоген по 1 ml-0,01 %, внутримышечно, ежедневно, N 10.

При реакции цитотоксического типа:

1. Пирикарбат по 0,25 per os 4 раза в сутки - 21 день;

2. Триовит по 1 капсуле per os 3 раза в сутки - 21 день;

3. Тактивин по 100 мкг, подкожно, через день, N 10.

При реакции иммунокомплексного типа:

1. Сорбогель или энтеросгель по 5,0 per os 3 раза в сутки - 21 день;

2. Метилурацил по 0,5 per os 3 раза в сутки - 21 день;

3. Тимоген по 1 ml-0,01 %,внутримышечно, ежедневно,N10.

При реакции Т-кпеточного типа:

1. Тактивин по 100 мкг, подкожно, через день, N10;

2. Циклоферон по 2 ml - 12,5 %, внутримышечно, через день, N10.

Продемонстрирована более высокая эффективность иммунокоррек-ции, базирующейся на комплексной компьютеризованной диагностике типа гиперсенситивной реакции, по сравнению с иммунокоррнгирующей терапией, основанной на оценке состояния иммунной системы по отдельным показателям иммунограммы. Кроме того, показано, что точность диагностики, а вследствие этого и эффективность коррекции гиперсенситивных реакций значительно повышается при использовании

индивидуализованного подхода. Критерием индивидуализации диагностики служит фенотип больных по HLAI класса.

При использовании традиционной иммунокорригирующей терапии купирование гиперсенсигивных реакций достигнуто в 37,5% случаев, иммунокоррекция с использованием предложенных схем лечения оказалась эффективной у 43,8% больных, а индивидуализированное с учетом HLA применение этих схем привело к подавлению гиперсенситивных реакций в 75% случаев.

Показано, что отсутствие гипсрсенситивных реакций приводит к быстрому восстановлению нормальных значений показателей иммунограммы в постлучевом периоде. Установлено сокращение продолжительности местных и общих ранних лучевых реакций в 2-2,5 раза в случае купирования гиперсенситивных реакций, что позволяет повысить качество жизни больных, получавших лучевое лечение.

Описаны особенности HLA-фенотипа больных раком молочной железы, заключающиеся в повышении частоты встречаемости неполных фенотипов, содержащих по одному антигену локусов А и В, которые отмечены у 32,2 % больных против 12,5 % - в контроле. Также в группе пациенток частота антигенов А10, AI 1, В7, В12, В27 и В51 в 2-3 раза выше, чем среди здоровых женщин, а А25 встречается в 3 раза реже.

Отмечено, что после лучевой терапии у 39 % больных снижается или отсутствует экспрессия отдельных антигенов локусов А и В и наиболее выражен данный феномен у антигенов В15, В18 и В27.

Выявлены HLA-признаки, связанные с уровнем ответа пациенток на иммунокорригирующую терапию. Низкий эффект иммунокоррекции ассоциирован с наличием в фенотипе одного из группы кросс-реактивных антигенов В8-В14-В18, и при этом частота купирования гиперсенситивных реакций в 2 раза ниже. Кроме того, неполный фенотип по локусу А снижает вероятность положительного исхода иммунокоррекции в 1,5 раза. Благоприятным является присутствие в фенотипе антигена В7 - у всех носителей данного антигена иммунокоррекция была успешной.

Учитывая значимость HLA, как для диагностики, так и для прогнозирования эффективности лечения, предложено два этапа индивидуализации иммунокоррекции гиперсенситивных реакций после лучевой терапии у больных раком молочной железы: 1-й этап -диагностика типа гиперсенситивной реакции с учетом индивидуальных показателей нормы, 2-й этап - индивидуальный выбор схемы, длительности и интенсивности иммунокорригирующей терапии.

Ключевые слова: рак молочной железы, лучевая терапия, иммунная система, гиперсенситивная реакция, HLA I класса, иммунокоррекция.

АНОТАЩЯ

Сорочан П.П. 1ндивщуал1защя ¡мунокоригуючо'У терагш хворих на рак молочноУ залози у процеи променевого лжування. - Рукопис.

Дисертащя на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спещальшстю 14.01.23 - променева терашя, променева д]'агностика. Ки'Увський науково-дослщний шсгитут онкологи та радюлогн МОЗ УкраУни, Кшв, 1999.

Захищаеться дисертащя, що мктить даш про корекщю пперсенситивних ¡мунних реакцш теля променевоУ терагпУ у хворих на рак молочноУ залози. Показано пщвишення частосп зустр1чаемост1 пперсенситивних реакцш шеля променево'У терапГУ та в1дображено вплив променевоУ терашУ на показники ¡мунного статусу. Розроблено схеми медикаментозноУ корекци 4 тигпв пперсенситивних реакщй. Доведено бшьш високу ефективн1сть ¿мунотерапевтичного пщходу, який пропонусться, у пор1внянш ¡з традищйною ¡мунокорекщпо. Встановлено сприятливий вплив придушення пперсенситивних реакц1й на клпнчний переб!г загальнихта мкцевих гострих променевих реакщй.

Автором описано особливосп НЬА-фенотипу хворих на рак молочноУ залози та видшено НЬА-ознаки, асоцшоваш з р1внем вщповщ пащенток на ¡мунокоригуючу терашю. Вщм1чено зниження експресГУ НЬАI класу на л1мфоцитах периферичноУ кров1 теля променевоУ терашУ. У робот! обгрунтовано мохливють використання НЬА для ¡ндивщуал1защ'У ¡мунотерапп.

Клгочов1 слова: рак молочноУ залози, променева терашя, ¡мунна система, гшерсенсигивна реакщя, НЬА I класу, ¡мунокорекщ'я.

SUMMARY

Sorochan P.P. An individualization of Immunocorrecting Therapy for Patients with a Breast Cancer during Radiation Therapy . - Manuscript.

The dissertation is submitted for the degree of Candidate of Medical Sciences on a speciality 14.01.23 - Radiation Therapy, Radiation Diagnostics. Kyiv Research Institute of Oncology and Radiology Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 1999.

The dissertation contains data on correction of hypersensitive immune reactions after radiation therapy of patients with a breast cancer. Increase of quantity of hypersensitive reactions after radiation therapy has been shown and influence of radiotherapy on immune system state parameters has been presented. A scheme of medicine correction of 4 types of hypersensitive reactions was developed. It was proved that the proposed immunotherapy has higher efficiency than traditional immunocorrcction. It was determined that removal of hypersensitive reaction has beneficial influence on the clinics of general and local acute reactions caused by radiation.

The author describes peculiarities of HLA-phenotype of patients with a breast cancer and he selects HLA-attributes associated with a response level of patients to immunocorrecting therapy. It is pointed out that reduction of the I class HLA expression on peripheral blood lymphocytes takes place after radiation therapy. A possibility of using HLA for immunotherapy individualization is grounded in the paper.

Key words: breast cancer, radiation therapy, immune system, hypersensitive reaction, I class HLA, immunocorrecting.