Автореферат и диссертация по медицине (14.00.04) на тему:Иммунотерапевтический подход к лечению хронических гнойных риносинуситов препаратом интерлейкина-1'бета' (беталейкином)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунотерапевтический подход к лечению хронических гнойных риносинуситов препаратом интерлейкина-1'бета' (беталейкином)
На правах рукописи
ГУЛОМОВ
/7 '; V/ Зафарходжа Саидбекович ' .......
ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ ГНОЙНЫХ РИНОСИНУСИТОВ ПРЕПАРАТОМ ИРГГЕРЛЕЙКИНА 1р (БЕТАЛЕЙКИНОМ)
14.00.04 - Болезни уха, горла и носа 14.00.36 - Аллергология и иммунология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2002
Работа выполнена в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Научные руководители:
з.д.н. РФ, член-корреспондент РАМН, профессор А.А.Ланцов профессор А.С.Симбирцев
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор В.А.Дубовик доктор медицинских наук, профессор Н.В.Шабашова
Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный
медицинский университет им. акад. И.П.Павлова
Защита диссертации состоится 29 апреля 2002 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 215.002.09 при Военно-медицинской академии-(194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, дом 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.
Автореферат разослан « 28 » марта 2002 года. Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор А.С.Киселев
Чг /// -
• '...> ( I I
Актуальность проблемы. Актуальной проблемой оториноларингологии является разработка патогенетически обоснованного лечения хронических воспалительных заболевании верхних дыхательных путей.
Воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух по частоте распространения занимают второе место в структуре заболеваний ЛОР-органов после хронического гнойного среднего отита (Умаров У.У., Исхаки Д.Ю., 1984; Лурье А.З., Шутов A.A., Синяк Ф.Д. и др., 1987; Панкова В.Б., 1988; Axelsson E.R., Yrepelins N., Lenson С., 1976; Simons E.R., 1988). Заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) сопровождаются многочисленными перестройками состояния клеток, вовлеченных в защитные реакции: цитокинов, уровней иммуноглобулинов и других сывороточных белков (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990; Быкова В.П., 1993,1995,1999).
Эффективность защитных реакций неспецифического и специфического иммунитета обеспечивается тесной межклеточной кооперацией. Активация каскада неспецифических реакций предшествует, сопутствует и способствует индукции и развитию специфического иммунного ответа, обеспечивающего связывание, локализацию и элиминацию антигена. Интсрлейкин-1 (ИЛ-1) одним из первых: цитокинов продуцируется различными клетками в ответ на внедрение патогенных микроорганизмов (Симбирцев A.C., 1998), однако, несмотря на синтез эндогенного ИЛ-1, в ряде случаев этого оказывается недостаточно для формирования адекватного иммунного ответа.
Особенностью применения иммунотропных препаратов при заболеваних ЛОР-органов является целесообразность их местного использования, что обусловлено существованием в норме активной системы местного иммунитета слизистых оболочек. Практически в каждом случае хронического гнойного риносинусита выявляются существенные нарушения всех звеньев местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Причем, лекарственные средства, обычно используемые при обострении заболевания (анти-
биотики, стероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты), сами но себе нарушают естественное течение местных защитных реакций.
Выраженные локальные изменения в местном иммунитете слизистой оболочки носа и околоносовых пазух при хроническом гнойном риносинусите служат основанием для разработки новых схем консервативного лечения с применением иммуномодулирующих препаратов.
ИЛ-1 является медиатором осуществления защитных реакций и восстановления нарушенного гомеостаза. Наиболее привлекательной в терапевтическом отношении является способность ИЛ-1 повышать иммунологическую реактивность при вторичных иммунодефицитных состояниях (Симбирцев A.C., 1997).
В России клиническое примените препарата ИЛ-1 стало возможным благодаря клонированию генов ИЛ-1 (Кетлинский С.А., Конусова В.Г., Симбирцев A.C. и др., 1988; Симбирцев А. С., Конусова В. Г., Варюшина Б.А. и др., 1995) и созданию медицинского препарата рекомбинантного ИЛ-lß человека под названием «Беталейкин», получившего разрешение МЗ РФ для клинического применения (регистрационный N 97/51/6).
Цель исследования. Исследовать клиническую эффективность лечения больных хроническим гнойным риносинуситом препаратом рекомбинантного интерлейкина-lß и провести изучение механизмов иммуностимулирующего действия ИЛ-1 при местном введении.
Задачи исследования.
1. Определить клиническую эффективность использования местной терапии у больных хроническим гнойным риносинуситом интерлейкином-lß.
2. Провести сравнительный анализ клинической эффективности местного лечения больных хроническим гнойным риносинуситом рекомбинантным интерлейкином-lß и местным антисептиком диоксидином.
3. Изучить состояние местного иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом в ходе
местного лечения интсрлейкином-1р.
4. Исследовать функциональное состояние мукоиилиарного транспорта у больных хроническим гнойным риносинуситом в ходе местного лечения ин-терлейкином-1р.
5. Оценить аэродинамическое сопротивление носа у больных хроническим гнойным риносинуситом в ходе местного лечения ннтерлейкином-1 р.
Научная новизна исследования.
Впервые проведено исследование фунциональной активности лейкоцитов в очаге воспаления - слизистой оболочке носа и околоносовых пазух больных хроническим гнойным риносинуситом. Оценены состояние местного иммунитета и фунциональная активность лейкоцитов в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух больных хроническим гнойным риносинуситом при местном лечении - рекомбинантным интерлейкином 1р. Исследованы состояние местного иммунитета и фунциональная активность лейкоцитов в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух больных хроническим гнойным риносинуситом при местном лечении антисептиком диоксидином.
Предложена патогенетически обоснованная схема консервативной терапии хронических гнойных рипосинуситов путем местного введения рекомби-нантного интерлейкина 1р.
Научно-практическая ценность работы.
Разработана схема местной консервативной патогенетической терапии больных хроническим гнойным риносинуситом с использованием рекомби-нантного интерлейкина 1 р.
Определена бактерицидная функция нейтрофилов, содержание иммуноглобулинов А, М, в, в смывах со слизистой оболочки носа и околоносовых пазух и смывах со слизистой оболочки глотки практически здоровых лиц и больных хроническим гнойным риносинуситом.
Проведена сравнительная оценка показателей местного иммунитета, мукоиилиарного транспорта, аэродинамического сопротивления носа больных
г.
хроническим гнойным риносинуситом в динамике местного традиционного лечения диоксидином и лечения с использованием рекомбинантного интер-лейкина 1р.
Установлено изменение клеточного состава в очаге воспаления при хроническом гнойном риносинусите на фоне местного применения препарата ин-терлейкина 10.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Исследование смывов со слизистой оболочки носа и околоносовых пазух позволяет оценить состояние секреторного иммунитета больных хроническим гнойным риносинуситом.
2. Хронический гнойный риносинусит сопровождается нарушениями иммунного статуса, мукоцилиарного транспорта, аэродинамического сопротивления носа.
3. Исследование функционального состояния мукоцилиарного транспорта, аэродинамического сопротивления носа, показателей местного иммуни тета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух позволяет адекватно оценить барьерную функцию носа и функциональные аспекты воспалительных процессов слизистой оболочки верхних дыхательных путей у больных хроническим гнойным риноси!гуситом и является необходимым этапом при определении лечебной тактики и оценке эффективности проведенной терапии.
4. Применение иммунокорригирующего лечения путем местного введения рекомбинантного интерлейкина 1р у больных хроническим гнойным риносинуситом является патогенетически обоснованным и имеет преимущества перед традиционным лечением антисептиками типа диоксидина.
Публикации. По теме опубликовано 6 научных работ.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены: на заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества оториноларингологов (Санкт-Петербург, 1999); VI научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения за-
болеваний» (Душанбе, 2000); 47 конференции молодых ученых оториноларингологов и логопатологов «С новыми знаниями в XXI век» (Санкт-Петербург, 2000); 48 конференции молодых ученых оториноларингологов и логопатологов (Санкт-Петербург, 2001); 49 конференции молодых ученых оториноларингологов и логопатологов (Санкт-Петербург, 2002); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, МАПО, 2002), научно-практической конференции «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, НИИ гриппа, 2002).
Структура и объем работы. Диссертация содержит 159 страниц машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 130 отечественных и 102 иностранных источника. Работа иллюстрирована 1В рисунками, 2 графиками и 21 таблицей.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находились 82 больных хроническим гнойным риносинуситом (ХГРС) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 39,6 ± 7,2 лет), из иих 36 мужчин и 46 женщин. Продолжительность заболевания составляла не менее 5 лет. Односторонний процесс наблюдался у 57,8% пациентов, двусторонний - у 42,9%. У больных преобладали вялые, длительно текущие и часто рецидивирующие формы ХГРС.
Частота обострений заболевания за предшествующий год колебалась от 3 (у 52,4% пациентов) до 5 (у 47,6% больных).
Больные обращались в институт после длительного неэффективного лечения в амбулаторно-поликлинических учреждениях традиционными методами (антибактериальная терапия различными антибиотиками широкого спектра
действия, противовоспалительные препараты, в том числе противовоспали-
,? *
б
тельные стероидные препараты, аитигистаминные препараты, витаминотерапия, санация околоносовых пазух фурацилином и другими антисептическими препаратами, физиотерапевтические методы).
Большинству пациентов отоларингологами территориальных поликлиник было рекомендовано оперативное лечение, поскольку улучшения достичь не удавалось. Однако пациенты предпочитали консервативное лечение и добровольно решили участвовать в клинических испытаниях иммуномодудятора беталейкина.
21 человек - группа сравнения получали лечение диоксидином. 61 человек - основная группа - получали лечение бетаяейкином.
Препарат вводили путем пункции верхнечелюстных пазух либо через синус-катетер по 2 мл в пораженную пазуху, при этом диоксидин использовали в официнальной концентрации, а беталейкин разводили физиологическим раствором до концентрации 20-40 нг/мл. Курс лечения составил 5 процедур в течение 8-12 дней.
Контрольную группу составили 25 практически здоровых некурящих добровольцев.
Методы обследования пациентов и лиц контрольной группы были традиционными, принятыми в оториноларингологии. Для оценки функционального состояния воздухопроводящих: путей до и после курса лечения всем больным проведены риноманометрия, сахариновая проба, рентгенография околоносовых пазух. Для оценки состояния местного иммунитета исследовали функциональную активность нейтрофилов очага воспаления, концентрации иммуноглобулинов в смывах со слизистой оболочки носа и околоносовых пазух.
Оценка противовоспалительной эффективности использования препарата «Беталейкин» у больных ХГРС производилась путем определения динамики клинических показателей, функциональных проб, рентгенологических данных и иммунологических лабораторных тестов.
По каждому оцениваемому параметру (субъективные жалобы и результаты объективных исследований) полученные данные ранжированы на 4 группы: 0 - физиологическая норма (данные лиц контрольной группы); 1 - легкие нарушения; 2 - нарушения средней степени; 3 - тяжелые нарушения.
Такой подход позволил достоверно оценить воздействие препарата «Бе-талейкин» на слизистую оболочку полости носа у больных ХГРС и сопоставить эффективность предлагаемой и традиционной схем лечения.
Результаты исследования
В результате проведенного местного лечения у большинства больных ХГРС наблюдалась положительная динамика клинической картины: исчезновение гноетечения, головных болей, рентгенологическое снижение степени затемнения околоносовых пазух, снижение аэродинамического сопротивления, повышение функции мукоцилиарного клиренса.
У пациентов, лечившихся традиционными методами, непосредственно после курса лечения произошло снижение выраженности степени интоксикации, при этом сохранение субъективных жалоб 3 степени наблюдалось у 4,8%. Среди них наибольший удельный пес сохраняли симптомы: отек слизистой, наличие гнойного отделяемого.
Как при одностороннем, гак и при двустороннем процессе лучшие результаты непосредственно после проведенного курса лечения наблюдались у больных, получавших беталейкин. После окончания терапии препаратом «Бе-талейкип» отмечены единичные случаи сохранения у больных субъективных жалоб 3 степени, т.е. тяжелых нарушений - 1,6%. Среди них наибольший удельный вес сохраняют симптомы: отек слизистой, наличие гнойного отделяемого. В целом, процент выраженности отдельных симптомов меньше, чем у больных лечившихся традиционными методами терапии.
Риноскопическое исследование, проведенное у всех больных ХГРС, позволило оценить динамику затухания симптомов обострения гнойного процесса.
3.
За период обострения у каждого больного ХГРС произведено 5-6 пункций или синус-катетеризаций верхнечелюстной пазухи.
У больных, получавших традиционное лечение, нарушенная проходимость соустья гайморовой пазухи восстанавливалась после третьей-четвергой пункции. У больных основной группы функция соустья нормализовалась уже после первого-второго введения препарата «Беталейкин», что позволяло в дальнейшем вводить препарат через синус-катетер.
После первого же введения препарата «Беталейкин» наблюдалась тенденция к уменьшению объема удаляемого из верхнечелюстных пазух экссудата, при лечении традиционными методами снижение объема экссудата отмечено после 3-4 процедуры.
Динамика рентгенологического обследования позволила контролировать изменение объема содержимого пазух и степень отечности слизистой оболочки верхнечелюстных пазух. В процессе наблюдения у больных ХГРС наблюдалась положительная динамика рентгенологической картины, рентгенологическое снижение степени затенения околоносовых пазух, уменьшение объема экссудата, снижение отечности слизистой оболочки. По окончании курса местной терапии у больных, получавших беталейкин, сохранение рентгенологических нарушений 3 степени отмечено только в 1,6% случаев, тогда как среди получавших традиционное лечение - 4,8% случаев не сопровождалось улучшением рентгенологической картины.
Оценка аэродинамического сопротивления носа произведена всем больным хроническим гнойным риносинуситом до и после курса лечения методом активной передней ринорезистометрии (риноманометрии) (рис. I, 2).
Риноманометрическое исследование, проведенное в первые двое суток после обращения, показало, что на стороне поражения у всех больных ХГРС суммарное аэродинамическое сопротивление носа было резко повышено-, при одностороннем и двустороннем процессах преобладали 2-3 степень нарушений (71,4% и 92,9%, соответственно).
риносинускт риносинусит
Рис.1. Степень нарушения среднего аэродинамического сопротивления носа у больных ХГРС после иммунотерапии беталейкином
В результате проведенного курса лечения нам не удалось придти к нормальным показателям среднего аэродинамического сопротивления носа ни у одного больного ХГРС.
В то же время, независимо от тяжести поражения гайморовых пазух, прослеживалась тенденция улучшения проходимости носовых ходов у всех больных (рис. 1, 2).
Среди больных, получавших беталейкин, риноманометрическое исследование после проведенного курса лечения обнаружило преобладание 1 степени нарушений при одностороннем и двустороннем процессах (81,6% н 82,6%,
соответственно). з*
"8(57,2%)"
'4(57,1%)"
□ Первая степень 0 Вторая степень I Третья степень
3|:'К4]' 3(21,4%)
Односторонний риносинусит
Двухсторонний риносинуатт
Рис. 2. Степень нарушения среднего аэродинамического сопротивления носа после традиционной терапии ХГРС
В группе больных, получавших традиционную терапию, по окончании курса лечения преобладала 2 степень нарушения у больных с двухсторонним поражением (57,2%), при одностороннем поражении 1 степень нарушений аэродинамического сопротивления носа наблюдалась только у 57,1%.
Таким образом, результаты исследования проходимости носовых ходов непосредственно после курса лечения в группе получавших беталейкин были значительно выше, чем при традиционном лечения ХГРС.
Исследование состояния мукоцилиарного транспорта с использованием сахариновой пробы обнаружило значительные нарушения (рис. 3,4).
32
28 24 20 16 12
31 (81,6%)
29 (76,3%)
□ Норма
.□Первая степень . О Вторая степень ■ Третья степень
13 (56,5%)_
Сторона не Сторона поражения Двухсторонний
пораженная при при одностороннем риносинусит
одностороннем риносинусете
риносинусите
8
4
О
Рис. 3. Степень нарушений функции мукоцилиарного транспорта у больных ХГРС после иммунотерапии беталейкином
Сахариновая проба, проведенная в первые двое суток после обращения, показала, что на стороне поражения почти у всех больных с односторонним процессом (у 85,7% пациентов) выявлена 2-3 степень на стороне поражения и 1 степень (у 85,7% пациентов) на непораженной стороне, при двустороннем процессе - 3 степень (у 92,9% пациентов) нарушения транспортной функции мерцательного эпителия (рис. 3, 4).
В результате проведенного курса лечения придти к нормальным показателям сахариновой пробы не удалось ни у одного больного ХГРС. Известно, что функция мерцательного эпителия слизистой оболочки носа и околоносовых пазух даже при острых респираторных заболеваниях и ринитах у здоро-
вых людей восстанавливается в последнюю очередь. Несмотря на субъективные признаки клинического выздоровления, транспортная функция мерцательного эпителия полости носа заметно снижена даже при остром рините.
Коп-во болы
10(71,4%)"
¡□Первая степень | □ Вторая степень | ■ Третья степень
Сторона не Сторона Двухсторонний
пораженная при поражения при риносинусит
одностороннем односторонним
риносинусите риносинусите
Рис. 4. Степень нарушения функции мукоцилиарного транспорта после традиционной терапии ХГРС
Давая оценку результатам сахариновой пробы больных, получавших традиционную терапию, мы отметили преобладание 2 степени нарушений: при одностороннем и двустороннем процессах (57,1% и 71,4%, соответственно). Следует отметить, что при традиционном лечении улучшения мукоцилиарного клиренса до 1 степени после проведенного курса лечения практически не наблюдалось (14,3%).
Анализ результатов сахариновой пробы у больных, получавших бета-лейкин, показал преобладание 1 степени нарушений мукоцилиарного клиренса на стороне поражения при одностороннем процессе (76,3% пациентов) и I степени нарушений при двустороннем процессе (56,5%).
Тагам образом, динамика восстановления мукоцилиарного клиренса у больных ХГРС при лечении беталейкшюм была более выраженной.
Состояние мукоцилиарного транспорта мерцательного эпителия слизистой оболочки носа и околоносовых пазух тесно связано с местным иммунологическим статусом.
Нами исследована динамика иммунологических показателей больных ХГРС в процессе традиционного и иммунокорригирующего лечения.
Исследование клеточного состава экссудатов, полученных при промывании гайморовых пазух, после курса местной терапии у больных, получавших беталейкин, показало увеличение в 2 раза количества лимфоцитов по сравнению с группой больных, лечившихся методами традиционной терапии, что свидетельствует о стимулирующем влиянии препарата «Беталейкин» на миграцию лимфоцитов в очаг поражения у больных ХГРС.
Уменьшение количества нейтрофилов в экссудате сопровождалось усилением их функциональных свойств, что подтвердили лабораторные функциональные тесты. Наиболее заметны изменения в таких показателях: жизнеспособность нейтрофилов, их адгезивные свойства, фагоцитарная активность и индекс стимуляции продукции шпсжиков.
Как при одностороннем, так и при двустороннем ХГРС функции нейтрофилов изменялись практически одинаково у пациентов, пролеченных бета-лейкином, и больных, получавших традиционную терапию. По окончании курса лечения у больных, получавших беталейкин, статистически достоверно повысились фагоцитарное число, спонтанный и индуцированный НСТ-тест, спонтанная и индуцированная адгезия нейтрофилов по сравнению с пациентами, получавшими традиционное лечение.
и
Полученные данные свидетельствуют об иммуномодулирующем эффекте беталейкина, в первую очередь, о стимуляции неспецифической резистентности больных ХГРС.
Для оценки состояния специфического иммунитета исследовано содержание иммуноглобулинов в смывах гайморовой пазухи и в смывах носоглотки. В смывах, взятых в лервые двое суток после обращения, наблюдалось снижение концентрации Б^А и повышение ГцС и lgM по сравнению с практически здоровыми лицами. Высокие концентрации 1{*М и в экзок-ринных секретах свидетельствуют о высокой активности локального воспалительного процесса.
После курса терапии у всех пролеченных больных хроническим гнойным риносинуситом наблюдалось снижение ^С и в смывах, свидетельствующее о снижении активности гнойного воспалительного процесса. В группе больных, получавших беталейкин, произошло также достоверное повышение в смывах Б^А по сравнению с больными, лечившихся традиционными методами, хотя и не достигшее физиологических величин.
Повышение концентрации и свидетельствует о преобладании процессов репаративной регенерации эпителиальных клеток, что можно расценить как оптимизацию метаболизма покровного эпителия с усилением его секреторной функции.
Таким образом, препарат беталейкин обнаружил иммуномодулирующес действие на показатели как неспецифического, так и специфического иммунитета больных хроническим гнойным риносинуситом.
Сравнительная эффективность различных схем лечения хронического гнойного риносинусита непосредственно после проведенного курса
В результате проведенного местного лечения у всех больных наблюдалась положительная динамика клинической картины: исчезновение гноетечения, головных болей, рентгенологическое снижение степени затемнения околоносовых пазух, снижение аэродинамического сопротивления, повышение
функции мукоцилиарного клиренса. Положительная клиническая динамика коррелировала с показателями местного иммунитета пролеченных больных.
При традиционном лечении положительная динамика наблюдалась в более поздние сроки, чем при лечении бетапейкином: 9-10 день против 4-6 дня лечения.
Известно, что применение препарата «Беталейкин» в клинике при различных видах патологии ведет к 2 вариантам патоморфоза. Первый вариант течет с обострением процесса в первую неделю терапии, второй - не характеризуется проявлением пика обострения, и исчезновение всех симптомов носит постепенный характер в течение первых двух недель.
В нашем исследовании первый вариант течения преобладал у больных с односторонним ХГРС и наблюдался у 35 больных (57,4%). У всех остальных 26 больных (42,6%) мы наблюдали второй вариант течения патоморфоза при местном лечении беталейкином.
Эффективность различных схем лечения приведена в таблице 1.
Наилучший клинический результат получен при применении препарата «Беталейкин» у больных ХГРС с односторонним проявлением процесса.
Если в группе больных получающих, традиционную терапию, обшее количество неудач составило 33,37%, то при лечении беталейкином этот показатель уменьшился до 16,3%, причем ухудшение клинического состояния наблюдалось только при двустороннем гнойном процессе у I больного (4,3%). Первоначально у этого пациента диагностирован по клиническим и рентгенологическим признакам двусторонний хронический гнойный гайморит. Проведенное местное лечение беталейкином привело к усилению головных болей, в связи с чем назначена компьютерная томография околоносовых пазух. На томограмме обнаружили рентгенонегативную кисту правой верхнечелюстной пазухи, в дальнейшем больной прооперирован.
Других нежелательных реакций или осложнений на фоне применения беталейкина мы не наблюдали.
Таблица 1
Сравнительная эффективность различных схем лечения ХГРС
Результаты лечения Использование препарата «Беталейкин» (61 чел.) Традиционная терапия (21 чел.)
Односторонний процесс Двусторонний процесс Односторонний процесс Двусторонний процесс
Клиническое улучшение 30 (78,9%) 21 (90,7%) 4(57,1%) 10(71,4%)
Отсутствие динамики 8(21,1%) 1 (4,3%) 1 (14,3%) 2 (14,3%)
Клиническое ухудшение 0 1 (4,3%) 2 (28,5%) 2 (14,3%)
Всего 38 (100%) 23 (100%) 7 (100%) 14 (100%)
Полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности местной иммунокорригирующей терапии ХГРС препаратом «Бе-талейкнн», как при одностороннем, так и при двустороннем поражении.
Отдаленные результаты лечения Наблюдение за больными в отдаленные сроки (через год) свидетельствовало о положительном клиническом эффекте проведенного лечения.
За предшествующий нашему лечению календарный год частота обострений ХГРС у больных колебалась от 3 раз в год у 52,4% пациентов до 5 раз в год у 47,6% больных.
Среднее количество дней нетрудоспособности за предшествующий нашему лечению календарный год у больных ХГРС составило 37+5 дней.
Курс местного лечения беталейкином и традиционными методами проведен у 82 человек. К сожалению, восемь больных, пролеченных беталейкином, выпали из поля нашего наблюдения непосредственно но окончании курса и в отношении них мы не могли оценить отдаленные результаты.
Наблюдение больных через полгода показало хороший клинический результат местного применения беталейкина - только у 2 больных (3,28%) из 61 пролеченных наблюдался рецидив, тогда как в группе получавших традицион-
ное лечение рецидивы в течение этого срока наблюдения выявлены у 9 человек (42,86%).
Наблюдение больных через год обнаружило:
- в группе больных, получавших традиционное лечение, частота обострений в течение последующего за проведенным курсом терапии года составила 1,8±0,5 случаев в год;
- в группе больных ХГ'РС, в программе лечения которого использовался препарат «Беталейкин», частота обострений в последующий за проведенным курсом лечения календарный год была однократной у 53 (86,9%) пациентов.
Среднее количество дней нетрудоспособности после проведенного нами лечения в течение срока наблюдения (один год) составило:
в группе больных ХГРС, получавших традиционное лечение 22+5 дней; в группе больных ХГРС, получавших иммунотерапию беталейкином 14±4 дней.
Полученные данные свидетельствуют о высоком противорецидивном эффекте препарата «Беталейкин» при его местном использовании в лечении ХГРС (табл. 2).
Таблица 2
Непосредственные и отдаленные результаты лечения ХГРС
Длительность гноетечения Длительность ремиссии
Проведенное лечение
Клиническая форма Иммунотерапия беталейкином Традиционное лечение Иммунотерапия беталейкином Традиционное лечение
Односторонний процесс 3-4 дн. 5-7 дн. до 1 года 2-3 мес.
Двусторонний процесс 5-6 дн. 9-10 дн. 6 мес. до 1 мес.
Таким образом, местное лечение иммунокорригирующим препаратом беталейкином ХГРС способствует стойкой клинической ремиссии и имеет преимущества перед применением традиционной терапии.
ВЫВОДЫ
1 .Беталейкин является весьма перспективным препаратом для местного лечения хронического гнойного риносинусита. Применение местной иммунотерапии хронического гнойного риносинусита препаратом беталейкин позволило сократить сроки лечения больных до 4-6 дней против 9-10 дней при традиционной терапии.
2.Местное лечение иммунокорригирующим препаратом беталейкином хронического гнойного риносинусита способствует стойкой клинической ремиссии - снижение частоты рецидивирования до 1 года против 2-3 месяцев при традиционной терапии.
3.Наблюдение больных хроническим гнойным риносинуситом в отдаленные сроки (через год) обнаружило снижение частоты рецидивирования и снижение среднего числа дней нетрудоспособности до 14+4 дней у больных хроническим гнойным риносинуситом, получавших лечение беталейкином, по сравнению с 22±5 днями при традиционной терапии.
4.Хронический гнойный риносшгусит сопровождается существенными нарушениями местного иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Применение препарата беталейкин повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и улучшает показатели местного нсснсцифического и специфического иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Иммунокоррекцию путем местного применения беталсйкина рекомендуется проводить больным вялыми, длительно текущими и часто рецидивирующими формами хронического гнойного риносинусита, у которых лечение традиционными методами (антибактериальная терапия, противовоспалительные, стероидные, антигнстамшшые препараты, витаминотерапия, санация околоносовых пазух фурацилином и другими антисептическими препаратами, физиотерапевтические методы) оказалось неэффективным.
2. При решении вопроса о целесообразности назначения иммунокорри-гирующей терапии хронического гнойного риносинусита рекомбинаитным ин-терлейкином-1р (беталейкином) рекомендуется проведение углубленного иммунологического обследования, оценка показателей общего иммунитета и иммунного статуса слизистой оболочки носа и околоносовых пазух с определением функционального состояния нейтрофилов (фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, спонтанный и индуцироватшй НСТ-тест, спонтанная и индуцированная адгезия нейтрофилов и др.).
3. Курс .местного лечения беталейкином должен состоять из 4-6 процедур введения в пораженную пазуху путем пункции либо синус-катетеризации верхнечелюстных пазух по 2 мл разведенного физиологическим раствором до концентрации 20-40 нг/мл беталейкина в течение 8-12 дней.
4. Не рекомендуется местное использование беталейкина при лечении острых гайморитов, одонтогенных гайморитов, полипозных хронических ри-носинуситов, а также применение беталейкина у больных, страдающих астматической триадой.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Гуломов З.С. Новое в лечении хронических гнойных риносинуситов // Новости оторинолар. и логонатол. - 2000. - № 1(21). - С. 37-38.
2. Гуломов З.С. Иммунотералевтический подход к лечению хронических гнойных риносинуситов П Сборник статей VI научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний». - Душанбе, 2001.-С. 92-96.
3. Гуломов З.С., Ланцов A.A., Симбирцев A.C. Иммунотерапия хронического гнойного риносинусита рекомбинантным интерлейкнном-lß // Эфферентная терапия. - 2001. - Т. 7, № .3 - С. 67-73.
4. Гуломов З.С., Симбирцев A.C., Ланцов A.A. Оценка состояния местного иммунитета больных хроническим гнойным риносинуситом после местной монотерапии «Беталейкином» // Новости оторинолар. и логопатол. - 2001. -№4(28).-С. 17-23.
5. Гуломов З.С. Функциональное состояние воздухопроводящих путей больных хроническим гнойным риносинуситом в динамике местного лечения беталейкином // Новости оторинолар. и логопатол. - 2002. - № 1(29). -С. 59-63.
6. Гуломов З.С., Тырнова Е.В. Опыт местного лечения хронического гнойного риносинусита рекомбинантным интерлейкином 1-ß // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2002. Сб. тез. научи.-практ. конф. - СПБ, СПб МАПО. - 2002. - С. 189-190.
Подписано в печать 2 з.оз. ¿оог Объем ! п.л._
Типография ВМедА
Формат 60x84/, Заказ № АО6
Оглавление диссертации Гуломов, Зафарходжа Саидбекович :: 2002 :: Санкт-Петербург
Список использованных сокращений.
Введение
глава! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Терминология и классификация.
1.2. Этиопатогенез хронического гнойного риносинусита
1.3. Биологические свойства Интерлейкина-1(3.
1.4. Клиническое применение ИЛ-1.
глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Общая характеристика обследованных больных.
2.2. Характеристика лиц контрольной группы.
2.3. Клинические методы исследования.
2.3.1. Инструментальные методы исследования.
2.3.2 . Эндоскопическое исследование.
2.3.3. Оценка состояния аэродинамического сопротивления носа.
2.3.4. Исследование состояния мукоцилиарного транспорта.
2.3.5. Рентгенографическое исследование.
2.4. Иммунологические методы исследования.
2.4.1. Получение клеток из очага воспаления.
2.4.2. Изучение функциональной активности нейтрофилов.
2.4.2.1. Изучение бактерицидной функции нейтрофилов в НСТ-тесте.
2.4.2.2 Изучение фагоцитарной активности нейтрофилов в тесте фагоцитоза пекарских дрожжей.
2 .4.2 .3. Изучение адгезионной способности нейтрофилов.
2.4.2.4. Общий анализ крови.
2.5. Цитологическое исследование клеток смывов верхнечелюстных пазух.
2.5.1. Оценка жизнеспособности клеток очага воспаления.
2.5.2. Иммуноцитохимический метод исследования продукции цитокинов.
2.6. Получение смывов со слизистой оболочки носа, глотки
2.6.1. Определение иммуноглобулинов А, М, G и SIgA методом радиальной иммунодиффузии.
2.6.2. Определение иммуноглобулинов А, М, G в смывах со слизистой оболочки носа, глотки иммуноферментным методом.
2 .7. Схема лечения больных хроническим гнойным риносинуситом.
2.8. Статистические методы.
глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ
3.1. Результаты клинического обследования лиц контрольной группы.
3 .2. Результаты обследования больных хроническим гнойным риносинуситом, лечившихся традиционным методом.
3.2.1. Оценка динамики клинических проявлений.
3.2.2. Оценка динамики функциональных проб и рентгенологических данных.
3.3 Результаты обследования больных ХГРС, лечившихся с использованием препарата «Беталейкин».
3.3.1. Динамика клинических проявлений.
3.3.2. Оценка динамики функциональных проб у больных ХГРС, получавших местную иммунотерапию «Беталейкином».
3.3.3. Сравнительная эффективность различных схем лечения ХГРС непосредственно после проведенного курса и в отдаленные сроки наблюдения.
глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ
4.1. Результаты иммунологического обследования. лиц контрольной группы.
4.2. Результаты обследования больных хроническим гнойным риносинуситом, лечившихся традиционным методом.
4.2.1. Динамика гематологических показателей.
4.2.2. Результаты цитологического исследования смыва с гайморовой пазухи при традиционном лечении больных ХГРС.
4.2.3. Результаты исследования функциональной активности нейтрофилов у больных ХГРС.
4.2.4. Содержание иммуноглобулинов у больных ХГРС в динамике традиционной терапии.
4.3. Результаты обследования больных ХГРС, лечившихся с использованием препарата «Беталейкин».
4.3.1. Динамика гематологических показателей.
4.3.2. Результаты цитологического исследования смыва из полости гайморовой пазухи у больных ХГРС.
4.3.3. Результаты исследования функциональной активности нейтрофилов у больных ХГРС.
4.3.4. Содержание иммуноглобулинов у больных ХГРС в динамике иммунотерапии «Беталейкином».
Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Гуломов, Зафарходжа Саидбекович, автореферат
Актуальность проблемы Актуальной проблемой оториноларингологии является разработка патогенетически обоснованного лечения хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.
Воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух по частоте распространения занимают второе место в структуре заболеваний ЛОР-органов после хронического гнойного среднего отита (Умаров У У , Исхаки Д.Ю., 1984; Лурье A 3., Шутов А А , Синяк Ф Д и др., 1987; Панкова В Б., 1988; Axelsson Е R , Yrepelins N , Lenson С , 1976; Simons Е R , 1988). Все патологические процессы вызывают комплексные изменения гомеостаза, затрагивающие три интегративные системы организма человека - нервную, эндокринную и иммунную. Заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) не являются исключениями и сопровождаются многочисленными перестройками состояния клеток: вовлеченных в защитные реакции, цитокинов, уровней иммуноглобулинов и других сывороточных белков (Лебедев К А., Понякина И.Д., 1990; Быкова В П , 1993, 1995, 1999)
По современным представлениям, иммунологические механизмы не только определяют общую резистентность организма к инфекциям (Ковальчук Л.Р., Чередеев АН, 1990), но и в значительной мере обусловливают местную тканевую защиту на уровне слизистых оболочек и кожи, что получило отражение в концепции местного иммунитета (Шварцман Я С , Хазенсон Л.В., 1978). Устойчивость слизистых оболочек к микробному заражению обеспечивается «колонизационным иммунитетом» (Маянский Д Н , Пикуза О.И., 1993), который уменьшает доступность рецепторов эпителия за счет блокирования их микробами сапрофитной флоры, антимикробных факторов секретов слизистых оболочек, мукоццлиарного клиренса
Эффективность защитных реакций неспецифического и специфического иммунитета обеспечивается тесной межклеточной кооперацией. Активация каскада неспецифических реакций предшествует, сопутствует и способствует индукции и развитию специфического иммунного ответа, обеспечивающего связывание, локализацию и элиминацию антигена. Интерлейкин-1 (ИЛ-1) одним из первых цитокинов продуцируется различными клетками в ответ на внедрение патогенных микроорганизмов (Симбирцев А.С., 1998), однако, несмотря на синтез эндогенного ИЛ-1, в ряде случаев этого оказывается недостаточно для формирования адекватного иммунного ответа.
Особенностью применения иммунотропных препаратов при заболеваних ЛОР-органов является целесообразность их местного использования, что обусловлено существованием в норме активной системы местного иммунитета слизистых оболочек Практически в каждом случае хронического гнойного ри-носинусита выявляются существенные нарушения всех звеньев местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей Причем, лекарственные средства, обычно используемые при обострении заболевания (антибиотики, стероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты), сами по себе нарушают естественное течение местных защитных реакций
Выраженные локальные изменения в местном иммунитете слизистой оболочки носа и околоносовых пазух при хронических гнойных риносинуситах служат основанием для разработки новых схем консервативного лечения с применением иммуномодулирующих препаратов
Иммуномодулирующими средствами являются препараты синтетического и природного происхождения, способные воздействовать на реакции иммунитета (Ширинский B.C., 1992; Masek К , 1992; De Simone G , Santini G , Rosati E , Moretti S„ 1991; Madden J W , 1992)
Среди средств иммунокоррекции значительное место занимают медиаторы иммунитета - продукты иммунной системы и вспомогательных клеток -гормоны тимуса, лимфо- и монокины (Яковлев Г М , Хавинсон В X , Морозов В.Г и др., 1988; Ширинский В С , Жук Е.А., 1994; Dinarello С A., Cannon J.G.,
WolffS M etal, 1986)
Из числа этих препаратов большие перспективы имеет применение ин-терлейкинов, в первую очередь, интерлейкинов I и 2 и гамма-интерферона (Погапнев МП, Печковский Д В , 1992; Doi S , Saiki О, Tanaka Т. et al, 1988)
Механизм действия ИЛ-1 связан с активацией естественных защитных реакций путем стимуляции в первую очередь неспецифических, а затем и специфических звеньев иммунитета (Hadden J W ., 1987; Hadden S.W , 1992). Дополнительное введение ИЛ-1 извне может оказать решающее воздействие на адекватное протыкание защитных реакций и элиминацию патогена. Результаты местного применения бетапейкина при лечении гнойных воспалительных процессов (абсцессы легких, гнойные раны, хронический гнойный средний отит), резистентных к новейшим антибактериальным и противовоспалительным препаратам, показали его высокую эффективность и послужили основанием для использования этого препарата в нашей работе.
Цель исследования Исследовать клиническую эффективность лечения больных хроническим гнойным риносинуситом препаратом рекомбинантного интерлейкина-ф и провести изучение механизмов иммуностимулирующего действия ИЛ-1 при местном введении
Задачи исследования
1 Определить клиническую эффективность использования местной терапии у больных хроническим гнойным риносинуситом интерлейкином-1р
2 Провести сравнительный анализ клинической эффективности местного лечения больных хроническим гнойным риносинуситом рекомбинантным ин-терлейкином-1 р и местным антисептиком диоксидином
3 Изучить состояние местного иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом в ходе местного лечения интерлейкином-1 р
4 Исследовать функциональное состояние мукоцилпарного транспорта у больных хроническим гнойным риносинуситом в ходе местного лечения ин-терлейкином-1р
5. Оценить аэродинамическое сопротивление носа у больных хроническим гнойным риносинуситом в ходе местного лечения интерлейкином-ф. Научная новизна исследования.
Впервые проведено исследование фунциональной активности лейкоцитов в очаге воспаления - слизистой оболочке носа и околоносовых пазух больных хроническим гнойным риносинуситом Оценены состояние местного иммунитета и фунционапьная активность лейкоцитов в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух больных хроническим гнойным риносинуситом при местном лечении - рекомбинантным интерлейкином ф Исследованы состояние местного иммунитета и фунционапьная активность лейкоцитов в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух больных хроническим гнойным риносинуситом при местном лечении антисептиком диоксидином
Предложена патогенетически обоснованная схема консервативной терапии хронических гнойных риносинуситов путем местного введения рекомби-нантного интерлейкина ip
Научно-практическая ценность работы
Разработана схема местной консервативной патогенетической терапии больных хроническим гнойным риносинуситом с использованием рекомби-нантного интерлейкина I р
Определена бактерицидная функция нейтрофилов, содержание иммуноглобулинов А, М, G, SlgA в смывах со слизистой оболочки носа и околоносовых пазух и смывах со слизистой оболочки глотки практически здоровых лиц и больных хроническим гнойным риносинуситом
Проведена сравнительная оценка показателей местного иммунитета, му-коцилиарного транспорта, аэродинамического сопротивления носа больных хроническим гнойным риносинуситом в динамике местного традиционного лечения диоксидином и лечения с использованием рекомбинантного интер-лейкина ф.
Установлено изменение клеточного состава в очаге воспаления при хроническом гнойном риносинусите на фоне местного применения препарата ин-терлейкина 1(3.
Основные положения, выносимые на защиту
I. Исследование смывов со слизистой оболочки носа и околоносовых пазух позволяет оценить состояние секреторного иммунитета больных хроническим гнойным риносинуситом
2 Хронический гнойный риносинусит сопровождается нарушениями иммунного статуса, мукоцилиарного транспорта, аэродинамического сопротивления носа
3 Исследование функционального состояния мукоцилиарного транспорта, аэродинамического сопротивления носа, показателей местного иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух позволяет адекватно оценить барьерную функцию носа и функциональные аспе.ты воспалительных процессов слизистой оболочки верхних дыхательных путей у больных хроническим гнойным риносинуситом и является необходимым этапом при определении лечебной тактики и оценке эффективности проведенной терапии.
4 Применение иммунокорригирующего лечения путем местного введения рекомбинантного интерлейкина ф у больных хроническим гнойным риносинуситом является патогенетически обоснованным и имеет преимущества перед градиционным лечением антисептиками типа диоксидина.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации доложены и обсуждены: на заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества оториноларингологов (Санкт-Петербург, 1999); VI научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний» (Душанбе, 2000); 47 конференции молодых ученых оториноларингологов и логопатологов «С новыми знаниями в XXI век» (Санкт-Петербург, 2000); 48 конференции молодых ученых оториноларингологов и логопатологов (Санкт-Петербург, 2001), 49 конференции молодых ученых оториноларингологов и логопатологов (Санкт-Петербург, 2002), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, МАПО, 2002), научно-практической конференции «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций» (Санкт-Петербург, НИИ гриппа, 2002)
По теме работы опубликовано 6 научных работ.
Структура и объем работы Диссертация содержит 159 страниц машинописного текста Она состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 130 отечественных и 102 иностранных источника Работа иллюстрирована 18 рисунками, 2 графиками и 21 таблицей
Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунотерапевтический подход к лечению хронических гнойных риносинуситов препаратом интерлейкина-1'бета' (беталейкином)"
выводы
Беталейкин является весьма перспективным препаратом для местного лечения хронического гной^го риносинусита. Применение местной иммунотерапии хронического гнойного риносинусита препаратом беталейкин позволило сократить сроки лечения больных до 4-6 дней против 9-10 дней при традиционной терапии.
2.Местное лечение иммунокорригирующим препаратом беталейкином хронического гнойного риносинусита способствует стойкой клинической ремиссии - снижение частоты рецидивирования до I года против 2-3 месяцев при традиционной терапии.
3.Наблюдение больных хроническим гнойным риносинуситом в отдаленные сроки (через год) обнаружило снижение частоты рецидивирования и снижение среднего числа дней нетрудоспособности до 14±4 дней у больных хроническим гнойным риносинуситом, получавших лечение беталейкином, по сравнению с 22±5 днями при традиционной терапии.
4.Хронический гнойный риносинусит сопровождается существенными нарушениями местного иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух Применение препарата беталейкин повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и улучшает показатели местного неспецифического и специфического иммунитета слизистой оболочки носа и околоносовых пазух у больных хроническим гнойным риносинуситом.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Иммунокоррекцию путем местного применения беталейкина рекомендуется проводить больным вялыми, длительно текущими и часто рецидивирующими формами хронического гнойного риносинусита, у которых лечение традиционными методами (антибактериальная терапия, противовоспалительные, стероидные, антигистаминные препараты, витаминотерапия, санация околоносовых пазух фурацилином и другими антисептическими препаратами, физиотерапевтические методы) оказалась неэффективной.
2. При решении вопроса о целесообразности назначения иммунокорри-гирующей терапии хронического гнойного риносинусита рекомбинантным ин-терлейкином-ip (бетапейкином) рекомендуется проведение углубленного иммунологического обследования, оценки показателей общего иммунитета и иммунного статуса слизистой оболочки носа и околоносовых пазух с определением функционального состояния нейтрофилов (фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, спонтанный и индуцированный НСТ-тест, спонтанная и индуцированная адгезия нейтрофилов и др.).
3 Курс местного лечения бетапейкином должен состоять из 4-6 процедур введения в пораженную пазуху путем пункции либо синус-катетеризации верхнечелюстных пазух по 2 мл разведенного физиологическим раствором до концентрации 20-40 нг/мл беталейкина в течение 8-12 дней.
4. Не рекомендуется местное использование беталейкина при лечении острых гайморитов, одонтогенных гайморитов, полипозных хронических ри-носинуситов, а также применение беталейкина у больных, страдающих астматической триадой
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Гуломов, Зафарходжа Саидбекович
1. Акатов А.К., Зуева B.C. Стафилококки. М., 1983.
2. Арефьева Н А., Азнабаева Л.Ф., Симбирцев А С. Применение беталейкина в лечении больных риносинуситом // Новости оторинолар. и логопатол. -2001. -№2(26). С. 175-178.
3. Арефьева Н А., Медведев Ю.А. Иммунологические аспекты оториноларингологии // Новости оторинолар. и логопатол. 1997. - № 4. - С. 3-10.
4. Арефьева Н А., Медведев Ю.А, Фазлыева P.M. и др. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии. Уфа, 1997. -120с.
5. Беляков И М. Иммунная система слизистых // Иммунология. 1997. -N4 - С 7-13
6. Ю.Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство (медико-экологический аспект). Екатеринбург, 1996. - 124 с.
7. Бухарин О.В., Чернова О.Л., Матюшкина С Б. и др. Связь биологических свойств стафилококков с течением гнойных синуситов // Вестн. оторино-лар. 1998 - N5 - С 35-37
8. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. ринол. 1999. - № 1. - С.5-9.
9. Быкова В.Г1. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек // Арх. патол. 1995. - N 1. - С. 11-16.
10. Н.Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей // Рос. ринол. 1993. - N 1. - С. 4046
11. Васильев А.Ю., Шевченко А.Г., Гребенников А Н. Компьютерная томография в оценке состояния верхнечелюстных пазух при врачебно-летной экспертизе // Матер, юбилейн. науч.-практ. конф. ЦВНИАГ. М., 1993. - С. 47.
12. Вайман М.А. Роль анаэробной неклосгридиальной инфекции в этиологии, клинике и лечении гнойных риносинуситов // Актуальные вопросы оториноларингологии: Сб. трудов / Ташкентский гос. мед. ин-т 1989. - С. II-16.
13. Вирусология / Под ред. Б.Филдс, Д.Найп и др. М.: Мир, 1989 - Т 2. - 256 с.
14. Гаджимирзаев Г А. Варианты вазомоторного ринита у детей // Вестн. огоринолар 1994 - N 2. - С 25-27
15. Гаджимирзаев Г А. Новые сведения о патогенезе вазомоторного ринита // Рос. ринол. 1994. - Прил. 2. - С. 34-35.
16. Газизов О М. Иммунограмма при синуитах // Актуальные вопросыклической оториноларингологии: Матер, междунар. науч. прак. конф. оториноларингологов Иркутск., 1992. - М. - С. 372.
17. Гайворонский А.В., Деньков Д А. Орбитальные осложнения при хронических воспалительных заболеваниях околоносовых пазух // Новости оторинолэр. и логопатол. 2001. - № 1(25). - С. 33-34.
18. Гершанович М.Л., Кетлинский С.А., Филатова Л.В. и др. Стимулирующее и протекторное влияние рекомбинантного интерлейкина-1 бета (Беталейкина) на лейкопоэз при химиогерапии злокачественных опухолей // Вопр. онкологии 1996 - Т 42, № 6 - С. 13-18
19. Гладченко Г М. Специфическая диагностика инфекционно аллергической формы бронхиальной астмы и риносинусита // Здравоохр. Казах. 1982. -№6. - С. 76 - 77.
20. Гребенников А Н., Шевченко А.Г., Васильев А.Ю и др. Роль функциональной оценки проходимости соустьев околоносовых пазух в практике врачебно-летной экспертизы // Рос. ринол. 1994. - № 1. - С. 26-31.
21. Григорьев Г.М., Терновой А В., Ноговицын И.А. К вопросу об анаэробной инфекции околоносовых пазух // Рос. ринол. 1997. - № 4. - С 29-30.
22. Гринчук В И Микрофлора носа, челюстных пазух и сенсибилизация к бактериальным аллергенам у больных хроническим гайморитом // Вестн ото-ларинолар 1968 - № 6 - С 20 22
23. Гущин А Н. Церебральный арахноидит у больных с хроническим риносинуситом // Вестн. оторинолар 1995 -N 2 -С. 20-22
24. Гюсан А О. О возможности диагностики и лечения полипозов в условиях ЛОР кабинета поликлиники // Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии: Сб. статей. Ставрополь., 1978. - № 9. - С. 96 98.
25. Дайняк Л.Б. Современные методы лечения воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух // Актуальные вопросы патологии ЛОР-органов: Тез. докл. конф. М., 1988. - С. 112 - 115.
26. ЗО.Дайняк J1.Б Нос и околоносовые пазухи // Руководство по оториноларингологии / Под ред. акад И Б.Солдатова -М Медицина, 1994 С 200-282
27. ЗГДерепа К.П., Кищук В.В, Василик К Г Газовая флегмона верхнечелюстной пазухи // Жури ушн , нос и горл, бол 1987 - № 3 - С 69-70
28. Евсевьева Р Н., Мотузенко 3 Е , Гройсзун ЛИ и др. Роль хронических заболеваний пазух носа в развитии и течении бронхолегочных заболеваний рабочих машиностроительного завода // Тез. докл IV Всерос. съезда отоларингол. Г орький , 1978 - С 461 -462
29. Ендальцева Е Б , Тырнова Е В Особенности иммунного статуса слизистых оболочек при хроническом гнойном среднем отите // Новости оторино-лар илогопагол 1998 - N 1 (13) - С 33-36
30. Кадымова М И Кисты придаточных пазух носа М Медицина, 1972 - 128 с
31. Кетлинский С А , Калинина Н М Иммунология для врача СПб Гиппократ, 1998 - 156 с
32. Кетлинский С А , Конусова В Г , Симбирцев АС и др Получение и свойства интерлейкина-1 из моноцитов крови человека // Бюлл экспер биол и мед -1988 -Т 108, №11 -С 581-583
33. Кетлинский С А , Симбирцев А С , Воробьев А А Эндогенные иммуномодуляторы СПб Гиппократ, 1992 -256 с
34. Кильсенбаева Ф А, Азнабаева Л Ф, Арефьева НА и др Возможность участия небных миндалин в реализации иммунного ответа при лечении беталейкином больных хроническим гнойным риносинуситом // Мед иммунология -2000 -Т 2, №2 С 219-220
35. Ковальчук Л Р, Чередев А Н Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе // Иммунология 1990 - N5 - С 4-7
36. Кондрашев П А. Этиологическая роль рео- и аденовирусов и бактериалыюй флоры при острых синуситах // Новости оторинолар. и логопатол. -2001 -№ 1(25) С 58-60.
37. Конусова В.Г., Симбирцев А.С., Кетлинский С. А. Влияние рекомбинантного интерлейкина-1 бета на хемотаксическую активность нейтрофильных лейкоцитов // Вестн. РАМН. 1993. - № 2. - С. 27-29.
38. Конусова В.Г., Симбирцев А.С., Кетлинский С.А. и др. Продукция интерлейкина-1 моноцитами периферической крови детей с респираторными заболеваниями // Педиатрия. 1991. - № 3. - С. 52-55.
39. Конусова В.Г., Симбирцев А.С., Соколова Н.Г. Влияние беталейкина на функциональную активность нейтрофилов человека // Мед. иммунология. -2000 -Т 2, №2 -С. 221
40. Котенко С В , Буленков М Т., Вейко В П и др. // Докл. АН СССР -1989 -Т 309 С 1005-1008.
41. Кравченко Д.В., Кравченко А.В., Попадюк В.И. Некоторые результаты обследования и лечения больных с риносинусогенными орбитальными осложнениями // Вестн. оторинолар 1999. - № 2. - С. 23-25.
42. Кротов А Ю Современные методические подходы при оценке функции носового дыхания // Вестн. оторинолар. 1998. - № 4. - С. 51-53
43. Кюлев А.И. Ирригационная терапия верхних дыхательных путей. М., 1987 - 116 с
44. Ланцов А.А., Рязанцев С В К вопросу о классификации ринитов // Рос ринол 1997 - N 2 - С 9-10.
45. Ланцов А.А., Полевщиков А.В., Дроздова М.В. Переключение классов синтезируемых антител при риносинусопатиях // Рос ринол. 1999. - №1. - С 14-16
46. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990. - 224 с.
47. Лихачев А. Г Аллергологические аспекты заболеваний верхних дыхательных путей в детском возрасте // Журн ушн , нос и горл бол 1969 - № 3 -С 1-19
48. Лопатин А С Минимально инвазивная эндоскопическая хирургия заболеваний полости носа, околоносовых пазух и носоглотки Автореф дис докт наук Л, 1998 - С 28-30
49. Лурье А 3, Шутов А А , Синяк Ф Д и др Изменение вегетативной нервной системы у больных аллергическим ринитом // Вестн оторинолар -1987 № 1 -С 35-39
50. Маянский А Н , Маянский Д Н Очерки о нейтрофиле и макрофаге -2-е изд Новосибирск Наука, 1989 - 344 с
51. Маянский А Н , Пикуза О И Клинические аспекты фагоцитоза -Казань Магариф, 1993 192 с
52. Медведев Ю А, Бобкова Е В, Хайруллина Р М и др Иммуномедиаторы Биологические свойства и вопросы лечебно-диагностического применения Метод пособие Уфа, 1997 - 16 с
53. Меньшиков В В , Делекторская Л Н , Золотницкая Р П и др Лабораторные методы исследования в клинике Справочник М Медицина, 1987 -368 с
54. Миразизов К Д, Джаббаров А К Особенности клиники и лечения гнойных этмоидитов при анаэробной неклостридиальной инфекции // Вестн оторинолар 1998 - N 5 - С 43-45
55. Миразизов К Д , Вайман М А , Буссель Л Г и др Роль неклостридиальной инфекции в этиологии и патогенезе, клинике и лечении воспалительных заболеваний околоносовых пазух // Вестн оторинолар 1990 - № 3 - С 22-25
56. Миронов А Ю Неклостридиальная анаэробная инфекция полости рта и ЛОР-органов//Вестн оторинолар 1990 -№6 - С 76-78
57. Москалев А В , Осипова О Н , Панова Т Ф и др Эффективностьприменения беталейкина у больных с хроническими эрозиями желудка в периоде динамического наблюдения // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. -С. 227-228
58. Муминт А.И., Фергитат В Н., Абдурахимов К Г. К этиологии постоянного аллергического ринита в Узбекистане // Актуальные вопросы оторинолар -Ташкент, 1978 С 123
59. Назаров П.Г. Воспаление: локальные и системные механизмы защиты слизистых оболочек // Новости оторинолар. и логопатол. 2001. - № 2(26). - С. 39-41
60. Нестерова И. В., Колесникова Н.В., Чудилова Г А. и др. // Иммунология. 1993 -№ 4. - С 36-39
61. Окунь О С , Колесникова А.Г. Эпидемиологический анализ хронического гнойного гайморита // Рос. ринол. 1997. - № 1. - С 17-18.
62. Пальцев М.А, Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - 223 с.
63. Пальчун В Т, Крюков А.И, Огородников Д.С. и др. Проблема послеоперационной тактики при хирургических формах гаймороэтмоидита // Вестн. оторинолар. 1998. - № 5 - С. 21-31
64. Пальчун В Т, Устьянов Ю.А, Дмитриев Н С. Параназальние синуситы. М.: Медицина, 1982. - 151 с.
65. Панкова В.Б. Современные клинико-патогенетическне аспекты профессиональных синуситов // IX съезд оторинолар. СССР: тез. докл. Кишинев, 1988 -С 453-455
66. Пискунов С.З. Физиология и патофизиология носа и околоносовых пазух // Р<ч ринол. 1993. - № I - С. 19-39
67. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 1991. - 184 с.
68. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Морфологические и функциональные особенности слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Принципы щадящей эндоназальной хирургии. М., 1991. - 48 с.
69. Пискунов С.З., Пискунов Г.З., Ельков И В. Проблема общего и местного консервативного лечения острого и хронического гайморита // Рос. ринол.- 1994 -N I -С. 5- 15
70. Плужников М.С., Лавренова Г.В. Воспалительные и аллергические заболевания носа и околоносовых пазух. Киев: Здоровья, 1990. - 144 с.
71. Плужников М.С., Шантуров А.Г., Лавренова Г.В. и лф. Слизистая оболочка носа. Механизмы гомеостаза и гомеокинеза. СПб.: Медицина, 1995.- 104 с.
72. Погосов B.C., Акопян Р.Г., Давудов Х.Ш. и др. Риногенные воспалительные заболевания глазницы // Вест, оторинолар. 1996. - Т 6. - С. 14-17
73. Попович A.M., Симбирцев А.С., Соловьев А.Г. и др. Цитокиновая терапия при травме и посттравматических гнойно-септических осложнениях // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 231.
74. Потапнев М.Н., Печковский Д.В. Влияние цитокинов воспаления на фагоцитоз и бактерицидную активность нейтрофилов человека // Иммунология. 1992 -N3 - С 34-36
75. Преображенский Б.С. Классификация хронических гайморитов и выбор лечебного метода при различных формах этого заболевания // Вестн. ото-ларинолар 1959 - № 6. - С 111 112
76. Рогачева С.А., Симбирцев А.С., Муксинова К Н. Изучение противолучевого действия интерлейкина-1 бета в эксперименте // Радиац. биол. Радио-экол 1994 - Т 34, № 3 - С 419-423
77. Рымжалов Б.Р., Подайницына Л.Ф., Есепалиева Р.Н. Комплексное лечение воспалительных заболеваний верхнечелюстной пазухи // Здравоохр Казах. 1982 -Хо 9. - С. 60 -61.
78. Рябова М.А. Ценность бактериологического исследования в диагностике хронических рецидивирующих синуитов // VI съезд оторинолар. РСФСР: Тез докл Оренбург , 1990 - С 136-138.
79. Рязанцев С В., Эккелс Р. Современные методы исследования дыхательной функции носа, альтернативные методы риноманометрии // Вестн. оторинолар 1993 - № 5-6. - С 16-20
80. Салина Е.В., Зеленова Е.Г., Малышева Э.Ф. и др. Опсоническая и антительная активность секрета ротовой полости // Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций. Горький, 1989. - С. 115-119.
81. Симбирцев А С Интерлейкин-1. Биологические свойства и перспективы применения в клинике // Новости оторинолар. и логопатол 1997. - № 4(12). - С. 10-16.
82. Симбирцев А С. Новые подходы к клиническому применению реком-бинантного интерлейкина-1(5 // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, № 1-2. - С. 141-146
83. Симбирцев АС. Биология семейства интерлейкина-1 человека //
84. Иммунология. 1998 - № 3 - С 9-17
85. Симбирцев А. С , Конусова В. Г., Варюшина Е А. и др. Взаимосвязанные этапы транскрипции гена, трансляции мРНК и секреции биологически активного интерлейкина-1 бета моноцитами периферической крови человека // Иммунология 1995 - № 3 - С 48-51
86. Симбирцев А С , Конусова В. Г, Кетлинский С. А. // Бюл. экспер. биол. 1991 - № 9 - С 278-280.
87. Симбирцев А. С., Пигарева Н. В., Кетлинский С. А. и др Изучение биологической активности рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека. Анализ лимфоцитактивирующих свойств // Иммунология. 1990. - № 6. - С. 3942.
88. Симбирцев А. С., Пигарева Н. В., Конусова В. Г. и др. Изучение биологической активности рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека при введении in vivo // Вестн. РАМН. 1993 - № 2. - С. 18-22.
89. Симбирцев А С , Попович А. М. // Анест. и реаниматол. 1996. - № 4. -С 76-78
90. Симбирцев А.С., Чернушевич И И. Рекомбинантный интерлейкин-ф в лечении хронического гнойного средного отита // Вестн. оторинолар. 1999. - № 3. - С. 58.
91. Соколова Н Г., Конусова ВТ, Пигорева Н.В. и др. Влияние интерлейкина-1Р на показатели иммунной системы здоровых людей // Мед. иммунология. 1999 - Т I, № 3-4 . с 136.
92. Солдатов И.Б Руководство по оториноларингологии. М.: Медицина, 1997. -607 с.
93. Сытник И.А., Ковалик П.В. Микробная флора при воспалении верхнечелюстных пазух и ее чувствительность к антибиотикам и прополису // Журн. ушн., нос. а горл. бол. 1980. - № 4. - С. 17-20.
94. ЮО.Тарасов Д.И. Этиология и патогенез синуситов // Актуальные вопросы патологии ЛОР-органов: Тез. докл.: М., 1988 -С. 120-122.
95. Тарасов Д.И., Пискунов Г.З., Клевцов В.А. Влияние различных концентраций антибиотиков на функцию мерцательного эпителия // Вестн. оторинолар. 1982. - № 4 - С 67-69
96. Ю2.Ткешелашвили Л.К. Предастма аллергической риносинусопатии. Метод, рек. Тбилиси., 1978. - 22 с.
97. ЮЗ.Тырнова Е В. Антимикробные белки нейтрофильных гранулоцитов при хронических воспалительных заболеваниях слизистых оболочек ЛОР-органов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1999. - 23 с.
98. Ульянов Ю.П. Нормограмма аэродинамики носа// Рос. ринол. 1996. -№5 -С. 15-16.
99. Ю5.Умаров У У , Исхаки Д.Ю. Аллергические заболевания верхних дыхательных путей // Здравоохр. Тадж. 1984. - № 4. - С. 95-97
100. Юб Ундриц В.Ф Аллергологические проблемы в отоларингологии // Журн. ушн., нос. и горл. бол. 1963. - № I. - С. 3 - 19
101. Ундриц И.Ф., Хилов К.Л., Лозанов Н.Н. и др. Болезни уха, горла и носа. Л.: Медицина, 1969 - 573 с
102. Ю8.Урбах В.Ю. Биометрические методы. М. Наука, 1964 - 425 с.
103. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М. Медицина, 1984 -266 с
104. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей.-СПб , 1998,- 113 с
105. Фрейдлин И.С Кинетика воспаления и иммунного ответа // Мед. иммунология. 1999. - Т I, № 3-4. - С. 25.
106. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Мед. иммунология. 1999. - Т. I, № 1-2 - С 27-36.
107. ПЗ.Хрусталева Е.А. Иммунологическая характеристика клинических форм хронического гайморита. Патогенетический подход к лечению: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1993 - 26 с.
108. И.Цмокалюк И И Кожные реакции на повторные пробы с отдельными химическими фракциями корпускулярного стафилококкового антигена при ЛОР-заболеваниях инфекционно-аллергической природы // Аллергия в отоларингологии. Киев., 1972. - С. 77-80.
109. Цулукидзе Т А., Сахаутдинова Э.Р., Каюмова Э.Ю. и др. Опыт использования беталейкина у больных с деструктивными формами туберкулеза легких // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 238-239.
110. Цыганов А.И., Костынин А.Т. Гайморит. Киев., 1982.
111. Чернух A.M. Воспаление. M.: Медицина, 1979. - 156 с.
112. Чернушевич И И. Клинико-иммунологическое обоснование применения рекомбинантного интерлейкина-1 р (беталейкина) в лечении больных хроническим гнойным средним отитом. Автореф. дис. . канд. мед. наук. -СПб., 2000 22 с.
113. Чужова Н.М., Заболотных Н.В. Антифибротический эффект беталейкина // Мед. иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 239.
114. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. СПб., 1998. -114 с.
115. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. М.: Медицина, 1978. - 224 с
116. Шеврыгин Б.В. Синуит у детей и взрослых. М.: Медицина, 1998.256 с.
117. Шиленкова В.В, Марков Г.И. Лечение сочетанных форм острых гнойных синуситов при помощи синус-катетера ямик // Вестн. оторинолар. -1995 N I - С 30-34
118. Ширинский B.C. Иммуностимулирующие препараты проблемы скрининга и применения // Тез. докл. 1 съезда иммунол. России. - Новосибирск, 1992 - С 558-559
119. Ширинский В С, Жук Е.А. Проблемы фармакодинамики и фармако-кинетики иммуностимулирующих препаратов // Иммунология. 1994. - N6. - С.27.29.
120. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой (антицитокиновой терапии) // Иммунология. -1998. -№ 2. С.9-13.
121. Юсупов М.Ю. Эффективность неспецифической и специфической гипосенсибилизации при аллергических риносинуситах у детей // Вопросы физиологии и патологии беременных, детский организм в норме и патологии. -Фрунзе, 1976 С 82 - 85.
122. Яковлев Г.М, Хавинсон В.Х, Морозов В.Г. и др. Сравнительное изучение биологической активности тималина и синтетического пептида тимуса // Биохимия медицине: Тез. докл. науч. конф. - Л, 1988. - С. 217-218.
123. Aarden L A, Brunner Т.К., Cerottini J.-С. et al. Revised nomenclature for antigen nonspecific T-cell proliferation and helper factors // J. Immunol. 1979. -Vol. 123, № 5. - P. 2928-2929.
124. Aggarwal B, Pocsik E. Cytokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol. 292. - P. 335-345
125. Andersson C.E, Lonnroth 1С, Gelin L.J. et al. Pretranslational regulation of albumin synthesis in tumor-bearing mice // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100, N 2. - P. 938-943.
126. Andersson M., GreifF L., Svensson C. et al. Mechanisms of nasal hyperreactivity // Eur. Arch. Otorhinolaryng. 1995. - Vol. 252, Suppl. 1. -P 22-26.
127. Arend W.R. Interleukin-1 receptor antagonist // Adv. Immunol. 1993. -Vol 54,14 1 -P 164-171
128. Axelsson E.R., Yrepelins N., Lenson C. Treatment of acute maxillary sinusitis // Acta Otolaryng. (Stockh ) 1976 - Vol. 79, N 5. - P. 466-472
129. Bachert C., Hauser U., Prem B. et al. Proinflammatory cytokines in allergic rhinitis // Eur Arch. Otorhinolaryng 1995 - Vol 252, Suppl I - P 44-49
130. Bachert C., Wagenmann M., Rudack C. et al. The role of cytokines in infectious sinusitis and nasal polyposis // Allergy. 1998. - Vol. 53 (I). - P.2 -13.
131. Bachman W. Technik und Bedeutung die Funktionspufting des Ostium maxillare // HNO (Berlin) 1978 - Bd. 26 - S 25-27
132. Baehner R.L., Natahn D.G. Quantitative nitro-blue tetrazolium test in chronic granulomatous disease // New Engl. J. Med. 1968. - Vol. 278. - P. 971-976.
133. Ballieuh R E. Immune Regulation in man // Oto-immunology. / Ed. Veld-man J E 1987 -P 9-14
134. Ballinger J.J. Diseases of the nose, throat, ear, head and neck. Philadelphia: Zea and Fiebiger, 1996.
135. Barry A.L. Antimicrobial agents for community-acquired respiratory tract infections // Infection. 1995. - Vol 23, Suppl 2. - P 59-63.
136. Berlin M., McKay D., Perdue M. Immune-epithelial interactions in host defense // Am. J. Trap. Med. Hyg. 1999. - Vol. 60 - P 16-25.
137. Bernardin J -F , Yamauchi K„ Wewers A.D. et al. // J Immunol. 1988. -Vol. 140. - P 3822-3829.
138. Bessler H., Mendel C., Straussberg R. et al. Effects of dexamethasone on IL-ip, IL-6, and TNF-a production by mononuclear cells of newborns and adults // Biol.a. Neonate. 1999 - Vol. 75 - P 225-233
139. Bcuscher H U , Fallon R J , Colten H R // J Immunol 1987 Vol 139 -P 1896-1901
140. Boman H.G Antibacterial peptides Key components needed in immunity //Cell 1991 - Vol 65 -P 205-207
141. Boyum S Separation of leucocytes from blood bone marrow // Scand J Lab Invest 1968 - Vol 21, N I - P 90-109
142. Brandtzaeg P Immunocompetent cells of the upper airway functions in normal and diseased mucosa // Eur Arch Otorhinolaryng 1995 - Vol 252, Suppl I -P 8-21
143. Brandtzaeg P Two types of IgA immunocytes in man // Nature New Biol- 1973 Vol 243, N 126 - P 142-143
144. Brandtzaeg P, Jahnsen F L , Farstad IN et al Immunobiology and immunopathology of the upper airway mucosa // Folia Otorhinolaryng et Pathol Respiratonae 1996 - Vol 2, N 1-2 -P 22-31
145. Brandtzaeg P, Jahnsen F L , Farstad IN et al Immunobiology and immunopathology of the upper airway mucosa // Folia Otorhinolaryng Pathol Resp -1998 Vol 4, N 1-2 - P 74-83
146. Brook J Bacteriology of chronic maxillary sinusitis in adults // Ann Otol- 1989 Vol 98, N 6 - P 426-428
147. Brook J Diagnosis and Management of Anaerobic Infections of the Head and Neck//Ann Otol 1992 - Vol 101, N 1 -P 9-15
148. Butcher E Leukocyte-endothelial cell recognition three (or more) steps ю specificity and diversity//Cell -1991 Vol 67 -P 1033-1036
149. Cannon J G Evans W J , Hughes V A et al Physiological mechanisms contributing to increased interleukin-1 secretion // J Appl Physiol -1986 Vol 6! -P 1869-1874
150. Carenfelt С , Lundberg С Purulent and non-purulent maxillary sinus secretions with respect to p02, pC02 and pH // Acta Otolaryng (Stockh ) 19771. Suppl. 84. -P. 138-144159Cavalllon J.M., Haeflher-Cavaillon N. 11 Immunol Lett. Vol 10 - P 3541.
151. Cavender D , Haskard D , Joseph В., Ziff M Interleukin-1 increases the binding of human В and T-lymphocytes to endothelial cell monolayers // J. Immunol. -Vol. 136, N 1 -P 203-207
152. Cauwenberge P., Vander M., Ingels K. The microbiology of acute and chronic sinusitis and otitis media: a review // Eur. Arch. Otorhinolaryng. 1993. -Vol 250, Suppl. I - P 93-96
153. Cooper M D, Webb С F , Borzillo G V et al Ontogeny of IgA B-cells // Mucosal immunity IgA and polymorphonuclear neutrophils. Paris, 1985. - P. 50-60.
154. Cripps A.W., Clancy R.L., Gleeson M. et al. The development of the mucosal immune response in man // Mucosal immunity IgA and polymorphonuclear neutrophils Paris, 1985 - P 275-276
155. Daniele R.P Immunoglobulin secretion in the airways // Ann. Rev. Physiol 1990 - Vol. 52 - P 177-195
156. Darlington G J , Wilson D R., Lachman L B // J Cell Biol Vol 103. - P 787-793.
157. De Simone G . Santini G., Rosati E. et al. Syntetic immunomodulators // Cytotechnol. 1991 - Suppl 5, N I -С. 11-14
158. Dmarello С A Blood. 1991 - Vol. 77 - P 1627-1652
159. Dinarel1o C.A. Inflammatory cytokines: interleukin-1 and tumor necrosis factor as effector molecules in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol. 1991. -Vol. 3 -P. 941-948.
160. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin-1 // Eur. Cytokine Netw. 1994. - Vol. 5, N 6 - P 517-531
161. Dinarello C.A. Biologic basis for interleukin-1 in disease // Blood. 1996. - Vol. 87, N 6. - P. 2095-2098.
162. Dinarello C.A., Cannon J.G., Wolff S.M. et al. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of IL-I // J. Exp. Med. 1986 - Vol 163 - P. 1433-1450
163. Dower S. К, Urdal D L. // Immunol. Today 1987 - Vol 8. - P 46-51
164. Doi S., Saiki О, Tanaka T et al Cellular and genetic analyses of IL-2 production and IL-2 receptor expression in patient with familian T-cell-dominant immunodeficiency // Clin. Immunol. Immunopathol. 1988. - Vol. 46. - P. 24-36.
165. Drettner B. The paranasal sinuses // The nose: Upper airway physiology and atmospheric environment. Amsterdam, 1982. - P. 145-162.
166. Eccles R. Rhinitis as a mechanism of respiratory defence // Eur. Arch. Otorhinolaryng. 1995 - Vol 252, Suppl 1 - P 2-7
167. Eccles R. Rhinomanometry and nasal challenge // Rhinitis. N.Y., 1°89 -P. 53-69
168. Faccioli L.H., Souza G., Cunha F.Q et al. Recombinant interleukin-1 and tumor necrosis factor induce neutrophil migration «in vivo» / by indirect mechanisms // Agents Action. 1990. - Vol. 30, N 3/4. - P. 344-349
169. Hanson D, Murphy P // Infect and Immun. 1984 - Vol. 45 -P 483490.
170. Hansen JG, Schmidt H, Rosborg J et al Predicting acute maxillary sinusitis in a general practice population // Bnt Med J 1995 - Vol 311, N 6999 -P 233-236
171. Hanson L A , Soderstrom R , Nilssen D E et al IgG subclass deficiency with or without IgA deficiency // Clin Immunol Immunopathol 1991 - Vol 61, N 2, pt 2 - P 970-977
172. Henktn R I Why we breathe through our nose and our mouth it's biochemistry, not only anatomy' // Folia Otorhinolaryng Pathol Resp 1997 - Vol 3, N 3-4 - P 7-24
173. Igarashi Y , Skoner D P , Doyle W J et al Analysis of nasal secretions during experimental rhmovirus upper respiratory infections // J Allergy Clin Immunol -1993 Vol 92, N5 -P 722-731
174. Jacquot J , Spilmont С , Bentzmann S et al Structure et ftinctions secretoires de I'epithelium respiratoire // Arch Int Physiol, Biochim Biophys 1992 -Vol 100, N4 -P 41-46
175. Kerr M A The structure and function of human IgA // Biochem J 1990 -Vol 271 -P 285-302
176. Kessler L Die Baktenenflora der Nasenhaupt und Nasennebenhohlen bei chromschen sinutiden und ihre Beziehung Lueinander // HNO 1968 - Bd 16, N 2 -S 35-39
177. Ketlinsky S A , Simbirtsev A S , Poltorack AN et al Purification and characterization of immunostimulatory properties of recombinant human mterleucin-1 beta // Eur Cytokine Netv 1991 - Vol 2, N 1 - P 17-26
178. Kiltan M , Reinholdt J Interference with IgA defence mechanisms by extracellular bacterial enzymes // Medical microbiology London Academic Press, 1986 - Vol 5 - P 173-208
179. Kollberg H Mucociliary clearance as an essential part of the respiratory epithelial defence // Folia Otorhmolar Pathol Resp 1996 - Vol 2, N 1-2 - P 6
180. Lindberg К , Rynnel-Dagoo В , Sundquist K.-G. Cytokines in nasopharyngeal secretions: evidence for defective IL-lb production in children with recurrent episodes of acute otitis media // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 97, N 3. - P. 396402.
181. Lord P., Wilmoth L , Mizel S В , McCall С E // J clin. Invest 1991. -Vol 87 -P 1312-1321
182. Lundberg J.O., Farkas-Szallasi Т., Weitzberg E. et al. High nitric oxide production in human paranasal sinuses // Nature Medicine. 1995. -Vol. l .-P. 370-373.
183. Lundberg J.O.N. Airborne nitric oxide: Inflammatory marker and aerocrine in man // Acta Physiol. Scand. 1995. - Vol. 157, Suppl. 633
184. Masek K. Current status and problems in preklinikal assessement of im-munomodulator // Stand, immunopharmacol. natur. and synth. immunomodul.: Proc. symp. Basel, 1992. - P 103-109.
185. Mason J.C., Haskard D O. The clinical importance of leucocyte and endothelial cell adhesion molecules in inflammation // Vascular Med. Rev. 1994. -Vol 5 - P 249-275
186. Matsushima K., Taguchi M., Kovacs E.L. et al. // J. Immunol. — 1986. -Vol 136 -P 2883-2892
187. Mellert Т.К., Getchell M L , Sparks L. et al. Characterization of the immune barrier in human olfactory mucosa // Otolaryng. Head Neck Surg. 1992. - Vol. 106, N2. - P. 181-188.
188. Mossberg В., Bjorkander I., Afrelius B. et al. Mucociliary clearance in patients with immunoglobulin deficiency // Eur. J. Respir. Dis. 1982. - Vol. 63. - P. 570-578.
189. Mygind N., Winter B. Immunological barriers in the nose and paranasal sinuses // Acta Otolaryng. (Stockh ). 1987. - Vol. 103 - P 363-368
190. Neta R, Oppenheim J.J, Schreiber R.D. Role of cytokines (IL-1, TNF and TGFP) in natural and lipopolisaccharide-enchanced radioresistence // J. Exp. Med. -1991-Vol. 173. -P 1177-1182
191. Pickup D.J, Ray C.A, Black R.A. et al. Suppression of inflammatory responses to viral infection: viral inhibition of IL-lb convertase // J. Cell. Biochem. -1992 Vol. 166 -P 285
192. Piedra P A, Bernstein J.M , Ogra P L. The mucosal defence system with emphasis on the middle ear // Oto-lmmunology. Amsterdam; 1987. - P. 35-40.
193. Proctor D.F. Nasal mucosa transport and our ambient air // Laryngoscope. 1983 - Vol 93, N 1 -P 58-92
194. Reimer A, Hubermann D, Klementsson K. et al. The mucociliary activity of the respiratory tract // Acta Otolaryng. (Stockh). 1981 - Vol. 91 - P 139-148.
195. Rivier C, Riverst S. Mechanisms mediating the effects of cytokines on neuroendocrine functions in the rat // Ciba Found. Symp. 1993. - Vol. 172. - P. 172204.
196. Ройт A. (Roitt I M ) Основы иммунологии Пер с англ - М Мир, 1991 -328 с
197. Roitt I М , Brostoff J , Male D К Clinical Immunology -London Mosby-Year Book Europe Limited, 1993 Third edition - Chapter 7 9216 (Roitt I, Brostoff J , Male D ) Ройт A , Бростофф Д , Мейл Д Иммунология пер с англ М Мир, 2000 - 582 с
198. Root R К Metcalf J , Oshino N , Chance В H202 release from human granulocytes during phagocytosis I Documentation, quantation and some regulating factors Hi Clin Invest 1975 - Vol 55, N 5 -P 945-955
199. Sauder D N , Dinarello С A , Morhenn V В // J invest Derm 1984 -Vol 82 - P 605-607
200. Simons ER Allergic rhinitis recent advances//Pediatr Clin North Am 1988 - Vol 35, N5 -P 1035-1074
201. Takacs L , Kovacs E J , Smith MR et al Detection of IL-la and IL-lb gene expression by in situ hybridization // J Immunol 1988 - Vol 141, N 9 - P 3081-3095
202. Tatakis D N Interleucm-1 and bone metabolism // J Penodont 1993 -Vol 64 - P 416-438
203. Tewan A , Buhles W С , Stames H F // Lancet 1990 - Vol 336 - P 712-714
204. Thornhill M H , Haskard DO IL-4 regulates endothelial cell activation by II-1, tumor necrosis factor or IFN-y // J of Immunol 1990 - Vol 145, N 3 - P 865-872
205. Tomasi T The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system //Immunol Today -1992 Vol 13 -P 416-421
206. Toremalm N Aerodynamics and mucociliary function of upper airways // Eur J Respir Dis 1985 - Vol 66, Suppl 139 - P 54-561. Qte
207. Tos M., Mogensen C. Mucus production in chronic maxillary sinusitis. A quantitative histopathological study // Acta Otolaryng. (Stockh ). 1984. - Suppl. 97. -P. 151-159
208. Van Damme J., De Ley M., Van Snick J. et al. The role interferon beta I and the 26 kDa protein (interferon beta 2) as mediators of the antiviral effect of interleukin-1 and tumor necrosis factor // J. Immunol. 1987. - Vol. 139, N 6. - P. 1867-1872.
209. Van der Meer J., Vogels M., Kullberg B.-J. Interleukin-1 and related proinflammatory cytokines in the treatment of bacterial infections in neutropenic and non-neutropenic animals // Biotherapy. 1994. - Vol. 7, N 3/4. - P. 161-167.
210. Van Furth R. Mononuclear phagocytes // Oto-Immunology. Amsterdam, 1987 - P. 15-24
211. Webb A C., Collins K.L., Auron P E. et al. Interleukin-1 gene assigned to long arm of human chromosome 2 // Lymphokine Res. 1986. - Vol. 5, N 1. - P. 7783
212. Widdicombe J. Relationships among the composition of mucus, epithelial lining liquid, and adhesion of microorganisms // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995 Vol. 151, N 6 - P 2088-2092
213. Zeitoun H., Husseiny W , Sawi M. et al. Broncho-alveolar lavage in chronic upper respiratory tract infections // J. Laryngol. Otol. 1995. - Vol. 109, N 9. - P. 859-862.